JP2010506599A - 第１流体と第２流体との間で成分を交換する方法、第１流体から第１成分を清浄する方法、血液の処理方法、流体処理装置、第１流体と第１及び第２成分を含む第２流体との間で成分を交換する装置、第１流体と第２流体との間で成分を交換する装置、血漿から血球を分離する方法 - Google Patents

Abstract

マイクロ流体通路における直接接触によって第１及び第２流体間で成分を交換する装置、システム及び方法。流体は通路内を薄い層として流れる。流体の一方は、通路を出て行く際にフィルタを通り、そして流体の性質を変える補助処理装置を通って再循環される。再循環流体は更なる変化のために再使用される。フィルタは、再循環流体から血球を除外し、フィルタの目詰まりを阻止又は制限する。補助処理装置はメタボリック廃物及び水分を透析濾過によって除去する。

Description

本発明は、一般的には、流体間の成分交換に関するものである。さらに特に、本発明は、マイクロ流動膜なし交換による試料流体（例えば血液）の選択的分離に関する。

血液の体外処理は種々用いられることが知られている。このような処理は、例えば病気の治療を行うのに用いられ得る。例えば、最終段階の腎臓病の治療には、血液透析はこの目的のための体外処理の最も普通に使用される形態である。血液成分の抽出は、治療のため自由ウイルス性粒子のような他の成分を除去するのに用いられ得、またうっ血性心不全の治療では、水及び電解液の非選択性コホートを除去するのに用いられ得る。体外処理の更なる使用には、病気の状態を治療する或いは研究及び／又は診断するのに有効である血液成分を抽出することが含まれる。血漿（すなわち血漿の成分除去）及び血小板のアフェレーシスは、この目的で持つとも普通に使用される処置である。本明細書では、主に血液の処理及びそれに関連した問題について記載するが、ここに記載する方法の多くは、他の流体の処理にも同様に用いられ得る。

血液から成分を分離しょうとする多くの異なる体外血液処理技術が開発されてきた。分離されることになる成分は、プロセスの目的によって変化する。本明細書で使用したような血液又は血液流体は血液成分をもつ流体であることが理解される。代謝性生成物すなわち毒物のような成分を血液流体から抽出するのが望ましい。これらの代謝性生成物は、小さな分子、すなわち通常“ミドル分子”と呼ばれる分子量の大きな毒素であり得る。

最も普通の方法は、選択した血液成分を流れさせる実質的な面積の人工膜を利用している。この流れは一般的には、濃度か圧力或いはそれら二つの組み合わせにおける透過膜の差によって誘導される。別の形態の血液処理では、血液を収着剤粒子に通すことによって成分を分離している。さらに別の形態の血液処理では、血液は、不混和液（例えば、フルオロカーボン液）と直接接触され、それにより、溶解した二酸化炭素を除去し、酸素を生成するという望ましい結果となる。しかし、不混和性液体は一般に抽出するのが望ましい血液成分を受入れる能力が限定されるので、不混和液を使用する血液処理技術の有効性は限定される。

血液処理についての療法の一つの一般的な例としては、最終段階の腎臓病に伴う種及びボリューム平衡異常の緩和がある。この方法で（例えば血液透析を通して）治療した患者の総数は米国において３００，０００人以上であり、そして増え続けており、基本の治療費用は合併症を除いて毎年８０億ドルを超えている。その上、これら患者の圧倒的多数（約９０％）は透析センターで三週間の間治療される。処置は改良され続けて、１９７０年代に最も普通の治療の方法及び基本的構成要素、血液透析が広く確立された。代表的な血液透析装置は、数千本の浸透性中空繊維の束から成り、各中空繊維は、長さ約２５ｃｍ、内径約２００μｍである。中空繊維は透析用溶液によって外部から灌流されている。血液透析装置は、主として、拡散モードで作動されるが、しかし水の対流流出を誘起する透過膜圧力も加えられる。一週間当たり総計で７〜９時間の三週間にわたる治療では、一週間当たり２００リットルを上回る透析用溶液に対して、患者の血液を一週間当たり１２０リットル以上透析する。これらの数値はある程度変わり、また競合する技術が存在するが、記載した基本的なアプローチは優れている。

上記の種々の形態の血液処理を用いた治療（例えば血液透析）の利点にもかかわらず、達成した寿命の延びは、治療するために療法の用いられる病気の進行や複雑さ並びに療法自体の伴う幾つかの問題点によって困難となる。透析において常に幾人かの患者は完全に社会復帰される。上述のように人工膜、収着剤、或いは不混和性流体の表面に血液が接触する結果として血液処理に問題が生じる。かかる接触はしばしば、凝固、補体系の活性化、並び血液タンパク及び血球の不可逆（回復不能）凝集に応動し得る反応を含む、処理中の血液における生化学反応を誘起する。

公知の血液処理技術に関連した別の問題は、人工膜や収着剤との血液の接触が血液媒体インターフェースを汚すことに成り得ることにある。一般的に知られているように、血液浄化法（例えば最終段階の腎臓病に関連したもの）は健康な平衡状態を維持するようにして最も望ましく行われる。実際、処理は、疲労及び渇きのような体液の組成における急激な変化の結着を避けるために、できるだけ殆んど連続した形態でしかも限定した速度で行われるべきであることが認められてきた。しかし、人工物質との血液の接触によって生じする汚れは、かかる物質を用いた装置を有効に使用できる時間を制限する。

人工表面に生じた血液凝固による汚れは、凝固防止剤で軽減され得るが、しかし外来患者には許容できない危険が伴う。その結果、携帯型の血液処理装置は実際的ではなくなり、患者は一般的には上述のように挿間的な透析スケジュールの形態を受け入れるように強いられる。これらの問題に対する解決は認められれば要求され、外来治療は挿間的な透析に代えることにある。

挿間的な透析の理由は沢山ある。例えば、上記の生体非適合性、携帯型装置の不足、患者の体外での血液循環の現在の必要性、及び治療法を自分で管理できない（特に、患者の血管に穿刺する必要のため）多くの患者の感覚。従って日々の透析（例えば毎週七日、１．５〜２．０時間）又は夜間透析（例えば毎週６〜７夜、８〜１０時間）は治療時間が長くなり、多くの患者にとってはこれら治療形態の一つを用いることは気が進まず、或いは用いることができない。

治療及び分析物抽出のために血液と透析流体とを直接接触させる装置は提案されてきた。例えば、Ｗｅｌｌｍａｎの米国特許公開第２００４／０００９０９６号には、血液と透析液とを互いに直接接触させる装置が記載されている。別の例として、Ｗｅｉｇｌの米国特許第５，９４８，６８４号には分析物分離の応用について記載されている。

全体的には、本発明は、マクロ流体膜なし交換装置に抽出流体を導入しそしてかかる装置から抽出流体を除去するフィルタを特徴としている。本発明の実施形態は、混和流体（例えば、抽出流体すなわち補助流体）と接触させることによって試料流体（例えば血液流体）から望ましくない物質を選択的に除去するために用いられ得る。一つの実施形態では、フィルタの微細孔は、血液流体との接触を実質的に避けるように装置に設けられる。

