JP2011037849A - 消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物 - Google Patents
消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】速効性及び遅効性を兼ね備える消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物を提供する。
【解決手段】本発明のヒアルロン酸混合物は、重量平均分子量、流動性、組織足場機能及び分解性が異なる少なくとも２種類以上のヒアルロン酸を混合したものであり、好適な粘着力、治療効果及び速効性を有し、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び出血の治療及び予防に使用され、速効性及び遅効性を兼ね備える。
【選択図】なし
【解決手段】本発明のヒアルロン酸混合物は、重量平均分子量、流動性、組織足場機能及び分解性が異なる少なくとも２種類以上のヒアルロン酸を混合したものであり、好適な粘着力、治療効果及び速効性を有し、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び出血の治療及び予防に使用され、速効性及び遅効性を兼ね備える。
【選択図】なし
Description
本発明は、ヒアルロン酸混合物に関し、特に、少なくとも２種類以上の重量平均分子量（Ｍｗ）及び流動性の異なるヒアルロン酸を混合することにより得られ、好適な粘着力、組織足場機能及び薬効時間を有し、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び出血の治療及び予防に使用され、速効性及び遅効性を兼ね備える消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物に関する。
ヒアルロナン（ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ）は、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ；ＨＡ）及びその薬理的に許容される塩（ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）を含む一種のグリコサミノグリカン（ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ）であり、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）とＤ−グルクロン酸部分（Ｄ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）とが交互に連結して構成される。
ヒアルロナン（ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ）の分子式
一般に、ナトリウム塩形態で存在する高分子ヒアルロン酸は、５０年を超える歴史を有する化合物である。先ず、非特許文献１に記載のヒアルロン酸は、β１−３グルクロン酸とβ１−４グルコサミン部分とが交互に連結された高粘度のキトサンを含み、その重量平均分子量（Ｍｗ）は、５万Ｄａ（Ｄａｌｔｏｎ）から数百万Ｄａの間である。
ヒアルロン酸は、哺乳動物の軟組織中に存在する。特に、皮膚、眼球の硝子体、関節液、臍帯及び軟骨組織中には、ヒアルロン酸が多く含まれる。
ヒアルロン酸は、結合組織、上皮細胞及び神経組織に広く分布する。また、ヒアルロン酸は、滑液の主要成分であり、流体粘度を高めるのに使用できることが発見されている。また、ヒアルロン酸は、皮膚の主要成分であり、組織修復に関与する。人体は、豊富な細胞外基質を有するが、ヒアルロン酸も組織の流体力学、運動及び細胞の増殖に関与する（非特許文献２、非特許文献３及び非特許文献４を参照）。また、ヒアルロン酸は、細胞表面の受容体（主要な受容体であるＣＤ４４を含む）の相互作用にも関与する。ＣＤ４４のアップレギュレーションは、すでにリンパ球細胞活性化のマーカーとして広く使用されている（非特許文献５及び非特許文献６を参照）。
ヒアルロン酸は、空間補填機能により、細胞外基質を組織したり修復したりする能力を有するため、軟組織の充填に広く使用される。また、加齢による皮膚の光老化を抑制することができる。また、顔部の脂肪代謝障害を矯正することができる上、増殖性の瘢痕又はケロイドの発生を防ぐことができる。
また、ヒアルロン酸は、眼科手術の補助剤として使用したり、関節炎患者の膝及び関節活動時の疼痛の緩和に使用したりすることができる。
また、近年、ヒアルロン酸は、ナトリウム塩の形態で臨床治療に応用されている。主な応用範囲は、眼科、皮膚科、外科、動脈治療及び化粧品に及ぶ。ヒアルロン酸と、アルカリ金属イオン、アルカリ土金属イオン（例えば、マグネシウムイオン）、アルミニウムイオン、アンモニアイオン及びアンモニアイオンを置換して形成された塩類と、により、薬物の吸収を促進するキャリアが形成される（特許文献１を参照）。また、ヒアルロン酸の重金属塩類中、銀塩は、殺カビ剤として使用される。また、金塩は、リウマチ性関節炎の治療に使用される（特許文献２を参照）。
また、例えば、ヒアルロン酸亜鉛及びコバルト塩など、特に、潰瘍、床ずれなどの治療作用を有するプロトンを除去したヒアルロン酸と、周期表第４族の金属イオンと、の複合体（錯体）が特許文献３中に論述されており、その治療効果が実証されている。
また、カナダのＢｉｏｎｉｃｈｅ社のモラレス氏は、特許文献４において、有効濃度のヒアルロン酸を使用して膀胱炎を治療する方法及び関連構造を開示している。特許文献４のヒアルロン酸は、重量平均分子量が２０万Ｄａより高い。また、実施例において、所定の重量平均分子量のヒアルロン酸のみが使用され、例えば、重量平均分子量が６５０ｋＤａ（ｋＤａ）又は１９００ｋＤａのヒアルロン酸が膀胱炎の治療に使用された。しかし、単一のヒアルロン酸では、即効性及び遅効性を同時に達成することができない。
