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JP2011518120A - 化合物 - Google Patents

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JP2011518120A
JP2011518120A JP2010550260A JP2010550260A JP2011518120A JP 2011518120 A JP2011518120 A JP 2011518120A JP 2010550260 A JP2010550260 A JP 2010550260A JP 2010550260 A JP2010550260 A JP 2010550260A JP 2011518120 A JP2011518120 A JP 2011518120A
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JP
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furo
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oxodihydro
pyrrole
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JP2010550260A
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English (en)
Inventor
クイベル，マーティン
ポール ワッツ，ジョン
ショーン フリン，ニコラス
Original Assignee
アミュラ セラピューティクス リミティド
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Publication date
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Abstract

本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩、水和物、複合体もしくはプロドラッグに関し、
Figure 2011518120

式中、
Ｒ3は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより選択され、
Ｒ9は、置換された５員もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール基、または６，５−もしくは６，６−縮合ビアリールもしくはヘテロビアリール基である。
式（Ｉ）の化合物は、ヒトカテプシンＳおよびＫに対する驚くほど高い二重の効力を呈し、関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、細胞外基質（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患、ならびに慢性疼痛の治療に有用である。

Description

本発明は、システインプロテイナーゼの阻害剤である化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、カテプシンＳ、カテプシンＫの二重阻害剤であり、ＣＡ族のシステインプロテイナーゼである化合物に関する。かかる化合物は、カテプシンＳおよびカテプシンＫの関与が示唆される、疾患の生体内での治療的処置に特に有用である。
プロテイナーゼは、今までに、以下のいくつかの完全なゲノム配列決定プログラムの分析後に特定された遺伝子産物のすべての約２％を構成する、相当な生体分子群を形成する。プロテイナーゼは、広大な範囲の生物学的プロセスに関与するように進化し、自然に見られる無数のタンパク質内でのペプチドアミド結合の切断によって、それらの効果を媒介している。この加水分解作用は、最初に、タンパク質によって示される特定の３次元電子表面（プロテイナーゼ触媒部位内で正確に切断のための結合に整合する）を認識、次いで、それに結合することによって行われる。次いで、触媒的加水分解が、プロテイナーゼ自体のアミノ酸側鎖を介して、またはプロテイナーゼに結合し、これによって活性化される、水分子の作用を通じて、のいずれかによって切断される、アミド結合の求核攻撃を通じて開始する。求核剤の攻撃が、Ｃｙｓ残基のチオール側鎖である、プロテイナーゼは、システインプロテイナーゼとして既知である。「システインプロテイナーゼ」の一般分類には、ウイルス、細菌、原虫、植物および真菌から哺乳類に至る広範な生命体で見られる多くのメンバが含まれる。
カテプシンＳおよびカテプシンＫならびに実に多くの他の重要な哺乳類のプロテイナーゼは、パパイン様ＣＡＣ１ファミリーに属する（完全な考察については、Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ ｅｔ ａｌ， ｉｎ ‘Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ’，Ｅｄｓ．Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．，ａｎｄ Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｐｕｂｌ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９８を参照のこと）。
これまで、システインプロテイナーゼは、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＤおよびＣＥという５つの族に分類されている（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，１９９８）。熱帯のパパイヤ果実からのプロテイナーゼ「パパイン」は、現在、種々の配列データベースにおいて８０を超える明確かつ完全なエントリを含み、現在のゲノム配列決定の取り組みからはるかに多いことが予測される、ＣＡ族の基礎を形成する。ＣＡ族／Ｃ１ファミリーのプロテイナーゼは、多数のハウスキーピングの役割および疾患プロセスに関与する。例えば、カテプシンＫ（骨粗鬆症、変形性関節症）、カテプシンＳ（多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫疾患）、カテプシンＬ（転移）、カテプシンＢ（転移、関節炎）、カテプシンＦ（抗原プロセシング）、カテプシンＶ（Ｔ細胞選択）、ジペプチジルペプチダーゼＩ（顆粒球セリンプロテイナーゼ活性化）等のヒトプロテイナーゼ、またはファルシパイン（マラリア寄生虫、プラズモディウム・ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ））、およびクルジパイン（トリパノソーマクルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ）感染症）等の寄生性プロテイナーゼである。
現在、関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の炎症性疾患、ならびに細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患の治療のために安全に経口投与される薬剤の大いに満たされていないニーズが存在する。ＥＣＭの破壊は、そのエラスチン、コラーゲンおよびプロテオグリカン成分のタンパク質分解を通してもたらされ、これは、軟骨、骨、肺および維管束組織等の物質に対する構造、弾性および抗張力を提供する。タンパク質分解酵素のカテプシンＳおよびカテプシンＫは、炎症状態下で、上方調節され、ＥＣＭ成分の分解に関与している。
カテプシンＫおよびＳは、リウマチおよび変形性関節症の滑膜において、過剰発現が見られ、Ｉ型およびＩＩ型コラーゲン、ならびにアグリカン（関節軟骨のマルチドメインプロテオグリカン成分）のそれぞれを分解することを示している（Ｈｏｕ，Ｗ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４６（３）．６６３−６７４，２００２、Ｈｏｕ，Ｗ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，３８４．８９１−８９７，２００３ ＆ Ｙａｓｕｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌ Ｒｅｖ，５７．９７３−９９３，２００５および本明細書に引用された参考文献を参照のこと）。加えて、カテプシンＫを過剰発現するトランスジェニックマウスは、滑膜炎および軟骨変性の自然発症を示す（Ｍｏｒｋｏ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，５２（１２）．３７１３−３７１７，２００５を参照のこと）。カテプシンＳはまた、関節リウマチにおいて、自己抗原の提示で役割を果たすことが知られており、感受性関節において、自己組織を攻撃する免疫系を抗原刺激するのを助ける（例えば、Ｐｏｄｏｌｉｎ，Ｐ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，ｉｎｆｌａｍｍ Ｒｅｓ，５０：Ｓ１５９．２００１を参照のこと）。
関節軟骨の破壊と同様に、カテプシンＳおよびカテプシンＫは、強力なエラスチン分解活性を示しＣＯＰＤおよび心血管疾患等のエラスチン分解酵素に関連する病態の広域スペクトルに関与する。両方の酵素は、マクロファージおよび平滑筋細胞によって容易に分泌され、ウシ大動脈および肺組織からエラスチンを分解することが示されている。さらに、ＩＬ−１３によって誘発された、ＣＯＰＤ／気腫のマウスモデルにおいて、カテプシンＳおよびＫは、罹患した肺組織に存在することが示され、浸潤マクロファージおよび病徴は、システインプロテイナーゼ阻害剤によって抑止された（Ｗｏｌｔｅｒｓ，Ｐ．Ｊ．ａｎｄ Ｃｈａｐｍａｎ，Ｈ．Ａ．，Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ，１．１７０−１７７，２０００、Ｎｏｖｉｎｅｃ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２８２（１１）．７８９３−７９０２，２００７、Ｚｈｅｎｇ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，１０６．１０８１−１０９３，２０００を参照のこと）。カテプシンＳおよびＫはまた、慢性心血管疾患および血管損傷に関連する血管組織損傷にも関与する。アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおいて、カテプシンＳは、大量に、動脈硬化性プラーク（浸潤マクロファージから分泌）において見られ、粥腫崩壊を誘発する（Ｒｏｄｇｅｒｓ，Ｋ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ，２６（４）：８５１−８５６，２００６を参照のこと）。カテプシンＳおよびカテプシンＫは、血管リモデリングに関連し、アテローム性動脈硬化症および血管損傷によって誘発される新生内膜形成の発症中、ＥＣＭ損傷をもたらしている（Ｃｈｅｎｇ，Ｘ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１６４（１）．２４３−２５１，２００４を参照のこと）。さらに、両方の酵素は、腹部大動脈瘤の増殖および崩壊に関与する（Ａｂｄｕｌ−Ｈｕｓｓｉｅｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１７０（３）．８０９−８１７，２００７を参照のこと）。
したがって、カテプシンＫおよびＳの阻害剤は、基盤組織の破壊を防止するための魅力的なアプローチを提供し、関節リウマチ、変形性関節症、ＣＯＰＤおよび心血管疾患等の慢性炎症性疾患を生じる。
先行技術においては、ヒトに使用するためのシステインプロテイナーゼ阻害剤の開発は、近年、強く活気のある領域である（例えば、Ｄｅａｔｏｎ，Ｄ．Ｎ．ａｎｄ Ｋｕｍａｒ，Ｓ．，Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，２４５−３７５，２００４、Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ａｎｄ Ｋａｌｅｔａ，Ｊ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，８，１６３９−１６５８，２００２、Ｋｉｍ，Ｗ．ａｎｄ Ｋａｎｇ，Ｋ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２（３），４１９−４３２，２００２、Ｌｅｕｎｇ−Ｔｏｕｎｇ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，９７９−１００２，２００２、Ｌｅｃａｉｌｌｅ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０２，４４５９−４４８８，２００２、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ａ．Ａ．ａｎｄ Ｒｏｕｓｈ，Ｗ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，６，４５９−４６５，２００２、Ｌｉｎｋ，Ｊ．Ｏ．ａｎｄ Ｚｉｐｆｅｌ，Ｓ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖ．，９（４），４７１−４８２，２００６を参照のこと）。ＣＡＣ１ファミリーメンバを考慮すると、共有結合であるが、可逆的なペプチドおよびペプチド模倣ニトリル（例えば、Ｂｅｋｋａｌｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７（９），２４６５−２４６９，２００７、第ＷＯ−Ａ−０７１３７７３８号、第ＷＯ−Ａ−０７００３０５６号を参照のこと）、線状および環式ペプチドおよびペプチド模倣ケトン（例えば、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．ａｎｄ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｄｅｖ．，３（４），３６２−３６９，２０００、第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号、第ＷＯ−Ａ−０４００７５０１号、第ＷＯ−Ａ−０６０６４２８６号、第ＷＯ−Ａ−０５０６６１８０号、第ＷＯ−Ａ−００６９８５５号を参照のこと）、ケト複素環（例えば、Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６（１１），２９０９−２９１４，２００６、第ＷＯ−Ａ−０４０００８３８号）、α−ケトアミド（例えば、第ＷＯ−Ａ−０６１０２２４３号を参照のこと）、シアノアミド（第ＷＯ−Ａ−０１０７７０７３号、第ＷＯ−Ａ−０１０６８６４５号を参照のこと）、およびアリールニトリル（例えば、第ＷＯ−Ａ−０７０８０１９１号、第ＷＯ−Ａ−０７０３９４７０号、第ＷＯ−Ａ−０６０１８２８４号、第ＷＯ−Ａ−０５１２１１０６号、第ＷＯ−Ａ−０４０００８４３号を参照のこと）の使用を通じた、ヒトカテプシン、主に、カテプシンＫ（骨粗鬆症）およびカテプシンＳ（自己免疫疾患）の阻害剤の開発に特に焦点が置かれている。非共有結合化合物によるＣＡＣ１プロテアーゼの阻害は、文献において、広範囲に説明されている。アリールアミノエチルアミド（例えば、Ａｌｔｍａｎｎ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５（１２），２３５２−２３５４，２００２、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ａ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７（１０），２８９９−２９０３，２００７、米国特許第ＵＳ−２００５０１１３３５６号、第ＵＳ−２００５０１０７３６８号、第ＵＳ−２００５０１１８５６８号を参照のこと）、および置換ピラゾールまたはピペリジン（例えば、Ｗｅｉ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７（２０），５５２５−５５２８，２００７、米国特許第ＵＳ−２００７１１７７８５号、第ＵＳ−２００３０７３６７２号、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０２００１３号を参照のこと）による、カテプシンＫおよびカテプシンＳの阻害に特に焦点が置かれている。
したがって、広範囲に及ぶ先行技術は、カテプシンＳあるいはカテプシンＫのいずれかの強力な生体外阻害剤および疾患の多数の動物モデルにおいて、効力を示す阻害剤を説明している。しかしながら、これらの酵素は、相前後して働くと考えられ、両方が、多くの慢性炎症性疾患に存在するため、単一の化合物占有する二重阻害活性は、明白な利点であろう。現在のところ、カテプシンＫおよびＳのヒト治療用の二重阻害剤はない。
最近になって、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．（第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号）は、ｃｉｓ−５，５−二環式ケトン（１）に基づいてＣＡＣ１プロテイナーゼの一般阻害のための新規モチーフを説明した。
Figure 2011518120
このモチーフに基づいて、カテプシンＫの極めて強力かつ選択的な阻害剤が、発見された（国際公開第ＷＯ−Ａ−０８０７１０９号、第ＷＯ−Ａ−０８０７１０３号、第ＷＯ−Ａ−０８０７１３０号、第ＷＯ−Ａ−０８０７１１４号、第ＷＯ−Ａ−０８０７１２７号、第ＷＯ−Ａ−０８０７１０７号、第ＷＯ−Ａ−０８０７１１２号を参照のこと）。本発明者らは、ここに、ヒトカテプシンＳおよびＫに対して、強力な二重阻害を呈する、少数の種類の６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンを発見した。
発明の記述
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩、水和物、複合体もしくはプロドラッグに関し、
Figure 2011518120
式中、
Ｒ3は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより選択され、
Ｒ9は、以下より選択され、
Figure 2011518120
式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20のうちの多くとも２つが、Ｎ、Ｃ−ハロおよびＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）より選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8のうちの多くとも１つが、Ｎ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＯＨまたはＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）であるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＣ−ＯＨより選択され、
Ｘ9およびＸ12は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ10およびＸ11は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＲ10より選択され、
Ｘ19は、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ18は、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
または、Ｘ19がＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、もしくはＣ−ハロである場合、Ｘ18は、さらに、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびＣ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2より選択され、
Ｘ13およびＸ17は、各々独立して、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｘ22およびＸ24は、各々独立して、
ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
Ｘ23は、
ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ22あるいはＸ24のいずれかが、Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ23は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＳ（Ｏ）2であり得、
Ｘ25は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29は、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ30は、
ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏより選択され、
Ｘ31は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
またはＸ30がＣ＝Ｏ、ＯもしくはＳ以外である場合、Ｘ31は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
Ｘ32は、
ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
Ｘ33は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ32が、Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ33は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
Ｘ34は、
ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｒ10は、以下より選択され、
Figure 2011518120
式中、
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4は、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの多くとも１つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2もしくはＣ−ハロであるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｔ5は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｔ11は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ12は、
ＣＨ2、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）およびＣ＝Ｏより選択され、
Ｔ13およびＴ14は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）およびＣ−ハロより選択され、
Ｔ15は、
Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ16は、
ＣＨ2およびＣ＝Ｏより選択され、
または、Ｒ10は、
Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、ＮＯ2、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）および（ＣＨ2）n−ＮＲ11Ｒ12より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ11は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）およびＳ（Ｏ）2（アリール）より選択され、
Ｒ12は、ＨおよびＣ1-6−アルキルより選択される。
Ｒ13は、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）および（ＣＨ2）n−ＮＲ14Ｒ15より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）およびＳ（Ｏ）2（アリール）より選択され、
Ｒ15は、ＨおよびＣ1-6−アルキルより選択される。
式（Ｉ）の化合物は、ヒトカテプシンＳおよびＫに対する驚くほど高い二重の効力を呈する。
本発明の第２の態様は、式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／もしくは担体を含む、医薬組成物または獣医学的組成物に関する。
本発明の第３の態様は、上に定義する医薬組成物または獣医学的組成物を調製するためのプロセスに関し、該プロセスは、本発明の化合物を、薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤および／もしくは担体と混合するステップを含む。
本発明の第４の態様は、薬剤における使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の第５の態様は、関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患、ならびに慢性疼痛より選択される疾患を治療するための薬剤の調製における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の第６の態様は、細胞内でカテプシンＳおよびカテプシンＫを阻害する方法に関し、該方法は、該細胞を、式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む。
本発明の第７の態様は、被験体においてカテプシンＳおよびカテプシンＫを阻害する方法に関し、該方法は、被験体に、薬理学的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
本発明の第８の態様は、被験体において、関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患、ならびに慢性疼痛より選択される疾患を治療する方法に関し、該方法は、被験体に、薬理学的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む。
本発明の第９の態様は、１つ以上のシステインプロテイナーゼを阻害することが可能なさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、本発明による化合物の使用に関する。
本発明の第１０の態様は、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の第１１の態様は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する。
本発明の第１２の態様は、関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患、ならびに慢性疼痛より選択される疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物に関する。
本明細書において適用する「アルキル」という用語は、任意に置換され得る、安定した直鎖および分岐鎖の脂肪族炭素鎖を含む。好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびこれらの任意の単純異性体が挙げられる。好適な置換基としては、例えば、１つ以上のＣ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、および／またはＣＦ3基が挙げられる。さらに、アルキル基が２つ以上の隣接する炭素原子を含有する場合、アルケン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはアルキン基（−Ｃ≡Ｃ−）が存在し得る。さらに、アルキル基は、例えば、エーテル、チオエーテル、スルホン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、カルボキサミドを生じさせるために、任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。ヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、１個または２個の水素原子で適切に置換される。例えば、基ＣＨ3−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−は、中心に位置するヘテロ原子を含有するＣ4アルキルとして、「アルキル」内に定義されるが、基ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−は、未置換Ｃ4アルキルとして「アルキル」内に定義される。好ましくは、アルキル基は、Ｃ1-6アルキル基であり、より好ましくはＣ1-4基である。
本明細書において適用する「シクロアルキル」という用語は、置換（モノ−もしくはポリ−）または未置換であり得る、環状アルキル基（すなわち、炭素環）を指す。好適な置換基としては、例えば、１つ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3および／またはハロ基が挙げられる。好ましくは、シクロアルキル基は、Ｃ3-6シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ3-4−シクロアルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。加えて、炭素環自体は、例えば、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン等のヘテロシクロアルキル基を生じさせるために、任意に１つ以上のヘテロ原子を含有し得る。
「アルコキシ」という用語は、基「Ｏ−アルキル」または「Ｏ−シクロアルキル」を指し、アルキルおよびシクロアルキルは、定義するとおりである。
本明細書において適用する「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを包含する。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子によって置換される、上に定義するアルキル基を指す。
本明細書において使用する際、「アリール」という用語は、非飽和の安定した５または６員の単環を指す。アリール基は、任意に、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。加えて、アリール基は、例えば、１つ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3および／またはハロ基によって、任意に置換され得る。さらに好ましくは、アリール基は、１つ以上のＭｅ、ＯＭｅ、Ｏｅｔ、ＯｉＰｒ、ＮＯ2、ＣｌまたはＦ基によって、任意に置換され得る。
本明細書において適用する「アラルキル」という用語は、アリール基と組み合わせた、上に定義するアルキル基を含む。アリール基は、芳香環、例えば、非飽和の安定した５もしくは６員の単環または安定した９もしくは１０員の二環式環であり得る。アリール基は、任意に、Ｏ、ＮおよびＳより選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。加えて、アリール基は、例えば、１つ以上のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、ＮＨＭｅ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3および／またはハロ基によって、任意に置換され得る。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ1-8−アルキル−Ｃ5-10−アリール基であり、さらにより好ましくはＣ1-8−アルキル−フェニル基である。より一層好ましくは、アルキル−アリール基は、ＣＨ2ＰｈおよびＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈより選択される。