混和流体で血液の核を被包すること、或いは混和流体が血液の少なくとも実質的な部分と流路の包囲境界との間に存在することを保証することによって、これら境界に血液が接触するのを阻止し、或いは少なくとも制限する。同様に、ある幾つかの実施形態では、抽出流体は、血液とフィルタとの接触を実質的に阻止する。それで、二つの流体のこの形態は、血液中の因子の望ましくない活性化を阻止し、或いは少なくとも低減し、それにより、先行技術の血液処理において問題であった生体非適合性を低減する。

本願で考察しているマイクロ流体装置は、高さ約０．６ｍｍ未満の通路を備え、ここで“高さ”は流れの方向に対して垂直でありしかも輸送の行われる界面に対しいて垂直な寸法である。以下にさらに詳細に説明するように、高さ約７５μｍの通路を用いることによって利点が得られる。しかし、通路の高さは０．６ｍｍ程度に大きくできる。通路の高さを小さくすると、試料流体から補助流体への成分の拡散にかかる時間が短くなり、その結果、通路の大きな高さに比較して性能が高くなりしかも装置の寸法が小さくなる。さらに、補助流体は通常血液と混和し、そして全ての成分の拡散的及び対流的な輸送が期待される。しかし、拡散的及び対流的な輸送は、試料流体と補助流体との乱れ混合なしに行われる。補助流体は、微細孔を備えた薄いバリヤー、例えば、約１μｍ〜約５０ｎｍの範囲の臨界寸法をもつフィルタを介してマイクロ流体装置の通路から引き抜かれる。

上述のように、抽出通路の高さは約７５μｍであり得る。従って、抽出流体の二つの層と試料流体（例えば血液流体）の単一層との高さは必然的に７５μｍ未満である。一つの実施形態では、抽出通路は高さ約７５μｍであり、また各流体層は高さ約２５μｍである。抽出流体は抽出通路の壁に沿って抽出流体を維持するようにして抽出通路内へ導入される。流体の極端に薄い層と拡散界面に沿った膜のないこととの組合せにより、膜に基づく装置を用いて得られる輸送速度と比較して高い輸送速度となる。高い輸送速度によって、流体の接触する総面積は膜に基づく装置に比較して相対的に小さくできる。同様に、抽出領域に到達するまでの血液流体入口通路表面のような抽出通路に隣接した血液流体との接触表面も相対的に小さくできる。従って、血液流体と人工表面との接触する総量は低減される。本発明のこの特徴は、生体適合性を高めることになる。

フィルタを介してマイクロ流体抽出通路から混和性流体（すなわち抽出流体）を引き抜くことにより、抽出流体中にある特定の成分が生成されるのを阻止する。例えば、血球は、流体がマイクロ流体抽出通路内で接触する時間中に、血液から抽出流体内へ移動し得る。幾つかの動作シナリオでは、この移動は望ましくない。以下にさらに詳細に説明するように、流体の流れの特徴は、血球が血液流体の流れの中間に集中するように制御され得る。これにより、抽出流体内へ拡散する血球の量が減少するが、しかし幾つかの血球の移動はなお生じ得る。フィルタにおける適切な微細孔は、この僅かな数の血球が抽出流体で抽出通路から出ていくのを阻止する。さらに、マイクロ流体の流れの高いせん断速度特性は、フィルタ表面にこの表面を“掃引”するのに十分なせん断力を生じさせる。抽出流体中の血球の数は比較的少なく保たれるので、この掃引作用は、フィルタの表面を血球のない状態に容易に保てるようにし、従って目詰まりを防止するのに役立つ。

同様に、その他の血液成分は、抽出流体と共に抽出通路から出で行くのを阻止され得る。例えば、タンパクフィブリノーゲンは凝固し得、そのため、ある実施形態ではタンパクフィブリノーゲンが抽出流体と共に抽出通路から出で行くのを阻止するのが望ましい。従って、フィルタの微細孔は、例えば約５０ｎｍの微細孔サイズをもつフィルタを用いて抽出通路内にフィブリノーゲンを保持するように寸法決めされ得る。さらに、流体の流れ特性、流体界面速度、及び流体接触時間は、ある特定の血液成分の損失を防ぎしかも汚れを防ぐ上で微細孔サイズの選択を補完するように制御され得る。

また種々の実施形態は、体外抽出装置の連続使用を妨げる主要因であると知られている汚れ反応を除去する、又は少なくとも実質的に軽減する。特に、膜なし交換装置（また膜なし分離装置又は抽出通路とも記載する）における主要な輸送表面は、生体適合性が増大しまた界面が不変的に更新されるので、本質的に汚れない。従って、長期又は連続運転の主な妨げは除去され、殆んど連続した血液処理の利点の認められた小型で耐摩耗性の装置又はシステムの設計及び構造を可能としている。かかる装置又はシステムは、非常に小型化でき、そして患者が装着又は担持でき（例えば病院や診療所の外で）、また外部緩衝液容器（バックパック、ブリーフケース内の、或いは家庭や職場などに設置した容器からのもの）が供給され得る。さらに、汚れが軽減され、また長時間にわたって低い血液流れでの運転が維持できるので、要求されるかかる凝固防止は、血液が身体から出て行く際に管理され得、また体外回路に限定した影響に留まるように調整され得る。当業者には理解されるように、診療所外での体系上の凝固防止を避けることは非常に望ましい。

本明細書に記載した装置、システム及び方法の幾つかは、サイズの異なる種々の血液成分を拡散できる。さらに、血液及びそれと接触する混和性流体の流れは、細胞成分の所望の分離を達成するために制御され得る。例えば、以下に説明するように、血球が血液・液体界面から離れて動くようにさせる種々の流れ状態が用いられ得、それにより、血球なしで血漿の実質的な量を除去するために血液を“掬い取る”ことが可能となる。フィルタは、特定の流れ状態において血球が血液・液体界面から離れて動く傾向があるにもかかわらず、混和性流体内へ移動し得る血球の除去を抑止することによってかかる掬い取り作用を行うのを助ける。

以下に説明するように、抽出流体との血液の薄い層の膜なし接触は、全ての溶質について血液・抽出流体接触の単位面積当たり高い交換率を生じさせるために用いられ得る。自由（非拘束）溶質間の識別は、一般に、それらの拡散係数の比率の平方根未満である。特定の物質の高い交換率が望ましいが、無識別輸送は望ましくない。従って、本明細書に記載したように抽出流体出口にフィルタを備えた主要な膜なし交換装置は、血液からの望ましい物質の除去を制限し、かつ血液からの望ましくない物質の除去を行うために、少なくとも一つの補助処理装置（例えば、膜装置又はその他の形式の分離装置）と一緒に用いられる。かかる補助処理装置の効率は、血液の血球を激減させた（すなわち血球のない）留分（画分）を補助処理装置に送出できる主分離装置の使用によって大きく高められる。

従って、膜なし交換装置の例では、抽出流体への血液の分子成分の輸送は無識別であり得る。血液から除去するのが望ましい或いは望ましくないこれら両分子成分を含んだ抽出流体は補助処理装置に供給される。補助処理装置は、膜なし分離装置の抽出流体入口へ（直接又は間接に）戻す再循環流れの組成を通して膜なし分離装置の動作を調整する。さらに、この仕方で用いた膜に基づいた補助処理装置は、せん断感受性である血球が存在していないので、非常に高い分離速度を達成できる。さらに、濃度分極（すなわち分離装置の上流側における補助処理装置によって拒否された物質の蓄積）は、タンパクに限定され、血球を伴わず、また抽出流体中のタンパクの濃度は、フィルタの微細孔サイズ、流体流れ特性及び流体接触時間の選択によって調整され得る。さらに、血球は主分離装置（すなわち膜なし交換装置）に留まるので、それら血球は、生体不適合性が非常に低減されるべきであるために、液体・液体接触領域においてではなく単に導管表面においてのみ人工物質を出会う。このようにして、耐凝固の必要性は非常に低減され又は除去され得ることが理解されるべきである。

