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JP2012510995A - 有機化合物 - Google Patents

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Abstract

式ＩまたはＩＩの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。

Description

本願は、２００８年１２月６日出願の米国仮特許出願第６１／１２０，４４４号に基づく優先権を主張し、その内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
技術分野
本発明は、下記の式Ｉの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、および例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンＤ１受容体の細胞内経路の障害、または増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害、を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤として有用な新規の化合物である。
発明の背景
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ２＋−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。３個の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体で発現され、海馬のＣＡ１からＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性な５’−モノホスフェート（５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ）に加水分解することにより、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として公知の脳領域内での脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、増大した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化ならびにＣａＭ−ＰＤＥの活性化をもたらし、結果として減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。一方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼの活性化をもたらし、結果として増加したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。これらの環状ヌクレオチドは、次に、ＤＡＲＰＰ−３２（ドーパミンおよびｃＡＭＰにより調節されるホスホタンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のような下流のシグナル伝達経路要素をリン酸化する、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）および／またはタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、次に、リン酸化タンパク質−１（ＰＰ−１）の活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体（ＰＲ）のような基質タンパク質のリン酸化状態を増大させ、生理的応答の減少をもたらす。げっ歯動物での実験は、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の低下が、いくつかのげっ歯動物における交尾受容性と関係する脊柱前弯応答（lordosis response）を含む、種々の生理的応答と関係するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆している。引用によりその内容を本明細書中に包含させるMani, et al., Science (2000) 287: 1053を参照。
ＣａＭ−ＰＤＥは、故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、ＤＡＲＰＰ−３２、およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核（線条体）におけるドーパミンにより調節されたシグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特にホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、脳組織内で自発運動および学習および記憶の調節因子として機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、分解からｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを保護することによりドーパミンＤ１アゴニスト作用を増強するように作用し、同様にＰＤＥ１活性を阻害することによりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的上昇は、多くの障害、特にアルツハイマー、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、ならびに卒中および心筋梗塞をもたらす循環系の障害における細胞死と関係がある。故に、ＰＤＥ１阻害剤は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患において有用な可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた、女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患においても有用である。
故に、ＰＤＥ１活性、とりわけＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物が必要とされる。
発明の概要
第一の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、式ＩＩ：
Figure 2012510995
［式中、
（ｉ）Ｌは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよい。｝、例えば、１−ヒドロキシプロパン-２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、
所望により１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりＣ１−６アルキル（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）で置換されていてよい。｝、
所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、
ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）、
ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；
−Ｇ−Ｊ〔式中、
Ｇは、単結合、またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。〕であり；
（ｉｖ）Ｒ３は、式IIのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
Figure 2012510995
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、または
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
アミノカルボニルであり；
好ましくは、Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、および／または−ＳＨで置換されていてよい。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
（ｖ）Ｒ４は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル，ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
（ｖｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、上記の式ＩＩ［式中、
Ｒ４が、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル，ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
そして
Ｒ３が、式IIのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
Figure 2012510995
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、
Ｃ３−８シクロアルキル
ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）
アリール（例えば、フェニル）、または
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、および／または−ＳＨで置換されていてよい。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。］
で示される化合物を提供する。
本発明はまた、遊離形または塩形態の、式Ｉ
Figure 2012510995
［式中、
（ｉ）Ｌは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
（ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよい。｝、例えば、１−ヒドロキシプロパン-２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、
所望により１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりＣ１−６アルキル（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）で置換されていてよい。｝、
所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、
Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、
ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル）、
アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）、
ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；
−Ｇ−Ｊ〔式中、
Ｇは、単結合、またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｊは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。〕であり；
（ｉｖ）Ｒ３は、
１）−Ｄ−Ｅ−Ｆ〔式中、
Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
Ｅは、
単結合、
Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、
−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）｛ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。｝、
ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、
アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、
アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）；
所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）であり、
Ｆは、
Ｈ、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、
ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよく、かつ所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル、
所望によりＣ１−６アルキル（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）で置換されていてよいヘテロアリール｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝；
アミノ（例えば、−ＮＨ２）、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、
−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。〕であるか；または
２）例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
３）式Ｉのピラゾロ部分上の窒素のうち１個と結合し、そして式Ａ：
Figure 2012510995
〔式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニルであり；
好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕
で示される部分であり、
（ｖ）Ｒ４は、以下：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝から選択され；
（ｖｉ）Ｒ１３は、−、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；そして、
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物を提供する。
本発明はさらに、遊離形または塩形態の、以下の式Ｉの化合物を提供する：
1.1 式Ｉ（式中、Ｒ３は、−Ｄ−Ｅ−Ｆである。）；
