JP2010518137A

JP2010518137A - Ｔａａｒ１リガンドとしての２−アミノオキサゾリン

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Publication number: JP2010518137A
Application number: JP2009549394A
Authority: JP
Inventors: ガレイ，グウィード; グレープケ・ツビンデン，カトリン; ノークロス，ロジャー; シュタルダー，ヘンリ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-02-15
Filing date: 2008-02-05
Publication date: 2010-05-27
Anticipated expiration: 2028-02-05
Also published as: KR20120041776A; MX2009008465A; CL2008000434A1; RU2460725C2; ES2525229T3; AU2008214774A1; IL200045A0; KR20090104914A; ZA200905272B; BRPI0807813A2; EP2121641B1; TW200845968A; US20090105307A1; JP5130305B2; AR065322A1; KR101222412B1; PE20081783A1; TWI372051B; CN101616902A; CA2676944C

Abstract

本発明は、ＣＮＳ障害の処置のための、式Ｉ［式中、Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリール、ピペリジン−１−イルからなる群から選択される置換基１〜３個によるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは少なくとも１個の水素原子が重水素又は三重水素により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ^２は、水素、低級アルキルであるか、あるいは非置換であるか、又はアルコキシもしくはハロゲンにより置換されている、ベンジルであるか；あるいはＲ^１とＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロインドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成しており；Ｒ^３は、水素又は低級アルキルである］で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。

Description

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリール、ピペリジン−１−イルからなる群から選択される置換基１〜３個によるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは少なくとも１個の水素原子が重水素又は三重水素により置き換えられている、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキルであるか、あるいは、非置換であるか、又はアルコキシもしくはハロゲンにより置換されている、ベンジルであるか；あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロインドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成しており；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。

本発明は、全てのラセミ混合物、全てのそれらの対応する鏡像異性体及び／又は光学異性体を含む。

さらに、式Ｉで示される化合物の全ての互変異性体も、本発明に包含される。

式Ｉで示される化合物が微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。本化合物は、不安障害、うつ病、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用、及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害、及び心血管障害の処置に使用できる。

いくつかの生理学的効果（すなわち、心血管系効果、低血圧、鎮静作用の誘発）が、アドレナリン受容体に結合しうる化合物について報告されている（国際公開公報第０２／０７６９５０号、国際公開公報第９７／１２８７４号又はＥＰ０７１７０３７）。これらの生理学的効果は、上記で記載したような中枢神経系の疾患の処置を目的とした医薬の場合には、望ましくない副作用であると考えられている。したがって、アドレナリン受容体に対して、ＴＡＡＲ１受容体に選択性を有する医薬を得ることが望ましい。本発明の目的物は、アドレナリン受容体よりＴＡＡＲ１受容体に対して選択性を示し、特にヒト及びラットのα１及びα２受容体に対して良好な選択性を示す。

古典的生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系において神経伝達物質としての重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び貯蔵は、放出後のそれらの分解及び再取り込みと同様に、厳重に制御されている。生体アミンのレベルの不均衡が、多くの病理学的な条件下において、脳機能の変化の要因であることが知られている［２〜５］。微量アミン（ＴＡ）と呼ばれる第二の種類の内在性アミン化合物は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的生体アミンと著しく重複する。ＴＡは、ｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、古典的生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。

それらの失調症は、統合失調症及びうつ病のような種々の精神疾患［７］と、及び注意欠陥多動性障害、片頭痛、パーキンソン病、薬物乱用及び摂食障害のような他の病状［８、９］と関連づけられてきた。

長い間、ＴＡに特異的な受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられていた［１０、１１］。このため、ＴＡの薬理学的効果は、古典的生体アミンの周知の機構を通して、それらの放出を開始させ、それらの再取り込みの阻害することによるか、又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことにより、媒介されると考えられてきた［９、１２、１３］。この見解は、微量アミン関連受容体（ＴＡＲＲ）である、新規なＧＰＣＲファミリーのいくつかのメンバーが最近特定されたことにより著しく変化した［７、１４］。ヒトには９種のＴＡＡＲ遺伝子（３種の偽遺伝子を含む）が存在し、マウスには１６種の遺伝子（１種の偽遺伝子を含む）が存在する。ＴＡＡＲ遺伝子はイントロンを含まず（一つの例外として、ＴＡＡＲ２は、イントロンを１個含む）、同じ染色体セグメント上で互いに隣り合うように位置している。受容体遺伝子の系統発生的関連性は、綿密なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が三つの明確なサブファミリーを形成することを示唆している［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている、４種の遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにある。ＴＡは、Ｇαを介してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡ失調症は、うつ病、精神病、注意欠陥多動性障害、薬物乱用、パーキンソン病、片頭痛、摂食障害、代謝障害のような種々の疾患の病因論に寄与することが示され、そのためＴＡＡＲ１リガンドはこれらの疾患の処置において高い可能性を有している。

従って、微量アミン関連受容体に関する知識を増やすことに対して広範な興味がある。

本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、ならびに微量アミン関連受容体に対する親和性に関係した疾患の処置用の医薬の製造のための式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、式Ｉの範囲に該当する新規な特定化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの生産、そして同様に、例えばうつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、例えば統合失調症、神経障害、例えばパーキンソン病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、例えば摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害及び心血管障害などの疾病の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用である。

本発明の化合物を使用する適応症は、好ましくはうつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。

本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を示す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

本明細書で使用される、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてそれが酸素原子を介して結合している、基を示す。

本明細書で使用される、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、上記と同義のアルキル基であって、例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３等、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられているものを示す。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。

本明細書で使用される、用語「アリール」は、１個以上の環を形成している６〜１０個の炭素原子を含む環状炭素環系であり、そしてここで、少なくとも１個の環が芳香族の性質を有しており、例えば、フェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル又はインダン−５−イルである。

本明細書で使用される、用語「ヘテロアリール」は、１個以上の環を形成している５〜１０個の環原子を含む環状炭素環系であり、ここで、少なくとも１個の炭素原子がＯ、Ｎ又はＳからなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられており、そして少なくとも１個の環が芳香族の性質を有しており、例えば、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、キノリニル、ピロリル、フリル、イミダゾリル等である。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。

本発明の好ましい実施態様は、式Ｉ−Ａ：

［式中、
Ｒ^１は、アリール（ここで、アリール基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリールからなる群から選択される置換基１〜３個によるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは少なくとも１個の水素原子が重水素又は三重水素により置き換えられている、アリールであり；；
Ｒ^２は、水素、低級アルキルであるか、あるいは非置換であるか、又はアルコキシにより置換されているベンジルであるか；あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロインドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成している］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩に関する。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ^１が、非置換のフェニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