血液と人工膜との接触で生じた問題を改善する方策は、２００４年３月１５日付け出願のマイクロ流体膜なし交換装置を有する血液に基づく治療システム及び方法と題する米国特許出願第１０／８０１，３６６号、及び２００５年５月１２日付け出願の同じ名称の米国特許出願第１１／１２７，９０５号に記載されており、これら両特許出願はそれらの全体について参照文献として本明細書に組み込まれる。

一実施形態によれば、本発明は、第１流体と第２流体との間で成分を交換する方法である。この方法は、第１及び第２流体のそれぞれの層を形成して、第１及び第２流体間での成分の拡散に基づく交換を、第１及び第２流体の混合なしに生じさせるようにすることにより開始する。例えば、流体は層流通路に流れ得る。本方法によれば、第１流体の少なくとも一部は、第２流体からの第１成分をブロックし、かつ第２流体からの第２成分を通すように寸法決めした微細孔を通って流れる。例えば、第２流体が血液である場合には第１成分は血球であり得、また第２成分は、アルブミン及び電解質のような大小の分子を含み得る。この実施形態のさらに特定の変形例では、濾過は、８００ｎｍの以下のサイズの微細孔に第１流体を通すことを含む。第２流体が血液を含む場合には、微細孔サイズは好ましくはこのサイズより小さく、そしてさらに好ましくは実質的にそのサイズ未満、例えば６００ｎｍ未満である。

好ましくは、層は、第１及び第２流体を通路に流すことによって形成され、濾過は、通路の壁の一部を成すフィルタを設けることを含む。好ましくは、フィルタは、通路の壁と共面である平滑な連続表面を規定する。このようにすることによって、フィルタは表面に物質が付着しないままにできる。これは特に、好ましくは狭い空間からの流体の高いせん断速度がフィルタの表面を洗浄するのを助けるので、フィルタの表面に垂直な方向の通路寸法が小さい場合に当てはまる。この特徴は、特に、血液中のタンパク及び血球が相対的に平滑な表面を備えていないフィルタに付着され得る実施形態において好ましい。さらに、好ましくは、微細孔は、曲がりくねってなくしかも枝分れしていない通路を規定している。

上記の方法の別の好ましい変形例では、間に第２層を備えた二つの第１層が設けられる。このようにして、第２層は、内部に第１及び第２層が流れる通路が好ましい適当なアスペクト比を持つ場合には、第１層で被包され得る。流体の流れシートのこのようなサンドイッチ構造は、高い接触面積をもたらし、そして混合の生じないような非常に低いレイノルズ数をもたらし得、しかもなお層間の非常に有効な拡散が達成される。好ましくは、通路の断面アスペクト比は、１０以上であり、そしてさらに好ましくは５０以上である。好ましくは、通路の深さ（横断面の短い寸法）は、７５〜５００ミクロンであり、さらに一層好ましくは約１２０ミクロンである。

上記の方法の実施形態の好ましい変形例では、第１流体は、濾過した第１成分において第２成分を濃縮し、そしてそれを一つ又は複数の第１層に戻して再循環することによって発生される。これは、第１流体の濾過から濾液を取り出し、そして第２成分を残しながら第１流体から流体を除去する流体処理装置へ濾液を通すことによって行われ得る。例えば、これは、濾液を限外濾過し回収し、そしてそれを再循環することによって行われ得る。これはまた、例えば、再循環流れに第２成分をさらに添加することによって行われ得る。例えば、第２成分は、第２流体が血液である場合には、血清アルブミンであり得る。

一実施形態によれば、本発明は、第１流体から第１成分を清浄する方法であり、この方法は、第１流体と溶媒とを混合することなしに第１流体から溶媒へ第１成分を拡散させながら、搬送通路の壁から第１流体の層を分離するように溶媒の少なくとも１つの共流層によって取巻かれた第１流体の層を流すこと、溶媒から第１成分を除去すること、及び除去により得られた溶媒の共流層を補充することを含む。一実施形態では、第１流体は血液である。後者の実施形態においては、溶媒は好ましくは水溶液である。除去は好ましくは、溶媒をフィルタに通し、その結果得られた濾液を別のフィルタに通すことによって溶媒を濾過すること、及び除去の結果得られた濾液を回収することを含む。除去は、溶媒をフィルタに通し、その結果得られた濾液を別のフィルタに通すことによって溶媒を濾過すること、及び除去の結果得られた濾液を回収することを含む。第１流体が血液である実施形態では、すなわち好ましい実施形態では、除去は、血球をブロックするように溶媒を濾過することを含む。例えば、第１流体が血液である場合に、除去は、血球から遠隔位置で溶媒を透析すること、及び透析した溶媒を共流層に戻して血液タンパク質を血液中に拡散させることを含む。

一実施形態によれば、本発明は血液の処理方法である。この方法は、壁に１ミクロン未満の最大サイズをもつ規則的なパターンの微細孔を有する壁部分をもつ通路に血液と水性溶媒とを同時に流させることを含む。本方法はさらに、微細孔を備え、微細孔の上流点で溶媒を通路へ戻す流れ回路へ溶媒を循環させることを含む。流れ回路は好ましくは、溶媒から水を除去し、そして一層好ましくは溶媒から尿毒素を除去する処理装置を備えている。好ましくは、微細孔は６００ミクロン未満の最大サイズをもつ。

好ましくは、後者の実施形態では、流れは、血球が壁面のほぼ全てに接触しないようにする流れを生じさせる。好ましくは、微細孔は約１００ｎｍ又はそれ未満の最大サイズをもつ。同時流れは好ましくは、通路内をほぼ等しい容積流量で血液と水性溶媒を流すことを含む。

別の実施形態によれば、本発明は、幅と深さの比が１０以上である通路を有する流体処理装置である。深さは３００ミクロン程度であり、また幅及び深さの両方は流れの方向に垂直である。通路は、流れ方向に平行である長さで分離した入力端部と出力端部とを備えている。二つの入口抽出流体ポート及び二つの入口抽出流体ポート間に配置した一つの入口試料流体ポートは入口端部近くに位置決めされ、また二つの出口抽出流体ポート及び二つの出口抽出流体ポート間に配置した一つの出口試料流体ポートは出口端部近くに位置決めされる。出口抽出流体ポートは第１フィルタを備えている。出口抽出流体ポートの少なくとも一方は、上記通路以外の流れ通路を介して入口抽出流体ポートの少なくとも一方に結合される。

好ましくは、通路は、幅及び長さに等しい寸法の壁面を備え、第１フィルタは壁の一部を形成している。好ましくは、第１フィルタの微細孔サイズは１０００ｎｍ程度であり、一層好ましくは８００ｎｍ程度であり、さらに一層好ましくは３００ｎｍ程度である。好ましくは、通路の深さは１２０ミクロン程度である。好ましい変形例では、幅と深さとの上記の比は５０以上である。変形例では、実施形態は、一日程度にわたる処理サイクル中に通路を通して少なくとも１リットルの血液と少なくとも１リットルの溶媒とを汲み上げるように構成した少なくとも一つのポンプを有する。