1.2 式1.1（式中、Ｄは、単結合、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）である。）；
1.3 式1.1（式中、Ｄは単結合である。）；
1.4 式1.1（式中、Ｄは、Ｃ１−６アルキレン（例えば、メチレン）である。）；
1.5 式1.1（式中、Ｄはメチレンである。）；
1.6 式1.1（式中、Ｄは、アリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）である。）；
1.7 式1.1（式中、Ｄは、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−である。）；
1.8 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イニ−１−イレン）、−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）｛ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）、アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）、アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）で置換されていてよい。｝；所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）である。）；
1.9 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、単結合である。）；
1.10 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、Ｃ２−４アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）である。）；
1.11 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、メチレンである。）；
1.12 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、エチニレンである。）；
1.13 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、プロプ−２−イン−１−イレンである。）；
1.14 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、−Ｃ０−４アルキルアリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）｛ここで、該アリーレン基は、所望によりハロ（例えば、ＣｌまたはＦ）で置換されていてよい。｝である。）；
1.15 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−である。）；
1.16 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン）である。）；
1.17 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、ピリジニレンである。）；
1.18 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、ピリミジニレンである。）；
1.19 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、アミノＣ１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）である。）；
1.20 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、アミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）である。）；
1.21 式1.1−1.7の何れか（式中、Ｅは、所望によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよいＣ３−８シクロアルキレン（例えば、ピペリジニレン）である。）；
1.22 式1.1−1.21の何れか（式中、Ｆは、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよく、かつ所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル；所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アミノ（例えば、−ＮＨ２）、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３または−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
1.23 式1.1−1.22の何れか（式中、ＦはＨである。）；
1.24 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）である。）；
1.25 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆはフルオロである。）；
1.26 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピルまたはイソブチル）である。）；
1.27 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、イソプロピルである。）；
1.28 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、イソブチルである。）；
1.29 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）；
1.30 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、トリフルオロメチルである。）；
1.31 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、アリール（例えば、フェニル）である。）；
1.32 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、フェニルである。）；
1.33 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよく、かつ所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリニル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イルである。）；
1.34 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。）；
1.35 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
1.36 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）｛ここで、該ヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい。｝である。）；
1.37 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、所望によりハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてよいピリド−２−イルである。）；
1.38 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、６−フルオロ−ピリド−２−イルである。）；
1.39 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル）である。）；
1.40 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）である。）、
1.41 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）である。）；
1.42 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、ジアゾリル（例えば、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）またはイミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル）である。）；
1.43 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、Ｃ−１−６アルキル−オキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾリル）である。）；
1.44 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、アミノ（例えば、−ＮＨ２）である。）；
1.45 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルコキシである。）；
1.46 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。）；
1.47 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３である。）；
1.48 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
1.49 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。）；
1.50 式1.1−1.22の何れか（式中、Ｆは、メチルスルホニルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。）；
1.51 式Ｉまたは1.1−1.21の何れか（式中、Ｒ３は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルである。）；
1.52 式Ｉまたは1.1−1.21の何れか（式中、Ｒ３は、式Ｉのピラゾロ部分上の窒素のうち１個と結合し、そして式Ａ：
Figure 2012510995
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニルであり；
好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば２−ピリジルである。；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０はそれぞれ、存在しない。〕で示される部分である。）；
1.53 式1.52（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨであり、そしてＲ１０はフェニルである。）；
1.54 式1.52（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨであり、そしてＲ１０は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。）；
1.55 式1.52（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれＨであり、そしてＲ１０は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）で置換されていてよいピリド−２−イルである。）；
1.56 式1.52（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、そしてＸ、ＹおよびＺは全てＣである。）；
1.57 式1.52（式中、Ｒ１０は、ピリミジニルである。）；
1.58 式1.52（式中、Ｒ１０は、５−フルオロピリミジニルである。）；
1.59 式1.52（式中、Ｒ１０は、ピラゾール−１−イルである。）；
1.60 式1.52（式中、Ｒ１０は、１，２，４−トリアゾール−ｌ−イルである。）；
1.61 式1.52（式中、Ｒ１０は、アミノカルボニルである。）；
1.62 式1.52（式中、Ｒ１０は、メチルスルホニルである。）；
1.63 式1.52（式中、Ｒ１０は、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。）；
1.64 式1.52（式中、Ｒ１０は、５−フルオロピリミジン−２−イルである。）；
1.65 式1.52（式中、Ｒ１０は、トリフルオロメチルである。）；
1.66 式1.52（式中、Ｒ３は、式Ａの部分であり、ＸおよびＺは、Ｃであり、そしてＹはＮである。）；
1.67 式Ｉまたは1.1−1.66の何れか（式中、Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）（ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン-２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてよい。）；所望により１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル（ここで、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル））；所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル；Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）；−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）；ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル）；アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）；ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）；Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；−Ｇ−Ｊ（式中、Ｇは、単結合、またはアルキレン（例えば、メチレン）であり、Ｊは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。）である。）；
1.68 式1.66（式中、Ｒ２はＨである。）；