さらに好ましい化合物は、Ｒ^１が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

さらに好ましい化合物は、Ｒ^１が、ハロゲン又はＣＦ_３により置換されている、フェニルであり、そしてＲ^２が、水素であるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

さらに好ましい化合物は、Ｒ^１が、ハロゲン及び低級アルキルにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ^２が、水素であるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

さらに好ましい化合物は、Ｒ^１が、ＣＦ_３及び低級アルキルによるか、又はＣＦ_３単独により置換されている、フェニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

さらに好ましい化合物は、Ｒ^１が、ピリジン−２−イルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミンである。

さらに好ましい化合物は、Ｒ^１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているフェニルであるものであり、例えば：
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

式Ｉの好ましい化合物は、さらに、Ｒ^１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているか、又はハロゲンにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ^２が、ベンジルであるものであり、例えば：
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ^１が、低級アルキルにより置換されているフェニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルであるさらなるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ^１が、ナフチルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルであるさらなるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ^１が、ハロゲン及びＣＦ_３により置換されている、フェニルであるさらなるものであり、例えば：
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ^１が、インダニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルであるさらなるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−［（エチル−インダン−５−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ^１が、ヘテロアリールにより置換されているフェニルであるさらなるものであり、例えば以下の化合物：
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンである。

本発明の式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の手法、例えば以下に記載される方法により調製することができ、該方法は、
ａ）式ＩＩ：

で示される化合物を、臭化シアンと反応させて、式Ｉ：

［式中、定義は、上記の通りである］で示される化合物とすること、又は
ｂ）Ｒ^２が、ベンジル又はアルコキシにより置換されているベンジルである場合、
式Ｉ：

で示される化合物を脱保護して、式Ｉ−１：

［式中、定義は上記の通りである］で示される化合物とすること、又は
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。

式Ｉで示される化合物は、上記のような方法の変法、及び次のスキーム１〜４にしたがって調製することができる。出発物質は、市販されている（例えば、以下ような供給会社の１つ以上、例えばAldrich、Fluka、Acros、Maybridge、Avocado、TCI又はChemical Abstracts[American Chemical Society, Columbuis, Ohio]もしくはAvailable Chemicals Directory [Elsevier MDL, San Ramon, California]のようなデータベースに示されている別の供給会社から販売されている）か、又は化学文献において既知であるか、又は実施例の節で記載されているようにして調製することができる。

一般手順１

工程Ａ：光学的に活性なGarnerアルデヒド（Ｒ^３＝Ｈ；Ｌ−又はＤ−セリンより；Garner, P.; Park, J.M. Org. Synth. 1998, IX, 300）又はα−メチル置換されたGarnerアルデヒド（Ｒ^３＝メチル；Ｌ又はＤ−α−メチルセリンより；Avenoza, A. et al. Tetrahedron Asymm. 2001, 12, 949）の、式Ｖ−１で示される化合物による還元的アミノ化は、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３のような還元剤により、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＨＣｌ又はカルボン酸のような活性化プロトン酸又はＺｎＣｌ_２もしくはＴｉ（ＯｉＰｒ）_４のような活性化ルイス酸の存在下で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間処理することで達成できる。

Ｒ^１＝アリールそしてＲ^３＝Ｈである場合の好ましい条件は、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_３ＣＮとＺｎＣｌ_２により、室温〜４０℃で、終夜処理することである。

Ｒ^１＝アリールそしてＲ^３＝アルキルである場合の好ましい条件は、ＭｅＯＨ中でアニリンとケトンを８０℃で終夜加熱し、続いてＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_４により６０℃で終夜処理することである。

Ｒ^１＝ヘテロアリールそしてＲ^３＝Ｈにおける好ましい条件は、１，２−ジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３とＨＯＡｃにより、６０℃で、終夜処理することである。

工程Ｂ：式ＩＩＩ−１で示される化合物のアルキル化は、適切な（保護された）アルデヒド又はケトンとの処理を、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３のような還元剤により、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＨＣｌ又はカルボン酸のような活性化プロトン酸又はＺｎＣｌ_２もしくはＴｉ（ＯｉＰｒ）_４のような活性化ルイス酸の存在下で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間行うことで達成できる。

メチル基の導入に好ましい条件：式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_３ＣＮ及びＺｎＣｌ_２の存在下で、ホルムアミドの３７％水溶液又はパラホルムアルデヒドで４０℃で２時間処理する。

Ｒ^１＝アリールである場合のエチル基の導入に好ましい条件：式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_３ＣＮ及びＺｎＣｌ_２の存在下で、アセトアルデヒドで４０℃で２時間処理する。

Ｒ^１＝ヘテロアリールである場合のエチル基の導入に好ましい条件：式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、１，２−ジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３及びＨＯＡｃの存在下で、アセトアルデヒドで室温で終夜処理する。

イソプロピル基の導入に好ましい条件：式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、１，２−ジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３及びトリフルオロ酢酸の存在下で、２−メトキシプロペンで終夜処理する。

ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ｐ−ブロモ−ベンジル又はｐ−クロロ−ベンジル基の導入に好ましい条件：式ＩＩＩ−１で示される対応する化合物を、１，２−ジクロロエタン中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３及びトリフルオロ酢酸の存在下で、ベンズアルデヒドジメチルアセタール、ｐ−メトキシ−ベンズアルデヒドジメチルアセタール、ｐ−ブロモ−ベンズアルデヒドジメチルアセタール又はｐ−クロロ−ベンズアルデヒドジメチルアセタールで終夜処理する。

工程Ｃ：式ＩＩＩで示されるアルキル−置換された化合物の調製は、式Ｖで示される化合物とGarner アルデヒド（Ｌ−又はＤ−セリンより；Garner, P.; Park, J.M. Org. Synth. 1998, IX, 300）による還元的アミノ化によっても達成でき、これは、ＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３のような還元剤の存在下、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はこれらの混合物のような溶媒中で、ＨＣｌ又はカルボン酸のような活性化プロトン酸又はＺｎＣｌ_２もしくはＴｉ（ＯｉＰｒ）_４のような活性化ルイス酸の存在下で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間で達成できる。

好ましい条件は、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_３ＣＮ及びＺｎＣｌ_２、室温〜４０℃、終夜の処理である。

工程Ｄ：アミノアルコール保護基の同時切断は、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ_２Ｏのような溶媒中の、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４もしくはＨ_３ＰＯ_４のような鉱酸又はＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ_２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸ような有機酸により、０〜６０℃で実施できる。