カナダのＰｅｔｒｅｌｌａ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｊｏｈｎは、特許文献５において、ヒアルロン酸を使用して急性及び過度の捻挫及び筋違いを治療する発明を開示している。この中で、ヒアルロン酸の重量平均分子量は、９０万Ｄａ〜１２０万Ｄａの間である。しかし、上述のヒアルロン酸と同様に、単一のヒアルロン酸では、即効性及び遅効性を兼ね備えることができない。
２００３年１２月２日、ハンガリーのＲＩＣＨＴＥＲ ＧＥＤＥＯＮ ＶＥＧＹＥＳＺＥＴＩ ＧＹＡＲ Ｒ．Ｔ．が特許文献６において、ヒアルロン酸亜鉛を使用して消化性潰瘍を治療する（Ｕｓｅ ｏｆ ｚｉｎｃ ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ ａｇａｉｎｓｔ ｐｅｐｔｉｃ ｕｌｃｅｒ）発明を開示した。この中で、重量平均分子量が５００ｋＤａ〜１２００ｋＤａのヒアルロン酸亜鉛によって消化性潰瘍を治療できることが開示されている。
ハンガリーのＲＩＣＨＴＥＲ ＧＥＤＥＯＮ ＶＥＧＹＥＳＺＥＴＩ ＧＹＡＲ Ｒ．Ｔ．が１９９８年４月２８日に出願した特許文献７の消化性潰瘍に治療効果を有する薬学組成物（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｇａｉｎｓｔ ｐｅｐｔｉｃ ｕｌｃｅｒ）において、ヒアルロン酸の亜鉛複合物（即ち、ヒアルロン酸亜鉛）から製造される消化性潰瘍の活性化を抑制する薬学組成物の用途と、消化性潰瘍の治療方法及び予防方法と、が開示されている。この中で、重量平均分子量が７９万Ｄａ〜１２０万Ｄａのヒアルロン酸は、迅速に広がり、消化性潰瘍を治療する速効性を有するが、分解速度も速いため、長時間に渡って薬効を保持することができず、臨床上、患者への使用に不便であった。
そこで、本発明の発明者は、上述の従来技術の問題及び欠点に鑑み、関連資料を収集し、当該業界における長年の経験に基づき、幾度もの試作及び修正を行った結果、ついに本発明の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物を案出した。
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本発明の第１の目的は、少なくとも２種類の分解率がそれぞれ異なる、重量平均分子量が１５０万Ｄａより低い低重量平均分子量のヒアルロン酸（ＬＭＷＨＡ）と、重量平均分子量が１５０万Ｄａより高い高重量平均分子量のヒアルロン酸（ＨＭＷＨＡ）と、が混合されて構成され、低重量平均分子量のヒアルロン酸の特徴である、炎症表面を迅速に被覆することにより、消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療時間を短縮することができるという特徴と、分解時間の長い高重量平均分子量のヒアルロン酸の特徴である、薬効を長時間保持することができるという特徴と、を同時に達成することができ、速効性及び遅効性を兼ね備える消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物を提供することにある。
本発明の第２の目的は、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物に、凝血剤、制酸剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、水素カリウムイオンポンプブロッカー、粘膜保護剤などのアジュバントを添加することにより、治療効果を高めることにある。
本発明の第３の目的は、一般の製薬工程により製造され、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物を主成分とし、適当な賦形剤を配合することにより、経口錠剤、経口液剤又は注射液剤を製造することにある。
本発明の第４の目的は、濃度が０．５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ（液剤の場合の濃度は、０．０５％〜１％（重量／体積）である）の低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物又はその薬理的に許容される塩を提供することにある。
本発明の第２の目的は、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物に、凝血剤、制酸剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、水素カリウムイオンポンプブロッカー、粘膜保護剤などのアジュバントを添加することにより、治療効果を高めることにある。
本発明の第３の目的は、一般の製薬工程により製造され、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物を主成分とし、適当な賦形剤を配合することにより、経口錠剤、経口液剤又は注射液剤を製造することにある。
本発明の第４の目的は、濃度が０．５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ（液剤の場合の濃度は、０．０５％〜１％（重量／体積）である）の低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物又はその薬理的に許容される塩を提供することにある。
上述の課題を解決するため、請求項１の発明は、少なくとも２種類以上の低重量平均分子量のヒアルロン酸（ＬＭＷＨＡ）と、高重量平均分子量のヒアルロン酸（ＨＭＷＨＡ）と、から構成されるヒアルロン酸混合物を含み、低重量平均分子量のヒアルロン酸の重量平均分子量は、１５０万Ｄａより低く、高重量平均分子量のヒアルロン酸の重量平均分子量は、１５０万Ｄａより高く、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合比率は、２０：８０〜８０：２０であることを特徴とする消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物である。