上記実施形態の特に好ましい変形例では、入口及び出口試料ポートは、患者にアクセスするため動脈及び静脈血管に接続できるコネクタを備えた通路に接続される。

別の実施形態によれば、本発明は、第１流体と第１及び第２成分を含む第２流体との間で成分を交換する装置である。本装置は、第１及び第２流体が互いに直接接触するが混合しないようにして、それぞれ第１及び第２流体の少なくとも一つの第１層と少なくとも一つの第２層とを形成するように第１流体及び第２流体を受ける通路を有する。少なくとも一つの第１層及び少なくとも一つの第２層は同じ方向に流れる。通路は、第１流体のみを受ける少なくとも一つのフィルタを備えた出口を有し、少なくとも一つのフィルタは、第２流体からの第２成分を通すが、第２流体からの第１構成成分を阻止するように寸法決めした微細孔を備えている。好ましくは、少なくとも一つのフィルタは、８００ｎｍ以下のサイズの微細孔を備えている。通路は壁を備え、また少なくとも一つのフィルタは好ましくは通路壁の一部を規定している。好ましい変形例では、少なくとも一つの第１層は二つの層であり、そして少なくとも一つの第２層は一つの層であり、第２層は二つの第１層間に位置決めされている。好ましくは、微細孔は、曲がりくねってなくしかも枝分れしていない真直ぐな通路を規定している。好ましい実施形態では、第１成分は赤血球である。

第１流体は好ましくは、少なくとも一つフィルタに第１流体を通すことによって得た濾液中の第２成分の濃度を高めることで得られた流体を含んでいる。好ましくは、第２成分は血清アルブミンを含んでいる。好ましくは、通路は壁を備え、また少なくとも一つの第１層は二つの第１層であり、第１及び第２層の形成は、二つの第１層間に単一の第２層を備えてそれら二つの第１層を形成して、第１流体により、第２流体が通路の壁に直接接触するのを阻止するように構成される。好ましくは、通路は、アスペクト比１０以上の流れ方向を横切る横断面をもつ。好ましくは、通路は、７５〜３００ミクロンの流れ方向を横切る深さをもつ。最も好ましくは、深さは約１２０ミクロンである。

別の実施形態によれば、本発明は、第１流体と第２流体との間で成分を交換する装置にある。本装置は、各々それぞれの入口と出口とを備え、入口内へ流れる少なくとも二つの流体が互いに直接接触して入口内へ流れさせ、そして出口から流出させる第１及び第２通路を有する。本装置はさらに、入口及び出口を備え、入口で受けた流体の性質を変え、性質の変わった流体を出口へ運ぶ流体処理装置を有する。第１通路の出口の第１出口は第２通路の入口の第１入口に接続される。第１通路の出口の第２出口は流体処理装置の入口に接続される。第２通路の入口の第２入口は流体処理装置の出口に接続される。

好ましくは、流体処理装置は膜、例えば透析装置を備えている。通路内の流体間の輸送が主として拡散によるように層流形態で第１及び第２通路に流体を流れさせる流体輸送装置が設けられ得る。好ましくは、第１通路の出口の第２出口はフィルタを備えている。好ましくは、フィルタは最大６００ｎｍのサイズの微細孔を備えている。

一実施形態によれば、本発明は血漿から血球を分離する方法にある。この方法は、被濾過出口を備えた容器表面から、血球及び血漿を含む層において血球のほとんどを抜き取ること、及び血球が被濾過出口に入るのを阻止するように被濾過出口を介して血漿を除去することを含む。一実施形態では、層は流動層であり、またこの実施形態の変形例では、血球の抜き取りは、表面から離れるより壁に近い方が高いせん断勾配を流動層に形成することを含む。好ましくは、層は水性溶媒を含む。被濾過出口は好ましくは、容器表面と共面である表面を備えたフィルタを備えている。この場合、層が表面近くにせん断を備えた流動層である場合に、せん断はフィルタの表面を清浄する。

本発明の別の特徴、本発明の本質及び種々の利点は、全図を通して同じ部品を同じ参照文字で示す添付図面と共になされる以下の詳細な説明を考慮することにより一層明らかとなる。

本明細書に組み合わされ、本明細書の一部を構成する添付図面は、本発明の好ましい実施形態を例示し、そして上述の概要説明及び以下の詳細な説明と共に、本発明の特徴を説明するのに役立つ。

交換装置は試料流体から選択した成分を抽出する。交換装置は、抽出流体と試料流体が直接接触するが、共通の抽出通路を通じて規定した層に留まるように、共通の抽出通路を通して層流で抽出流体と試料流体を通過させる。好ましくは、抽出通路は、層流状態を保証し、通常使用の状態の下でも維持され、そして試料流体と抽出流体との間の大きな界面面積をコンパクトな構成で可能にする寸法をもつ。従って、通路及びそれに関連した構成要素は用語マイクロ流体で特徴付けられ得る寸法を備えている。

図１Ａ及び図１Ｂを参照すると、好ましい形態では、試料流体１０４は血液であり、二つの抽出流体層１０２の間に挟まれる層で流れ、全ての流体は共に抽出通路１０５を通って流れる。図１Ａにおける紙面に対して、抽出通路１０５は紙面内へのびる幅と、水平方向の長さと、垂直方向の深さとをもっている。一般的には、本明細書で使用した用語“幅”は、流れの方向に垂直でしかも二つの液体間の界面に平行な寸法であり、用語“深さ”は、流れの方向及び二つの液体間の界面に垂直な寸法であり、また用語“長さ”は、流れの方向に平行な寸法である。抽出通路１０５上にはグラフが重ねられおり、このグラフは軸線を用いて試料流体１０４及び抽出流体１０２の層の速度輪郭を示している。

抽出通路１０５における流れは、試料流体１０４及び抽出流体１０２の層間の二つの液体・液体境界面１１０を形成している。抽出通路１０５は、試料流体が抽出通路１０５内に位置しながら試料液体１０４を抽出通路１０５の人工壁１０７から実質的に分離するように構成され得る。例えば、好ましい形態では、抽出通路１０５は深さより何倍も幅広くて長い。その結果、試料流体１０４は、大きな面積（長さ×幅）にわたって抽出流体１０２と接触し、しかも側方縁部では非常に小さな面積（試料流体層の長さ×深さ＝２Ｂ）にわたって通路の人工壁１０７と接触する。これにより、試料流体１０４と抽出流体１０２との間の大きな界面が形成され、抽出通路の壁から試料流体１０４を有効に分離する。