1.69 式1.66（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）（ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、トリフルオロエチル）またはヒドロキシ（例えば、１−ヒドロキシプロパン-２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）で置換されていてよい。）である。）；
1.70 式1.66（式中、Ｒ２は、イソブチルである。）；
1.71 式1.66（式中、Ｒ２は、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。）；
1.72 式1.66（式中、Ｒ２は、１−ヒドロキシプロパン−２−イルである。）；
1.73 式1.66（式中、Ｒ２は、所望により１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）。）；
1.74 式1.66（式中、Ｒ２は、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチルである。）；
1.75 式1.66（式中、Ｒ２は、所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである。）；
1.76 式1.66（式中、Ｒ２は、１−メチルピロリジン−３−イルである。）；
1.77 式1.66（式中、Ｒ２は、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。）；
1.78 式1.66（式中、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）である。）；
1.79 式1.66（式中、Ｒ２は、ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）である。）；
1.80 式1.66（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）である。）；
1.81 式1.66（式中、Ｒ２は、アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）である。）；
1.82 式1.66（式中、Ｒ２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。）；
1.83 式Ｉまたは1.1−1.66の何れか（式中、Ｒ２は、−Ｇ−Ｊ；Ｇは、単結合、またはアルキレン（例えば、メチレン）であり、そしてＪは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
1.84 式1.83（式中、Ｇは、アルキレン（例えば、メチレン）である。）；
1.85 式1.83（式中、Ｇはメチレンである。）；
1.86 式1.83（式中、Ｊは、所望によりアルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
1.87 式1.83（式中、Ｊは、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イルである。）；
1.88 式1.83（式中、Ｊは、１−メチルピロリジン−２−イルである。）；
1.89 上記の式の何れか（式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、またはアリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル，ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）（ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。）である。）；
1.90 式1.89（式中、Ｒ４はＨである。）；
1.91 式1.89（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）である。）；
1.92 式1.89（式中、Ｒ４は、イソプロピルである。）；
1.93 式1.89（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。）；
1.94 式1.89（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）である。）；
1.95 式1.89（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよいアリール（例えば、フェニル）である。）；
1.96 式1.89（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、４−ヒドロキシフェニルである。）；
1.97 式1.89（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、４−フルオロフェニルである。）；
1.98 式1.89（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよいヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）である。）；
1.99 式1.89（式中、Ｒ４またはＲ５の何れかは、フェニルである。）；
1.100 上記の式の何れか（式中、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールである。）；
1.101 式1.100（式中、Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）である。）；
1.102 式1.100（式中、Ｒ１３は、−ＮＨ２である。）；
1.103 式1.100（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
1.104 式1.100（式中、Ｒ１３は、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）である。）；
1.105 式1.100（式中、Ｒ１３は、−ＯＣＨ３である。）；
1.106 式1.100（式中、Ｒ１３は、ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）；
1.107 式1.100（式中、Ｒ１３は、トリフルオロメチルである。）；
1.108 式1.100（式中、Ｒ１３は、アリール（例えば、フェニル）である。）；
1.109 式1.100（式中、Ｒ１３は、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。）；
1.110 上記の式の何れか（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
1.111 式Ｉまたは1.1−1.110の何れか（式中、Ｒ１４またはＲ１５の何れかは、独立して、Ｈである。）；
1.112 式Ｉまたは1.1−1.110の何れか（式中、Ｒ１４またはＲ１５の何れかは、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）；
1.113 式Ｉまたは1.1−1.110の何れか（式中、Ｒ１４またはＲ１５の何れかは、メチルである。）；
1.114 式Ｉまたは1.1−1.110の何れか（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、メチルである。）；
1.115 上記の式の何れか（式中、Ｒ３は、４−（ピリミジン−２−イル）ベンジル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル、４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンジル、４−（１−メチルピペリド−２−イル）ベンジル、４−（ピリド−２−イル）ベンジル、４−（ピラゾール−１−イル）ベンジル、４−（ピロリジン−３−イル）ベンジル、（６−クロロピリジン−３−イル）メチル、（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル、４−（イミダゾール−１−イル）ベンジル、４−（ピリミジン−４−イル）ベンジル）、４−（オキサゾール−２−イル）ベンジル、４−（ジメチルアミノ）ベンジル、４−（メチルスルホニル）ベンジル、４−（ピロリジン−３−イル）ベンジル、（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル、および−ＣＨ２−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２からなる群から選択される。）；
1.116 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（ピリミジン−２−イル）ベンジルである。）；
1.117 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジルである。）；
1.118 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンジルである。）；
1.119 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（１−メチルピペリド−２−イル）ベンジルである。）；
1.120 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（ピリド−２−イル）ベンジルである。）；
1.121 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（ピラゾール−１−イル）ベンジルである。）；
1.122 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（ピロリジン−３−イル）ベンジルである。）；
1.123 式1.115（式中、Ｒ３は、（６−クロロピリジン−３−イル）メチルまたは（６−フルオロピリジン−３−イル）メチルである。）；
1.124 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（イミダゾール−１−イル）ベンジルである。）；
1.125 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（ピリミジン−４−イル）ベンジル）である。）；
1.126 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（オキサゾール−２−イル）ベンジルである。）；
1.127 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（ジメチルアミノ）ベンジルである。）；
1.128 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（メチルスルホニル）ベンジルである。）；
1.129 式1.115（式中、Ｒ３は、４−（ピロリジン−３−イル）ベンジルである。）；
1.130 式1.115（式中、Ｒ３は、（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチルである。）；
1.131 式1.115（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。）；
1.132 式Ｉの化合物が以下である、上記の式の何れか。
Figure 2012510995
1.133 式Ｉの化合物が以下である、上記の式の何れか。
Figure 2012510995
1.134 式Ｉの化合物が以下からなる群から選択される、上記の式の何れか：
Figure 2012510995
Figure 2012510995
1.135 上記の式の何れか（化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば、実施例１６に記載の通り、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは２００ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
さらなる態様において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、所望によりハロ、Ｃ１−６アルキルで置換されていてよいＣ５−６ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、（６−フルオロピリド−３−イル）メチル、（６−クロロピリド−３−イル）メチル）である。）である。
別の態様において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、所望によりハロ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾール、イミダゾール、トリアゾリル、ピラゾリル）、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）で置換されていてよいピリジルＣ１−６アルキル（例えば、ピリジルメチル）であり、ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールは、所望によりＣ１−６アルキルまたはハロでさらに置換されていてよい。）である。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾール、イミダゾール、トリアゾリル、ピラゾリル）、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピペリジニル、ピロリジニル）、アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノで置換されたベンジルであり、ここで、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールは、所望によりＣ１−６アルキルまたはハロで置換されていてよい。）である。
別の態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｉの化合物であって、式中、
（ｉｉ）Ｒ１は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり；
（ｉｖ）Ｒ３は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか、または
Ｒ３は、式Ｉのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
Figure 2012510995