好ましい条件は、ＥｔＯＨ中の２N ＨＣｌを用い、１〜３時間還流させるか、又はジオキサン中の４N ＨＣｌを用い、室温で終夜の処理である。

工程Ｅ：アミノアルコールの、対応する式Ｉで示される２−アミノオキサゾリンへの環化は、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアン及び、塩基としてのＫ_２ＣＯ_３で室温にて終夜処理することで達成できる。

工程Ｆ：Ｒ^２が、保護基ベンジルである場合、脱保護は、溶媒としてのメタノール中の還元剤としてのギ酸アンモニウム及び触媒としてのパラジウム担持活性炭で、高温（７５℃）で終夜処理することにより達成できる。Ｒ^２が、保護基ｐ−メトキシ−ベンジルである場合、脱保護は、溶媒としてのジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸のような酸で、アニソールのような求核性捕捉剤の存在下、室温で終夜処理することで達成できる。

一般手順２
Ｒ^１が、ピリミジニル又はピリジルのようなヘテロアリール置換基である場合、中間体ＩＩＩは、以下のようにして製造することもできる：

工程Ｇ：光学的に活性なGarner アルデヒド（Ｌ−又はＤ−セリンより；Garner, P.; Park, J.M. Org. Synth. 1998, IX, 300）の、式ＶＩで示される化合物による還元的アミノ化は、Ｈ_２のような還元剤と、炭のような担体上のパラジウム、プラチナ、ルテニウム等のような触媒により、あるいはＮａＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又はＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３のような還元剤により、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はこれらの混合物のような溶媒中で、モレキュラーシーブ又はＨＣｌもしくはカルボン酸のような活性化プロトン酸又はＺｎＣｌ_２もしくはＴｉ（ＯｉＰｒ）_４のような活性化ルイス酸の存在下で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間処理することで達成できる。

好ましい条件は、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ及びＨ_２、室温、終夜、大気圧である。

工程Ｈ：式ＩＩＩで示されるヘテロアリール置換された化合物の調製は、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールのような不活性溶媒中、ＩＩＩ−２を、２−フルオロピリジン、４−フルオロピリジン、２−クロロ−ピリミジン、４−クロロピリミジンのようなハロゲン置換された複素環又はさらに置換されている類似体により、６０〜２４０℃の範囲にある高温で求核置換することで達成できる。この置換反応は、従来の方法又はマイクロ波による加熱を数分から数時間行うことで達成できる。

好ましい条件は、密閉された容器中、イソプロパノール中で１８０℃で３０分間マイクロ波により加熱することである。

次に中間体ＩＩＩは、一般手順１スキーム２に記載されているように目的物Ｉにまで処理される。

一般手順３
式Ｉで示される化合物は、次のようにしても製造することができる：

工程Ｊ：キラルな酸ＶＩＩ（Chattopadhyay et al Synthesis 2006, 8, 1289により入手可能な（Ｓ）−異性体、Micale et al in J. Med. Chem. 2006, 49, 3064により入手可能な（Ｒ）−異性体）と式Ｖ−１で示される化合物とのアミドカップリングは、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）のようなアミドカップリング試薬、及びトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンのような塩基により、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はジクロロメタンのような溶媒中で、−１０〜６０℃の温度で１〜４０時間処理することで達成できる。

好ましい条件は、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドとジイソプロピルアミンを、ジクロロメタン中、室温で終夜使用することである。

工程Ｋ：アミドＶＩＩＩのアルキル化は、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、トルエン、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨのような溶媒中で、ＮａＨ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＮａＯＭｅ又はＮａＯＥｔのような塩基を使用し、そして適切である場合には、臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒又はクラウンエーテル、ヨウ化テトラブチルアンモニウム又はヨウ化カリウムのような添加剤を使用して、室温〜１２０℃で１〜２４時間処理することで達成できる。

好ましい条件は、ジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウム、室温、終夜である。

工程Ｌ：アミドの還元は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は他のエーテルのような不活性溶媒中、ボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体又は水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体により処理することで達成でき、続いて酸性処理をすることでさらにアミノアルコール保護基を同時切断できる。酸性処理は、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはＨ_２Ｏのような溶媒中の、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４もしくはＨ_３ＰＯ_４のような鉱酸又はＣＦ_３ＣＯＯＨ、ＣＨＣｌ_２ＣＯＯＨ、ＨＯＡｃもしくはｐ−トルエンスルホン酸ような有機酸により、０〜６０℃で実施できる。

好ましい条件は、ボラン／ＴＨＦにより６０℃で２時間処理し、続いて４N ＨＣｌと６０℃で２時間加熱することである。

工程Ｅ：アミノアルコールの、式Ｉで示される対応の２−アミノオキサゾリンへの環化は、溶媒としてのＴＨＦ中の臭化シアンと塩基としてのＫ_２ＣＯ_３で終夜処理することで達成できる。

化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望の場合、任意の適切な分離又は精製の手法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取の低圧もしくは高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手法の組み合わせによって達成することができる。適切な分離及び単離手法の具体的な説明は、以下の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかしながら、他の同等の分離又は単離手法も、当然のことながら、用いることができる。式Ｉで示されるキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用することで分離できる。

式Ｉで示される化合物の塩
式Ｉで示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換できる。変換は、少なくとも化学量論量の適した酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと処理することにより成し遂げられる。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどに溶解させ、酸を類似の溶媒中で加える。温度は０〜５０℃の間に保たれる。結果として得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒により溶液から取り出してもよい。

式Ｉで示される塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学量論量の適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどと処理することによって、対応する遊離塩基に変換できる。

式Ｉで示される化合物及びその薬学的に使用され得る付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出された。

化合物を、以下に与えられる試験にしたがって調べた。

材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた細胞株の構築
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、基本的にはLindemann et al［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)を、１．５mＭ Mｇ^２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物は製造者の使用説明書に従ってpCR2.1-TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローン化した。ＰＣＲ産物は、pIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローン化し、発現ベクターを、細胞株に導入する前に配列検証した。

ＨＥＫ２９３細胞(ATCC#CRL-1573)を、基本的にはLindemann et al (2005)が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた細胞株を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むpIRESneo2発現プラスミドと共に、Lipofectamine2000(Invitrogen)によって、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、トランスフェクションの２４時間後、培地に１mg/mlの G418(Sigma,Buchs,Switzerland)を補充した。約１０日間の培養期間の後、クローンを単離し、増幅し、cAMP Biotrak Enzyme イムノアッセイ(EIA) System (Amersham)を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って、微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に亘る培養期間において安定なＥＣ_５０を示した単クローンの細胞株を、全てのその後の研究において使用した。