好ましい抽出通路１０５は入口１２５を備え、入口１２５は、壁１０７に隣接して抽出通路１０５内に流体を搬送する。抽出通路は、入口１２５から長さ方向に変位したそれぞれの出口１２３を備え、これらの出口１２３は抽出通路１０５から抽出流体１０２を抜き取る。試料流体１０４は、それぞれ整列した入口１２７に流れ込み、そして出口１２９から流れ出る。入口及び出口１２３、１２５、１２７、１２９の実施形態の詳細は以下に実施形態に関して説明する。腎置換療法に用いることのできる抽出通路１０５の好ましい実施形態においては、試料流体１０４は血液であり、また抽出流体１０２は透析液のような水溶液である。以下にさらに詳しく説明するように、血球は、タンパクやイオン種のような小さな粒子より一層ゆっくりと拡散するので、試料流体１０４の層に留まる傾向がある。血球はまた、抽出通路１０５の中心に位置する流れの低いせん断領域に向って移動する傾向にある。（低いせん断領域へ移動する血球のこの傾向は、Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｌ．及びＳｐａｉｎ，Ｓ．著 小さな管を通しての血流中の白血球の辺縁趨向（Ｍａｒｇｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｍａｌｌ ｔｕｂｅｓ） Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ． Ｒｅｓ． １９８４年３月２７（２）：２０４−２２に開示されている。）好ましい実施形態では、血球又はその他の大きな粒子は、フィルタ（図１Ａ及び図１Ｂには示されていない）によって抽出流体出口１２３４から出て行かないようにされ、これらのフィルタについては以下に詳しく説明する。

速度輪郭１１２／１１４は、試料流体１０４の性質が抽出流体１０２の場合と同じである状況について計算される。速度輪郭１１２／１１４は、二次元通路における層流によって仮想される標準的な単一流体輪郭と一致する。しかし、速度輪郭１１２／１１６は丸くなっており、これは、試料流体１０４の粘性が抽出流体１０２より高い時に生じする。これは、試料流体１０４が血液であり、また抽出流体１０２が透析液である場合である。図１Ａには、試料流体１０４と抽出流体１０２との間に実質的に明確な境界面１１０がある場合の計算した状態を示していることが認められる。実際の装置では、流体の性質は、境界面１１０がそれらを横切っての流体成分の拡散のために識別できなくなるので混ざり得る。

抽出通路１０５内の分子の輸送は好ましくは混合なしの非乱流である。流れ形態を選択した流量及び通路サイズにすることによって、混合は確かに防ぐことができる。透析装置として機能するような形態にすると、装置は、血液と人工物質との接触時間を短くし、体外血液容量を低くし、かつマイクロ流体装置のサイズを非常にコンパクトにして処理を行うことができる。本明細書で使用した用語“体外”は患者の身体から血液を取り出すことに必ずしも限定されるものでなく、患者の体内に挿置されるマイクロ流体抽出通路が本発明の範囲から除外されるものではないことが認められる。

試料流体１０４が全血液であり得る腎置換療法の実施形態では、血液の非球成分のみを抽出通路１０５によって抽出しようとするものである。抽出通路１０５内の抽出流体１０２の流れは、一つ以上の注入ポンプ１３０、１３２及び抜き取りポンプ１３４、１３６の適当な組合せを用いて抽出通路１０５内の血液の流れに関係なく制御され得る。例えば、第１注入ポンプ１３２は抽出流体１０２を抽出通路１０５内へ注入でき、また第１抜き取りポンプ１３４は抽出通路１０５から抽出流体１０２を抜き取り得る。同様に、それぞれの注入ポンプ１３０及び抜き取りポンプ１３６はそれぞれ、抽出通路１０５内へ試料流体１０４を注入し、抽出通路１０５から試料流体１０４を抜き取り得る。ポンプ１３０〜１３６の相対流量を制御することによって、抽出通路１０５内に存在している血液の総量の変化は変えられ得る。血液処理の実施形態では、流入量及び流出量の制御は、腎置換療法の普通の要求である患者の流体量を調整するのに用いられる。この実施形態では、抽出通路の深さ（図１に示す６Ｂ）は、好ましくは７０〜３００μｍの範囲、一層好ましくはほぼ１２０μｍである。好ましくは、抽出通路１０５は少なくとも１０の幅対深さ比をもつ。好ましくは、幅対深さ比は５０以上であり、一層好ましくは５００以上である。図１Ｂの比喩的な表示には四つのポンプが示されているが、他の実施形態ではより少数又は多数のポンプを使用することができる。

図１Ａを参照すると、抽出流体１０２の層で両側を被包した芯試料流体１０４の層の速度輪郭１１２／１１４は抽出流体の粘度μ_Ｓの二倍と仮定される粘度μ_Ｂ及び５ｃｍ／秒の中心線速度をもつ血液について計算される。この中心線速度では、１０ｃｍの流路長さは２秒より僅かに長い接触時間をもたらす。界面速度（τ＝Ｌ／ｖ）で分割した接触面積の長さで決まる露出時間の間二つの移動流体の定常接触によって生じる（小さなイオンから血球までの全てのサイズの）成分粒子の拡散は、特定の時間の間のうっ血性流体のある容量と別のものとの瞬時露出に類似している。従って、共有流路に沿って流れる流体に生じる事態は、有限な時間期間の間、互いに露出した二つのうっ血性流体に生じる事態に匹敵している。うっ血性流体の問題は１８７０年にロシュミットによって解決された。


であり、ゼロ次項については、


の時に


で十分である。

この式は、膜なしシステムにおける流体間でどの程度の質量が輸送されるかの評価を非常に簡単化する。特に、この式は、二つの液体が並流し、時間間隔ｔの間接触したままである時に拡散係数Ｄで成分の抽出Ｅの近似を行う。

図２には、ロシュミット式の変形を用いて抽出対（π／２Ｂ）²Ｄｔを表し、各流体層は同じ厚さＢ（すなわちＢは試料流体の被包層の半分厚さである）をもつ。図２に示す状態は抽出流体（抽出流体）の層と接触する厚さＢの血液層として分析され得る。シース層はゼロ濃度であると推定され、またＥは時間ｔにおいて抽出される血液層における物質の留分であり、Ｄは抽出物質の拡散係数である。Ｂの二倍の厚さの層が厚さＢの流体層で両側において境界決めされる場合、式はなお記載したように適用する。この式で示されるように、Ｅは、共流において、最高抽出が二つの流体の平衡に層に相応しているので、０．５を越えることがない。

最大可能抽出（Ｅ＝０．４５である）の９０％が望ましい場合には、比Ｄｔ／Ｂはほぼ０．８６でなければならない。拡散係数、血液層の厚さ及びこの値を作る露出時間の任意の組合せは同じ抽出をもたらす。さらに、この抽出を達成するのに必要な面積（２ＬＷ）は０．８６ＢＱ／Ｄに等しく、ここでＱは血液（及び抽出流体）の流量であることが示され得る。従って、尿素（０．３００ｃｍ^３／秒の血液流量でＤ＝１０ｃｍ）の場合、必要な面積は２．５８Ｂ１０^４ｃｍ^２である。Ｂを１００μｍとすると、必要な面積は２５８ｃｍ^２である。この流れは、装着可能な人工腎臓において必要なものである。代わりに、５ｃｍ^３／秒の普通の流量が用いられる場合には、必要な面積は４３００ｃｍ^２である。薄い膜が用いられる場合には、特定の抽出を行うのにさらに小さい面積でよい。