本発明は、本発明の化合物のすべての塩、水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含む。「化合物」という用語は、別途文脈が要しない限り、すべてのかかる塩、水和物、溶媒和物、複合体およびプロドラッグを含むことが意図される。
特に、当業者は、式（Ｉ）の化合物の二環核のケトン基が、水和物（以下に図示）等の代替形態で存在し得、かつ本発明がすべてのかかる代替形態に及ぶことを理解するであろう。
Figure 2011518120
ペプチドおよび化学技術分野で一般に使用される略称および記号は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５８，９−，１９８４で説明されるＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによって示される一般ガイドラインに従い、本発明の化合物を説明するために本明細書において使用される。式（Ｉ）の化合物および中間体、ならびにそれらの調製に使用する出発物質は、特性基の主要基としての引用のための優先順位が下がるＩＵＰＡＣ命名規約に従って命名される。
本発明の１つの好ましい実施形態において、
Ｒ3は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルより選択され、
Ｒ9は、以下より選択され、
Figure 2011518120
式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20のうちの多くとも２つが、Ｎ、Ｃ−ハロおよびＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）より選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8のうちの多くとも１つが、Ｎ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＯＨまたはＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）であるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＣ−ＯＨより選択され、
Ｘ9およびＸ12は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ10およびＸ11は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＲ10より選択され、
Ｘ19は、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｘ18は、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
または、Ｘ19がＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、もしくはＣ−ハロである場合、Ｘ18は、さらに、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびＣ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2より選択され、
Ｘ13およびＸ17は、各々独立して、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｘ22およびＸ24は、各々独立して、
ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＣ＝Ｏより選択され、
Ｘ23は、
ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）2およびＮＨより選択され、
または、Ｘ22あるいはＸ24のいずれかが、Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ23は、さらに、Ｃ＝Ｏであり得、
Ｘ25は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29は、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｒ10は、以下より選択され、
Figure 2011518120
式中、
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4は、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの多くとも１つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、もしくはＣ−ハロであるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｔ5は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
Ｔ11は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ12は、
ＣＨ2、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）およびＣ＝Ｏより選択され、
Ｔ13およびＴ14は、各々独立して、
ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）およびＣ−ハロより選択され、
Ｔ15は、
Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
Ｔ16は、
ＣＨ2およびＣ＝Ｏより選択され、
または、Ｒ10は、
Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、ＮＯ2、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、および（ＣＨ2）n−ＮＲ11Ｒ12より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2より選択され、
Ｒ12は、ＨおよびＣ1-6−アルキルより選択される。
本発明の１つの好ましい実施形態において、
Ｒ3は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルより選択され、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20のうちの最大２つが、ＮまたはＣ−ＣｌまたはＣ−ＯＭｅより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8のうちの多くとも１つが、ＮまたはＣ−ＣｌまたはＣ−ＯＨまたはＣ−ＯＭｅより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、ＮおよびＯＨより選択され、
Ｘ9およびＸ12は、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｘ10およびＸ11は、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、ＮおよびＲ10より選択され、
Ｘ19は、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｘ18は、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
または、Ｘ19がＣＨ、ＣＭｅもしくはＣ−Ｆである場合、Ｘ18は、さらに、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびＣ−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2より選択され得、
Ｘ13およびＸ17は、独立して、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｘ22およびＸ24は、独立して、
ＣＨ2、ＣＨＭｅ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
Ｘ23は、
ＣＨ2、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ22あるいはＸ24のいずれかが、Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ23は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＳ（Ｏ）2であり得、
Ｘ25は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29は、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29のうちの多くとも２つが、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＢｒおよびＮより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＢｒおよびＮより選択され、
Ｘ30は、
ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏより選択され、
Ｘ31は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
またはＸ30がＣ＝Ｏ、ＯもしくはＳ以外である場合、Ｘ31は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
Ｘ32は、
ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
Ｘ33は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
または、Ｘ32が、Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ33は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
Ｘ34は、
ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4は、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの多くとも１つが、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−ＦおよびＣ−Ｃｌより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｔ5は、
Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの多くとも２つが、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択されるように、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
Ｔ11は、
ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｔ12は、
ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
Ｔ13およびＴ14は、独立して、
ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＦおよびＣ−Ｃｌより選択され、
Ｔ15は、
Ｏ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
Ｔ16は、
ＣＨ2およびＣ＝Ｏより選択され、
または、Ｒ10は、
Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏｅｔ、ＯｉＰｒ、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、および（ＣＨ2）n−ＮＲ11Ｒ12より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ11は、Ｈ、Ｍｅ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2より選択され、
Ｒ12は、ＨおよびＭｅより選択され、
Ｒ13は、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）および（ＣＨ2）n−ＮＲ14Ｒ15より選択され、
式中、ｎは、０または１であり、
Ｒ14は、Ｈ、Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）およびＳ（Ｏ）2Ｐｈより選択され、
Ｒ15は、ＨおよびＭｅより選択される。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ3は、シクロペンチルである。
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、シクロヘキシルである。
１つの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、中心アミノ酸部分が（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸（ＣＡＳ１４３２８−５１−９）に由来するような、式Ｉａである。
Figure 2011518120
式中、Ｒ9は、上に定義されるとおりである。
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、中心アミノ酸部分が（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチル酢酸（ＣＡＳ２５２１−８４−８）に由来するような、式Ｉｂである。
Figure 2011518120
式中、Ｒ9は、上に定義されるとおりである。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ9は、以下より選択され、
Figure 2011518120
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ34、Ｒ10およびＲ13は、上に定義するとおりである。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ9は、以下より選択され、
Figure 2011518120
式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ7、Ｘ10、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ22、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ30、Ｘ31、Ｒ10およびＲ14は、上に定義するとおりである。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ10は、以下より選択され、
Figure 2011518120
式中、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、上に定義するとおりである。
さらにより好ましい実施形態において、Ｒ10は、
Figure 2011518120
であり、
式中、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの１つ、２つ、または３つは、Ｎであり、残りは、ＣＨまたはＣＭｅである。
別の好ましい実施形態において、Ｒ10は、
Figure 2011518120
より選択され、
式中、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの１つは、Ｎであり、残りは、ＣＨまたはＣ−Ｆである。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ9は、
Figure 2011518120
より選択され、
式中、アリール、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ22、Ｘ24、Ｘ30およびＸ31は、上に定義するとおりであり、
Ｒ14は、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）およびＳ（Ｏ）2Ｐｈより選択される。
１つの極めて好ましい実施形態において、Ｒ9は、以下より選択される。
Figure 2011518120
Figure 2011518120
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ9は、以下より選択される。
Figure 2011518120
Figure 2011518120
１つの極めて好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下より選択される。
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）イソニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド
２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）オキサゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）イソニコチンアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−フルオロベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド
２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）オキサゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
１つの特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下に説明する実施例１〜３９より選択される。
さらにより好ましくは、本発明の化合物は、以下に説明する実施例２、３、４、５、６、９、１０、１２、１４、１５、１６、１７および１８〜３９より選択される。
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、１つ以上の薬剤として許容可能な希釈剤、賦形剤または担体と混合した、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。治療または予防される疾患もしくは状態に適切であるか、または望ましいと考えられ得る場合、他の活性物質が存在し得る。
たとえ、本発明の化合物（それらの薬剤として許容可能な塩、エステルおよび薬剤として許容可能な溶媒和物を含む）を単独で投与することができても、それらは一般的に、特にヒト治療のための医薬担体、賦形剤もしくは希釈剤との混合物で投与される。当該医薬組成物は、ヒトおよび獣医学的薬剤でのヒトまたは動物での使用のためであり得る。
本明細書において説明する種々の異なる形態の医薬組成物のためのかかる好適な賦形剤の例は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２nd Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９４），Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａ Ｗａｄｅ ａｎｄ ＰＪ Ｗｅｌｌｅｒ」に見ることができる。担体、または複数存在している場合には、その担体のそれぞれは、製剤の他の成分と適合性があり、かつ受容者に対して有害ではないという意味で許容可能でなければならない。
治療用途のために許容可能な担体または希釈剤は、医薬技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ． １９８５）に記載される。
好適な担体の例としては、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる。好適な希釈剤の例としては、エタノール、グリセロールおよび水が挙げられる。
医薬担体、賦形剤または希釈剤の選択は、意図する投与経路、および標準的な薬務に関して選択され得る。医薬組成物は、担体、賦形剤もしくは希釈剤として、またはこれらに加えて、任意の好適な（１つもしくは複数の）結合剤、滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤を含み得る。
好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、グルコース等の天然糖、無水ラクトース、易流動性ラクトース、ベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガントもしくはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ならびにポリチレングリコールが挙げられる。
好適な滑剤の例としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。
保存剤、安定化剤、染料および着香剤さえも、医薬組成物に提供され得る。保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが挙げられる。抗酸化剤および懸濁化剤もまた、使用され得る。
本発明のさらなる態様によると、上に説明する医薬組成物または獣医学的組成物の調製のプロセスが提供され、該プロセスは、例えば、混合によって、（１つもしくは複数の）活性化合物を担体と会合させるステップを含む。
一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体、もしくは微粉化固形担体、またはその両方と均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、その生成物を成形することによって調製される。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を、薬剤として、または獣医学的に許容可能な担体もしくはビヒクルと組み合わせるか、または会合させるステップを含む、医薬組成物を調製するための方法にまで及ぶ。
塩／エステル
本発明の化合物は、塩もしくはエステル、特に、薬剤として、および獣医学的に許容可能な塩もしくはエステルとして存在し得る。
本発明の化合物の薬剤として許容可能な塩としては、その好適な酸付加塩または塩基性塩が挙げられる。好適な医薬塩の総説は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６６，１−１９（１９７７）に見ることができる。塩は、例えば、鉱酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩およびスルホン酸等の強い無機酸を用いて、酢酸等の未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸等の強い有機カルボン酸を用いて、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、もしくはテトラフタル酸といった、飽和もしくは非飽和ジカルボン酸を用いて、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、およびクエン酸といった、ヒドロキシカルボン酸を用いて、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸といった、アミノ酸を用いて、安息香酸を用いて、あるいは、メタン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸等の、未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸等の有機スルホン酸を用いて、形成される。薬剤として、または獣医学的に許容可能ではない塩は、依然として中間体として有益であり得る。
好ましい塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボラート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩、及びコハク酸塩、有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン化物、カンファースルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩、ならびに無機酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸、およびスルホン酸が挙げられる。
エステルは、エステル化される官能基に応じて、有機酸またはアルコール／水酸化物のいずれかを使用して形成される。有機酸としては、酢酸等の未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）、１〜１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸等のカルボン酸；飽和もしくは非飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテトラフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、もしくはクエン酸；アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸；安息香酸；あるいは、メタン−またはｐ−トルエンスルホン酸等の、未置換もしくは置換された（例えば、ハロゲンによって）、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−またはアリール−スルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。好適な水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム等の無機水酸化物が挙げられる。アルコールとしては、未置換または置換され得る（例えば、ハロゲンによって）、１〜１２個の炭素原子のアルカンアルコールが挙げられる。
鏡像異性体／互変異性体
先に述べた本発明のすべての態様において、本発明は、本発明の化合物の適切なすべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および互変異性体を含む。当業者は、光学特性（１つ以上のキラル炭素原子）または互変異性特徴を有する化合物を認識するであろう。対応する鏡像異性体および／または互変異性体は、当該技術分野で既知の方法によって単離／調製され得る。
鏡像異性体は、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ａｎｄ ＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列規則によって説明される。かかる慣例は、当該技術分野で公知である（例えば、‘Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５を参照のこと）。
キラル中心を含む本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性に富む混合物として使用され得るか、またはラセミ混合物は、公知の技術を使用して分離され得、個々の鏡像異性体は、単独で使用され得る。
立体異性体および幾何異性体
本発明の化合物のうちのいくつかは、立体異性体および／または幾何異性体として存在し得る。例えば、それらは、１つ以上の不斉中心および／または幾何中心を有し得るため、２つ以上の立体異性形態および／または幾何形態で存在し得る。本発明は、それらの阻害剤のすべての個々の立体異性体および幾何異性体、ならびにその混合物の使用を企図する。特許請求の範囲で使用される用語は、これらの形態を包含し、提供された該形態は、適切な機能的活性（必ずしも同程度ではないが）を保持する。
本発明はまた、当該薬剤のすべての好適な同位体変形、またはその薬剤として許容可能な塩も含む。本発明の薬剤の同位体変形、またはその薬剤として許容可能な塩は、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号だが、通常自然に見られる原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられたものとして定義される。当該薬剤およびその薬剤として許容可能な塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。当該薬剤およびその薬剤として許容可能な塩のある種の同位体変形、例えば、3Ｈもしくは14Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化、すなわち、3Ｈ、および炭素１４、すなわち、14Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ、および検出能のために特に好まれる。さらに、重水素、すなわち、2Ｈ等の同位体による置換は、より優れた代謝安定性に起因する治療的利点、例えば、生体内半減期の増加、または必要用量の低減を提供し得るため、一部の状況において好ましい場合がある。例えば、本発明は、任意の水素原子が重水素原子によって置き換えられた、一般式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の薬剤、および本発明のその薬剤として許容可能な塩の同位体変形は、一般的に、好適な試薬の適切な同位体変形を使用した従来の手順によって調製することができる。
プロドラッグ
本発明は、プロドラッグ形態の本発明の化合物、すなわち、生体内において、一般式（Ｉ）による活性親薬物を放出する共有結合化合物をさらに含む。かかるプロドラッグは、一般的に、１つ以上の適切な基が修飾され、その修飾が、ヒトまたは哺乳類被験体への投与により逆戻りし得るようにされた、本発明の化合物である。逆戻りは、通常、かかる被験体に自然に存在する酵素によって行われるが、生体内における逆戻りを行うために、かかるプロドラッグとともに第２の薬剤を投与することが可能である。かかる修飾の例としては、エステル（例えば、上に説明するもののいずれか）が挙げられ、該逆戻りは、エステラーゼ等によって行われ得る、他のかかる系は、当業者に公知であろう。
プロドラッグは、例えば、６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン足場に存在する、環外ケトン官能基のケタールまたはヘミケタール誘導体を構成し得る。
溶媒和物
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物形態も含む。特許請求の範囲に使用される用語は、これらの形態を包含する。
多形体
本発明は、それらの種々の結晶形態、多形形態、および無水もしくは含水形態の本発明の化合物にさらに関する。化学化合物が、精製および／または単離方法、かかる化合物の合成調製において使用する溶媒形態を若干変更することによって、かかる形態のいずれかで単離され得ることは、製薬産業内では十分に確立されている。
アッセイ
本発明の別の態様は、システインプロテイナーゼの活性に影響を及ぼすさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、上に定義する本発明化合物の使用に関する。
好ましくは、該アッセイは、１つ以上のＣＡＣ１システインプロテイナーゼを阻害することが可能な候補化合物を特定することが可能である。
より好ましくは、該アッセイは、競合結合アッセイである。