膜の調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンスの状態にある細胞を、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋を含まず、１０mM ＥＤＴＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで５分間、４℃で遠心分離してペレットにした。次にペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸漬することで直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に細胞ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ａ）２０mlに懸濁し、Polytron（PT3000, Kinematica）により、１００００rpmで１０秒間かけてホモジナイズした。ホモジネートを、４８０００xgで、４℃で３０分間遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ２０mlに再懸濁させ、Polytronにより１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。Pierce（Rockford, IL）の方法によりタンパク質濃度を決定した。次にホモジネートを４８０００xgで１０分間、４℃で遠心分離し、１ml当り１ｇタンパク質で、ＭｇＣｌ_２（１０mM）及びＣａＣｌ_２、及び（２mM）を含むｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ｂ）に再懸濁し、２００においてPolytronにより１００００rpmで１０秒間ホモジナイズした。

結合アッセイは、最終容量１mlにて４℃で、３０分間のインキュベーション時間で行った。放射性リガンド［^３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫ_ｄ値である６０nMと同じ濃度で使用し、添加した放射性リガンド総濃度のおよそ０．１％の結合、及び結合全体の約７０〜８０％に相当する特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非ラベル化リガンド（１０μM）の存在下で結合した［^３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定された。広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）において競合リガンドを試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、放射性リガンド結合には影響しなかった。各実験は二回ずつ行った。全てのインキュベーションは、UniFilter-96プレート（Packard Instrument Company）及びポリエチレンイミン０．３％中で少なくとも２時間予備浸漬したガラスフィルターＧＦ／Ｃを通しての高速濾過ならびにFiltermate 96 Cell Harvester(Packard Instrument Company)の使用により終了した。次に、チューブ及びフィルターを、１mlアリコートの冷緩衝液Ｂで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸し、結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)で計数した。

好ましい化合物は、下記の表に示されるように、マウス及び／又はラットのＴＡＡＲ１に対するＫｉ値（μM）が０．０１μMより低い範囲内にあった。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、調製することを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。

本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠如多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。

用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
品目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

実験
下記の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。

実施例１
（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

メタノール（２５ml）中の（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（２．０７ｇ）の撹拌した溶液に、アニリン（７６３mg）、ＺｎＣｌ_２（４．４７ｇ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１．５５ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷まし、濃縮して黄色のペーストが残存した。これをＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏに取った。水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．２１ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

メタノール（２０ml）中の（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（７３０mg）の撹拌した溶液に、アセトアルデヒド（０．６７ml）、ＺｎＣｌ_２（１．３０ｇ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（０．４５ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃に温め、撹拌をその温度で１７時間続けた。混合物を室温に冷まし、シリカゲルに直接吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６１４mg、７７％）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｃ）（Ｒ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール

ジオキサン（５．５ml）中の（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０８mg）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M；４．５４ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌して、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、１N ＮａＯＨで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）ＳＰＥフラッシュＮＨ２カラム、アミノプロピル−官能基化シリカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール（２９７mg、８４％）をオフホワイトで無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｄ）（（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

ＴＨＦ（１０ml）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール（２３５mg）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（３３４mg）及びＴＨＦ（５ml）中の臭化シアン（２５６mg）の溶液をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。撹拌を室温で１８時間続けた。混合物（オフホワイトの懸濁液）をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）ＳＰＥフラッシュＮＨ２カラム、アミノプロピル−官能基化シリカ；勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２→ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（１４２mg、５４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２
（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

実施例１．ａと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチルをアニリンと反応させて、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０７．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

１，２−ジクロロエタン（１５ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５０mg）の撹拌した溶液に、２−メトキシプロペン（０．３０ml）、トリフルオロ酢酸（０．１６ml）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７４mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、シリカゲルに直接吸着させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３）により精製して、（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５９mg、８９％）を明黄色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４９．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｃ）（（Ｓ）−２−アミノ−３−（イソプロピル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールジヒドロクロリド

ジオキサン（５ml）中の（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（６５０mg）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M；９．３３ml）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−３−（イソプロピル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールジヒドロクロリド（６１６mg、定量）をオフホワイトで無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｄ）（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−（イソプロピル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールジヒドロクロリドを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを明黄色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３
（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（６８１mg）の撹拌した溶液に、モレキュラーシーブ４Å（１．５ｇ）及びＮ−エチルアニリン（０．２５ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８ｇ）を一度に加え、続いて酢酸（５滴）を加えて、撹拌を室温で一晩続けた。１０％ＫＨＣＯ_３（１５ml）を注意深く加えることにより、混合物をクエンチした。二相の混合物を室温で２０分間撹拌し、濾過した。濾液の水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で再抽出した。合わせた有機物を、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６９mg、５７％）を橙色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３５．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オール

実施例１．ｃと同様にして、（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを（Ｓ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールに変換した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｃ）（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−プロパン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４
（Ｒ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びアニリンから出発して調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５
（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−プロパン−１−オール

ジオキサン（５ml）中の（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４０５mg；実施例１．ａ及び１．ｂと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ベンジルアニリンから出発して調製した）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M；４．７７ml）を、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を一晩１６時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５及び１N ＮａＯＨに取った。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５：５で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Isolute（登録商標）ＳＰＥフラッシュＮＨ_２カラム、アミノプロピル−官能基化シリカ；勾配：ＣＨ_２Ｃｌ_２→ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オール（１９２mg、７１％）を無色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６
（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オール

実施例５．ａと同様にして、（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２．ａ及び２．ｂと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ベンジルアニリンから出発して調製した）を、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オールに変換した。無色で無定形の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９９．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−プロパン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．２（［｛^３７Ｃｌ^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２７６．１（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２７４．２（［｛^３５Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８
（Ｓ）−４−［（ビフェニル−４−イル−エチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−アミノビフェニルから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例９
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２４０．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１０
（Ｓ）−４−｛［（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ベンジルオキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無定形で無色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１１
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５４．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１２
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２６８．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１３
（Ｓ）−４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びインドリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１４
（Ｓ）−４−［（ビフェニル−３−イル−エチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−アミノビフェニルから出発して、標記化合物を調製した。無色で無定形の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１５
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．２（［｛^３７Ｃｌ^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３０４．１（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３０２．２（［｛^３５Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１６
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１７
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１８
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロアニリンから出発して調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１９
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フェノキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無定形で黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２０
（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４９５mg；実施例２．ａ）の撹拌した溶液に、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．３７ml）、トリフルオロ酢酸（０．１３ml）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７１mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルに直接吸着させ、クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７：３）により精製して、（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４９２mg、７７％）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンに変換した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２１
（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２２
（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びインドリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２３
（Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２４
（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロアニリンから出発して調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２５
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２６
（Ｓ）−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２７
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２７０．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２８
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２８４．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２９
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して調製した。オフホワイトのガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２９８．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３０
（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