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、またはヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノカルボニル；好ましくは、フェニルまたはピリジル、例えば、２−ピリジルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＸが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり、
（ｖ）Ｒ４は、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであり；
（ｖｉ）Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
（ｖｉｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリールであり；そして
（ｖｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである、
化合物（以下、式Ｉ（ｉ）の化合物）である。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、遊離形または塩形態の、式Ｉの化合物であって、式中、
（ｉ）Ｒ１は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）であり；
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、アルキルアミノアルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル）、ヒドロキシアルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、ピリジルメチル）、またはアルコキシアリールアルキル（例えば、４−メトキシベンジル）であり；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｄ−Ｅ−Ｆ〔式中、
１．Ｄは、単結合、アルキレン（例えば、メチレン）、またはアリールアルキレン（例えば、ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）であり；
２．Ｅは、アルキレン（例えば、メチレン、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン）、アリーレン（例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−）、アルキルアリーレン（例えば、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−）、アミノアルキレン（例えば、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−）またはアミノ（例えば、−Ｎ（Ｈ）−）であり；そして
３．Ｆは、アルキル（例えば、イソブチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−２−イル、１，２，４−トリアゾリル）、ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジン−１−イル）、アミノ（例えば、−ＮＨ２）、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｏ−ハロアルキル（例えば、−Ｏ−ＣＦ３）である。〕であり；
（ｉｖ）Ｒ４は、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル、ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）であり；そして
（ｖ）Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、ヘテロアリール、アリール、ｐ−ベンジルアリール（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−８シクロアルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ１３は、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、−ＯＣ１−６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロＣ１−６アルキル（トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリールであり；そして
（ｖｉｉｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、Ｈまたはアルキルである、
（ここで、他に特に記載されない限り、“ａｌｋ”、“アルキル”、“ハロアルキル”または“アルコキシ”は、Ｃ１−６アルキルを意味し、“シクロアルキル”は、Ｃ３−８シクロアルキルを意味する。）
化合物（以下、式Ｉ（ｉｉ）の化合物）である。
他に具体的に記載がないか、または文脈から明らかでないとき、本明細書中、下記の用語は、以下の意味を有する：
（ａ）本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
（ｂ）本明細書で用いる“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし８個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族性炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。該シクロアルキルは、所望により、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでいてよく、該シクロアルキルは、所望により、ヘテロシクロアルキルであってよい。
（ｃ）“ヘテロシクロアルキル”は、他に特記しない限り、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分（ここで、少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳで置換される。）であって、該ヘテロシクロアルキルは、所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。
（ｄ）本明細書で用いる“アリール”は、単もしくは二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルであり、所望により、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
（ｅ）本明細書で用いる“ヘテロアリール”は、芳香族部分（ここで、芳香環を構成する原子の１個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素である。）、例えばピリジルまたはチアジアゾリルであり、それは、所望により、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
（ｆ）式中、Ｅはフェニレンであって、番号付けは以下の通りである：
Figure 2012510995
（ｇ）置換基末端が“ｅｎｅ”、例えばアルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンであるとき、該置換基は、架橋を意味するか、または２個の他の置換基と結合していることを意味する。故に、メチレンは、−ＣＨ２−であることを意図し、フェニレンは、−Ｃ６Ｈ４−であることを意図し、そしてアリールアルキレンは、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−であることを意図する。
本発明の化合物は、遊離形または塩形態、例えば酸付加塩として存在していてよい。本明細書中、他に特記しない限り、“本発明の化合物”のような語句は、全ての形態の、例えば遊離形または酸付加塩形態の式Ｉの化合物、または1.1−1.135の何れか、式Ｉ（ｉ）またはＩ（ｉｉ）の化合物、または該化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を包含すると理解されるべきである。本発明の化合物は、医薬として使用するためのものであり、故に薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的使用に適さない塩類は、例えば、遊離形の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩類の単離または精製に有用であり得て、そのためそれらも包含される。
本発明の化合物は、いくつかの場合に、プロドラッグ形態でも存在していてよい。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換される化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は、生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いる通り、“生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて、投与されるべき用量でそれ自体生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を生じる本発明の化合物のエステルを意味する。故に、本発明の化合物がヒドロキシ基を含むとき、例えば化合物−ＯＨであるとき、かかる化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは、体内で加水分解されて、一方で、生理学的に加水分解性のアルコール（化合物−ＯＨ）を、他方で酸（例えば、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル）を形成し得る。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸を含むとき、例えば化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるとき、かかる化合物の酸エステルプロドラッグ（化合物−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル）は、加水分解されて、化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成し得る。上記より明らかである通り、該用語は慣用の薬学的プロドラッグ形態を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、および下記の疾患および障害の処置（とりわけ、パーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、ならびに女性性機能障害のような増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る疾患のような、または精神病もしくは緑内障のような疾患もしくは障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患の処置）のための本発明の化合物の使用方法を提供する。このリストは、包括的であることを意図せず、以下に記載の他の疾患および障害を包含し得る。
別の態様において、本発明はさらに、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物、または1.1−1.135の何れか、または式Ｉ（ｉ）もしくはＩ（ｉｉ）の化合物、または本明細書に記載の化合物の何れかを、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
本発明の詳しい説明
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、それと同様の方法により、また化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。特に、本発明の化合物の中間体および／または出発物質は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７０５５１に記載の方法および手段を用いて製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、引用によりその内容を本明細書中に包含させる。
本発明の化合物は、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにそれらの多形体である水和物、溶媒和物および複合体を包含する。本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を包含し得る。本発明において二重結合の記載は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を包含することを意味する。さらに、本発明の範囲内のいくつかの化合物は、１個以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体の何れかならびに立体異性体の何れかの組合せの使用を包含する。
本発明の化合物は、それらの安定および不安定同位体を包含することも意図される。安定同位体は、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べてさらに１個多い中性子を含む非放射性同位体である。かかる同位体を含む化合物の活性は保持され得て、かつかかる化合物は、非同位性類似体の薬物動態を測定するのにも有用であり得ることが予期される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子は、重水素（非放射性の安定同位体）で置換され得る。公知の安定同位体の例には、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べて複数のさらなる中性子を含む放射性同位体である不安定同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆは、対応する豊富な種のＩ、ＣおよびＦと置換できる。本発明の化合物の有用な同位体の別の例は、１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射性イメージングおよび／または薬物動態学的研究に有用である。