好ましくは、候補化合物は、本発明の化合物の従来のＳＡＲ修飾によって生成される。
本明細書において使用する際、「従来のＳＡＲ修飾」という用語は、化学的誘導体化によって所与の化合物を変えるための当該技術分野において既知である標準的方法を指す。
したがって、一態様において、特定された化合物は、他の化合物の開発のためのモデル（例えば、鋳型）として機能し得る。かかる試験に採用される化合物は、溶液中に遊離しているか、固体支持体に付加されているか、細胞表面に担持されるか、または細胞内に位置し得る。化合物と試験される薬剤との間の活性の消滅、または結合複合体の形成が測定され得る。
本発明のアッセイは、スクリーニングであり得、それによって、多くの薬剤が試験される。一態様において、本発明のアッセイ方法は、高スループットスクリーニングである。
本発明はまた、競合薬物スクリーニングアッセイの使用も企図し、ここで、化合物に結合することが可能な中和抗体は、特異的に、化合物に結合するために試験化合物と競合する。
スクリーニングのための別の技術は、物質に対する好適な結合親和性を有する薬剤の高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）を提供し、これは、国際公開第ＷＯ８４／０３５６４号に詳細に説明される方法に基づく。
本発明のアッセイ方法が、試験化合物の小規模および大規模なスクリーニング、ならびに定量アッセイに好適であろうことが予想される。
好ましくは、競合結合アッセイは、本発明の化合物を、前記酵素の既知の基質の存在下で、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、前記システインプロテイナーゼと前記既知の基質との間の相互作用のいずれかの変化を検出するステップと、を含む。
本発明のさらなる態様は、システインプロテイナーゼへのリガンドの結合を検出する方法を提供し、前記方法は、以下のステップを含む。
（ｉ） 前記酵素の既知の基質の存在下で、リガンドを、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、
（ｉｉ） 前記酵素と該既知の基質との間の相互作用のいずれかの変化を検出するステップであって、
前記リガンドは、本発明の化合物である、ステップ。
本発明の一態様は、以下のステップを含むプロセスに関する。
（ａ） 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ） リガンド結合ドメインに結合することが可能な１つ以上のリガンドを特定するステップと、
（ｃ） ある量の前記１つ以上のリガンドを調製するステップ。
本発明の別の態様は、以下のステップを含むプロセスを提供する。
（ａ） 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ） リガンド結合ドメインに結合することが可能な１つ以上のリガンドを特定するステップと、
（ｃ） 前記１つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
本発明の別の態様は、以下のステップを含むプロセスを提供する。
（ａ） 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｂ） リガンド結合ドメインに結合することが可能な１つ以上のリガンドを特定するステップと、
（ｃ） リガンド結合ドメインに結合することが可能な前記１つ以上のリガンドを修飾するステップと、
（ｄ） 本明細書において上に記載するアッセイ方法を実施するステップと、
（ｅ） 任意に、前記１つ以上のリガンドを含む医薬組成物を調製するステップ。
本発明はまた、本明細書において上に記載する方法によって特定されるリガンドにも関する。
本発明のさらに別の態様は、本明細書において上に記載する方法によって特定されるリガンドを含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、細胞外基質（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患、ならびに慢性疼痛から選択される１つ以上の障害の治療における使用のための、医薬組成物の調製における、本明細書において上に記載する方法によって特定されるリガンドの使用に関する。
上記の方法は、１つ以上のシステインプロテイナーゼの阻害剤として有用なリガンドをスクリーニングするために使用され得る。
一般式（Ｉ）の化合物は、実験室ツールおよび治療薬の両方として有用である。実験室において、本発明のある化合物は、既知もしくは新たに発見されたシステインプロテイナーゼが、疾患状態の確立もしくは進行中の重要な、または少なくとも有意な生化学的機能に寄与するかどうかを確立する、一般に「標的検証」と称されるプロセスにおいて、有用である。
本発明のさらなる態様によると、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法が提供され、
（ａ） 単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの、上に記載する化合物の生体外結合を評価し、効力の尺度を提供するステップと、任意に、以下のステップのうちの１つ以上、
（ｂ） 該化合物の、標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、および一般的なハウスキーピングプロテイナーゼ（例えば、トリプシン）への結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
（ｃ） 該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
（ｄ） 該化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップと、を含む。
したがって、本発明は、治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法を提供する。さまざまなアプローチおよび複合性のレベルが、特定の標的の有効な阻害および「検証」に適切である。第１の例において、該方法は、単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの、一般式（Ｉ）の化合物の生体外結合を評価し、「効力」の尺度を提供するステップを含む。標的の密接に関連する相同プロテイナーゼ、および一般的なハウスキーピングプロテイナーゼ（例えば、トリプシン）への、一般式（Ｉ）の化合物の結合の追加の評価は、「選択性」の尺度を提供する。第２の複合性のレベルは、一般式（Ｉ）の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視することによって評価され得る。例えば、「破骨細胞再吸収アッセイ」は、カテプシンＫの活性、およびプロテイナーゼ阻害剤の生化学的効果を監視するための、細胞に基づく２次的な生体外試験系として利用されている（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−９８５０５３３号を参照のこと）。「ＭＨＣ−ＩＩプロセシング-Ｔ細胞活性化アッセイ」は、カテプシンＳの活性、およびプロテイナーゼ阻害剤の生化学的効果を監視するための、細胞に基づく２次的生体外試験系として利用されている（Ｓｈｉ，Ｇ−Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，１９７−２０６，１９９９）。ウイルスもしくは細菌感染を調査する際、かかるマーカは、単に、ウイルス（例えば、ｍＲＮＡコピーの計数）または細菌負荷の機能的評価であり、プロテイナーゼ阻害剤の生化学的効果を評価し得る。第３の複合性のレベルは、一般式（Ｉ）の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視することによって評価され得る。例えば、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）感染、Ｐ．ビンケイ（Ｐ．ｖｉｎｃｋｅｉ）感染、マラリア（ファルシパインの阻害）、およびＴ．クルーズ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ）感染（クルジパイン）のマウスモデルは、病原菌の増殖において重要な役割を果たすシステインプロテイナーゼの阻害が、疾患の症状を阻止するのに有効であることを示し、前記標的を「検証」する。
したがって、本発明は、治療標的としての、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、一般式（Ｉ）の化合物の使用に及ぶ。
生物学的活性
本発明の化合物は、６−（Ｓ）−クロロ置換基ならびにシクロヘキシルグリシルまたはシクロペンチルグリシル部分が、不可欠な部分を形成する点において、先行技術（例えば、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，６０９−６２５，２００５、Ｑｕｉｂｅｌｌ Ｍ，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４、国際公開第ＷＯ−Ａ−０５０６６１８０号）とは構造的に異なる。この特長の組み合わせは、ヒトカテプシンＳおよびカテプシンＫの驚くほど高い二重の効力を有する化合物を提供し、有効な二重治療の開発に必要とされる重要な特性である。これらの固有部分のいずれかが、式Ｉの化合物から除去される場合、効力の驚くほど大きい損失および／または選択性の著しい損失が、観察される。実際、これまで調製された本発明の化合物のすべてが、Ｋｉ＜５０ｎＭのヒトカテプシンＳおよびカテプシンＫに対する二重の強力な生体外阻害を呈する。対照的に、国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号に詳述される８２の先行技術化合物の多くは、カテプシンＳまたはカテプシンＫのうちのいずれかの阻害剤であり、実施例の多くにおいて、いずれのプロテイナーゼに対しても１００分の１を下回る弱さである。
最新の先行技術化合物（３８）（国際公開第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号、１５１頁を参照のこと）は、６−（Ｓ）−クロロ置換基の添加、および（Ｓ）−シクロヘキシルグリシルとの（Ｓ）−シクロヘキシルアラニル部分の置換により、ヒトカテプシンＳに対する６５倍の生体外効力の改善、ヒトカテプシンＫに対する１１４倍の生体外効力の改善（実施例１）を呈する。これらの２つの固有の変化間の驚くほどの相乗関係は、先行技術化合物（３８）を、新規化合物（１〜２）および実施例１と比較する際、明らかに認められる。先行技術化合物（３８）は、（Ｓ）−シクロヘキシルグリシル（化合物１）との（Ｓ）−シクロヘキシルアラニル部分の置換により、ヒトカテプシンＳに対する２．５倍の生体外効力の改善、ヒトカテプシンＫに対する１３倍の生体外効力の改善を呈し、カテプシンＳおよびＫに対する中程度の効力のみを有する二重阻害剤を提供する。化合物１への６−（Ｓ）−フルオロ置換基（化合物２）のさらなる添加は、ヒトカテプシンＳに対する３．８倍の生体外効力の改善、およびヒトカテプシンＫに対する３．２倍の生体外効力の改善をもたらし、同様に、カテプシンＳおよびＫに対する中程度の効力のみを有する二重阻害剤を提供する。代替として、化合物１への６−（Ｓ）−クロロ置換基（実施例１）の添加は、ヒトカテプシンＳに対する２７倍の生体外効力の改善、およびヒトカテプシンＫに対する８．７倍の生体外効力の改善をもたらし、カテプシンＳおよびＫに対する高い効力を有する二重阻害剤を提供する。
さらなる比較のために、新規化合物（３〜４）および実施例２を検討する。化合物３への６−（Ｓ）−フルオロ置換基の添加は、ヒトカテプシンＳに対する３．４倍の生体外効力の改善、ヒトカテプシンＫ（化合物４）に対する１．７倍の生体外効力の改善をもたらし、カテプシンＳおよびＫに対する中程度の効力のみを有する二重阻害剤を提供する。代替として、化合物３への６−（Ｓ）−クロロ置換基の添加は、ヒトカテプシンＳに対する４７倍の生体外効力の改善、ヒトカテプシンＫに対する２０．５倍の生体外効力の改善（実施例２）をもたらし、カテプシンＳおよびＫに対する高い効力を有する二重阻害剤を提供する。
さらなる比較として、実施例３および４とともに、新規化合物（５）を検討する。６−（Ｒ）−クロロ類似体（化合物５）は、カテプシンＳに対して３２ｎＭ、およびカテプシンＫに対して２３０ｎＭの生体外Ｋｉを有する。６−（Ｓ）−クロロ置換基の立体化学での重要性は、化合物（５）を実施例３と比較する場合、明らかに認められ、カテプシンＳに対して１．７ｎＭ、およびカテプシンＫに対して２３ｎＭの生体外Ｋｉを有する。実施例３を検討すると、（Ｓ）−シクロペンチルグリシル部分に対する（Ｓ）−シクロヘキシルグリシル部分の置換は、実施例４に提供され、カテプシンＳに対して１４．６ｎＭ、およびカテプシンＫに対して１０．４ｎＭの生体外Ｋｉを有する。実施例３および４の両方は、カテプシンＳおよびＫの高い効力の二重阻害剤である。
好ましくは、該化合物は、Ｋｉ＜５０ｎＭ、より好ましくは＜２５ｎＭ、さらにより好ましくは＜１０ｎＭのヒトカテプシンＳおよびカテプシンＫに対する二重の生体外阻害を呈する。
治療的使用
一般式（Ｉ）の化合物は、システインプロテイナーゼの関与が示唆される疾患の生体内治療または予防に有用である。
好ましくは、一般式Ｉの化合物は、カテプシンＳおよびカテプシンＫの二重阻害剤である。本明細書において使用する際、「カテプシンＳおよびＫに対して二重」という用語は、阻害剤が、カテプシンＳおよびカテプシンＫの両方の強力な阻害剤であることを意味する。好ましくは、阻害剤は、２倍超、より好ましくは５倍超、より好ましくは１０倍超、さらにより好ましくは２５倍超、より好ましくはさらに５０倍または１００倍超、他の哺乳類ＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼを上回る、カテプシンＳおよびカテプシンＫに対する選択性の割合を呈する。
本発明のさらなる態様によると、特に、疾患病理がシステインプロテイナーゼを阻害することによって変化され得る疾患を予防または治療するための、薬剤において使用するための一般式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様によると、特に、疾患病理がシステインプロテイナーゼを阻害することによって変化され得る疾患を予防または治療するための薬物の調製における、一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
あるシステインプロテイナーゼは、ヒトを含む動物におけるタンパク質分解の正常な生理学的プロセス、例えば、結合組織の分解において機能する。しかしながら、体内の高レベルのこれらの酵素は、疾患につながる病的状態をもたらす可能性がある。したがって、システインプロテイナーゼは、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍ℃ｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ・ブルセイ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ ｂｒｕｃｅｉ）、およびクリチディア・ファシキュラータ（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染、ならびに骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性疼痛、自己免疫、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー症、筋萎縮症等を含むが、これらに限定されない、種々の疾患状態に関与している（第ＷＯ−Ａ−９４０４１７２号および第ＥＰ−Ａ−０６０３８７３号、ならびにそこに引用される参考文献を参照のこと）。さらに、スタフィロパインと呼ばれるＳ．アウレウス（Ｓ．Ａｕｒｅｕｓ）から分泌される細菌性システインプロテイナーゼは、細菌毒性因子として関与している（Ｐｏｔｅｍｐａ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６２（６），２６６４−２６６７，１９９８）。
本発明は、上に言及または示唆した疾患状態のそれぞれの予防および／または治療に有用である。本発明はまた、病理学的レベルのシステインプロテイナーゼ、特に、パパインスーパーファミリーのシステインプロテイナーゼによって引き起こされる疾患の治療または予防の方法に有用であり、該方法は、それを必要とする動物、具体的には哺乳類、最も具体的にはヒトに、本発明の化合物を投与するステップを含む。本発明は、特に、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）、トリパノソーマ・クルーズ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐｓａｎｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ）、リーシュマニア・メキシカナ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｍｅｘｉｃａｎａ）、クロストリジウム・ヒストリチカム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウル（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、口蹄病ウイルス、およびクリチディア・ファシキュラータ（Ｃｒｉｔｈｉｄｉａ ｆｕｓｉｃｕｌａｔａ）による感染、ならびに骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性疼痛、自己免疫、住血吸虫病、マラリア、腫瘍転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー症、筋萎縮症を含む、システインプロテイナーゼが関与する疾患を治療するための方法を提供する。カテプシンＳおよびＫの二重阻害剤は、関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、細胞外基質（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患、ならびに慢性疼痛の治療に特に有用である。本発明の化合物は、上記の疾患の治療に特に有用である。
本発明の各態様に関する好ましい特長は、必要に応じて変更を加えたそれぞれの他の態様に関するものと同様である。
投与
本発明の医薬組成物は、直腸投与、鼻腔投与、気管支内投与、局所投与（口腔及び舌下を含む）、腟投与もしくは非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、および皮内を含む）、腹腔内投与、またはくも膜下腔内投与に適合され得る。好ましくは、製剤は、経口投与製剤である。製剤は、好都合に、単位用量形態、すなわち、単位用量、または複数の単位用量もしくは単位用量のサブユニットを含む別個の部分の形態で提示され得る。一例として、製剤は、錠剤および徐放性カプセルの形態であり得、製薬技術分野で公知の任意の方法によって調製され得る。
本発明における経口投与用の製剤は、別個の単位、例えば、各々既定の量の活性薬剤を含有する、カプセル、ゲルール、ドロップ、カシェ、丸薬、もしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、水性液体または非水性液体中の活性薬剤の溶液、エマルション、もしくは懸濁液として、または、水中油液体エマルション、もしくは油中水液体エマルションとして、あるいはボーラス等として、提示され得る。好ましくは、これらの組成物は、用量あたり１〜２５０ｍｇ、より好ましくは１０〜１００ｍｇの活性成分を含有する。
経口投与用の組成物（例えば、錠剤およびカプセル）に関し、「許容可能な担体」という用語には、一般的な賦形剤等のビヒクル、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、およびデンプン；充填剤および担体、例えば、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ラクトース、ショ糖、微細結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸；ならびに、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、および他の金属ステアリン酸塩、グリセロールステアラートステアリン酸、液体シリコーン、タルクワックス、油、およびコロイド状シリカが含まれる。ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、サクランボフレーバー等の着香料もまた使用することができる。用量形態を容易に識別可能にするために、着色料を添加することが望ましい場合がある。錠剤はまた、当該技術分野で公知の方法によってコーティングされ得る。
錠剤は、任意に、１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、好適な機械において、任意に、結合剤、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性もしくは分散剤と混合した、粉末または顆粒等の易流動形態の活性薬剤を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は、任意に、活性薬剤の持続または制御放出を提供するように、コーティングまたは刻み目を入れる、および製剤化され得る。
経口投与に好適な他の製剤としては、着香基材、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガント中に活性薬剤を含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシア等の不活性基材中に活性薬剤を含むパスティル；ならびに、好適な液体担体中に活性薬剤を含むうがい薬が挙げられる。
他の投与形態は、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、皮内、腹腔内、または筋肉内に注入され得る、無菌の溶液または滅菌可能な溶液から調製される溶液またはエマルションを含む。注入可能な形態は、典型的に、用量あたり１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２５０ｍｇの活性成分を含有する。
本発明の医薬組成物はまた、坐剤、ペッサリー、懸濁液、エマルション、ローション、軟膏、クリーム、ゲル、スプレー、溶液、または散布剤の形態であり得る。
経皮投与の代替手段は、皮膚パッチの使用によるものである。例えば、活性成分は、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性エマルションから成るクリーム内に組み込むことができる。活性成分はまた、必要とされ得る場合には、かかる安定化剤および保存剤とともに、白ろうもしくは白色軟パラフィン基材から成る軟膏中に、１〜１０重量％の濃度で組み込むことができる。
投与量
当業者は、必要以上の実験を行うことなく、被験体に投与するための本組成物のうちの１つの適切な用量を容易に決定することができる。典型的に、医師は、個々の患者に最も好適な実際の投与量を決定し、これは、採用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事、投与形態および時間、排泄速度、併用薬物、特定の状態の重篤性、ならびに治療を受ける個人を含む、種々の要因に依存する。本明細書に開示される投与量は、平均的な症例の例示的なものである。当然のことながら、より高いまたは低い用量範囲が有益である個々の事例が存在する可能性があり、そのようなものも本発明の範囲内である。
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物の有効量が、特定の状態または疾患に関与するプロテイナーゼを阻害するために投与され得る。当然のことながら、この投与量は、化合物の投与の種類によってさらに修正される。例えば、救急治療のための「有効量」を達成するためには、一般式（Ｉ）の化合物の非経口投与が好ましい。水もしくは通常の生理食塩水中に５％ブドウ糖中の化合物、または好適な賦形剤を用いた同様の製剤の静脈内注射が最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射もまた有用である。典型的に、非経口用量は、システインプロテイナーゼを阻害するのに有効な濃度に血漿中の薬物濃度を維持する様態で、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、約０．４〜約４００ｍｇ／ｋｇ／日の１日総用量を達成するためのレベルで、１日１〜４回投与され得る。治療的に有効である本発明の化合物の正確な量、およびかかる化合物が最良に投与される経路は、該薬剤の血中濃度を、治療効果を有するために必要とされる濃度と比較することによって、容易に当業者によって決定される。本発明の化合物のプロドラッグは、任意の好適な方法によって調製され得る。プロドラッグ部分がケトン官能基、具体的には、ケタールおよび／またはヘミケタールであるそれらの化合物に関して、変換は、従来の方法に従って達成され得る。
本発明の化合物はまた、薬物濃度が、骨再吸収を阻害するか、または本明細書に開示される任意の他の治療指標を達成するのに十分であるような様態で、患者に経口投与され得る。典型的に、該化合物を含む医薬組成物は、患者の状態に相応する様態で、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与される。好ましくは、経口用量は、約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇである。
本発明の化合物を本発明に従って投与する際、許容されない毒性効果は見込まれない。本発明の化合物は、良好なバイオアベイラビリティを有し得、所与の薬理効果を有することが求められる化合物の濃度を測定するためのいくつかの生物学的アッセイのうちの１つにおいて試験され得る。
組み合わせ
特に好ましい実施形態において、本発明の１つ以上の化合物は、１つ以上の他の活性薬剤、例えば、市販される既存の薬物と組み合わせて投与される。このような場合、本発明の化合物は、１つ以上の他の活性薬剤と、連続的に、同時に、または逐次的に投与され得る。
一般的に、薬物は、併用される場合、より効果的である。特に、併用療法は、主な毒性、作用機構、および耐性機構（複数を含む）の重複を回避するために望ましい。さらに、ほとんどの薬物を、かかる用量間の最短の時間間隔で、それらの最大耐性用量にて投与することもまた望ましい。化学療法薬を組み合わせる主な利点は、生化学的相互作用による付加的なもしくは可能性がある相乗効果を促進し得ること、ならびに耐性の出現も減少し得ることである。
有益な組み合わせは、特定の障害の治療に価値があることが既知である、または推測される薬剤を用いた試験化合物の阻害活性を研究することによって示唆され得る。この手順は、該薬剤の投与の順番、すなわち、送達前、送達と同時、または送達後を決定するためにも使用することができる。かかるスケジューリングは、本明細書に特定するすべての活性薬剤の特長であり得る。
合成
５，５−二環式コアの合成
本発明の一態様は、上に定義する式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関し、前記プロセスは、式（ＩＩ）の化合物の酸化を含む。
Figure 2011518120
任意の好適な酸化剤を使用して、（ＩＩ）の２級アルコール基を対応するケトン（Ｉ）に変換することができる。好適な酸化剤は、当業者によく知られている。一例として、酸化は、デスマーチンペルヨージナン反応［Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５、Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７２７７］を介して、またはＳｗｅｒｎ酸化［Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２４８０］を介して行なわれ得る。代替として、酸化は、ＳＯ3／ピリジン／Ｅｔ3Ｎ／ＤＭＳＯ［Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，５５０５、米国特許第ＵＳ３，４４４，２１６号、Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，］、Ｐ2Ｏ5／ＤＭＳＯ、またはＰ2Ｏ5／Ａｃ2Ｏ［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００４，８，７７７］を使用して行うことができる。他の代替の酸化試薬としては、活性化ジメチルスルホキシド［Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．，Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１６５］、クロロクロム酸ピリジニウム［Ｐｉａｎｅａｔｅｌｌｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｔｈｅｓｉｓ，１９８２，２４５］、およびＪｏｎｅｓ’試薬［Ｖｏｇｅｌ，Ａ，Ｉ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６th Ｅｄｉｔｉｏｎ］が挙げられる。
より好ましくは、該プロセスは、式（ＩＩ）の化合物を、デスマーチンペルヨージナンで処理するステップを含む。好ましくは、反応は、溶媒としてジクロロメタンを使用して行われる。
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、好適なカルボン酸活性化剤を用いた、Ｒ9ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ3）ＣＯＯＨと式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物との間の標準的なアミド結合形成を介して、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、
Figure 2011518120
式中、Ｒ5は、保護基または水素である。
１つの好ましい実施形態において、保護基Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル３，５−ジメトキシルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよびトリクロロエトキシカルボニルより選択される。
さらに好ましくは、Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはフルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
別の好ましい実施形態において、Ｒ5は、Ｈである。
さらに好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物に変換するステップを含む。
Figure 2011518120
式中、Ｌｇは、トシレートもしくはメシラート等の離脱基であり、Ｒ5は、先に定義するとおりである。
さらにより好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶａ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物に、または式（ＩＶｂ、Ｒ5＝Ｃｂｚ）の化合物を、式（ＩＩＩｂ）の化合物に、変換するステップを含む。
Figure 2011518120
Figure 2011518120
式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物に関して、トシレートの置換は、典型的に、過剰の塩化リチウムを使用して、１３０℃で行われる。置換は、立体配置の反転とともに進められる。
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物に変換するステップを含む。
Figure 2011518120