メタノール（１０ml）中の（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg；実施例２．ａ）の撹拌した溶液に、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中３７％溶液；０．６２ml）、塩化亜鉛（８９０mg）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（３０８mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃に加熱し、撹拌をその温度で２時間続けた。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏに取った。二相の混合物を濾過した。濾液からの水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８５：１５）により精製して、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６２mg、８８％）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２，２−ジメチル−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンに変換した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３１
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２８４．２（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３２
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．２（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２９８．２（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３３
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．１（［｛^３７Ｃｌ^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２９０．１（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２８８．１（［｛^３５Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３４
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２８４．２（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３５
（Ｒ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例３０と同様にして、（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（実施例１．ａ）から出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３６
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ブロモアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．２（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３１２．２（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３７
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．２（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２９８．２（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３８
（Ｓ）−４−｛［（４−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ベンジルオキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例３９
（Ｓ）−４−｛［（３−ベンジル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ベンジルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４０
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４１
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４２
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４３
（Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

メタノール（２５ml）中の（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（１５０mg、実施例４２）の撹拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（３０mg）及び１０％パラジウム担持活性炭（４８mg）を室温で加えた。得られた懸濁液を７５℃で一晩撹拌し、次に混合物を室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール９：１）により精製して、（Ｓ）−４−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（３９mg、３６％）を明黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４４
（Ｓ）−４−［（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４５
（Ｓ）−４−［（イソプロピル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メチルアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４６
（Ｓ）−４−［（ベンジル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４７
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４８
（Ｓ）−４−（ｐ−トリルアミノ−メチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例４３と同様にして、（Ｓ）−４−［（ベンジル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例４６）から出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例４９
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フェノキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５０
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−フェノキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フェノキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５１
（Ｓ）−４−［（ベンジル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５２
（Ｓ）−４−［（メチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５３
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３００．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５４
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．２（［｛^３７Ｃｌ^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５２．１（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５０．３（［｛^３５Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５５
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３１６．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５６
（Ｓ）−４−（ｍ−トリルアミノ−メチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例４３と同様にして、（Ｓ）−４−［（ベンジル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例５１）から出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５７
（Ｓ）−４−フェニルアミノメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例４３と同様にして、（Ｓ）−４−［（ベンジル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例２０）から出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：１９２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５８
（Ｓ）−４−｛［（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メトキシ−３−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例５９
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８５．９（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２８３．９（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６０
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６１
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−イソプロピル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−イソプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６２
（Ｓ）−４−｛［（３−イソプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−イソプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６３
（Ｓ）−４−｛［（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６４
（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン

メタノール（１５ml）中のアニスアルデヒド（０．３０ml）の撹拌した溶液に、３−フルオロアニリン（０．２２ml）、ＺｎＣｌ_２（１．２１ｇ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（０．４３ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７：３）により精製して、（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（６１７mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

メタノール（１５ml）中の（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（６００mg）の撹拌した溶液に、（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（６５４mg）、ＺｎＣｌ_２（１．４４ｇ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（０．５２ｇ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：ヘプタン→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ７：３）により精製して、（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９１mg、１７％）を無色で粘性の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−３−［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロパン−１−オール

実施例１．ｃと同様にして、（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロパン−１−オールに変換した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０５．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｄ）（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−プロパン−１−オールを、臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを得た。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６５
（Ｓ）−４−［（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６６
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−メトキシ−３−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６７
（Ｓ）−４−｛［（４−シクロヘキシル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−シクロヘキシルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６８
（Ｓ）−４−｛［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６９
（Ｓ）−４−｛［（４−シクロヘキシル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−シクロヘキシルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７０
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７１
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７２
（Ｓ）−４−［（メチル−ｏ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７３
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７４
（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７５
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−イソプロピル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−イソプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトでロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７６
（Ｓ）−４−｛［（４−イソプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−イソプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７７
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びβ−ナフチルアミンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７８
（Ｓ）−４−［（エチル−ナフタレン−１−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びα−ナフチルアミンから出発して、標記化合物を調製した。無色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例７９
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−１−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びα−ナフチルアミンから出発して、標記化合物を調製した。無色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８０（Ｓ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びβ−ナフチルアミンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８１
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミンから出発して、標記化合物を調製した。明褐色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８２
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２４０．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８３
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５４．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８４
（Ｓ）−４−｛［（３−シクロプロピル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−シクロプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８５
（Ｓ）−４−｛［（３−シクロプロピル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−シクロプロピルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８６
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８７
（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
ａ）（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

実施例１．ａと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチルを、３−クロロアニリンと反応させて、（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４３．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４１．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

実施例２０．ａと同様にして、（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタールと反応させて、（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：４６３．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、４６１．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｃ）（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンに変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４６．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｄ）（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（９７mg）の撹拌した溶液に、アニソール（０．３１ml）及びトリフルオロ酢酸（２．７４ml）を室温で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、相を分離し、有機相を乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール８５：１５）により精製して、（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（２２mg、３５％）を白色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２２６．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８８
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２４０．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例８９
（Ｓ）−４−｛［メチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例９０
（Ｓ）−４−｛［エチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンから出発して、標記化合物を調製した。黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例９１
（Ｓ）−４−｛［（３−エチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−エチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例９２
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−エチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例９３
（Ｓ）−４−｛［（４−エチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−エチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例９４
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−エチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例９５
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−２−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２７２．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例９６
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−［^２Ｈ］−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例３７）５．０mgを、ＴＨＦ０．５mlに溶解し、トリエチルアミン９．４μl及びＰｄ／Ｃ（１０％）１．８mgで処理した。−７８℃に冷却した後、黒色の懸濁液を３回脱気して、Ｄ_２でパージした。室温で１時間撹拌した後、黒色の反応混合物をDicaliteで濾過した。Dicalite−Ｐｄ／Ｃ−固体を、ＣＨ_２Ｃｌ_２の２×１mlで洗浄した。清澄な溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９６：４及び１％ＮＨ_４ＯＨ（水中２５％））により精製した。第２の精製は、純度９８％の生成物を得るために必要であり、これを、RP-18 カラム（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ９：１＋１％ＡｃＯＨ）により得た。