融点は補正されておらず、（ｄｅｃ）は分解を示す。温度は、摂氏（℃）で示し；他に特記しない限り、操作は室温または環境温度、すなわち１８−２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主要構造プロトンのデルタ値であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示す。シグナル形について常套の略語を用いる。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示す。質量スペクトル（ＭＳ）について、同位体分裂により複数の質量スペクトルピークが得られるとき、最低質量の主要イオンを分子について報告する。溶媒混合物組成は、容量パーセントまたは容量比として示される。ＮＭＲスペクトルが複雑なとき、特徴的シグナルのみを記載する。
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルｆｏｒアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ．＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム（０）
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
本発明の合成方法を以下に説明する。Ｒ基の意味は、他に特記しない限り、式Ｉで上記の通りである。
本発明の一局面において、式ＩＩｂの中間体化合物は、式ＩＩａの化合物を、ジカルボン酸、無水酢酸および酢酸と、約３時間加熱しながら混合して反応させ、次いで冷却して合成され得る。
Figure 2012510995
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル［例えば、メチル］である。）
中間体ＩＩｃは、例えば、ＩＩｂの化合物を、例えば、ＰＯＣｌ３のような塩素化化合物と、時には少量の水とともに、約４時間加熱しながら反応させて、次いで冷却して製造され得る。
Figure 2012510995
中間体ＩＩｄは、ＩＩｃの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｐ１−ＸおよびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温で、または加熱しながら反応させて形成され得る。
Figure 2012510995
（式中、Ｐ１は保護基［例えば、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）］であり；Ｘは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）
中間体ＩＩｅは、ＩＩｄの化合物を、メタノールのような溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と、約４時間還流して反応させて、次いで冷却して製造され得る。
Figure 2012510995
あるいは、中間体ＩＩＩａは、ＩＩｃの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ２−Ｘ（式中、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）およびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温で、または加熱しながら反応させて形成され得る。
Figure 2012510995
中間体ＩＩＩｂは、ＩＩＩａの化合物を、メタノールのような溶媒中、数時間加熱しながら、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と反応させて、次いで冷却して製造され得る。
Figure 2012510995
中間体ＩＶａは、例えば、ＩＩＩｂの化合物を、ＰＯＣｌ３およびＤＭＦと反応させて、形成され得る。
Figure 2012510995
中間体ＩＶｂは、ＩＶａの化合物を、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｋ２ＣＯ３のような塩基と共に、室温で、または加熱しながら、Ｒ３−Ｘ（式中、Ｘは、ここでは脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである。）と反応させて、形成され得る。
Figure 2012510995
本発明のチオ化合物、例えば、式Ｉ（式中、Ｌは、Ｓである。）、または化合物（Ｉ）−Ｅは、化合物（ＩＶｂ）を、ＴＨＦのような溶媒中、リチウム反応材（例えば、ＬｉＨＭＤＳ）の強塩基の存在下、ジスルフィドＲ４−Ｌ−Ｌ−Ｒ４またはチオールＲ４−ＬＨと反応させて、製造され得る。
Figure 2012510995
スルフィニルまたはスルホニル誘導体、例えば、式Ｉ（式中、Ｌは、ＳＯまたはＳＯ２である。）は、３−チオ化合物（Ｉ）−Ｅを、アセトニトリルおよびメタノールのような溶媒中、室温で、過酸化物（例えば、過酸化オキソンまたは過酸化水素）のような酸化剤と反応させて形成され得る。
あるいは、式（Ｉ）−Ｅの化合物は、例えば、化合物１−Ａを、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｋ２ＣＯ３のような塩基と共に、室温で、または加熱しながら、Ｒ３−Ｘと反応させて製造され得る。
Figure 2012510995
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｘは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素（ＮＯ）のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下レベルにより増大したＰＤＥ１発現または減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現がもたらされるような、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解をＰＤＥ１Ｂにより阻止することにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
本発明は、以下の状態：
（ｉ）パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
（ｉｉ）鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害；
（ｉｉｉ）脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害；
（ｉｖ）喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害；
（ｖ）ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または
（ｖｉ）低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の１種以上の処置方法であって、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは1.1−1.135の何れかの化合物、または本発明の化合物を含む組成物、例えば、式Ｉまたは1.1−1.135の何れかの化合物、または本明細書に記載の何れかの化合物を含む組成物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、上記の状態の処置方法を提供する。
とりわけ好ましい態様において、本発明は、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として用いられてよく、別の活性剤と併用または共投与して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、
（ｉ）本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは1.1−1.135の何れか、またはＩ（ｉ）もしくはＩ（ｉｉ）、または本明細書に記載の何れかの化合物、および
（ｉｉ）例えば、（ａ）中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；（ｂ）モダフィニル、（ｃ）抗鬱剤、例えば三環系薬（イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチンおよびセルトラリンを含む）；および／または、（ｄ）ガンマヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。別の態様において、本発明は、該ＰＤＥ１阻害剤が医薬組成物の形態である、上記のナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。さらに別の態様において、上記のナルコレプシーの処置または予防方法は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上記式ＩＩの化合物を、単一の治療剤として、または別の活性剤と併用投与または共投与することを含む。
別の態様において、本発明は、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式1.1−1.135の何れかまたは式Ｉ、Ｉ（ｉ）もしくはＩ（ｉｉ）の化合物、または本明細書に記載の化合物のいずれかを、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る状態の処置または予防方法をさらに提供する。本発明はまた、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の処置方法も提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る疾患または状態には、女性性機能障害、続発性無月経（例えば、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症）、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、および甲状腺機能低下症が含まれるが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、子宮粘膜への影響を介して卵の着床を促進するため、および妊娠に対する免疫反応または低プロゲステロン機能により流産しやすい女性における妊娠の維持を補助するために用いられ得る。例えば本明細書に記載の新規のＰＤＥ１阻害剤はまた、例えば、閉経後の女性、ならびにエストロゲン誘導性子宮内膜増殖症および癌腫において、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用して投与されて、ホルモン補充療法の効果を増強するのにも有用であり得る。本発明の方法はまた、家畜動物に、例えば、飼育された非ヒトメス哺乳動物に性的受容性（sexual receptivity）および／または発情を誘発するのに有用である。
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として上記の処置または予防方法に用いられてよく、他の活性剤と組み合わせて、または共投与して、例えばホルモン補充療法と併用して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉ、1.1−1.135の何れかまたはＩ（ｉ）もしくはＩ（ｉｉ）の化合物、または本明細書に記載の何れかの化合物、および
（ｉｉ）例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル）、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体（例えば、プロゲスチン）から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。別の態様において、本発明は、ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物である、上記の方法を提供する。
本発明はまた、細胞または組織をＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物と接触させることを含む、該細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。
本発明はまた、細胞または組織をＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物と接触させることを含む、該細胞または組織におけるプロゲステロンシグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。
本発明はまた、ＰＤＥ１関連障害、とりわけＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置方法であって、ＰＤＥ１Ｂを阻害する（ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性は、ＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１ ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する。）本発明の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
別の局面において、本発明はまた、眼科適合性の担体中、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ タイプＩ（ＰＤＥ１）阻害剤を、それを必要とする患者の眼に局所投与することを含む、緑内障または高眼圧の処置方法を提供する。しかしながら、該処置は、別法として全身的治療を含み得る。全身的治療には、例えば、血流に直接達し得る処置、または経口投与方法が含まれる。
本発明はさらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所的眼科使用のための医薬組成物；例えば、本発明の、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、ＰＤＥ１阻害剤を、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共同して含む、点眼剤、懸濁液、クリームまたは軟膏、を提供する。
所望により、ＰＤＥ１阻害剤は、緑内障または高眼圧の処置に有用な第二の薬剤と連続してまたは同時に投与され得る。２個の活性剤が投与されるとき、治療的有効量の各薬剤は、単剤としての活性に必要とされる量以下であり得る。従って、閾値以下の量（すなわち、単剤としての効果に必要なレベル以下の量）が、治療的に有効であると考えられ、また、それを有効量と呼ぶこともあり得る。実際、異なる作用機序および異なる副作用プロファイルを有する異なる薬剤を投与することの利点は、何れかまたは両方の薬剤の投与量および副作用を低下させ、ならびに単剤療法としてそれらの活性を増強または促進し得る。