より好ましくは、化合物（Ｖ）の分子内環化は、保護基Ｒ5の除去によって誘導される。好ましくは、本実施形態に関し、Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、該プロセスは、パラジウム触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を水素化するステップを含む。
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物に変換するステップを含む。
Figure 2011518120
１つの好ましい実施形態において、酸化剤は、ｍＣＰＢＡである。
別の好ましい実施形態において、酸化剤は、ジオキシランである。
酸化剤としてのジオキシランの使用は、文献内で十分に文書化されている［（ａ）Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，３１０（２００２）、（ｂ）Ａｄａｍ，Ｗ．ｅｔ ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２２，２０５，（１９８９）、（ｃ）Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，３８８７，（１９９５）、（ｄ）Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，３８９０，（１９８８）、（ｅ）Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，６７（５），８１１（１９９５）、（ｆ）Ｅｍｍｏｎｓ，Ｗ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９，（１９５５）を参照のこと］。
好ましくは、ジオキシランは、ケトンとのＫＨＳＯ5の反応によって原位置で生成される。しかしながら、酸化ステップは、単離されたジオキシラン、例えば、アセトンから形成されたジオキシランの原液を使用して行うこともできる。
より好ましくは、ジオキシランは、活性成分としてＫＨＳＯ5を含有する商業的に利用可能な酸化剤である、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を使用して、原位置で生成される。
したがって、１つの好ましい実施形態において、請求されるプロセスは、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4）およびケトン共反応体を使用した、式（ＶＩ）の化合物の原位置エポキシ化を含む。
上述のとおり、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の活性成分は、一般に一過硫酸カリウムとして知られる、ペルオキシ一硫酸カリウム、ＫＨＳＯ5［ＣＡＳ−ＲＮ１００５８−２３−８］（式２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4に三重塩の構成要素として存在する）［ペルオキシ一硫酸水素カリウム（５：３：２：２）、ＣＡＳ−ＲＮ７０６９３−６２−８、ＤｕＰｏｎｔより商業的に利用可能］である。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の酸化電位は、その過酸化学から導出され、これは、ペルオキソ硫酸Ｈ2ＳＯ5（Ｃａｒｏ酸としても既知）の第１の中和塩である。
Figure 2011518120
わずかに塩基性条件（ｐＨ７．５〜８．０）の下、過硫酸塩は、ケトン共反応体と反応して、両方の酸素がケトンのカルボニル炭素に結合される、３員環状過酸化物（ジオキシラン）を形成する。次いで、このように形成された環状過酸化物は、アルケン結合へのｓｙｎ特異的酸素移動によって、式ＶＩの化合物をエポキシ化する。
好ましくは、ケトンは、式（ＸＩＸ）であって、
Figure 2011518120
式中、ＲaおよびＲbは、各々独立して、アルキル、アリール、ハロアルキルまたはハロアリールである。
Ｒaおよび／またはＲbがアルキルである場合、アルキル基は、直鎖または分岐鎖アルキル基であり得る。好ましくは、アルキル基は、Ｃ1-20アルキル基、より好ましくはＣ1-15、より好ましくはさらにＣ1-12アルキル基、より好ましくはさらにＣ1-8またはＣ1-6アルキル基、より好ましくはＣ1-4アルキル基である。特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用する際、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素がハロによって置き換えられる、上記のアルキル基を指す。
Ｒaおよび／またはＲbがアリールである場合、アリール基は、典型的に、Ｃ6-12芳香族基である。好ましい例としては、フェニルおよびナフチル等が挙げられる。
本明細書において使用する際、「ハロアリール」という用語は、１つ以上の水素がハロによって置き換えられる、上記のアリール基を指す。
一例として、ＫＨＳＯ5（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））と式ＸＶＩのケトンとの反応は、以下の式のジオキシランを形成し、
Figure 2011518120
式中、ＲaおよびＲbは、上に定義するとおりである。
より好ましくは、ＲaおよびＲbは、各々独立して、アルキルまたはハロアルキルである。
極めて好ましい実施形態において、ＲaおよびＲbのうちの少なくとも１つは、ハロアルキル、より好ましくは、ＣＦ3またはＣＦ2ＣＦ3である。
１つの好ましい実施形態において、ＲaおよびＲbは、各々独立して、メチルまたはトリフルオロメチルである。
１つの好ましい実施形態において、ケトンは、アセトンおよび１，１，１−トリフルオロアルキルケトンより選択される。
本発明のより好ましい実施形態において、トリフルオロアルキルケトンは、１，１，１−トリフルオロアセトンまたは１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン、より好ましくは１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンである。
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物に変換するステップを含む。
Figure 2011518120
好ましくは、該プロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物を、ピリジン中の塩化トシルで処理するステップを含む。代替として、該プロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物を、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中の塩化トシルで処理するステップを含む。
１つの好ましい実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、
Figure 2011518120
式中、Ｗは、ハロゲンまたはトシルである。
好ましくは、本ステップは、以下のステップを含む。
（ａ） 式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｗは、ハロゲンまたはＯＴｓである）を、水性アンモニアおよびアルコールと反応させるステップと、
（ｂ） ステップ（ａ）で形成された生成物を、式（ＶＩＩ）の化合物に変換するステップ。
好ましくは、上記プロセスのステップ（ａ）および（ｂ）は、ワンポットプロセスである。
１つの特に好ましい実施形態において、Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニルであり、ステップ（ｂ）は、ステップ（ａ）で形成された混合物を、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理するステップを含む。
好ましくは、Ｗは、Ｉ、ＢｒまたはＯＴｓ、より好ましくは、ＢｒまたはＯＴｓ、さらにより好ましくはＯＴｓである。
好ましくは、アルコールは、イソプロピルアルコールまたはエタノールである。
本発明の１つの好ましい実施形態において、前記式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物から調製される。
Figure 2011518120
好ましくは、上記プロセスは、前記式ＩＸの化合物を、メチルリチウムで処理するステップを含む。
より好ましくは、式ＩＸの化合物は化合物４７であり、式ＶＩＩＩの化合物は化合物１４である。室温での、有機／水性混合物（最も好ましくはイソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウム混合物）中の、亜鉛粉末による、モノブロモトシレート４７の処理により、それぞれ高収率でアルコール１４が得られる。さらに、ワンポット変換の完了により、規定の立体化学を有するアルコールＶＩＩが高収率で得られる。
Figure 2011518120
商業的に利用可能な糖イソソルビドから開始すると、本発明はまた、モノブロモトシレート４７の容易な調製を提供する。１つの極めて好ましい調製を、以下のスキーム１５に示す。
Figure 2011518120
スキーム１５：（ａ）ＴｓＣｌ、トリエチルアミン、ＤＣＭ、２５℃→５０℃、Ａｒ下で２０時間、（ｂ）ＬｉＢｒ、ＤＭＳＯ、１１０℃→１２０℃、Ａｒ下で１０時間、（ｃ）Ｚｎ、iＰｒＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ＮＨ4Ｃｌ、ＲＴ、１６時間、（ｄ）（ｉ）ＮＨ4ＯＨ、iＰｒＯＨ中ＮＨ3、７５℃、１６時間、（ｉｉ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、水。
イソソルビド（４３）は、ジ−トシレート（４２）に変換され、これは、メタノールからの再結晶後に収率９７％で得られる。モノ臭素化は、１１０℃→１２０℃の温度制御を伴って、ＤＭＳＯ（またはＤＭＦ）中の２．５当量臭化リチウムによって達成される。生成物である臭化物を、カラムクロマトグラフィ（７４％）による、または大規模合成に魅力的なメタノールからの再結晶による抽出処理および精製後に単離し、良質の物質を含有する５５％および母液の最初の産生物を得、これは、バッチ操作からプールされ、後に精製され得る。したがって、スキーム１５の方法による、規定の立体化学を有するモノブロモトシレート（４７）の調製は、大規模用途に魅力的なものである。室温での、有機／水性混合物（最も好ましくは、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウム混合物）中の、亜鉛粉末によるモノブロモトシレート（４７）の処理により、アルコール（１４）が得られ、これは、ワンポット変換を介してＣｂｚ化合物（１８）として誘導体化される。
１つの極めて好ましい実施形態において、６−Ｃｌ−５，５−二環式コアは、以下のスキーム１に記述されるステップに従って調製される。
（１８）のアルコール官能基は、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸（Ｔｓ）として誘導体化され得、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホン酸（３２ｂ）を得、これが、ａｎｔｉ−エポキシド（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３３ｂ）へ進む。トシレートの水素化（３３ｂ）により、遊離アミンが得られ、これが、分子内環化を受け、中間体（７４）が得られる。中間体（７４）は、１３０℃でＤＭＦ中の過剰の塩化リチウムを使用して、置換を行い、立体配置の反転を伴い、６−クロロ類似体を得る。二環式中間体（６９）の２級アミンのウレタン保護、その後のケトンへの酸化により、一般式Ｉの化合物の固相合成に特に有用な中間体（７１）が得られる。
有利に、所望のａｎｔｉ−エポキシドを得るためのエポキシ化は、トシレート基の存在によって誘導される。
Figure 2011518120
スキーム１：（ａ）ＴｓＣｌ、ピリジン：（ｂ）（ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、または（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃、または（ｉｉｉ）３０％ Ｈ2Ｏ2、ＣＨ3ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＮａＨＣＯ3、（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール、（ｄ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃、（ｅ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｆ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、（ｇ）デスマーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ。
代替として、中間体トシレート（７４）を、Ｃｂｚ保護して、保護類似体（３４ｂ）を得、これは、典型的に１３０℃のＤＭＦ中のＬｉＢｒによる処理（スキーム１）を介して、塩化物（６８）への反転を受け得る。
式（Ｉ）の化合物の合成
有機化学の実務に携わる当業者にとって、一般式（Ｉ）の化合物は、溶液もしくは固相（固相合成原理の一般総説については、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．ａｎｄ Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．Ｉｎ ‘Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ’，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕ．Ｋ．１９８９）、またはこれらの組み合わせのいずれかで行われる、多くの化学戦略によって容易に合成され得る。一般式（Ｉ）の化合物は、便宜上、それぞれプロテアーゼのＳ１、Ｓ２およびＳ３結合部位を占有する３つの構成要素（Ｐ１、Ｐ２およびＰ３）の組み合わせと見なされ得る（酵素・基質または酵素・阻害剤複合体内の酵素Ｓ−サブサイトおよび基質Ｐ−サブサイトの名称の説明については、Ｂｅｒｇｅｒ，Ａ ａｎｄ Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ，Ｉ．，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．［Ｂｉｏｌ．］，２５７，２４９−２６４，１９７０を参照のこと）。Ｐ１、Ｐ２およびＰ３の抽象概念は、本明細書において、便宜目的でのみ使用され、上記の化合物は、結合形態に関わらず、本発明の範囲内であることが意図される。
Figure 2011518120
次いで、好適に保護された、および／または活性化された構成要素が調製され、その後、他の構成要素とともに化学結合（カップリング）され得、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。
式（Ｉ）の化合物は、以下によって調製され得る。（１）Ｐ３およびＰ２を、二環式６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアに段階的に添加することによって、または（２）Ｐ３−Ｐ２前駆体分子との二環式６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアの反応によって、または（３）二環式６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンコアの形成前、すなわち、酸化ステップの前、もしくは分子内環化ステップの前に、Ｐ３−Ｐ２基を導入することによって。
したがって、構成要素のカップリングの代替の順序、例えば、Ｐ２＋Ｐ１→Ｐ２−Ｐ１、次いで、Ｐ３→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の添加、またはＰ３＋Ｐ２→Ｐ３−Ｐ２、次いで、Ｐ１→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の添加が可能である。これらの組み合わせの各々において、Ｐ１、Ｐ２もしくはＰ３構成要素の各々は、カップリング後にさらに変換され、最終化合物をもたらす、追加の代替の官能基を含有し得る。例えば、Ｐ１構成要素のケトン官能基は、構成要素の連結中にケタールとして保護され、カップリング反応の完了後の加水分解によって最終ケトンに変換され得る。代替として、Ｐ１構成要素のケトン官能基は、最初に対応するアルコール等のより低い酸化状態を介して導入され、カップリング反応の完了後、アルコールの酸化によって再導入され得る。代替として、Ｐ１構成要素のケトン官能基は、固相合成に好適なセミカルバゾンによって保護され（例えば、国際公開第ＷＯ０２／０５７２７０号、およびそこに引用される参考文献を参照のこと）、カップリング反応の完了後、加酸分解反応によって固相から解放され得る。
構成要素のカップリングによって形成された化学結合は、活性化されたカルボン酸の、それぞれ１級および２級アミンとの反応を介して形成される、２級アミド（Ｐ３−Ｐ２）または３級アミド（Ｐ２−Ｐ１）である。多くの方法が、アミンへのカップリングの前の、カルボン酸の活性化に利用可能であり、原則として、これらの方法のいずれも本明細書において使用され得る。典型的なカルボン酸の活性化方法は、アジド方法、混合無水物法（例えば、クロロギ酸イソブチルを介して）、カルボジイミド法（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを介して）、活性エステル法（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルを介して）、ウロニウム法（例えば、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＢＯＰの添加を介して）、カルボニルジイミダゾール法、またはフッ化アシルもしくは塩化アシルの前形成を介して、例示されるが、これらに制限されない。一部の例において、カップリング反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、もしくは４−ジメチルアミノピリジン等のさらなる活性化触媒の添加によって強化され得る。カルボン酸の活性化技術および活性化添加物の使用の一般説明は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．‘Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２nd ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、およびそこに引用される参考文献に見ることができる。
Ｐ２アミノ酸構成要素のα−アミノ基は、通常、望ましくない自己縮合生成物の形成を回避するように、Ｐ１構成要素へのカップリング反応中に保護される。α−アミノ保護の技術は、ペプチド化学において公知であり（例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．‘Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２nd ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、およびそこに引用される参考文献を参照のこと）、例示的な保護基としては、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、およびトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｅｏｃ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｆｍｏｃ基は、固相合成に特に適しており（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．；Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．ｉｎ ‘Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ’，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕ．Ｋ．，１９８９を参照のこと）、典型的には、２０％ｖ／ｖジメチルホルムアミド中のピペリジン、または１％ｖ／ｖジメチルホルムアミド中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンによる処理によって除去される。Ｂｏｃ基は、溶液相合成に特に適しており、典型的には、トリフルオロ酢酸ベースの混合物、またはジオキサンもしくは酢酸エチル中のＨＣｌによる処理によって除去される。Ｃｂｚ基も、溶液相合成に特に適しており、典型的には、水素による接触水素化およびパラジウム触媒作用によって、または酢酸中のＨＢｒによる処理によって除去される。一度カップリングシーケンスが完了すると、いずれの保護基も、保護基の選択によって決定されるどのような様態においても除去される（保護基、およびそれらのそれぞれの安定性、ならびに除去方法の一般説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ． ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、およびその中の参考文献を参照のこと）。
最も単純な例において、カルボン酸としての一般式（Ｉ）の化合物の左側部分全体（すなわち、Ｐ３−Ｐ２）は、従来の有機化学方法によって溶液中で調製され、化合物（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）等のケトン、アルコールまたはケタール中間体にカップリングすることができる。次いで、アルコール中間体（例えば、ＤＣＭ中のデスマーチンペルヨージナン）の酸化、またはケタール中間体の加酸分解切断により、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。アルコール酸化経路は、一般式（Ｉ）の化合物が、トリフルオロ酢酸（これは、固相合成の各々において使用される最終試薬である）に不安定な置換基を含有する場合、特に有用である。
Figure 2011518120
これらの異なるカップリング法の例は、これまでに詳述されており（（ｉ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，６０９−６２５，２００５、（ｉｉ）Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１５，１３２７−１３３１，２００５を参照のこと）、最適な合成経路は、一般式（Ｉ）の標的化合物の特定の置換基の組み合わせに依存する。
より詳細には、一般式（Ｉ）の化合物の合成に対する１つの好ましい戦略は、以下を含む。
（ａ） 溶液中の適切に官能化および保護された二環式ケトンもしくは二環式アルコール構成要素の調製、
（ｂ） 構成要素の、（ａ）合成条件に安定しているが、合成の最後に開裂に容易に不安定である、リンカーを介した固相への付着（固相合成に適用される「リンカー」機能の例については、Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｗ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５（Ｒｅｐｏｒｔ Ｎ o ４８９），４８５５−４９４６，１９９９を参照のこと）、
（ｃ） 分子の残りを構築するための、固相有機化学（Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９，３２９３−３３２０，１９９８を参照のこと）、
（ｄ） 固相から溶液への化合物の開裂、ならびに
（ｅ） 開裂処理および化合物の分析。
一般式（Ｉ）の化合物の合成のための第２の戦略は、以下を含む。
（ａ） 溶液中での適切に官能化および保護された二環式中間体構成要素の調製。溶液相化学のための好ましい保護基は、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、Ｎα−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、およびＮα−アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）である。
（ｂ） ステップ（ａ）で得られた構成要素の、一般式（Ｉ）の化合物への変換のための標準的な有機化学方法。
上述のとおり、本発明の１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５に記載される、従来の溶液相化学（特に、スキーム３および４を参照のこと）を使用して調製され得る。該溶液相戦略は、典型的に多グラムから多キログラム規模で、より多くの量の好ましい類似体を生成することができる点で魅力的である。
本発明の代替の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｑｕｉｂｅｌｌ Ｍ，ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４（特に、スキーム３および第３．２項を参照のこと）、ならびにそこに引用される参考文献、また、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５（スキーム５および第２．２項を参照のこと）、ならびにそこに引用される参考文献に記載される、従来の固相化学を使用して調製され得る。該固相戦略は、典型的に、確立された平行合成方法論を介して、５〜１００ｍｇ規模で、何千もの類似体を生成することができる点で魅力的である（例えば、（ａ）Ｂａｓｔｏｓ，Ｍ．；Ｍａｅｊｉ，Ｎ．Ｊ．；Ａｂｅｌｅｓ，Ｒ．Ｈ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，６７３８−６７４２，１９９５を参照のこと）。
該合成戦略は、当該技術分野でこれまでに説明されている一般的なマルチピン技術を使用して、ヒドラジドリンカー結合を介した、ケトン官能基の可逆的固定に基づく（ＷａｔｔｓＪ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１１），２９０３，２００４、Ｑｕｉｂｅｌｌ Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６８９−５７１０，２００４、Ｇｒａｂｏｗｋｓａ Ｕ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２０００，２（５），４７５）。
式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｆｍｏｃ）の化合物は、対応するケトンに酸化され（例えば、ＸＶＩ、スキーム３）、阻害剤分子（Ｉ）の固相合成に利用され得る。アルデヒドもしくはケトンの固相連結は、種々の方法によってこれまでに説明されている（例えば、（ａ）Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｗ．，１９９９、（ｂ）Ｌｅｅ，Ａ．，Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２１（４３），９９０７−９９１４，１９９９、（ｃ）Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２を参照のこと）。アルキルケトン官能基の可逆的連結が可能である好適な方法は、これまでに説明される化学の組み合わせによる。セミカルバジド、４−［［（ヒドラジンカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート（Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２）は、スキーム３に示され、Ｆｍｏｃ保護された６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（７１）の連結によって例示されるように、利用され得る。
Figure 2011518120
スキーム３：（ａ）９０％ ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／１．５当量ＮａＯＡｃ／４−［［（ヒドラジンカルボニル）−アミノ］メチル］−シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロアセテート中の（７１）、２時間還流。（ｂ）３当量の構築物（ＸＶＩＩ）／３当量ＨＢＴＵ／３当量ＨＯＢｔ／６当量ＮＭＭ、ＮＨ2−固相、ＤＭＦ、ＲＴ、ｏ／ｎ。（ｃ）２０％ ピペリジン／ＤＭＦ、３０分。（ｄ）Ｐ３−Ｐ２を導入するさまざまな化学、（ｅ）ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）、ＲＴ、２時間。
構築物（ＸＶＩＩ）は、エタノール／酢酸ナトリウム水溶液中で還流することによって、リンカー分子と６−（Ｓ）−クロロテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（７１）の反応を介して調製される。標準的な固相技術（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．ａｎｄ Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．，１９８９を参照のこと）を使用して、構築物を、（ＸＶＩＩ）の遊離カルボン酸官能基を介して、アミノ官能化された固相に固定し、負荷された構築物（ＸＶＩＩＩ）を提供する。負荷された構築物（ＸＶＩＩＩ）を、左側部分「Ｐ３−Ｐ２」を導入するために、商業的に利用可能、または文献内の広範なカルボン酸と反応させる。