実施例９７
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−［^３Ｈ］−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

１−ml 三重水素化フラスコ中に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２．５mgを加えた。（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例３７）５．０mgを、ＴＨＦ０．４mlに溶解し、トリエチルアミン４．７μl及びＭｅＯＨ０．４mlで処理した。この溶液も三重水素化フラスコに加えた。黒色の懸濁液を４回脱気し、液体Ｎ_２で凍結させ、三重水素（１３Ci）でパージした。反応混合物を室温に温まるにまかせ、始動圧力８０８mbarを観察した。１時間２０分後、反応混合物を液体Ｎ_２で冷却し、三重水素ガスを廃棄物貯蔵庫に戻した。懸濁液を一度脱気し、溶媒をアンプルに凝縮した。黒色の固体をＭｅＯＨ１mlで３回処理し、溶媒をアンプルに濃縮した。残留物をＥｔＯＨ１０mlに懸濁し、ナイロン０．２μmで濾過し、３８５mCiの活性を有する粗生成物の無色の溶液を得て、それをさらにＥｔＯＨを用いて５０mlに溶解した。粗生成物を純度８８．３％で得て、それをラジオ−ＴＬＣ（固体相：Merck RP-18 F254s、溶離剤：ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ１：１＋１％ＡｃＯＨ、Ｒ_ｆ（生成物）：０．４６、Ｒ_ｆ（出発物質）０．３８）により明らかにした。

エタノール溶液５３．９mCi（７．７ml）を濃縮し、RP-18 カラムクロマトグラフィー（溶離剤Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ９：１＋１％ＡｃＯＨ）により精製した。画分をＨＰＬＣにより分析し（下記の条件を参照）、純度＞９８％のそれらの画分を、ＮＨ_４ＯＨ（水中２５％）でｐＨを約１０に調整した。合わせた画分をRP-18 プラークで濾過し、水で洗浄した。この水溶液を廃棄した。生成物を、ＥｔＯＨを用いてRP プラークから溶離し、２５mlに希釈した。純度９８．９％を有する生成物２５．０mCi（４６．４％）を得た。

実施例９８
（Ｓ）−４−［（インダン−５−イル−メチル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び５−アミノインダンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例９９
（Ｓ）−４−［（エチル−インダン−５−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び５−アミノインダンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１００
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−２−フルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５８．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１０１
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ピペリジン−１−イルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１０２
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−ピペリジン−１−イルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１０３
（Ｓ）−４−｛［（２，６−ジメチル−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，６−ジメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１０４
（Ｓ）−４−｛［（２，６−ジメチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，６−ジメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１０５
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アミンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７３．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１０６
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−（１，３−オキサゾール−５−イル）アミンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で黄色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１０７
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１０８
（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

ａ）（ＲＳ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

メタノール（３ml）中の（ＲＳ）−４−ホルミル−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg）の撹拌した溶液に、アニリン（１３２mg）を室温で加え、混合物を８０℃で３時間加熱した。次にＮａＢＨ_４（９３mg）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、（ＲＳ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１８１mg、４６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｂ）（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

実施例１．ｂと同様にして、（ＲＳ）−２，２，４−トリメチル−４−フェニルアミノメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、アセトアルデヒドと反応させて、（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４９．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｃ）（ＲＳ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール

実施例１．ｃと同様にして、（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを塩化水素と反応させて、（ＲＳ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールを得た。無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０９．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｄ）（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｄと同様にして、（ＲＳ）−２−アミノ−３−（エチル−フェニル−アミノ）−２−メチル−プロパン−１−オールを、臭化シアンと反応させて、（ＲＳ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１０９
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１１０
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−ブロモ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−ブロモアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６２．２（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３６０．１（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１１１
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−クロロ−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５４．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１１２
（Ｓ）−４−［（エチル−ｏ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びｏ−トルイジンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１１３
（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１１４
（Ｓ）−４−｛［（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色でロウ状の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６６．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１１５
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１１６
（ＲＳ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１０９と同様にして、（ＲＳ）−４−ホルミル−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル及び４−クロロ−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２６８．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１１７
（Ｓ）−４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−フルオロ−４−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１１８
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−フルオロ−３−メトキシアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６６．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３６４．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１１９
（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

ａ）（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

実施例１．ａと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチルを、２−クロロアニリンと反応させて、（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４３．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４１．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｂ）（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール

実施例１．ｃと同様にして、（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを、塩化水素と反応させて、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールを得た。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０３．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２０１．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｃ）（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１．ｄと同様にして、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールを臭化シアンと反応させて、（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミンを無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２２６．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１２０及び１２１
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン及び（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

（ＲＳ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（実施例１１６）を、キラルカラムクロマトグラフィー（Chiralpak AD、ＥｔＯＨ／ヘプタン＝１：１０）により分離して、（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２６８．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋））及び（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン（白色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２６８．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋））を得た。

実施例１２２
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１２３
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミン

ａ）（（Ｓ）−４−［（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（５００mg）の撹拌した溶液に、２−クロロ−４−アミノピリジン（２５５mg）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で３０分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２３mg）及び酢酸（０．１１ml）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷まし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈して、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：２）により精製して、（Ｓ）−４−［（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７９mg、２６％）を無色で無定形の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミン

実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−４−［（２−クロロ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを標記化合物に変換した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１２４
（Ｓ）−４−（ｏ−トリルアミノ−メチル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１１９と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びｏ−トルイジンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１２５
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２４０．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１２６
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５４．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１２７
（Ｓ）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１２８
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１２９
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロアニリンから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２６８．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１３０
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１３１
（Ｓ）−４−｛［イソプロピル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１３２
（Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチル−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１３３
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチル−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１３４
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−トリフルオロメチル−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１３５
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン

実施例１２３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−アミノ−６−クロロピリジンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１３６（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１３７
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１３８
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１３９
（Ｒ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−フルオロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１４０
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７２．３（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２７０．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１４１
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−３−メトキシアニリンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８６．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２８４．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１４２
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−クロロアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５２．２（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３５０．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１４３
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−フルオロアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３３６．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３３４．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１４４
（Ｒ）−４−［（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及びＮ−メチル−ｐ−トルイジンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１４５
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１４６
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１４７
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１０９と同様にして、（Ｓ）−４−ホルミル−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル、４−クロロ−アニリン及びホルムアルデヒドから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５４．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１４８
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、３，４−ジクロロアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３８８．１（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３８６．０（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３８４．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１４９
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−ブロモアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．０（［｛^３７Ｃｌ^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３９６．０（［｛^３７Ｃｌ^７９Ｂｒ、^３５Ｃｌ^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３９４．０（［｛^３５Ｃｌ^７９Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１５０
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１０９と同様にして、（Ｒ）−４−ホルミル−２，２，４−トリメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル、４−クロロ−アニリン及びホルムアルデヒドから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２５４．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１５１
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミン
ａ）（Ｓ）−４−［（６−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