故に、本発明は、緑内障および高眼圧から選択される状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、組合せ剤中、眼圧を低下させることが公知の薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量は、該状態の処置に有効であるように、有効量の、例えば、眼圧を低下させることが公知の薬剤の閾値以下の量を、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、有効量の本発明のＰＤＥ１阻害剤の閾値以下の量と、併用、同時または連続投与することを含む方法を提供する。
一態様において、薬剤の一方または両方を眼へ局所的に投与する。故に、本発明は、眼圧を低下させることが公知の薬剤の低用量を、有効量のＰＤＥ１阻害剤と併用、同時または連続投与することにより、緑内障または高眼圧の処置の副作用を低減する方法を提供する。しかしながら、全身的治療投与のような局所投与以外の方法も利用可能である。
ＰＤＥ１阻害剤と併用するための任意のさらなる１個または複数の薬剤は、例えば、一般的に、プロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリンの注入、または例えばチモロールでの局所ベータ−ブロッカー処置、ならびに炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドの阻害剤の全身投与を含む、既存薬剤から選択される。フィゾスチグミンおよびエコチオパートのようなコリンエステラーゼ阻害剤も利用可能であり、ピロカルピンの効果と同様の効果を有する。故に、緑内障の処置に現在用いられる薬剤には、以下のものが含まれる。例えば、
１．房水（aqueous humor）のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプラスト（キサラタン）、ビマトプラスト（ルミガン）およびトラボプラスト（トラバタン）のようなプロスタグランジン類似体。ビマトプラストはまた、索状流出も増加させる。
２．毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール（ベタガン）およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
３．体液産生を減少させ、ぶどう膜強膜流出を増加させる二重機序で作用する、ブリモニジン（アルファガン）のようなα２−アドレナリンアゴニスト。
４．小柱網および場合により恐らくβ２−アゴニスト作用によるぶどう膜強膜流出経路を介する体液の流出を増大する、エピネフリンおよびジピベフリン（プロピン）のような低選択性（less−selective）交感神経刺激剤。
５．毛様筋の収縮、小柱網の引き締め、および房水の流出増大によって作用する、ピロカルピンのような縮瞳薬（副交感神経興奮薬）。
６．毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド（トルソプト）、ブリンゾラミド（エイゾプト）、アセタゾラミド（ダイアモックス）のような炭酸脱水酵素阻害剤。
７．緑内障および胃排出遅延の処置にも用いられる、フィゾスチグミン。
例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤、ならびに（ｉ）プロスタノイド、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプラスト、またはビマトプラスト；（ｉｉ）ブリモニジン、アプラクロニジン、またはジピベフリンのようなアルファアドレナリンアゴニスト、および（ｉｉｉ）ピロカルピンのようなムスカリンアゴニストから選択される薬剤、を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ−１阻害剤をビマトプラスト、アブリモニジン（abrimonidine）、ブリモニジン、チモロール、またはそれらの組合せと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、眼科用製剤を提供する。しかしながら、組合せの選択に加えて、当業者は、適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択し得る。例えば、αアドレナリンアゴニストに関して、当業者は、α１アドレナリン受容体に選択的なアゴニスト、または例えばブリモニジンのようなα２アドレナリン受容体に選択的なアゴニストを選択し得る。βアドレナリン受容体アンタゴニストに関して、当業者は、適当な治療用途に応じてβ１、β２、またはβ３の何れかに選択的なアンタゴニストを選択し得る。当業者はまた、Ｍ１−Ｍ５のような特定の受容体サブタイプに選択的なムスカリンアゴニストを選択し得る。
ＰＤＥ１阻害剤は、点眼液、クリームまたは軟膏を含む、眼科用組成物の形態で投与され得る。該眼科用組成物は、眼圧低下剤をさらに含み得る。
さらに別の例において、開示したＰＤＥ−１阻害剤は、閾値以下の量の、ビマトプラスト点眼液、酒石酸ブリモニジン点眼液、または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール点眼液であり得る眼圧低下剤を組み合わされ得る。
上記の方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が、精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態の処置に有用であることもまた、驚くべきことに発見されている。理論に捕らわれることなく、クロザピンのような定型および非定形の抗精神病薬は、主にドーパミンＤ２受容体でそれらのアンタゴニスト活性を有すると考えられている。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、主として、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達の増強に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、種々の脳領域、例えば、側坐核ニューロンおよび前頭前皮質においてＮＭＤＡ受容体機能を増強し得る。この機能強化は、例えば、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見られ、例えば、Ｓｒｃおよびキナーゼのタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化により起こり得る。
故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明のホスホジエステラーゼ−１（ＰＤＥ１）阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の新規な処置方法を提供する。
ＰＤＥ１阻害剤は、単一治療剤として上記の予防的処置法に用いられ得るが、他の活性剤と組み合わせて、または同時に投与しても用いられ得る。故に、本発明は、治療的有効量の、以下：
（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤；ならびに
（ｉｉ）抗精神病薬、例えば、
定型の抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール（Haldol, Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）；
フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン（Thorazine, Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril, Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）；
チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール（Depixol, Fluanxol）、チオチオチキセン（Navane）、ズクロペンチキソール（Clopixol, Acuphase）；
非定型の抗精神病薬、例えば、
クロザピン（クロザリル）、オランザピン（ジプレキサ）、リスペリドン（リスパダール）、クエチアピン（セロクエル）、ジプラシドン（ジオドン）、アミスルプリド（ソリアン）、パリペリドン（インヴェガ）、アリピプラゾール（エビリファイ）、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
を、それを必要とする患者に、同時、逐次または共投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、または躁病の処置法をさらに含む。
特定の態様において、本発明の化合物は、特に統合失調症の処置または予防に有用である。
遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物は、特にパーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に有用である。
さらに別の局面において、本発明は、有効量のプロスタグランジン類似体、例えばビマトプラストを、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と、一時に、同時に、または連続して、それを必要とする患者の眼に投与することにより、まつげの伸張または成長促進の方法を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳傷害の処置方法を提供する。外傷性脳傷害（ＴＢＩ）には、局所性およびびまん性脳損傷の両方を含む、原発性傷害ならびに続発性傷害が含まれる。続発性損傷は、炎症性応答により起こされるか、または悪化され、かつ最初の（原発性）傷害の後に進行する、別個の細胞内過程（例えば、活性酸素種による毒性、グルタミン酸受容体の過剰刺激、カルシウムの過剰流入ならびに炎症性上方制御）から生じる生物学的反応の、複数の、並列の、相互作用および相互依存的カスケードである。異常なカルシウムホメオスタシスは、灰白質および白質の両方における続発性傷害の進行の重要な要素であると考えられている。ＴＢＩに関しては、引用によりその全体が本明細書中に包含されるPark et al., CMAJ (2008) 178(9):1163−1170を参照のこと。研究は、ｃＡＭＰ−ＰＫＡシグナル伝達カスケードが、ＴＢＩ後に下方制御され、ｃＡＭＰレベルを上昇または回復するロリプラムのようなＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の処置が、組織病理学的結果を改善し、ＴＢＩ後の炎症を減少させることを明らかにした。本発明の化合物はＰＤＥ１阻害剤であるため、これらの化合物はまた、例えば、外傷性脳傷害後のｃＡＭＰレベルおよび／またはカルシウムホメオスタシスの回復により、ＴＢＩの処置にも有用であると考えられる。
本発明はまた、
（ｉ）医薬としての使用のための、例えば、何れかの方法または上記の何れかの疾患もしくは状態の処置における使用のための、本発明の化合物
（ｉｉ）上記の何れかの疾患または状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
（ｉｉｉ）本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、および
（ｉｖ）上記の何れかの疾患または状態の処置に用いるために、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物
を提供する。
故に、本発明は、以下の疾患：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症または癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の、有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、処置または予防のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、以下：
ａ）緑内障または高眼圧、
ｂ）精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態、または
ｃ）外傷性脳傷害
の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
用語“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”は、本明細書に記載の何れか、および全ての化合物を包含する。
用語“処置”および“処置する”は、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患の原因の処置を包含することが理解されるべきである。
処置方法に関して、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するために治療的有効量を含むことを意図する。
用語“肺高血圧”とは、肺動脈高血圧を含むことを意図する。
用語“患者”は、ヒトまたは非ヒト（すなわち、動物）患者が含まれる。特定の態様において、本発明は、ヒトおよび非ヒトの両方を包含する。別の態様において、本発明は、非ヒトを含む。他の態様において、該用語はヒトを包含する。
本明細書に用いる用語“含む”は、それに制限されないことを意図し、さらなる記載されていない要素または工程を除くことを意図しない。
本発明の化合物は、特に、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能障害の処置に有用である。
本発明の化合物は、単一の治療剤として用いられ得るが、他の活性剤と併用して、または同時投与でも用いられ得る。例えば、本発明の化合物は、ドーパミンのようなＤ１アゴニストの活性を増強するため、それらは、例えば、パーキンソン病罹患患者の処置において、レボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、ならびに抗コリン剤のような常用のドーパミン作動薬と同時に、連続して、または一時に投与され得る。加えて、新規の本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、本明細書に記載の本発明の化合物もまた、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用投与されて、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発性子宮内膜増殖症もしくは癌腫の処置の有効性を増強し得る。