［Ｒ9−ＣＯ］シントンの導入のための好ましいカルボン酸は、以下の代表的な例でもって、文献内で既知である。フラン−２−カルボン酸、５−クロロフラン−２−カルボン酸、チオフェン−２−カルボン酸、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸、フラン−３−カルボン酸、５−クロロフラン−３−カルボン酸、チオフェン−３−カルボン酸、５−クロロチオフェン−３−カルボン酸、オキサゾール−２−カルボン酸、オキサゾール−５−カルボン酸、１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸、チアゾール−２−カルボン酸、チアゾール−５−カルボン酸、１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸、安息香酸、３−メチル安息香酸、３−クロロ安息香酸、３−フルオロ安息香酸、３−ブロモ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、３−ニトロ安息香酸、３，５−ジフルオロ安息香酸、ニコチン酸（ＣＡＳ５９−６７−６）、５−フルオロニコチン酸、５−クロロニコチン酸、５−メトキシニコチン酸、５−ニトロニコチン酸、ピリミジン−５−カルボン酸（ＣＡＳ４５９５−６１−３）、イソニコチン酸、２−フルオロイソニコチン酸、３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ６１４７１−４５−２）、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ２６４２６４−３３−７）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ１０８０３５−４７−８）、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ３３５２５５−８２−８）、３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ３３５２５５−８０−６）、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ１６７６２６−６４−４）、３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ２０４１９６−８０−５）、３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ９０５５６−５８−４）、３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ９１２５６９−７１−２）、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ３９１６６８−６２−５）、３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ８７６７１５−３７−６）、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ７３０９６−３９−６）、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ８５０３７５−１１−０）、３−（フラン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ３５４６１−９９−５）、３−（チオフェン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ２９８８６−６３−３）、３−（イソオキサゾール−５−イル）安息香酸（８５２１８０−４４−０）、３−（イソチアゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ９０４０８５−９８−９）、３−（オキサゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ２５２９２８−８２−８）、３−（チアゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ２５２９２８−８４−０）、３−（オキサゾール−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ４７３５３８−１８−０）、３−（チアゾール−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ８４７９５６−２７−８）、３−（フラン−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ１６８６１９−０７−６）、３−（チオフェン−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ２０６０８−８９−３）、３−（２−メチルチアゾール−４−イル）安息香酸（ＣＡＳ２８０７７−４１−０）、３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ９１２５７７−３０−１）、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ９１５７０７−３９−０）、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ８９８２８９−５９−３）、３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ９１５７０７−４５−８）、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ６２８２９７−５５−２）、３−（ピリジン−４−イル）安息香酸、３−（ピリミジン−４−イル）安息香酸、３−（ピリジン−３−イル）安息香酸（ＣＡＳ４３８５−７７−７）、３−（ピリミジン−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ８５２１８０−７４−６）、３−（ピリジン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ４４６７−０７−６）、３−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（ＣＡＳ５７９４７６−２６−９）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸（３６２２−３５−３）、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１６７０−８１−１）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボン酸（２３８１４−１２−２）、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−カルボン酸（１９１５５−８８−５）、６−ヒドロキシピコリン酸（１９６２１−９２−２）、２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボン酸、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（ＣＡＳ７０６３９−７７−９）、２−オキソインドリン−５−カルボン酸（ＣＡＳ１０２３５９−００−２）、２−オキソインドリン−６−カルボン酸（ＣＡＳ３３４９５２−０９−９）、２，３−ジオキソインドリン−５−カルボン酸（ＣＡＳ２５１２８−３２−９）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（ＣＡＳ２１４８４８−６２−１）、４−（メチルスルホンアミド）安息香酸（ＣＡＳ７１５１−７６−０）、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボン酸（ＣＡＳ１１７０３０−６９−０）。
本発明を、一例として、さらに説明する。
実施例
一般手順
溶媒は、他に示さない限り、ＲＯＭＩＬ Ｌｔｄ， Ｕ．Ｋ．から、ＳｐＳまたはＨｉ−Ｄｒｙグレードで購入した。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ 1Ｈ周波数および１００ＭＨｚ 13Ｃ周波数；ＱＸＩプローブ）またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚ（ＡＴＭを有するＴＸＩプローブ）上に、示される溶媒中で、1Ｈ ＮＭＲおよび13Ｃ ＮＭＲを得た。化学シフトは、１００万分の１（δ）で表わされ、溶媒の残留信号に言及される。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで表される。すべての分析ＨＰＬＣは、溶媒Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液）と溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％溶媒Ａ）との混合物を用い、２１５および／または２５４ｎｍの紫外線検出を用いる自動のＡｇｉｌｅｎｔシステム上で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ Ｃ4、５μ、３００Å、２５０×４．６ｍｍにより得た。特記しない限り、Ａに対して勾配１０〜９０％Ｂを、１．５ｍＬ／分で２５分間にわたり、完全分析ＨＰＬＣに対して行った。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ8、５μ、３００Ａ、５０×２．０ｍｍ上で、０．６ｍＬ／分で１０分間にわたり、Ａに対して勾配１０〜９０％Ｂを有する、自動のＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステムを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ上にてＨＰＬＣ−ＭＳ分析を行った。半分取ＨＰＬＣ精製法を、２１５および／または２５４ｎｍの紫外線検出を用いる自動Ａｇｉｌｅｎｔシステム上で、２５分間にわたり４ｍＬ／分で、Ａに対して勾配１０〜９０％Ｂを用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ Ｃ4，５μ、３００Ａ、２５０×１０ｍｍ上で行った。シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ９３８５）上で、またはｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥフラッシュシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｅｎｇｏｅｄ，ＵＫ）を用いて、フラッシュカラム精製法を行った。
ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の調製。 （ｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（４２）の調製。ピリジン（３１５ｍＬ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（５７．４ｇ、３０１ｍｍｏｌ）およびイソソルビド（４３）（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン雰囲気下で、９５℃で４．５時間加熱し、その後、氷水（１Ｌ）に注ぐ前に、周囲温度で１６時間静置した。水性物を、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機層を、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、その後、真空中で留去し、粘性油（６５．２２ｇ）を残した。油を、熱メタノール（３５０ｍＬ）から結晶化した。白色固体を、真空中で濾過することにより収集し、その後、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、白色固体として、ジトシレート（４２）（４５．８７ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：３），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝２０．２１９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+，９３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+，［α］D 20＋５７．２°（ｃ＝１０．２，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．４４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８０および６．４６Ｈｚ，ＣＨ2），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，ＣＨ2），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，ＣＨＣＨＯＴｓ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ，ＣＨＣＨＯＴｓ），４．８２−４．８６（２Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），７．３２−７．３６（４Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．７４−７．８０（４Ｈ，ｍ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。
（ｉｉ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホナート（４７）の調製。臭化リチウム（９．６ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のジトシレート（４２）（２０．０ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１１０℃で５時間加熱し、その後、周囲温度で３日間静置し、その後、９０℃で３．５時間加熱した。混合物を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×１２５ｍＬ）で抽出し、その後、有機相を、水（３×１２５ｍＬ）、食塩水（１２５ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、茶色油（１６．８ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物０：１００〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体として、ブロモトシレート（４７）（１１．８８ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：３）；分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１８．０５０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ３８１．０／３８３．０［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+，３８５．０／３８７．０［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D 18＋５１．０°（ｃ＝５．０，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１９および３．５１Ｈｚ，ＣＨ2），４．０５−４．１５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４０Ｈｚ，ＣＨＢｒ），４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３７Ｈｚ，ＣＨＣＨ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，ＣＨＯＴｓ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３７Ｈｚ，ＣＨＣＨ），７．３６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．７９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。
（ｉｉｉ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１４）の調製。塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次いで、亜鉛末（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、エタノール（１．５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、濾液を、真空中で留去し、残渣物（１１１ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜４０：６０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（１４）（５３ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：２）；分析ＨＰＬＣ主要ピーク，Ｒt＝１２．５４３分；ＨＰＬＣ−ＭＳ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+，３０２．１，５９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D 15−８６．８°（ｃ＝５．３，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．１２（１Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ），２．４４（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，ＣＨ2ＯＨ），４．５４−４．５８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＯＣＨ），４．９４−４．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），５．６４−５．６７および５．９７−６．００（２Ｈ 全量，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），７．３３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．７９（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ２１．６６０（ＣＨ3），６２．３０３（ＣＨ2ＯＨ），７５．９４０（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８２．７２０および８５．２２１（ＯＣＨＣＨＯＴｓ），１２４．７９２，１２７．９７７，１２９．４７９および１２９．７４９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族 ＣＨ），１３３．４９６（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１４４．９７３（第４級ＣＨ3Ｃ）。
（ｉｖ）（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（１４）の代替調製。水（２．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、亜鉛末（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびプロパン−２−オール（５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を、濾液に添加し、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機相を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（１．０６ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（１４）（５２８ｍｇ、６８％）を得た。［α］D 16−８２．７°（ｃ＝１１．３，ＣＨＣｌ3）。
（ｖ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の調製。亜鉛および「ワンポット」手順。水（７．５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（６００ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で、プロパン−２−オール（１５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（３．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、亜鉛末（６００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、４分間にわたり少しずつ添加し、真空中でセライトを通して懸濁液を濾過する前に、混合物を、１６時間撹拌した。濾過ケーキを、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）を、濾液に添加し、その後、有機相を分離した。水層を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、その後、混合した有機相を、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去した。残渣物を、水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）およびプロパン−２−オール（１２ｍＬ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）中のアンモニアの溶液中に溶解し、その後、２等分に分割し、７５℃で１６時間、密閉管内で加熱した。混合物を、メタノールを用いて合わせ、その後、溶媒を真空中で除去した。残渣物を、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で共沸し、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールを得、さらに精製することなく使用された。
水（１６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．８４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（８．２６ｍｍｏｌであると想定）の懸濁液に撹拌しながら、添加した。混合物を、０℃まで冷却し、その後、クロロギ酸ベンジル（１．７７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり、滴下した。混合物を、０℃で５５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（７５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水性物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（３．７ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜７０：３０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１８）（１．２６ｇ、５８％）を得た。［α］D 16−６２．０°（ｃ＝５．０，ＣＨＣｌ3）。
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｂ）の調製。ピリジン（１．５ｍＬ）中のｐ−塩化トルエンスルホニル（３６８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルコール（１８）（３３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、１４℃で１６時間、および２４℃で３．５時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、淡黄色油（０．７１２ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜３０：７０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、トシレート（３２ｂ）（４２９ｍｇ、８１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．７５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：１）、分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１８．９３分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３７４．２，４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+，８５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D 18.5−３０．２°（ｃ＝１．３２６，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３９（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．２９−３．３７および３．５３−３．６２（２Ｈ 全量，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．４４−４．５０および４．５２−４．５７（２Ｈ 全量，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），４．８７−４．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），５．０５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2Ｐｈ），５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ，ＮＨ），５．６９−５．７３および５．９４−５．９８（２Ｈ 全量，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，芳香族 ＣＨ3ＣＣＨ），７．２９−７．３７（５Ｈ，フェニルＣＨ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２１．６２７（アリール−ＣＨ3），４１．１１９（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），６６．８５６（ＣＨ2Ｐｈ），７５．９８７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），８２．３５２（ＣＨＯＴｓ），８５．６２２（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ），１２４．７９２，１２７．８２５，１２８．０２７，１２８．１２６，１２８．５０４，１２９．３５７および１２９．５３７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨおよび芳香族ＣＨ），１３３．６７４（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３６．３４８（第４級Ｃｂｚ），１４４．９４１（第４級ＣＨ3Ｃ），１５６．２７３（Ｃｂｚ Ｃ＝Ｏ）。
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｂ）を用いたエポキシ化研究。
（ａ）３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、≦７７％、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のアルケン（３２ｂ）（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、周囲温度で２０時間撹拌し、その後、３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、≦７７％、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、２４℃で１日間撹拌を継続し、その後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（５％、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（０．０３８ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性油として、ａｎｔｉ−（３３ｂ）（１６ｍｇ、４３％）、および白色固体としてｓｙｎ−エポキシド（９ｍｇ、２４％）を（溶出の順序で）得た。ａｎｔｉ−（３３ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１７．９９９分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+，４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］+，８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D 17＋２５．６°（ｃ＝２．５４，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ２．４１（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），３．３１−３．３８および３．６０−３．６６（２Ｈ 全量，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４６Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ），３．７５および３．８１（各１Ｈ，ｄ，それぞれ、Ｊ＝２．５０および２．７５Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５７Ｈｚ，ＯＣＨ2ＣＨ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，ＯＣＨＣＨＯＴｓ），４．６０−４．６４（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＴｓ），４．９７−５．０１（１Ｈ ｂｒｔ，ＮＨ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ，ＣＨ2Ｐｈ），７．２９−７．３７（７Ｈ，芳香族ＣＨ3ＣＣＨおよびフェニルＣＨ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ２１．６６５（ａｒｙｌ−ＣＨ3），４２．０５４（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ），５６．１７５および５７．０４８（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ），６７．０３１（ＣＨ2Ｐｈ），６７．６７２（ＯＣＨ2ＣＨ），７６．７３２（ＯＣＨＣＨＯＴｓ），７９．３８８（ＣＨＯＴｓ），１２７．７７６，１２８．１０８，１２８．２２２，１２８．５４４および１３０．０４３（芳香族ＣＨ），１３３．２４９（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３６．１９２（第４級Ｃｂｚ），１４５．４８７（第４級ＣＨ3Ｃ），１５６．２２４（Ｃｂｚ Ｃ＝Ｏ）。
（ｂ）０℃のアセトニトリル（４ｍＬ）およびＮａ2．ＥＤＴＡ（４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）水溶液中のアルケン（３２ｂ）（２６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、予め冷却した注射器を介して、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．６７ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。本溶液に、重炭酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．２０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）との混合物を、５５分間にわたり少しずつ添加した。混合物を、２．５時間撹拌し、その後、水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）に抽出した。混合した有機層を、食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（３１０ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、粘性の白色油として、ａｎｔｉ−（３３ｂ）（２１６ｍｇ、７９％）を得た。