請求項２の発明は、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合比率は、１：１であることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物である。
請求項３の発明は、ヒアルロン酸混合物の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物である。
請求項４の発明は、ヒアルロン酸混合物には、適当な賦形剤が配合されることにより、経口錠剤、経口液剤又は注射液剤が製造され、製造された薬物は、経口内服又は内視鏡を介して注射されることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物である。
請求項５の発明は、ヒアルロン酸混合物には、凝血剤、制酸剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、水素カリウムイオンポンプブロッカー、粘膜保護剤などのアジュバントが添加されることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物である。
請求項６の発明は、ヒアルロン酸は、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び出血の治療及び予防に使用されることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物である。
本発明は、主に、少なくとも２種類以上の重量平均分子量の異なる薬理的に許容される塩形式のヒアルロン酸から構成されるヒアルロン酸混合物を提供するものである。低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、がそれぞれ異なる分解率を有することから、混合されたヒアルロン酸混合物は、低重量平均分子量のヒアルロン酸の特徴である、炎症部位を迅速に被覆して消化性胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を治療するという特徴と、高重量平均分子量のヒアルロン酸の特徴である、分解時間が長く、薬効を長時間保持することができるという特徴と、を同時に達成することができ、速効性及び遅効性を兼ね備えることができる。
上述の目的を達成するために採用された技術手段及び本発明の効果を示す実施形態を以下に詳細に示す。
本発明は、消化性胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物であり、少なくとも２種類以上の低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物である。重量平均分子量が異なるヒアルロン酸は、それぞれ、流動性、組織足場機能及び溶液中への分解性が異なるため、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物は、バランスの良い治療効果及び分解速度を有し、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び出血の治療及び予防に使用することができ、速効性及び遅効性を兼ね備える。
重量平均分子量が１５０万Ｄａより低いヒアルロン酸を低重量平均分子量のヒアルロン酸（ＬＭＷＨＡ）とする。好適な低重量平均分子量の範囲は、５０万Ｄａ〜１５０万Ｄａとする。重量平均分子量が１５０万Ｄａより高いヒアルロン酸を高重量平均分子量のヒアルロン酸（ＨＭＷＨＡ）とする。好適な高重量平均分子量の範囲は、１５０万Ｄａ〜３５０万Ｄａとする。低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物は、低重量平均分子量のヒアルロン酸の特徴である、炎症部位を迅速に被覆して消化性胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を治療するという特徴と、高重量平均分子量のヒアルロン酸の特徴である、分解時間が長く、薬効を長時間保持することができるという特徴と、を同時に達成することができ、速効性及び遅効性を兼ね備えることができる。
（第１実施形態）
本発明の第１実施形態において、塩形式の低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合比率は、１：１とすることができる。しかし、実際の病状に応じ、２０：８０〜８０：２０の範囲内で混合比率を調整することができる。低重量平均分子量のヒアルロン酸の混合比率が高い場合、速効性が高く、高重量平均分子量のヒアルロン酸の混合比率が高い場合、分解性が低く、薬効が長時間保持される。
本発明の第１実施形態において、塩形式の低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合比率は、１：１とすることができる。しかし、実際の病状に応じ、２０：８０〜８０：２０の範囲内で混合比率を調整することができる。低重量平均分子量のヒアルロン酸の混合比率が高い場合、速効性が高く、高重量平均分子量のヒアルロン酸の混合比率が高い場合、分解性が低く、薬効が長時間保持される。
（第２実施形態）
本発明の第２実施形態において、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物に、凝血剤、制酸剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、水素カリウムイオンポンプブロッカー、粘膜保護剤などのアジュバントを添加することにより、治療効果を高めることができる。
本発明の第２実施形態において、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物に、凝血剤、制酸剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、水素カリウムイオンポンプブロッカー、粘膜保護剤などのアジュバントを添加することにより、治療効果を高めることができる。
（第３実施形態）