本発明の実施に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置すべき特定の疾患または状態、用いられる特定の本発明の化合物、投与方法、および所望の治療によって変わり得る。本発明の化合物は、経口的、非経腸的、経皮的、または吸入を含む何らかの適当な経路で投与されてよく、好ましくは経口投与される。一般的に、例えば上記の疾患の処置について満足のいく結果は、約０．０１ないし２．０ｍｇ／ｋｇ量の投与量で経口投与して得られることが示される。従って、より大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与のための表示される１日投与量は、約０．７５ないし１５０ｍｇの範囲で、都合よくは１日１回もしくは分割用量で２ないし４回、または持続放出形態で投与され得る。故に、経口投与のための単回投与量形態は、例えば、約０．２ないし７５または１５０ｍｇ、例えば約０．２または２．０から、５０、７５または１００ｍｇまでの本発明の化合物を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤分野で公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などが含まれ得る。
実施例
本発明の種々の化合物の合成方法を以下に記載する。他の本発明の化合物およびそれらの塩は、以下の方法と同様の方法を用いて、および／または発明の詳細な説明に一般的に記載の方法と同様の方法および化学分野で公知の方法により、製造され得る。
実施例１：
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
１）２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
５−メチル−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２０２ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁する。反応混合物を、室温で５時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させる。残渣を水で処理し、次いでジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させて、３３７ｍｇの粗生成物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２）２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）および二硫化メチル（１２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いで、ＴＨＦ中、１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１９０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。常套の後処理後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物をオフホワイト色固体として得る。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：
５−メチル−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程１で、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：
５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程１で、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用い、そして工程２で、二硫化メチルの代わりに二硫化フェニルを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：
２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程１で、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに４−メトキシ臭化ベンジルを用い、そして工程２で、二硫化メチルの代わりに二硫化フェニルを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（２．７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４．２ｍＬ）およびＴＦＭＳＡ（１．０ｍＬ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解する。混合物を、室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３および水で順に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、さらに精製することなく次工程に用いる。
粗５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＭＦ中に懸濁する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を白色固体として得る。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：
２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程１で、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに４−メトキシ臭化ベンジルを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例５と同様であり、ここで、２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンの代わりに２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを用い、そして１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：
５−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例５と同様であり、ここで、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：
５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例１と同様であり、工程１で、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに２−（４−（ブロモメチル）フェニル）ピリジンを用い、工程２で、二硫化メチルの代わりに二硫化フェニルを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：
５−メチル−２−（４−（１−メチルピペリジン−２−イル）ベンジル）−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例５と同様であり、ここで、１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに２−（４−（クロロメチル）フェニル）−１−メチルピペリジンを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：
５−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例５と同様であり、ここで、２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンの代わりに２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを用い、そして１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：
５−メチル−３−（メチルスルフィニル）−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
５−メチル−２−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１１．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００μＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１００μＬ）中に溶解し、次いで、３０％ Ｈ２Ｏ２水溶液（７５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸（６．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で週末中撹拌し、次いで準分取ＨＰＬＣにより精製して、６ｍｇの生成物を白色固体として得る。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−３−（メチルスルフィニル）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）およびＭｅＯＨ（５００μＬ）中に溶解し、次いで、オキソン水溶液（２２．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで準分取ＨＰＬＣにより精製して、８ｍｇの生成物をオフホワイト色固体として得る。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−３−（メチルスルホニル）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例１３と同様である。２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−５−メチル−３−（メチルスルホニル）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンが、その反応の微量生成物として得られる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：
５−メチル−２−（４−（１−メチルピペリジン−２−イル）ベンジル）−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
Figure 2012510995
この化合物の合成方法は、実施例５と同様であり、ここで、２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−７−ネオペンチル−３−（フェニルチオ）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンの代わりに２−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３−（メチルチオ）−７−ネオペンチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを用い、そして１−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに２−（４−（クロロメチル）フェニル）−１−メチルピペリジンを用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ（ＰＤＥ１Ｂ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５’−グアノシン一リン酸（５’−ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのような修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
簡単には、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見出され、ｃＧＭＰ−フルオレセインに見出されない、遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合する。得られるＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに大きく相関する。大きな、ゆっくり崩壊する複合体中に結合された小さいフルオロフォアは、それらが発光するとき放出される光子が、蛍光を励起するのに用いられるのと同じ極性を有するため、非結合フルオロフォアと区別され得る。
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合不可能であり、故に、ほとんど蛍光偏光を有しないｃＧＭＰ−フルオレセインは、ＩＭＡＰと結合したとき、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、蛍光偏光（Δｍｐ）の大幅な増加が得られる。故に、ホスホジエステラーゼの阻害は、Δｍｐの減少として検出される。
酵素アッセイ
材料：全ての化学物質は、Molecular Devices（Sunnyvale, CA）により市販されるＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）を除いて、Sigma−Aldrich（St. Louis, MO）により市販される。
アッセイ：３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（Sigma, St. Louis, MO）は、５０％グリセロールで２．５Ｕ／ｍｌに再構成される。１ユニットの酵素は、ｐＨ７．５、３０℃で、１分当たり、１．０μｍｏｌｅの３’，５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解し得る。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液（３０μＭ ＣａＣｌ２、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（Sigma P2277）、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３）に添加して、最終濃度１．２５ｍＵ／ｍｌを得る。９９μｌの希釈した酵素溶液を平底９６ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯ中に溶解した１μｌの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を酵素と混合し、室温で１０分間、予めインキュベートする。