実施例１２３．ａと同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチルを、２−アミノ−６−クロロピリジンと反応させた。明黄色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｂ）（（（Ｓ）−４−｛［（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル

１，２−ジクロロエタン（２０ml）中の（Ｓ）−４−［（６−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（５２８mg）の撹拌した溶液に、モレキュラーシーブ４Ａ（約２ｇ）及びアセトアルデヒド（０４４ml）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ）を加え、続いて酢酸（０．１３ml）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。二相の混合物を濾過した。濾液の水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ８５：１５）により精製して、（Ｓ）−４−｛［（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２４４mg、４３％）を粘性で黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

ｃ）（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミン

実施例１．ｃ及び１．ｄと同様にして、（Ｓ）−４−｛［（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−エチル−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを標記化合物に変換した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１５２
（Ｓ）−４−［（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２，４−ジフルオロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で無色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１５３
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，５−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１５４
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，５−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１５５
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−クロロ−３−メトキシアニリン及びベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３４８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３４６．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１５６
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−クロロ−３−メトキシアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８４．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３８２．３（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３８０．２（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１５７
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７８．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２７６．１（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２７４．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１５８
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２９２．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２９０．０（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２８８．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１５９
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，４−ジクロロアニリンから出発して、実施例２と同様にして調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．１（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３０４．１（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３０２．１（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１６０
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，５−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１６１
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン

実施例１２３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−アミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジンから出発して、標記化合物を調製した。無色で粘性の油状物。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６１．５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１６２
（Ｒ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例３０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−アミノナフタレンから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１６３
（Ｒ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−アミノナフタレンから出発して、標記化合物を調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１６４
（Ｒ）−４−｛［ベンジル−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル及びベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１６５
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３，５−ジクロロアニリンから出発して、標記化合物を調製した。明黄色で粘性の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８８．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１６６
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。ロウ状で白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１６７
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−アミノ−５−フルオロベンゾトリフルオリドから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０６．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１６８
（Ｒ）−４−｛［イソプロピル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

標記化合物を、実施例２と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−アミノ−ベンゾトリフルオリドから出発して調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１６９
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び４−クロロ−２−フルオロ−アニリンから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．２（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、２７２．３（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１７０
（Ｒ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−ブロモアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。黄色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．１（［｛^３７Ｃｌ^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３９６．０（［｛^３７Ｃｌ^７９Ｂｒ、^３５Ｃｌ^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３９４．０（［｛^３５Ｃｌ^７９Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１７１
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｓ）−（−）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、３，４−ジクロロアニリン及び４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。白色の固体。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．０（［｛^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３８８．１（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３８６．０（［｛^３７Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３８４．０（［｛^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１７２
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−ベンジル）−（４−ブロモ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−ブロモアニリン及び４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４４２．０（［｛^８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、４４０．１（［｛^８１Ｂｒ^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、４３８．０（［｛^７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１７３
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−ベンジル）−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル、４−クロロアニリン及び４−ブロモベンズアルデヒドジメチルアセタールから出発して、標記化合物を調製した。無色のガム状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９８．１（［｛^８１Ｂｒ^３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３９５．９（［｛^７９Ｂｒ^３７Ｃｌ、^８１Ｂｒ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）、３９４．０（［｛^７９Ｃｌ^３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１７４（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１７５
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例１と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１７６
（Ｓ）−４−［（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０及び４３と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：２７４．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１７７
（Ｓ）−４−｛［イソプロピル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び２−メチル−４−トリフルオロメチルアニリンから出発して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１７８
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン

ａ）（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（６ml）中の（４Ｓ）−３−（tert.−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸（０．４９ｇ、２mmol）の溶液に、３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３２４mg、２mmol）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．７６４ｇ、３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８８ｇ、３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。後処理するために、重炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、白色の固体（０．３６ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３９０．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｂ）（Ｒ）−４−［エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバモイル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（４ml）中の（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルカルバモイル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．５１mmol）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（０．０２８ｇ、０．５９mmol）をアルゴン雰囲気下で加え、混合物を２０分間撹拌した。ヨードエタン（０．０５m、０．６１mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、明黄色の油状物（０．１５ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール
テトラヒドロフラン（４ml）中の（Ｓ）−４−［（イソプロピル−フェニル−アミノ）−メチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１５ｇ、０．３６mmol）の撹拌した溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１M 溶液、１．８ml、１．８mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、塩酸（水中４N、２ml）を注意深く加え、混合物を６０℃で２時間再び撹拌した。冷却後、塩基性ｐＨになるまで水酸化ナトリウム水溶液（１M）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、白色の固体（０．０４ｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２６４．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｄ）（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミン
ＴＨＦ（２ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール（０．０４ｇ、０．１５mmol）とＫ_２ＣＯ_３（０．０２５ｇ、０．１８mmol）の撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１ml）中の臭化シアン（０．０２５ｇ、０．１８mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に酢酸エチル及び水を加えた。水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．０２ｇ、４６％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２８９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

実施例１７９
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミン

標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋．）を、実施例１７８に関して記載された手順と同様にして、工程ａ）で３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに５−アミノ−２−メトキシピリジンを使用し、かつ工程ｂ）でヨードエタンの代わりにヨードメタンを使用して、同等の収率で得た。

実施例１８０
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−ベンジル）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン

実施例２０と同様にして、（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル及び３−フルオロ−４−トリフルオロメチルアニリンから出発し、第２の反応工程で４−クロロベンズアルデヒドジメチルアセタールを使用して、標記化合物を調製した。粘性で無色の油状物。ＭＳ（ＩＳＰ）：４０１．２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１８１
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン

ａ）（Ｓ）−４−エチルアミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（１０ml）中の（Ｒ）−（＋）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリンカルボン酸tert−ブチル（２．２９ｇ、１０mmol）の溶液に、メタノール中のエチルアミンの溶液（２M、１５ml、３０mmol）及びモレキュラーシーブ４Åを加えた。９０分間室温で撹拌した後、モレキュラーシーブを濾別し、パラジウム担持炭（０．３ｇ）を加えた。混合物を大気圧下、室温で一晩水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、無色の液体（２．４５ｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２５９．０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ｂ）（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
イソプロパノール（３ml）中の（Ｓ）−４−エチルアミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３１０ｇ、１．２mmol）、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．１８３ｇ；１．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ml、２．０mmol）の溶液を、マイクロ波器、密閉した容器中で１８０℃にて３０分間加熱した。酢酸エチル（２０ml）及びシリカゲル（１ｇ）を加え、混合物を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）Flash−ＮＨ_２（Separtis）；溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、明黄色の油状物（０．３６２ｇ、９０％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：４０５．５（（Ｍ＋Ｈ）^＋．）。

ｃ）（Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３３９ｇ、０．８４mmol）を、ジオキサン（６ml）に溶解し、塩酸水溶液（４N、６ml）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。メタノール中のアンモニアの溶液（２N、２ml）を加え、混合物をIsolute（登録商標）Flash−ＮＨ_２シリカゲル上で蒸発させた。クロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）Flash−ＮＨ_２ Separtis製；溶離剤：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９５：５）により、明黄色の液体（０．１９ｇ、８６％）を得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２６５．３（（Ｍ＋Ｈ）^＋．）。

ｄ）（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
ＴＨＦ（５ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−［エチル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−プロパン−１−オール（０．１８５ｇ、０．７mmol）とＫ_２ＣＯ_３（０．１４５ｇ、１．０５mmol）撹拌した混合物に、ＴＨＦ（１ml）中の臭化シアン（０．１１１ｇ、１．０５mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を２時間撹拌し、次にメタノール（１ml）を加えた。溶液をIsolute（登録商標）Flash−ＮＨ_２シリカゲル上で蒸発させた。クロマトグラフィー（カラム：Isolute（登録商標）Flash−ＮＨ_２ Separtis製；溶離剤：酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝９５：５）により、標記化合物を明黄色の油状物（０．０８４ｇ、４２％）として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２９０．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋．）。

実施例１８２
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−エチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン

標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２９０．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋．）を、実施例１８１に関して記載された手順と同様にして、工程ｂ）で４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、同等の収率で得た。

実施例１８３
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−メチル−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン

標記化合物、ＭＳ（ＩＳＰ）：２７６．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋．）を、実施例１８１に関して記載された手順と同様にして、工程ａ）でエチルアミンの代わりにメチルアミン、及び工程ｂ）で４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンの代わりに２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、同等の収率で得た。

ＨＰＬＣ条件：
固体相： Zorbax XDB C18、１５０×４．６mm、５μm
溶離剤：［Ａ］：５０mmol ギ酸アンモニウム／ギ酸ｐＨ＝３、
［Ｂ］：ＭｅＣＮ、
［Ｃ］：Ｂの５％を含む水
勾配：分［Ａ］［Ｂ］［Ｃ］
０１０１０８０
２１０１０８０
１０１０７０２０ポストタイム：３分
検出：２５０nm
オーブン：２５℃
流量：１．２ml/分
保持時間：出発物質：６．８分、生成物６．５分

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は、アリール又はヘテロアリール（ここで、アリール基及びヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいはシクロアルキル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアリール、ピペリジン−１−イルからなる群から選択される基１〜３個によるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルにより置換されていてもよい）であるか、あるいは少なくとも１個の水素原子が重水素又は三重水素により置き換えられている、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、水素、低級アルキルであるか、あるいは非置換であるか、又はアルコキシもしくはハロゲンにより置換されている、ベンジルであるか；あるいは
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロインドール−１−イル又は３，４−ジヒドロ−キノリン−１−イルを形成しており；
Ｒ^３は、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に適切な酸付加塩。
Ｒ^１が、非置換のフェニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｒ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（エチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（メチル−フェニル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ハロゲンにより置換されているフェニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−ブロモ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−フェニル）−イソプロピル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［（３，５−ジクロロ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項４記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ハロゲン又はＣＦ_３により置換されている、フェニルであり、そしてＲ^２が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（２−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−［（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項６記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ハロゲン及び低級アルキルにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ^２が、水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−［（２−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項８記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ＣＦ_３及び低級アルキルによるか、又はＣＦ_３単独により置換されている、フェニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［メチル−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（２−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１０記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ピリジン−２−イルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（（Ｓ）−２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルメチル）−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
である、請求項１２記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［エチル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−エチル−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１４記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ハロゲンとメトキシにより同時に置換されているか、又はハロゲンにより置換されている、フェニルであり、そしてＲ^２が、ベンジルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［ベンジル−（４−クロロ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１６記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、低級アルキルにより置換されているフェニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−［（エチル−ｍ−トリル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（４−エチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項１８記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ナフチルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｒ）−４−［（メチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−［（エチル−ナフタレン−２−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２０記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ハロゲン及びＣＦ_３により置換されている、フェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
（Ｓ）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｒ）−４−｛［エチル−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２２記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、インダニルであり、そしてＲ^２が、低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−［（エチル−インダン−５−イル−アミノ）−メチル］−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２４記載の式Ｉで示される化合物。
Ｒ^１が、ヘテロアリールにより置換されているフェニルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
化合物が、
（Ｓ）−４−｛［メチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン又は
（Ｓ）−４−｛［エチル−（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）−アミノ］−メチル｝−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルアミン
である、請求項２４記載の式Ｉで示される化合物。
式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：

で示される化合物を、臭化シアンと反応させて、式Ｉ：

［式中、定義は、請求項１に記載した通りである］で示される化合物とすること、又は
ｂ）Ｒ^２が、ベンジル又はアルコキシにより置換されているベンジルである場合、式Ｉ：

で示される化合物を、脱保護して、式Ｉ−１：

［式中、定義は、請求項１に記載した通りである］で示される化合物とすること、又は
所望の場合、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
請求項２８記載の方法によるか又は同等の方法により製造される場合の、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
式Ｉで示される化合物の１種以上及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害及び心血管障害の処置のための、請求項３０記載の医薬。
うつ病、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜２７記載の化合物の１種以上を含有する、請求項３１記載の医薬。
うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス関連障害、精神障害、統合失調症、神経障害、パーキンソン病、神経変性障害、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、薬物乱用及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化の障害、体温恒常性の障害及び機能不全、睡眠及び概日リズム障害及び心血管障害の処置のための医薬の調製における、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の使用。
本明細書に記載の発明。