一般の製薬工程において、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物を主成分とし、適当な賦形剤が配合されることにより、経口錠剤、経口液剤（懸濁液）又は注射液剤（懸濁液）が製造される。
一般の製薬工程において、低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物を主成分とし、適当な賦形剤が配合されることにより、経口錠剤、経口液剤（懸濁液）又は注射液剤（懸濁液）が製造される。
本発明を経口薬（経口錠剤）として使用するとき、上述のヒアルロン酸混合物を主成分とし、例えば、澱粉（ｓｔａｒｃｈ）又はＣＭＣ（ｃａｒｂｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）などの適当な賦形剤を配合して経口錠剤を製造する。この経口錠剤は、経口内服された後、胃の中で溶解して分散し、胃潰瘍の発生部分に保護膜を形成し、炎症部位の癒合を加速させる。また、薬効が長時間保持される。
本発明を経口薬（経口液剤）として使用するとき、上述のヒアルロン酸混合物を主成分とし、例えば、ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ溶液又は澱粉を含む懸濁液）などの適当な賦形剤を配合して経口液剤を製造する。この経口液剤は、内服された後、胃壁に保護膜を迅速に形成する上、炎症及び潰瘍部位の癒合を加速させる。また、薬効が長時間保持される。
本発明を注射液剤として使用するとき、上述のヒアルロン酸混合物を主成分とし、例えば、ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（ＰＢＳ溶液又は澱粉を含む懸濁液）などの適当な賦形剤を配合して注射液剤を製造する。この注射液剤は、内視鏡を介し、潰瘍部位に直接注入され、出血を抑制する上、保護膜を形成し、炎症部位の癒合を加速させる。また、薬効が長時間保持される。
上述の低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合物又はその薬理的に許容される塩の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌとすることができる。また、液剤の場合の濃度は、０．０５％〜１％（重量／体積）である。ここで、薬理的に許容される塩形式のヒアルロン酸は、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸亜鉛などである。
以上の説明から分かるように、本発明は、主に、少なくとも２種類以上の重量平均分子量の異なる薬理的に許容される塩形式のヒアルロン酸からなるヒアルロン酸混合物を提供するものである。低重量平均分子量のヒアルロン酸と、高重量平均分子量のヒアルロン酸とは、分解率がそれぞれ異なるため、混合されたヒアルロン酸混合物は、低重量平均分子量のヒアルロン酸の特徴である、炎症部位を迅速に被覆し、消化性胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を治療するという特徴と、高重量平均分子量のヒアルロン酸の特徴である、分解時間が長く、薬効を長時間保持することができるという特徴と、を同時に達成することができ、速効性及び遅効性を兼ね備えることができる。
以上の説明は、本発明の好適な実施形態を示すものであり、本発明の特許請求の範囲を限定するものではない。また、本発明の明細書に記載の内容の簡易な修飾及び同等効果である構造の変更は、全て、本発明の特許請求の範囲に含まれる。
本発明の消化性胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物は、確実にその効果及び目的を達成することができ、本発明は、実用性に優れた発明であり、特許出願要件を満たす。
Claims (6)
- 少なくとも２種類以上の低重量平均分子量のヒアルロン酸（ＬＭＷＨＡ）と、高重量平均分子量のヒアルロン酸（ＨＭＷＨＡ）と、から構成されるヒアルロン酸混合物を含み、
前記低重量平均分子量のヒアルロン酸の重量平均分子量は、１５０万Ｄａより低く、前記高重量平均分子量のヒアルロン酸の重量平均分子量は、１５０万Ｄａより高く、
前記低重量平均分子量のヒアルロン酸と、前記高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合比率は、２０：８０〜８０：２０であることを特徴とする消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物。 - 前記低重量平均分子量のヒアルロン酸と、前記高重量平均分子量のヒアルロン酸と、の混合比率は、１：１であることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物。
- 前記ヒアルロン酸混合物の濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物。
- 前記ヒアルロン酸混合物には、適当な賦形剤が配合されることにより、経口錠剤、経口液剤又は注射液剤が製造され、前記製造された薬物は、経口内服又は内視鏡を介して注射されることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物。
- 前記ヒアルロン酸混合物には、凝血剤、制酸剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗薬、水素カリウムイオンポンプブロッカー、粘膜保護剤などのアジュバントが添加されることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物。
- 前記ヒアルロン酸は、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍及び出血の治療及び予防に使用されることを特徴とする請求項１記載の消化性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療及び予防に使用されるヒアルロン酸混合物。
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