抽出に関して、長さＬと幅Ｗとの組合せは、必要な面積及び特定の抽出率を作るように変えられ得る。（アルビミンについてのＤが５×１０^−７ｃｍ^２／秒であるとすると、それの抽出は尿素の場合の０．１１６，２６％である。）通路の深さの増大は必要な接触時間を増やし、被包流れの安定性を低下させ得る。総血液層の厚さが２５、５０、又は１００μｍであり、また血液の流れが２０ｍｌ／分（装着可能な人工腎臓の場合のように）である際に、尿素（５×１０^−７ｃｍ^２／秒）のような物質を９０％の平衡を達成させるのに必要な界面面積はそれぞれ１８、３６、７１ｃｍ^２である。従って、これらの例が示しているように、ある特定の実施形態では、総血液層の厚さは約２５μｍであるのが望ましい。望ましいが、この厚さは本質的なものではなく、他の考察では、血液処理の実施形態において異なる血液層厚さにするのが望ましくなる。また、上記の計算は透析型血液処理に適用する。しかし、認められるように、本発明は他の形式の交換プロセス及び流体に適用され得る。

流れシステムでロシュミット式を用いることは、両流体が一様な速度で動いていると仮定して、質量輸送率及びクリアランスを正確に評価する妨げとなる不一致を導入することが認められるべきである。特に、被包流体（血液）について卓越した近似をもたらすが、抽出流体における界面からの距離による速度のほぼ直線状の減衰を無視している。それにもかかわらず、ロシュミット式は、シース層が血液層（Ｂ）の半分の暑さの二倍である総厚さ（２Ｂ）（図１Ａに示すように）及び従って中心流れの半分にほぼ等しい流量をもつ際に構成上の目的に適合する。

血球のせん断誘起自己拡散係数Ｄ_{ｐａｒｔｉｃｌｅ}は、濃縮懸濁液についてＬｅｉｇｈｔｏｎ及びＡｃｒｉｖｏｓ（１９８７年）による式：Ｄ_{ｐａｒｔｉｃｌｅ}∝φ^２ａ^２γ^２（ここでφは粒子量留分であり、ａは粒子半径であり、またγはせん断率である）を用いて評価され得る。従って、血球の特徴とする変位はΔｙ∝√Ｄ_{ｐａｒｔｉｃｌｅ}ｔとして表され得る。血球量留分φ≒０．４５／２＝０．２２５であり、赤血球の平均半径ａ≒２．５μｍであり、また血液層上の平均せん断率γ≒３〜２８／秒（０．５〜５ｃｍ／秒の平均速度範囲に基づく）であるように層流システムに対する代表値を選択することにより、小さな溶質の典型的な拡散係数よりほぼ三桁小さい大きさであるＤ_{ｐａｒｔｉｃｌｅ}ｔ１０^−８ｃｍ^２／秒を計算する。せん断誘起自己拡散係数のこの値に基づいて（及び層間の１０秒の接触を仮定して）、血球は、血液速度及び付随するせん断率の選択に関連して、中心層から特徴とする距離Δｙ≒３〜９μｍだけ変位されることが評価される。中心層から離れる血球のこの僅かな移動距離により、血液の血球のない部分の除去が容易となる。

多くの理由で、小さな粒子対大きな粒子（すなわち、小さな分子対高分子或いは血球）の拡散速度の違いに単に依存する膜なし抽出通路１０５は、血液処理の基礎を成すように十分に弁別し得ない。例えば、腎置換療法用の実際のシステムは、好ましくは、出口１２９から回収された試料流体１０４が入口１２７に入る血清アルブミンのような高分子の相当な留分を減少させるのを阻止する。さらに、システムはまた、血球の損失を防ぐ必要がある。以下に説明する実施形態では、普通膜に関連した高度の弁別をもっ手直接接触交換の利点をもたらすように、上記の抽出通路に付加的な特徴が組み込まれる。

図３は、抽出通路３００の簡略化した側面図である。抽出通路は、種々の技術、例えばｗＥＤＭ（ワイヤーカット放電加工）法を用いて作られ得る。例示実施形態は、抽出通路３０２を備え、この抽出通路３０２は三つの別個の入口通路３０４、３０６、３０８から流体を受ける。抽出通路３０２からの流体は、三つのそれぞれの出口通路３１０、３１２、３１４を通って抽出通路から出て行く。入口通路３０４は、入口通路３０４を抽出通路３０２に接続する開口３１６を備えている。同様に、入口通路３０８は、入口通路３０８を抽出通路３０２に接続する開口３１８を備えている。出口通路３１０、３１４は抽出通路３０２に対する相応した開口３２０、３２２を備えている。抽出流体は、入口通路３０４から出口通路３１０へ層流形態で抽出通路の頂面に沿って流れ、また入口通路３０８から出口通路３１４へ抽出通路の底面に沿って同様な形態で流れる。

フィルタは好ましくは開口３１６、３１８、３２０、３２２の全て又は幾つかに設けられ、これらの開口を介して抽出流体は抽出通路３０２に流入し、そして抽出通路３０２から流出する。例えば、図３の実施形態では、フィルタ３２４、３２６はそれぞれ、入口通路３０４、３０８の開口３１６、３１８に配置され、またフィルタ３２８、３３０はそれぞれ、出口通路３１０、３１４の開口３２０、３２２に配置される。フィルタ３２６、３３０の間の抽出通路３０２の長さは好ましくは約１〜２ｃｍである。フィルタの長さは約３〜４ｍｍであり得る（図４にＬで示すように）。多数の抽出通路を並列にのばして設けることにより、例えば３０ｃｍの総合抽出通路幅を得ることができる。図４には、図３の抽出通路３００の出口通路３１４の開口３２２の周りの領域を部分拡大斜視図で示している。フィルタ３３０は、出口通路３１４を抽出通路３０２に接続する開口３２２に配置される。一つの例示実施形態では、フィルタ３３０は図示したように断面逆“Ｔ”字型である。出口通路３１４の開口３２２は、開口３２２の側壁４０６に形成した二つの対向溝４０４を備えている。これらの溝４０４はフィルタ３３０の二つの相対タブ４０８を受ける。この構造により、フィルタ３３０を適位置へ摺動することによりフィルタ３３０を組み込むことができる。同様に、フィルタ３３０は、出口通路開口３２２から摺動させることによって出口通路開口３２２から取外すことができる。従って、この例示構成によりフィルタ３３０を容易に交換することができる。

フィルタ３３０は、開口３２２とフィルタ３３０との間の隙間をなくすような寸法及び形状のものであることができ、それにより、表面の微細孔を介して抽出流体を流れさせる。代わりに、フィルタは、平坦な表面が抽出通路３０２のフィルタ面であるように支持するために、上流段部及び下流段部をもつ凹部に取付けられ得る。フィルタ３３０を組み込んだり取外したりするために開口３２２の領域にアクセスするための種々の技法を用いることができる。例えば、抽出通路３００の側部は取外し可能なプレートでシールされ得る。従って、このプレートを外すことによって、開口３１６、３１８、３２０、３２２にアクセスできる。フィルタは、通路３０４、３０６、３０８、３０２、３１０、３１２、３１４を形成するのに用いた物質にフィルタを一体形成することを含む種々の機械的取付け形態が可能である。

血液処理装置においては、フィルタ３２８、３３０は好ましくは、抽出流体出口通路３１０、３１４への血球の移動に対して保証するように設けられる。また入口フィルタ３２４、３２６は、抽出通路３０２への大きな粒子の導入をガードし、かつ抽出通路３０２への抽出流体の流れを平滑にするように設けられ得る。フィルタ３３０に示した微細孔のサイズは単に例示のために非常に誇張されている。好ましくは、実際の微細孔のサイズは直径１０００ｎｍ未満であり、さらに好ましくは６００ｎｍ又はそれ未満である。さらに一層好ましくは、サイズは約１００ｎｍであるが、しかしさらに小さく、例えば１０ｎｍであってもよい。