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（７４）の調製。エタノール（１．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（２０ｍｇ）とａｎｔｉ−（３３ｂ）との混合物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、４．５時間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、トルエン（２×３ｍＬ）で共沸し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（７４）を得、さらに精製することなく使用した。ＴＬＣ（Ｒf＝０．０１，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），ＨＰＬＣ−ＭＳ３００．１［Ｍ＋Ｈ］+，６２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）の調製。水（０．１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（６．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中のアミノアルコール（７４）の溶液に撹拌しながら、添加した。クロロギ酸ベンジル（５．９μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、生成物を、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）に抽出した。有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（１０．６ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、二環式アルコール（３４ｂ）（６．６ｍｇ、５４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１７．３２分，ＨＰＬＣ−ＭＳ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+，８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D 20−２５．７°（ｃ＝２．５３，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；２．０１（０．３３Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ 副），２．４３（３Ｈ，ｓ，アリール−ＣＨ3），２．７７（０．６６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ 主要），３．１８−３．２４（０．３３Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2 副），３．３３−３．３８（０．６６Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2 主要），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．８６−３．９１（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ2），３．９２−３．９６（０．３３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ 副），３．９６−４．０１（０．６６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ 主要），４．１３−４．１６（１Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ），４．３５（０．３３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ 副），４．４５（０．６６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ 主要），４．５６（０．３３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，ＴｓＯＣＨＣＨ，副），４．６４（０．６６Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，ＴｓＯＣＨＣＨ，主要），４．７１−４．７８（１Ｈ，ｍ，ＴｓＯＣＨＣＨ），５．０６−５．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｐｈ），７．３１−７．３８（７Ｈ，ｍ，フェニルＣＨおよび芳香族ＣＨ3ＣＣＨ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ２１．６８３（ａｒｙｌ−ＣＨ3），４７．３８４／４７．８５５（ＣｂｚＮＣＨ2），６７．６３６／６７．７１７（ＣＨ2Ｐｈ），６８．０４２／６８．８１７（ＣｂｚＮＣＨ），７５．５２５／７５．９６７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７５．９６７／７６．８３６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７６．０６８／７６．４０１（ＴｓＯＣＨＣＨ），７９．３４２／８０．２０８（ＴｓＯＣＨＣＨ），１２７．９６５，１２８．１０７，１２８．３８２，１２８．５１０，１２８．６０５，１２８．７５３，１２９．９４０および１２９．９９７（芳香族ＣＨ），１３２．９９１（第４級ＣＨＯＳＯ2Ｃ），１３５．７７９／１３５．８６９（第４級Ｃｂｚ），１４５．３１９（第４級ＣＨ3Ｃ），１５３．８６２／１５４．７５１（Ｃｂｚ Ｃ＝Ｏ）。
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７１）の調製。スキーム１７に従う。
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）の調製。
Figure 2011518120
スキーム１７。（ａ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃；（ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール；（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｄ）デスマーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ；（ｅ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃；ｆｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ。
塩化リチウム（２．３８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）（２．４３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、１３０℃で７時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、その後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通して濾過した（濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した）。濾液を分離し、その後、有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、残渣物（１．５４ｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物２０：８０〜６０：４０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、橙褐色の固体として、アルコール（６８）（１．２８ｇ、７７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン２：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１１．４７分．，ＨＰＬＣ−ＭＳ２９８．１／３００．１［Ｍ＋Ｈ］+，６１７．１［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D 23.0−７２．８°（ｃ＝２．６１，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副２：１の回転異性体の混合物；１．７８および２．２４（約１Ｈ 全量，各ｂｒｓ，ＯＨ），３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ，１×ＣｂｚＮＣＨ2），３．８３−３．８８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），３．９１（０．６６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2，主要），４．０２（０．３３Ｈ，Ｊ＝１３．０９Ｈｚ，１×ＣｂｚＮＣＨ2，副），４．２４−４．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣｌ），４．３９−４．４２（０．６６Ｈ，ｍ，ＣｂｚＮＣＨ 副およびＯＣＨ2ＣＨＯＨ 副），４．４３（０．６６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，ＣｂｚＮＣＨ 主要），４．５２（０．６６Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ2ＣＨＯＨ 主要），４．７２−４．７５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨＣｌ），５．１１−５．１６（１．６６Ｈ，ｍ，２×ＣＨ2Ｐｈ 主要および１×ＣＨ2Ｐｈ 副），５．２４（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ １×ＣＨ2Ｐｈ 副），７．２９−７．３７（５Ｈ，ｍ，フェニルＣＨ）；δC（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ５３．５７／５３．７４（ＣｂｚＮＣＨ2），５７．９１／５８．３８（ＣＨＣｌ），６７．５３／６７．５８（ＣＨ2Ｐｈ），６７．６９／６８．６４（ＣｂｚＮＣＨ），７５．０６／７５．９３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７５．１２／７５．１８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．６６／８７．５９（ＣＨＣＨＣｌ），１２７．８５，１２７．９０，１２８．２４，１２８．３２，１２８．５６および１２８．６９（芳香族ＣＨ），１３５．９７／１３６．１５（第４級Ｃｂｚ），１５４．４１／１５４．９６（Ｃｂｚ Ｃ＝Ｏ）。
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７０）。エタノール（８．５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、１０％パラジウム木炭（５５ｍｇ）とアルコール（６８）（５５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）との混合物に滴下した。アルゴンを、水素に置き換え、その後、真空中でセライトを通して混合物を濾過する前に、懸濁液を、１時間３５分間撹拌した。濾過ケーキを、エタノール（４５ｍＬ）で洗浄し、その後、溶媒を、濾液から真空中で除去した。残渣物を、トルエン（３×５ｍＬ）で共沸し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（６９）を得、さらに精製することなく使用した。
水（７．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液、およびそれに続いて、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の９−フルオレニルメトキシカルボニルクロリド（０．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のアミノアルコール（６９）の溶液に撹拌しながら、１５分間にわたり滴下した。混合物を、６０分間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物を、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）に抽出し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、無色油を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１０：９０〜４５：５５で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、アルコール（７０）（６２３ｍｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１６．５４分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３８６．１／３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+，４０８．１／４１０．１［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D 27.5−５１．９°（ｃ＝２．３１，ＣＨＣｌ3）；（プロトン錯体）δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ４７．２１／４７．４１（Ｆｍｏｃ ＣＨ），５３．３０／５３．４３（ＦｍｏｃＮＣＨ2），５７．７４／５８．３６（ＣＨＣｌ），６６．０４／６７．４２（Ｆｍｏｃ ＣＨ2），６７．８７／６８．５２（ＦｍｏｃＮＣＨ），７４．８１／７５．０９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），７４．９２／７５．５１（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ），８６．５７／８７．２４（ＣＨＣＨＣｌ），１１９．８０／１１９．８２／１２０．００／１２０．６４／１２４．５５／１２４．６３／１２４．９０／１２７．０４／１２７．０８／１２７．４０／１２７．５１／１２７．７８／１２７．８０／１２７．８７および１２７．９１（芳香族ＣＨ），１４１．２１／１４１．２９／１４１．３８／１４３．４４／１４３．７０／１４３．８８および１４３．９１（第４級芳香族），１５４．１３／１５４．７９（Ｆｍｏｃ Ｃ＝Ｏ）。
（ｉｉｉ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７１）。デスマーチンペルヨージナン（１．３２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のアルコール（７０）（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１９時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で順次洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、白色固体（９３５ｍｇ）を得た。酢酸エチル：ヘプタンの混合物１５：８５〜１００：０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として、ケトン（７１）（５０６ｍｇ、８５％）を得、２−ヨードシル安息香酸（＜５％）で汚染された。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１５．８１分，ＨＰＬＣ−ＭＳ３８４．１／３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+，４０６．１／４０８．１［Ｍ＋Ｎａ］+，４２４．１／４２６．１［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+，７８９．１／７９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D 25.5−１４４．６°（ｃ＝２．１８，ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）主要：副０．５５：０．４５の回転異性体の混合物；３．７５−３．８９（１Ｈ，ｍ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2），３．９３−４．０３（１．５５Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏおよび１×ＦｍｏｃＮＣＨ2 主要），４．１２−４．２２（１．４５Ｈ，ｍ，１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏおよび１×ＦｍｏｃＮＣＨ2 副），４．２５（０．５５Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，Ｆｍｏｃ ＣＨ 主要），４．３０−４．４４（２．４５Ｈ，ｍ，ＣＨＣｌ，１×ＦｍｏｃＮＣＨ2およびＦｍｏｃ ＣＨ 副），４．４５（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４６Ｈｚ，ＦｍｏｃＮＣＨ 副），４．５０−４．５８（１．５５Ｈ，ｍ，１×Ｆｍｏｃ ＣＨ2およびＦｍｏｃＮＣＨ 主要），４．８５（０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，ＣＨＣＨＣｌ 主要），４．９０（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，ＣＨＣＨＣｌ 副），７．２７−７．７６（８Ｈ，芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） ４７．０９／４７．１３（Ｆｍｏｃ ＣＨ），５３．４３／５３．６６（ＦｍｏｃＮＣＨ2），５７．６０／５８．０９（ＣＨＣｌ），６０．４７／６０．８７（ＦｍｏｃＮＣＨ），６７．８６／６８．５６（Ｆｍｏｃ ＣＨ2），７０．７５（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ），８６．３２／８７．３２（ＣＨＣＨＣｌ），１１９．９３／１１９．９９／１２０．０８／１２４．８７／１２４．９４／１２５．１７／１２５．３６／１２７．０９／１２７．７１および１２７．７４（芳香族ＣＨ），１４１．２８／１４１．３２／１４３．５１／１４３．６３および１４４．１６（第４級芳香族），１５４．８８／１５４．９４（Ｆｍｏｃ Ｃ＝Ｏ），２０６．４５／２０６．６４（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）。
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）の代替調製。塩化リチウム（１４２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホナート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、１３０℃で２．７５時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、６−クロロアミノアルコール（６９）を含有する溶液を得た。水（１．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、クロロギ酸ベンジル（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３５分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水性物をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で留去し、黒色残渣物（９７ｍｇ）を残した。酢酸エチル：ヘプタンの混合物５：９５〜５０：５０で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色油として、６−クロロアルコール（６８）（４８ｍｇ、４８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０，ＥｔＯＡｃ：ヘプタン３：２），分析ＨＰＬＣ単一の主要ピーク，Ｒt＝１１．４７分，ＨＰＬＣ−ＭＳ２９８．０／３００．０［Ｍ＋Ｈ］+，６１７．１／６１９．１［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D 22−７６．９°（ｃ＝４．８１，ＣＨＣｌ3）。
固相化学
Ｆｍｏｃ−ケトン構成要素（７１）は、一般式Ｉの例示的な阻害剤（１〜３９）の固相合成に利用され得る。使用される方法は、４−｛［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩ベースのリンカー、固相ランタン（例えば、Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ）、標準Ｆｍｏｃ化学、および酸分解性開裂、次いで、半分取ＨＰＬＣ精製法（完全な一般的な詳細に関しては、第ＷＯ０２０５７２７０号 １２４〜１２７頁を参照のこと）を利用する点において、第ＷＯ０２０５７２７０号に詳細を記載されるものに直接的に類似していた。新規化合物（１〜５）、または先行技術化合物（３８）は、比較のために詳述され、適切なＦｍｏｃ−ケトン構成要素（例えば、６−非置換二環式（第ＷＯ０２０５７２７０号、化合物１９、１３４頁）、６（Ｓ）−フルオロ二環式（第ＷＯ０８０７１２７号、化合物６３、８８頁）、６（Ｓ）−クロロ二環式（第ＷＯ０８０７１２７号、化合物７１、９４頁）、６（Ｒ）−クロロ二環式（第ＷＯ０８０７１２７号、化合物７９、９８頁））の使用を通して、第ＷＯ０２０５７２７０号または第ＷＯ０８０７１２７号に詳述される一般方法により容易に調製され得る。その後、Ｆｍｏｃ−ケトン構成要素は、標準ウロニウム活性法を介して、Ｒ9−ＣＯＯＨカルボン酸を用いて適切な場合、誘導される。
実施例１ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．８２分，４０５．１／４０７．１［Ｍ＋Ｈ］+，４２３．２／４２５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．６５分，４７３．２／４７５．２［Ｍ＋Ｈ］+，４９１．２／４９３．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．３７分，４７１．２／４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+，４８９．２／４９１．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例４ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．１２分，４５７．１／４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．２／４７７．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例５ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．６８分，４６２．１／４６４．１［Ｍ＋Ｈ］+，４８０．１／４８２．１［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例６ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．４９分，５２９．２／５３１．２［Ｍ＋Ｈ］+，５４７．２／５４９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例７ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．７５分，４５７．２／４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．２／４７７．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例８ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．７２分，４４６．２／４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+，４６４．２／４６６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例９ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．４８分，４３２．１／４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+，４５０．１／４５２．１［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１０ ２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．１０分，４７７．２／４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+，４９５．２／４９７．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１１ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）オキサゾール−５−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．２９分，３８２．１／３８４．１［Ｍ＋Ｈ］+，４００．１／４０２．１［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１２ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．１６分，４４５．２／４４７．２［Ｍ＋Ｈ］+，４６３．２／４６５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１３ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．４７分，４５７．２／４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７５．２／４７７．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１４ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ニコチンアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．１９分，４０６．１／４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+，４２４．２／４２６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１５ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）イソニコチンアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．１５分，４０６．２／４０８．１［Ｍ＋Ｈ］+，４２４．２／４２６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１６ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−フルオロベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．９６分，４２３．２／４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+，４４１．２／４４３．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１７ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．２６分，４６８．２／４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+，４８６．２／４８８．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１８ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．１６分，４８９．２／４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+，５０７．２／５０９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例１９ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．９７分，４７５．２／４７７．２［Ｍ＋Ｈ］+，４９３．２／４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２０ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．０４分，４７４．２／４７６．２［Ｍ＋Ｈ］+，４９２．２／４９４．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２１ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．８４分，４６０．２／４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７８．２／４８０．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２２ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．９３分，４６０．２／４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７８．２／４８０．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２３ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．５８分，４４６．２／４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+，４６４．２／４６６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２４ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．９８分，４６０．２／４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７８．２／４８０．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２５ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．６５分，４４６．２／４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+，４６４．２／４６６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２６ ４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．９２分，４４８．２／４５０．２［Ｍ＋Ｈ］+，４６６．２／４６８．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２７ ４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．０５分，４６２．２／４６４．２［Ｍ＋Ｈ］+，４８０．２／４８２．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２８ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．２０分，４７４．２／４７６．２［Ｍ＋Ｈ］+，４９２．２／４９４．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例２９ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．３５分，４８８．３／４９０．３［Ｍ＋Ｈ］+，５０６．３／５０８．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３０ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．０１分，４８４．１／４８６．１［Ｍ＋Ｈ］+，５０５．２／５０４．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３１ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．２０分，４９８．２／５００．２［Ｍ＋Ｈ］+，５１６．２／５１８．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３２ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．８３分，４４７．１／４４９．１［Ｍ＋Ｈ］+，４６５．２／４６７．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３３ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．９４分，４６１．２／４６３．２［Ｍ＋Ｈ］+，４７９．２／４８１．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３４ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．０３分，４６４．１／４６６．１［Ｍ＋Ｈ］+，４８２．２／４８４．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３５ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．２２分，４７８．１／４８０．１［Ｍ＋Ｈ］+，４９６．２／４９８．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３６ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．９９分，４７４．２／４７６．２［Ｍ＋Ｈ］+，４９２．２／４９４．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３７ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．１３分，４８８．２／４９０．２［Ｍ＋Ｈ］+，５０６．２／５０８．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３８ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝１．９０分，４６２．２／４６４．２［Ｍ＋Ｈ］+，４８０．２／４８２．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