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、４部の酵素および１部の基質溶液（０．２２５μＭ）中、阻害剤混合物を合わせて開始される。反応液は、暗所にて室温で１５分間インキュベートする。反応を、３８４ウェルプレートの各ウェルに６０μｌの結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中、１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ）を添加して停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＩＭＡＰ結合を完了まで促進させ、次いで、Envisionのマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れて、蛍光偏光（Δｍｐ）を測定する。
低下したΔｍｐとして測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害の指標である。ＩＣ５０値は、０．００３７ｎＭないし８０，０００ｎＭの範囲の８ないし１６種の濃度での化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで、ＩＣ５０値を非線形回帰ソフトウェア（XLFit; IDBS, Cambridge, MA）を用いて概算するのを可能にする、ΔｍＰに対する薬剤濃度をプロットして決定される。
本発明の化合物は、ＰＤＥ１阻害活性に関して、本明細書に記載のアッセイまたはそれと同様のアッセイで試験され得る。本発明の例示的化合物は、一般的に、ＰＤＥ１Ａに対して、５μＭ未満、１μＭ未満、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
実施例１７
雌ラットにおける性反応に対するＰＤＥ１阻害剤の効果
雌ラットにおける脊柱前弯応答に対するＰＤＥ１阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを２μｇのエストロゲンで刺激し、次いで２４時間後に、プロゲステロン（２μｇ）、本発明のＰＤＥ１阻害剤（０．１ｍｇ、１．０ｍｇまたは２．５ｍｇ）またはゴマ油ビヒクル（対照）を脳室内（ｉｃｖ）注入して刺激する。該ラットを雄ラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)（ＬＱ＝前弯症数／１０マウント×１００）により定量する。０．１ｍｇの本発明の化合物を投与されたエストロゲン前処理雌ラットのＬＱは、プロゲステロンを投与されたエストロゲン前処理ラットと同程度であり、ビヒクルを投与されたエストロゲン前処理ラットよりも高い。

Claims (18)

  1. 遊離形または塩形態の、式ＩＩ：
    Figure 2012510995
    ［式中、
    （ｉ）Ｌは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
    （ｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
    （ｉｉｉ）Ｒ２は、
    Ｈ、
    Ｃ１−６アルキル（例えば、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル）｛ここで、該アルキル基は、所望によりハロ（例えば、フルオロ）またはヒドロキシで置換されていてよい。｝、例えば、１−ヒドロキシプロパン-２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、
    所望により１個以上のアミノ（例えば、−ＮＨ２）で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル）、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシル｛ここで、該シクロアルキルは、所望によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、かつ所望によりＣ１−６アルキル（例えば、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イル−メチル）で置換されていてよい。｝、
    所望によりＣ１−６アルキル（例えば、メチル）で置換されていてよいＣ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イル、
    Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、
    ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
    −Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）−Ｃ１−６アルキル（例えば、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アミノプロピル）、
    ヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシプロプ−２−イル）、
    アリールＣ０−６アルキル（例えば、ベンジル）、
    ヘテロアリールＣ１−６アルキル（例えば、ピリジニルメチル）、
    Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル（例えば、４−メトキシベンジル）；
    −Ｇ−Ｊ〔式中、
    Ｇは、単結合、またはアルキレン（例えば、メチレン）であり；
    Ｊは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル）、例えば、１−メチルピロリジン−２−イルである。〕であり；
    （ｉｖ）Ｒ３は、式IIのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
    Figure 2012510995
    〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり；そして、Ｒ１０は、
    ハロゲン、
    Ｃ１−６アルキル、
    Ｃ３−８シクロアルキル、
    ヘテロＣ３−８シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
    ハロＣ１−６アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
    アリール（例えば、フェニル）、
    ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）または例えば、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル）、ジアゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−５−イル）、アルコキサジアゾリル（例えば、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル）、
    アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
    アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、または
    ヘテロアリールカルボニル、
    アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、
    アミノカルボニルであり；
    好ましくは、Ｒ１０は、フェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、
    ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により１個以上のハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、および／または−ＳＨで置換されていてよい。
    ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
    で示される部分であり；
    （ｖ）Ｒ４は、
    Ｈ、
    Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）、
    Ｃ３−８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
    Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジン−３−イル）、
    アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール（例えば、ピリド−４−イル，ピリド−２−イルまたはピラゾール−３−イル）｛ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望によりハロ（例えば、４−フルオロフェニル）、ヒドロキシ（例えば、４−ヒドロキシフェニル）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは別のアリール基（例えば、ビフェニル−４−イルメチル）で置換されていてよい。｝であり；
    （ｖｉ）Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。］
    で示される化合物。
  2. 遊離形または塩形態の、以下
    Figure 2012510995
    Figure 2012510995
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 遊離形または塩形態の、以下：
    Figure 2012510995
    Figure 2012510995
    の何れかから選択される、請求項２記載の化合物。
  4. 請求項１−３のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物。
  5. 以下の状態：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）、および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の何れかの処置方法であって、有効量の請求項１−３のいずれか一項記載の化合物または請求項４記載の医薬組成物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
  6. 該状態がパーキンソン病である、請求項５記載の方法。
  7. 該状態が認知障害である、請求項５記載の方法。
  8. 該状態がナルコレプシーである、請求項５記載の方法。
  9. 中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤、およびガンマヒドロキシ酪酸から選択される１個または複数個の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項８記載の方法。
  10. 該状態が女性性機能障害である、請求項５記載の方法。
  11. エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル、プロゲステロンおよびプロゲスチンからなる群から選択される１個または複数個の化合物を、それを必要とする患者に投与することをさらに含む、請求項１０記載の方法。
  12. 眼科用に適合性の担体中、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−３のいずれか一項記載の化合物を、かかる処置を必要とする患者の眼に局所投与することを含む、緑内障または高眼圧の処置方法。
  13. 治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−３のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の処置のための方法。
  14. 遊離形または薬学的に許容される塩形態の、請求項１−３のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳損傷の処置のための方法。
  15. 有効量のプロスタグランジン類似体、例えばビマトプラストを、有効量の、遊離形または塩形態の請求項１−３のいずれか一項記載の化合物と、一時に、同時に、または連続して投与することによる、まつげの伸張または成長促進方法。
  16. 以下の疾患：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）、および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態、の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１−３のいずれか一項記載の化合物の使用。
  17. 緑内障または高眼圧；
    精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病；
    外傷性脳損傷；
    から選択される疾患または状態の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−３のいずれか一項記載の化合物または請求項４記載の医薬組成物の使用。
  18. パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧、および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症もしくは癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）、および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態、
    緑内障または高眼圧；
    精神病、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病；ならびに
    外傷性脳損傷；
    から選択される何れかの疾患または状態の処置における使用のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１−３のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、または関連して含む、医薬組成物。
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