上記の特定の製造法は単に例示のためのものである。例えば、抽出通路３００の寸法は、本発明の範囲から逸脱することなしに変えられ得る。図５には、別の実施形態の抽出通路５００の概略を示している。試料流体は入口通路５０６から抽出通路５０２に入り、そして出口通路５１２から流出して行く。この例では、入口通路５０４、５０８及び出口通路５１０、５１４は、抽出通路５０２の長さ方向に対して９０°の角度を成していない。従って、例えば、出口通路５１４の開口５２２及びフィルタ５３０は流れの方向に向いている。

図６にはフィルタ３３０の一例を示す。フィルタ３３０は、微細孔径より大きい粒子サイズをもつ成分を除去するように選択的にサイズ決めされた微細孔６０２を備えている。微細孔６０２の直径は、出口通路３１０、３１４から除去するようにされた成分に従って変えることができる。微細孔６０２の直径は、数ｎｍから約１０ｎｍまで範囲にできる。従って、流体が抽出通路内にある間に試料流体の種々の成分が抽出流体層内へ移動できるが、フィルタは、ある特定の粒子が出口通路を介して抽出通路から流出させないようにしている。例えば、本発明の実施形態が人間の血液から物質を除去する透析処理において用いられることになる場合には、例えば約３００ｎｍのフィルタ微細孔サイズは、血球を除去するために選択され得、それにより、血液流体とフィルタとの接触を実質的に避けながら、処理すべき血液流体からの血球の損失を防止する。

上述のように、フィルタは、入口通路３０４、３０８の開口３１６、３１８に備えられ得る。これらの開口に備えられるフィルタは、抽出通路３０２内へ流体を容易に一様に分配することによって抽出流体の導入を安定化するのに役立つ。出口通路３１０、３１４におけるフィルタ３２８、３００によって、フィルタの表面を横切るせん断流れは好ましくは維持される。さらに、フィルタは、入口通路３０４、３０８内への望ましくない成分の進入を阻止する。フィルタは、抽出流体の流れがない時間が存在し、しかも試料流体が試料入口３０６を介して抽出通路３０２内へ流れている実施形態において特に有効であり得る。出口及び入口におけるフィルタの微細孔サイズは所与フィルタを横切って一様であり得るが、入口フィルタの微細孔サイズは出口フィルタの微細孔サイズと異なってもよい。

上記のフィルタに用いることのできる商業的に利用できる装置の一例は、マイクロ篩マイクロ濾過装置である（Ａｑｕａｍａｒｉｊｎ Ｍｉｃｒｏ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ＢＶ，Ｂｅｒｋｅｌｋａｄｅ １１，ＮＬ ７２０１ ＪＥ Ｚｕｔｐｈｅｎで入手できる）。これらのフィルタ表面は、写真平版シリコンチップ製造技術及びその他の技術を用いて形成され得る。例えば、フィルタは、６００μｍ厚のシリコンウエハをほぼ１μｍ厚の窒化珪素の層で被覆することによって作られ得る。そして微細孔パターンは、現状の技術の写真平版マスキング及びエッチング技術を用いて窒化珪素層に形成され得る。窒化珪素層をエッチングした後、シリコン層は、窒化珪素層の下側を露出させるように粗くエッチングされ得、それにより、微細孔を通る流路を形成する。いくらかのシリコンは、相対的に薄い窒化珪素層に対する支持体を形成するために、エッチング処理中に残され得る。また、フィルタ構成要素は、フィルタの接着され得る支持構成要素（図示していない）と共に、フィルタ３３０のような多くの部品を備え得る。

フィルタに望ましい性質は、フィルタを清浄し、抽出通路に対向した表面に血球や高分子を捕捉するのを避けように、抽出通路流れを生じさせる平滑で規則的な表面を備える。さらに、フィルタに規定した通路は好ましくは曲がりくねってなくしかも枝分かれしない好ましくは規則的なアレイを形成する。好ましくは、また、フィルタは、濾過した流体の平滑で真直ぐな流路並びに抽出通路内の流れに対向した平滑な表面を規定する。任意の支持構造体を含むフィルタはまた、粒子が小さな表面特徴部に付着したりトラップされることなしに直接微細孔通路を通って流れるようにすべきである。このようなフィルタを作る技術及びそれらのフィルタを構成する物質は種々あり、それらは進歩し、かつ改良され続けることが期待される。本発明は、血液又は血液流体を処理する実施形態では上述の性質が好ましいが、フィルタを製作する又はフィルタを構成する任意の特定の方法に限定されない。

図７には、図３に示す出口通路３１４の開口３２２のまわりの領域を拡大側面図で示している。図面において、抽出通路３０２の底部に沿って流れる抽出流体層７０２が示され、また抽出流体層７０２の頂部上を流れる試料層７０４が示されている。流線７０６は流れの方向を表している。抽出流体７０２がフィルタ３３０を通って引かれる際に、抽出流体層は、抽出流体層７０２の曲がった境界面７０７で示すようにフィルタ３３０に向って下方へ引かれる。抽出流体層７０２は、フィルタ３３０に近づくにつれて、下向き流れ成分７１０と前向き流れ成分７１２をもち、合成成分は７０８で示されている。前向き流れ成分７１２は、フィルタ３３０の表面を掃引するように作用する。従って、フィルタ３３０の表面に沿って集まる抽出流体７０２に含まれた全ての成分は、前向き流れ成分７１２の方向においてフィルタ３３０の表面に沿って掃引される。この掃引作用は結果として除外成分を試料層７０４へ戻す。

境界面７０７は流れパターンを正確には表してなく、単に、試料層７０４をシースする抽出流体層７０２が出口通路３１４へ実質的に引かれることを示すものであることが認められる。また、抽出流体層７０２と試料層７０４との間の境界面は十分に規定されてないことが認められる。実際に、一実施形態では、抽出通路３０２は、全ての成分が血球を除いて実質的に混合されるように構成され、これにより抽出流体層７０２の中心低流体せん断領域に向って移動する傾向がある。

図８には、上記の装置３００と同様な膜なし分離装置８００を示している。膜なし分離装置８００は、抽出通路８０２（図８にはない）、三つの別個の入口通路８０４、８０６、８０８、及び三つの相応した出口通路８１０、８１２、８１４を備えている。膜なし分離装置８００は、入口通路８０４、８０８に配置したフィルタ８１６、８１８を備え、また出口通路８１０、８１４に配置したフィルタ８２０、８２２を備えている。しかし、本発明は、使用した入口又は出口通路の数によって限定されず、また本発明は各入口及び出口通路にフィルタを設ける必要性によって限定されないことが理解される。図８に示すように、膜なし分離装置８００は血漿交換装置として用いることができる。例えば、図８に示すように、入口通路８０６を通って抽出通路８０２（図８にはない）に入る血液から血漿が掬い取られ、そして出口通路８１０、８１４を通って抽出流体と共に出て行く。この掬い取りプロセスは、入口通路８０４、８０８に入る量より多くの量の抽出流体を出口通路８１０、８１４を引き抜くことにより行われる。従って、この過剰の量は血液流体から除去される。図８には、抽出通路８０２（図８にはない）を通る流れの層構造を簡略に示している。例示した実施形態では、入口通路８０６に入る試料流体、入口通路８０４、８０８に入る抽出流体、及び８０９で示す形成層は、それら層の接触時間が増えるにつれて、組成が漸次に変化していく。その結果、混合層８１１は、両流体からの成分が同じ比率で存在するように特徴付けられる。血球は抽出通路８０２の低せん断流れ中心線に向って移動する傾向があるので、混合層８１１は入口通路８０６に入る試料流体８０６からの血球がない。図８に示すように、混合層８１１に入る試料層からの少なくとも非血球成分は抽出流体出口通路８１０から出て行く。抽出流体は正味の増量を含み得、それにより、混合層８１１は、試料流体出口通路８１２と二つの抽出流体出口通路８１０、８１４の各々との間で分けられる。