実施例３９ Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
Figure 2011518120
ＨＰＬＣ−ＭＳ Ｒt＝２．０８分，４７６．２／４７８．２［Ｍ＋Ｈ］+，４９４．２／４９６．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+。
固相合成
代替として、本発明の実施例は、例えば、構成要素（６９）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールから従来の液相有機化学の技法により調製され得る（例えば、第ＷＯ０８００７１２７号、１０３〜１０７頁に詳述された一般方法に従う）。
実施例の塩酸塩の形成。
実施例のケトン（遊離塩基）（１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６．７ｍＬ）中に溶解し、標準化された０．１Ｎ ＨＣｌ（１．３当量、１３．０ｍＬ）を添加した。混合物を、凍結させ、凍結乾燥し、固体として、実施例の塩酸塩を残した。
実施例Ａ システインプロテアーゼ活性に対するアッセイ
本発明の化合物は、化合物阻害の性質を解明するように設計された多くの文献に基づいた生化学的アッセイのうちの１つにおいて試験され得る。これらのタイプのアッセイからのデータにより、化合物の効力、ならびに反応率を測定および定量化することが可能となる。単独で、あるいは他の情報と組み合わせた、本情報は、特定の薬理効果を生じるために必要とされる化合物の量を、決定することを可能にするであろう。
体外カテプシンＫｉ阻害測定
基質または阻害剤のストック溶液は、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｒａｔｈｂｕｒｎｓ，Ｇｌａｓｇｏｗ，Ｕ．Ｋ．）中の１０ｍＭまで作製され、適切に必要とされる場合には、希釈される。すべての場合において、アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は、１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）未満に維持された。各々の化合物に対する平衡阻害定数（Ｋi ss）は、定常条件下で、測定し、阻害濃度の関数として酵素活性をモニタリングした。値は、純粋な競合挙動の想定において算出された（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）。
ヒト組換えカテプシンＫ（０．２５ｎＭ 最終；Ｂ．Ｔｕｒｋ，Ｊｏｓｅｆ，Ｓｔｅｆａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｊｕｂｌｊａｎａ，Ｓｌｏｖｅｎｉａ）は、通常、１００ｍＭ 酢酸ナトリウム；１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｌ−システイン、および１．８μＭ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（［Ｓ］＝ＫM）を含有するｐＨ５．５において、アッセイされた。
ヒト組換えカテプシンＳ（０．２５ｎＭ 最終、Ｍｅｒｃｋ，Ｅ．ｃｏｌｉ ｃａｔ＃２１９３４３）は、通常、１０ｍＭ ビストリスプロパン；１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ βメルカプトエタノール、１ｍＭ ＣａＣｌ2、および４５μＭ Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ（［Ｓ］＝ＫM）（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｏｏｌｅ，Ｕ．Ｋ．）を含有するｐＨ６．５において、アッセイされた。
ヒト肝臓カテプシンＢ（０．２５ｎＭ 最終；Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、通常、１０ｍＭ ビストリスプロパン；１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１ｍＭ ＣａＣｌ2、および６０μＭ Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（［Ｓ］＝ＫM）（Ｂａｃｈｅｍ，Ｗｅｉｌ ａｍ Ｒｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有するｐＨ６．５において、アッセイされた。
ヒト組換えカテプシンＶ（０．２５ｎＭ 最終、Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、通常、１００ｍＭ 酢酸ナトリウム；１０ｍＭ Ｌ−システイン、０．００１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）ｚｗｉｔｔｅｒｇｅｎｔ３−１２（Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、および５μＭ Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（ＫM＝０．５μＭ）（Ａｍｕｒａ）を含有するｐＨ５．５において、アッセイされた。
ヒト肝臓カテプシンＬ（０．２５ｎＭ 最終、Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＧＡ，ＵＳＡ）は、通常、１０ｍＭ ビストリスプロパン；１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１ｍＭ ＣａＣｌ2、および４μＭ Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（［Ｓ］＝ＫM）（Ｂａｃｈｅｍ）を含有するｐＨ６．５において、アッセイされた。
基質に対する見かけの巨視的結合（ミカエリス）定数（Ｋ M app ）の測定
酵素活性の依存性から、各々の基質に対する見かけの巨視的な結合定数（ＫM app）を、基質濃度の関数として、算出した。横座標に関連する基質濃度に対して、観察された速度を縦座標にプロットし、方程式１（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）を用いて、データを、直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍ ｖ３．０２；ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）により適合させた。
Figure 2011518120
方程式１において、「ｖi」は、観察された初期の速度であり、「Ｖmax app」は、飽和基質濃度で観察された最大活性であり、「ＫM app」は、基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数であり、「Ｓo」は、初期の基質濃度である。
阻害定数の測定
阻害は可逆的であり、純粋な競合機構により起こるという前提で、各々の化合物についての見かけの阻害定数（Ｋi）を決定した。方程式２（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．，１９９５）を用いた直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍ ｖ３．０２）により、酵素活性の依存性から、阻害濃度の関数として、Ｋi値を算出した。
Figure 2011518120
方程式２において、「ｖi」は、観察された残渣活性であり、「Ｖmax app」は、観察された最大活性（すなわち、阻害剤の不在下）であり、「ＫM app」は、基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数であり、「［Ｓ］」は、初期の基質濃度であり、「Ｋi」は、見かけの解離定数であり、「［Ｉ］」は、阻害濃度である。
見かけの解離定数（Ｋi app）が、酵素濃度に達した状況下では、Ｋi app値は、二次方程式の解（ｑｕａｄｒａｔｉｃ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を用いて、方程式３により記載の形態で算出される（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，７，１０２−１０５，１９８２、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１８５，２６９−２８６，１９６９、Ｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ Ｈｏｆｓｔｅｅｎｇｅ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，４６２２−４６２８，１９８６）。
Figure 2011518120
方程式３において、「ｖi」は、観察された剰余の活性であり、「Ｆ」は、最大活性（すなわち、阻害剤の不在下）と最小酵素活性との差であり、「Ｅo」は、全酵素濃度であり、「Ｋi app」は、見かけの解離定数であり、「Ｉo」は、阻害濃度である。曲線は、酵素濃度に対する固定値を用いて、非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）により適合させた。基質反応速度を計上するために、方程式４を用いて、ここで、「Ｋi」は、阻害定数であり、「［Ｓo］」は、初期の基質濃度であり、「ＫM app」は、基質に対する見かけの巨視的な結合（ミカエリス）定数（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）である。
阻害剤の酵素との二次反応速度
適切な場合には、観察された各々の化合物の酵素との反応速度（ｋobs）の濃度依存性を、基質の存在下の擬一次条件下で、酵素不活性化の速度を決定することにより、分析した（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，ＴＩＢＳ，１０２−１０５，１９８２、Ｔｉａｎ，Ｗ．Ｘ．ａｎｄ Ｔｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１，１０２８−１０３２，１９８２、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．ａｎｄ Ｗａｌｓｈ，Ｃ．Ｔ．，ｆｒｏｍ Ｍｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，６１，２０１−３０１，１９８８、Ｔｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，ｆｒｏｍ Ｍｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，６１，３８１−４３６，１９８８）。濃度の異なる阻害剤を、基質を含有するアッセイ緩衝液に添加することにより、アッセイを実行した。反応混合物に酵素を添加することにより、アッセイを開始させ、蛍光の変化を時間とともにモニターした。アッセイ期間中には、基質の１０％未満が消費された。
Figure 2011518120
方程式５（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９６９、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）を用いた非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）により、活性の蛍光のプログレス曲線を適合させ、ここで、「Ｆ」は、蛍光応答であり、「ｔ」は、時間であり、「ｖo」は、初期の速度であり、「ｖs」は、平衡定常状態の速度であり、「ｋobs」は、観察された擬一次速度定数であり、「Ｄ」は、時間ゼロでの切片（すなわち、曲線の縦軸の変位）である。阻害濃度に対するｋobsのプロットの直線の勾配（すなわち、ｋobs／［Ｉ］）から、二次速度定数を得た。基質の速度論を修正するためには、方程式６を用い、ここで、「［Ｓo］」は、初期の基質濃度であり、「ＫM app」は、基質に対する見かけの巨視的結合（ミカエリス）定数である。
Figure 2011518120
上記のアッセイにより本発明の化合物を試験し、１００ｎＭ以下の体外Ｋｉ阻害定数で、カテプシンＫ阻害活性を示す。
肝ミクロソームのインキュベーション：
ヒトおよびラットの肝ミクロソームは、ＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入し、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド２′−リン酸塩還元型四ナトリウム塩（ＮＡＤＰＨ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）から購入した。すべての肝ミクロソームのインキュベーションは、ｐＨ７．４で、０．５ｍｇ／ｍＬの最終ミクロソームタンパク質濃度を有する、５０ｍＭカリウムリン酸緩衝液において、実行された。化合物を、５ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から採取し、インキュベーション緩衝液中で希釈し、０．５％ｖ／ｖの最終ＤＭＳＯ濃度を有する、２５μＭの最終濃度を得た。簡潔に述べると、化合物を、肝ミクロソームとともに、インキュベーション緩衝液に添加し、３７℃で１０分間インキュベートした。その後、予め、インキュベーション緩衝液中に溶解し、ＮＡＤＰＨを添加することにより、反応を開始し、１ｍＭの最終濃度を得、３７℃で、再インキュベートした。アリコートを、２分間および６０分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｖｉｎｅｒｔフィルタープレート，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）、濾液を、［Ｍ＋Ｈ］+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相ＨＰＬＣにより分析した。代謝回転は、２分間および６０分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、１時間維持しながら、百分率として表わした。
血漿のインキュベーション：
ヒトおよびラット血漿は、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈｆｉｅｌｄ．ＭＩ，ＵＳＡ）から購入した。化合物を、５ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から採取し、血漿（予め３７℃でインキュベートされている）に添加し、２５μＭの最終濃度を得、再インキュベートした。アリコートを、２分間および６０分間で除去し、等体積の低温のアセトニトリルで反応停止した。激しく混合した後、沈殿したタンパク質物質を、濾過により除去し（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｖｉｎｅｒｔフィルタープレート，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）、濾液を、［Ｍ＋Ｈ］+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相ＨＰＬＣにより分析した。代謝回転は、２分間および６０分間にて、親化合物のイオンクロマトグラムからピーク領域の比較により決定され、１時間維持しながら、百分率として表わした。
ＬｏｇＤの判定：
ＬｏｇＤ(PBS)測定は、小型化された「振盪フラスコ」法を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート中で行なわれた。簡潔に述べると、化合物を、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から採取し、等体積のリン酸緩衝生理食塩水（１０ｍＭ；ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）および１−オクタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）を含有するウェルに添加し、最終濃度の５０μＭを得た。その後、プレートにふたをし、マイクロタイタープレートシェーカーにより１時間激しく混合し、この後、静置したままにし、ＰＢＳおよびオクタノール相を分離させた。ＰＢＳ層を、［Ｍ＋Ｈ］+種の単一イオンモニタリング法を用いて、質量分光検出を備えた逆相ＨＰＬＣにより分析した。ＬｏｇＤ(PBS)を、アセトニトリル／水（５０：５０）中に溶解した５０μＭの同一の化合物の標準のイオンクロマトグラムからのピーク領域と、ＰＢＳ相中の化合物のイオンクロマトグラムからのピーク領域を比較することにより判定し、以下の式：
Figure 2011518120
ＡＵＣｓｔｄおよびＡＵＣｐｂｓは、それぞれ、標準およびテストイオンクロマトグラムからのピーク領域である。ＬｏｇＤ(PBS)判定はまた、０．１Ｍ ＨＣＬを用いて、アッセイを開始する前の緩衝液のｐＨを調整することにより、ｐＨ６．９および５．５にて、ＰＢＳを用いて行われた。
本発明の範囲および精神を逸脱することなく、本発明の記載の態様の様々な修正および変更が、当業者には、明らかである。本発明は、特定の好ましい実施形態に関連して記載されているが、特許請求される本発明が、このような特定の実施形態に過度に制限されるべきではないことを理解されたい。実際には、関連分野における当業者には明らかである、記載される本発明を実行するための形態の様々な修正は、以下の特許請求の範囲内であることを意図する。
表１：実施例の化合物、先行技術化合物（３８）（第ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０号、１５１頁）、および新規化合物１〜５についての生物学的特性。
Figure 2011518120
Figure 2011518120
Figure 2011518120

Claims (49)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤として許容可能な塩、水和物、複合体、もしくはプロドラッグであって、
    Figure 2011518120
     式中、
    Ｒ3は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルより選択され、
    Ｒ9は、以下より選択され、
    Figure 2011518120
     式中、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20のうちの多くとも２つが、Ｎ、Ｃ−ハロおよびＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）より選択されるように、各々独立して、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
    Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8のうちの多くとも１つが、Ｎ、Ｃ−ハロ、Ｃ−ＯＨまたはＣ−（Ｃ1-6−アルコキシ）であるように、各々独立して、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＣ−ＯＨより選択され、
    Ｘ9およびＸ12は、各々独立して、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
    Ｘ10およびＸ11は、各々独立して、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ハロ、ＮおよびＲ10より選択され、
    Ｘ19は、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
    Ｘ18は、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
    または、Ｘ19がＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、もしくはＣ−ハロである場合、Ｘ18は、さらに、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびＣ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2より選択され、
    Ｘ13およびＸ17は、各々独立して、
    Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
    Ｘ22およびＸ24は、各々独立して、
    ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
    Ｘ23は、
    ＣＨ2、ＣＨ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    または、Ｘ22あるいはＸ24のいずれかが、Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ23は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＳ（Ｏ）2であり得、
    Ｘ25は、
    Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
    Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29は、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
    Ｘ30は、
    ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏより選択され、
    Ｘ31は、
    ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    または、Ｘ30がＣ＝Ｏ、ＯもしくはＳ以外である場合、Ｘ31は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
    Ｘ32は、
    ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
    Ｘ33は、
    ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    または、Ｘ32が、Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ33は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
    Ｘ34は、
    ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    Ｒ10は、以下より選択され、
    Figure 2011518120
     式中、
    Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4は、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの多くとも１つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2もしくはＣ−ハロであるように、各々独立して、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
    Ｔ5は、
    Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
    Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの多くとも２つが、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択されるように、各々独立して、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−（Ｃ1-6−アルコキシ）、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ−Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ−ハロおよびＮより選択され、
    Ｔ11は、
    ＣＨ2、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
    Ｔ12は、
    ＣＨ2、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）およびＣ＝Ｏより選択され、
    Ｔ13およびＴ14は、各々独立して、
    ＣＨ、Ｃ−（Ｃ1-6−アルキル）およびＣ−ハロより選択され、
    Ｔ15は、
    Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-6−アルキル）より選択され、
    Ｔ16は、
    ＣＨ2およびＣ＝Ｏより選択され、
    または、Ｒ10は、
    Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、ＯＨ、Ｃ1-6−アルコキシ、ＮＯ2、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）および（ＣＨ2）n−ＮＲ11Ｒ12より選択され、
    式中、ｎは、０または１であり、
    Ｒ11は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）およびＳ（Ｏ）2（アリール）より選択され、
    Ｒ12は、ＨおよびＣ1-6−アルキルより選択され、
    Ｒ13は、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）および（ＣＨ2）n−ＮＲ14Ｒ15より選択され、
    式中、ｎは、０または１であり、
    Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6−アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｃ3-6−シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ1-6−アルキル）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｃ1-6−アルキル）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｃ3-6−シクロアルキル）およびＳ（Ｏ）2（アリール）より選択され、
    Ｒ15は、ＨおよびＣ1-6−アルキルより選択される、化合物、またはその薬剤として許容可能な塩、水和物、複合体、もしくはプロドラッグ。
  2. Ｒ3は、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルより選択され、
    Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20は、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16およびＸ20のうちの多くとも２つが、ＮもしくはＣ−ＣｌもしくはＣ−ＯＭｅより選択されるように、独立して、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
    Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8は、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7およびＸ8のうちの多くとも１つが、ＮもしくはＣ−ＣｌもしくはＣ−ＯＨもしくはＣ−ＯＭｅより選択されるように、独立して、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、ＮおよびＯＨより選択され、
    Ｘ9およびＸ12は、独立して、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
    Ｘ10およびＸ11は、独立して、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、ＮおよびＲ10より選択され、
    Ｘ19は、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
    Ｘ18は、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
    または、Ｘ19がＣＨ、ＣＭｅもしくはＣ−Ｆである場合、Ｘ18は、さらに、Ｃ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2およびＣ−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2より選択され得、
    Ｘ13およびＸ17は、独立して、
    Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    Ｘ22およびＸ24は、独立して、
    ＣＨ2、ＣＨＭｅ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
    Ｘ23は、
    ＣＨ2、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    または、Ｘ22あるいはＸ24のいずれかが、Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ23は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＳ（Ｏ）2であり得、
    Ｘ25は、
    Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され
    Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29は、Ｘ26、Ｘ27、Ｘ28およびＸ29のうちの多くとも２つが、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＢｒおよびＮより選択されるように、独立して、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＢｒおよびＮより選択され、
    Ｘ30は、
    ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、ＳおよびＣ＝Ｏより選択され、
    Ｘ31は、
    ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    またはＸ30がＣ＝Ｏ、ＯもしくはＳ以外である場合、Ｘ31は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
    Ｘ32は、
    ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
    Ｘ33は、
    ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    または、Ｘ32が、Ｃ＝Ｏ以外である場合、Ｘ33は、さらに、Ｃ＝ＯもしくはＯであり得、
    Ｘ34は、
    ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4は、Ｔ1、Ｔ2、Ｔ3およびＴ4のうちの多くとも１つが、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−ＦおよびＣ−Ｃｌより選択されるように、独立して、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
    Ｔ5は、
    Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10は、Ｔ6、Ｔ7、Ｔ8、Ｔ9およびＴ10のうちの多くとも２つが、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択されるように、独立して、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＯＭｅ、Ｃ−ＮＨ2、Ｃ−ＮＨＭｅ、Ｃ−ＮＭｅ2、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌおよびＮより選択され、
    Ｔ11は、
    ＣＨ2、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    Ｔ12は、
    ＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅおよびＣ＝Ｏより選択され、
    Ｔ13およびＴ14は、独立して、
    ＣＨ、ＣＭｅ、Ｃ−ＦおよびＣ−Ｃｌより選択され、
    Ｔ15は、
    Ｏ、ＮＨおよびＮＭｅより選択され、
    Ｔ16は、
    ＣＨ2およびＣ＝Ｏより選択され、
    または、Ｒ10は、
    Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏｅｔ、ＯｉＰｒ、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2および（ＣＨ2）n−ＮＲ11Ｒ12より選択され、
    式中、ｎは、０または１であり、
    Ｒ11は、Ｈ、Ｍｅ、アセチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ2より選択され、
    Ｒ12は、ＨおよびＭｅより選択され、
    Ｒ13は、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）および（ＣＨ2）n−ＮＲ14Ｒ15より選択され、
    式中、ｎは、０または１であり、
    Ｒ14は、Ｈ、Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＯＰｈ、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）およびＳ（Ｏ）2Ｐｈより選択され、
    Ｒ15は、ＨおよびＭｅより選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ3は、シクロペンチルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ3は、シクロヘキシルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  5. 式Ｉａのものであり、
    Figure 2011518120
     式中、Ｒ9は、請求項１に定義するとおりである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  6. 式Ｉｂのものであり、
    Figure 2011518120
     式中、Ｒ9は、請求項１に定義するとおりである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ9は、
    Figure 2011518120
     より選択され、
    式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10、Ｘ11、Ｘ13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ22、Ｘ23、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ30、Ｘ31、Ｘ34、Ｒ10およびＲ13は、請求項１に定義するとおりである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ9は、
    Figure 2011518120
     より選択され、
    式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ7、Ｘ10、Ｘ17、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ22、Ｘ24、Ｘ25、Ｘ30、Ｘ31、Ｒ10およびＲ14は、請求項１に定義するとおりである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ9は、
    Figure 2011518120
     より選択され、
    式中、アリール、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ18、Ｘ19、Ｘ22、Ｘ24、Ｘ30およびＸ31は、請求項１に定義するとおりであり、
    Ｒ14は、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2（シクロプロピル）、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（Ｍｅ）、Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｍｅ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ（シクロプロピル）およびＳ（Ｏ）2Ｐｈより選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ9は、
    Figure 2011518120
    Figure 2011518120
     より選択され、
    式中、Ｘ2およびＸ3は、請求項１に定義するとおりである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ9は、
    Figure 2011518120
    Figure 2011518120
     より選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  12. 以下より選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物：
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ニコチンアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−フルオロベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド
    ２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）オキサゾール−５−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
    ４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ニコチンアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）イソニコチンアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−フルオロベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド
    ２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）オキサゾール−５−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド
    ４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド。
  13. 以下より選択される、請求項１２に記載の化合物：
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド［１］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド［２］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド［３］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド［４］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［５］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベンズアミド［６］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド［７］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド［８］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド［９］、
    ２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［１０］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）オキサゾール−５−カルボキサミド［１１］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド［１２］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド［１３］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ニコチンアミド［１４］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）イソニコチンアミド［１５］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−フルオロベンズアミド［１６］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド［１７］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド［１８］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド［１９］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［２０］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド［２１］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド［２２］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド［２３］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド［２４］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド［２５］、
    ４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンズアミド［２６］、
    ４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド［２７］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）ベンズアミド［２８］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド） ベンズアミド［２９］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド［３０］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド［３１］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド［３２］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド［３３］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［３４］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［３５］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド［３６］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド［３７］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド［３８］、および
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド［３９］。
  14. 以下より選択される、請求項１３に記載の化合物：
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド［２］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド［３］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド［４］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［５］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−（５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ベンズアミド［６］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−カルボキサミド［９］、
    ２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［１０］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド［１２］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ニコチンアミド［１４］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）イソニコチンアミド［１５］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−フルオロベンズアミド［１６］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド［１７］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド［１８］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド［１９］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド［２０］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２，３−ジオキソ１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド［２１］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド［２２］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド［２３］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド［２４］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド［２５］、
    ４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）ベンズアミド［２６］、
    ４−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）ベンズアミド［２７］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）ベンズアミド［２８］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（シクロプロパンカルボキシアミド）ベンズアミド［２９］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド［３０］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド［３１］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド［３２］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド［３３］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［３４］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド［３５］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド［３６］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボキサミド［３７］、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド［３８］、および
    Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド［３９］。
  15. 請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物、ならびに薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、および／もしくは担体を含む、医薬組成物または獣医学的組成物。
  16. 請求項１５に記載の医薬組成物または獣医学的組成物を調製するためのプロセスであって、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物を、薬剤として許容可能な、または獣医学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、および／もしくは担体と混合するステップを含む、プロセス。
  17. 薬剤における使用のための請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  18. 関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患、ならびに慢性疼痛より選択される疾患を治療するための薬剤の調製における、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
  19. システインプロテイナーゼを阻害するための請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
  20. 前記システインプロテイナーゼは、ＣＡＣ１システインプロテイナーゼである、請求項１９に記載の使用。
  21. 前記ＣＡＣ１システインプロテイナーゼは、カテプシンＳおよびカテプシンＫである、請求項２０に記載の使用。
  22. 細胞内でシステインプロテイナーゼを阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
  23. 被験体においてシステインプロテイナーゼを阻害する方法であって、前記被験体に、薬理学的有効量の、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  24. 前記システインプロテイナーゼは、ＣＡＣ１システインプロテイナーゼである、請求項２２または請求項２３に記載の方法。
  25. 前記ＣＡＣ１システインプロテイナーゼは、カテプシンＳおよびカテプシンＫである、請求項２４に記載の方法。
  26. 被験体において、関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患、ならびに慢性疼痛より選択される疾患を治療するための方法であって、前記被験体に、薬理学的有効量の、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
  27. １つ以上のシステインプロテイナーゼを阻害することが可能なさらなる候補化合物を特定するためのアッセイにおける、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
  28. 前記アッセイは、競合結合アッセイである、請求項２７に記載の使用。
  29. 前記競合結合アッセイは、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物を、システインプロテイナーゼと接触させるステップと、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物と、前記システインプロテイナーゼとの間の相互作用におけるいずれの変化も検出するステップとを含む、請求項２８に記載の使用。
  30. 治療標的として、既知または推定のシステインプロテイナーゼを検証する方法であって、
    （ａ） 請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の、単離された既知または推定のシステインプロテイナーゼへの生体外結合を評価し、効力の尺度を提供するステップと、任意選択で、以下のステップのうちの１つ以上、
    （ｂ） 請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の、標的および一般的なハウスキーピングプロテイナーゼ（例えば、トリプシン）の密接に関連する相同プロテイナーゼへの結合を評価して、選択性の尺度を提供するステップと、
    （ｃ） 請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の細胞に基づく機能的マーカを監視するステップと、
    （ｄ） 請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の存在下で、特定のシステインプロテイナーゼ活性の動物モデルに基づく機能的マーカを監視するステップと、
    を含む、方法。
  31. 治療標的としての、既知または推定のシステインプロテイナーゼの検証における、請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
  32. 関節リウマチ、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の著しい損傷および再形成を示す心血管疾患、ならびに慢性疼痛より選択される疾患を治療するための請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
  33. 請求項１〜１４のうちのいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、式（ＩＩ）の化合物を酸化剤で処理するステップを含み、
    Figure 2011518120
     式中、Ｒ9は、請求項１に定義されるとおりである、プロセス。
  34. 前記酸化剤は、デスマーチンペルヨージナンである、請求項３３に記載のプロセス。
  35. 式（ＩＩＩａ）（Ｒ5＝Ｈ）の化合物を、式Ｒ9ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ3）ＣＯＯＨの化合物で処理することによって、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ5は、保護基または水素である）を、式（ＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、
    Figure 2011518120
     式中、Ｒ5は、保護基または水素である、請求項３３または請求項３４に記載のプロセス。
  36. 保護基Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル３，５−ジメトキシルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、およびトリクロロエトキシカルボニルより選択される、請求項３５に記載のプロセス。
  37. 式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩＩ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物に変換するステップを含み、
    Figure 2011518120
     式中、Ｌｇは、トシレートもしくはメシラート等の離脱基であり、Ｒ5は、請求項３５に定義されるとおりである、請求項３５または請求項３６に記載のプロセス。
  38. 式（ＩＶａ、Ｒ5＝Ｈ）の化合物を、式（ＩＩＩａ）の化合物に、または式（ＩＶｂ、Ｒ5＝Ｃｂｚ）の化合物を、式（ＩＩＩｂ）の化合物に変換するステップを含む、請求項３７に記載のプロセス。
    Figure 2011518120
    Figure 2011518120
  39. 式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物に変換するステップを含む、請求項３７または請求項３８に記載のプロセス。
    Figure 2011518120
  40. Ｒ5は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、パラジウム触媒の存在下で、式（Ｖ）の化合物を水素化するステップを含む、請求項３９に記載のプロセス。
  41. 前記式（ＶＩ）の化合物を酸化剤で処理することによって、式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物に変換するステップを含む、請求項３９または請求項４０に記載のプロセス。
    Figure 2011518120
  42. 前記酸化剤は、ｍＣＰＢＡまたはジオキシランである、請求項４１に記載のプロセス。
  43. 式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換するステップを含む、請求項４１または請求項４２に記載のプロセス。
    Figure 2011518120
  44. 式（ＶＩＩ）の化合物を、（ａ）ピリジン中の塩化トシル、または（ｂ）ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中の塩化トシルで処理するステップを含む、請求項４３に記載のプロセス。
  45. 式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物に変換するステップを含み、
    Figure 2011518120
     式中、Ｗは、ハロゲンまたはトシルである、請求項４３または請求項４４に記載のプロセス。
  46. （ａ） 式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＷはハロゲンまたはＯＴｓである）を、アンモニア水およびアルコールと反応させるステップと、
    （ｂ） ステップ（ａ）で形成された生成物を、式（ＶＩＩ）の化合物に変換するステップと、
    を含む、請求項４５に記載のプロセス。
  47. ステップ（ａ）および（ｂ）は、ワンポットプロセスで行われる、請求項４６に記載のプロセス。
  48. 前記式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物から調製する、請求項４５に記載のプロセス。
    Figure 2011518120
  49. 前記式ＩＸの化合物をイソプロパノール水溶液中の亜鉛で処理するステップを含む、請求項４８に記載のプロセス。
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