図８は比喩的に示されており、実際には混合層８１１は図示したように明確な境界面で区別されないことが明らかである。また、上記の説明及び実施形態から明らかなように、抽出通路８０２（図８にはない）は、血液から血球成分を分離する又は抽出流体がなくても血球のない血漿を抽出するのに用いられ得る。血球のない血液留分は、流れの中心に対する血球のせん断誘起自己拡散のために相対的に血球のない抽出通路の層から有効に掬い取られ得る。同じ効果は、抽出流体のない場合に血球を濃縮するのにも用いられ得る。抽出流体の壁の近くの出口におけるフィルタ（例えば８２２）は、抽出通路８０２（この番号は図８にない）から取られた血球を含まない留分に血球が存在しないようにしている。

腎置換療法装置の好ましい実施形態では、抽出通路は、抽出通路の抽出流体出口から抽出流体を受ける補助処理装置と共に作動し、抽出通路の外部で抽出流体を処理し、そして抽出流体を抽出通路の抽出流体入口へ戻す。図９には、抽出通路９０２及び補助処理装置９０４を備えるシステム９００の簡略化したブロック線図を示している。詳細には示していないが、抽出通路９０２は、図３〜図８に示しまた種々の抽出通路実施形態に関して上記で説明した特徴を備え得ることが理解される。処理を受ける血液は、入口ライン９２８を通って抽出通路９０２に供給され（また抽出通路９０２から除去され）、そして出口ライン９２０を通って除去される。一方、補助処理装置９０４によって再循環される抽出流体は、それぞれ入口ライン９３０、９３２を通って抽出通路９０２に供給される（また抽出通路９０２から除去される）。従って、この例では、三つの流体流れが存在する。第１流体流れは、入口及び出口ライン９２８、９２０で搬送される処理すべき血液流体である。第２流体流れは、抽出通路９０２において血液流体と接触しそして入口及び出口ライン９３０、９３２を通って搬送される抽出流体（すなわち、抽出流体又は補助流体）である。第３流体流れは、成分を更新するために抽出流体と交換するのに用いられ、そしてそれぞれ入口及び出口ライン９０６、９０８を通って補助処理装置へ及びから搬送される。また図９に示すように、補助処理装置９０４は溶質を、連続した新しい供給によって更新される膜を通して第３の流体（例えば透析液）と交換する。第３の流体は入口ライン９０６を通って導入され、そして補助処理装置９０４で用いられた後、出口ライン９０８を通って送出される。こうして、抽出通路９０２は、補助処理装置又は抽出通路９０２の壁における膜の表面のような大きな面積の人工表面と接触することから血球を保持しながら、試料流体と抽出流体との間で溶質を平衡させる。

補助処理装置９０４は、試料流体との所望の相互作用が達成されるように受けた抽出流体を変えるのに種々の機構を使用できる。限外濾過、血液透析濾過、及び透析に加えて、これらは、特に小さな及び／又は大きな分子に目標付けした収着剤を用いた収着、化学反応、及び沈殿を包含する。以下の国際特許公報には適当な血液透析濾過の幾つかの例が開示されている。ＷＯ０２／０６２４５４（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３７４１）、ＷＯ０２／４５８１３（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／４７２１１）及びＷＯ０２／３６２４６（出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／４５３６９）。さらに、低分子量溶質が補助処理装置における血液透析濾過によって除去される時には、好ましくは血液に無菌緩衝腋が添加されて流体量を増やし、小さな分子を補助処理装置の血液透析濾過膜に通す。通常の血液透析濾過では、このような置換流体は血液透析濾過装置の前又は後に添加される。しかし、記載した実施形態では、血液流、又は抽出流体の主源である補助処理装置９０４からの再循環流体に対して、この置換流体を添加するのが有利である。

抽出通路と共に動作する補助処理装置は、補助処理装置で保持され、かつ抽出通路へ戻して搬送される高分子の流入に対して抽出通路からの高分子の流出を自動的に平衡させることが認められる。従って、補助処理装置は、抽出通路の抽出流体に対して入口へ戻す再循環流れの組成を通して抽出通路の動作を調整する。

血液治療では、血液中に留まるのが望ましい高分子の一つの例は血清アルブミンである。記載した抽出通路実施形態のような拡散に基づく交換装置の各通過時に、アルブミンは、小さな溶質の割合の１／４程度拡散する。しかし、腎置換療法処理では、所与量の血液は、総体内水分区画を通して分配されるので身体から尿素を除去するために、交換装置を通して何回も通過しなければならない。従って、尿素は、血液の尿素激減容量によって組織から捕捉され、そして補充されるべき抽出流体に通されなければならず、同じ容量を処理において恐らく１０回、組織へ戻してさらに尿素を捕捉し、そして抽出流体に供給する。こうしてアルブミンは尿素に比較してゆっくりと拡散しながら、アルブミンの所与分子は抽出流体によって捕捉されることになる機会が多くなる。その結果、アルブミンの固有の拡散速度は比較的低いが、アルブミンの分留除去は、尿素の分留除去を超えがちであり得る。

補助処理装置（例えば、アルブミンではなく尿素及び水分を抽出できる膜装置）は、補助処理装置で処理した抽出流体に血液を戻すことによって血液に対してアルブミン不の除去を保証するのに用いられ得る。これに対して、尿素は、補助処理装置によって抽出流体から除去され、そして抽出流体は抽出通路へ戻され、尿素が除去される。その結果、更新した抽出流体は抽出通路において一層捕捉することができる。上述のように、抽出流体の戻り流れはまた選択した水分も含み得る。従って、この流れの組成は、尿素及び水分の更なる抽出を回復するが、処理すべき血液と抽出流体との間におけるアルブミン濃度の差がなくなるので、アルブミンの更なる抽出を回復しない。

抽出流体の入口流量と出口流量との差は、存在している試料及び抽出流体流れの組成を制御するように制御され得る。腎置換療法実施形態では、抽出通路からの抽出流体の流出量がそれの流入量に等しい場合に、尿素が補助処理装置で除去されても、出て行く抽出流れへのアルブミン及びその他の高分子の正味の流れは、試料（血液）流れへ戻る正味の流れによって自動的に平衡される。抽出通路へ流体の戻る流量より、抽出通路からの流体の除去流量が多い場合に、患者の水分量は抜き取られた水分だけ減少される。閉ループである抽出流れの濃度は、アルブミンを含む高分子の濃度が試料流れにおけるレベルに整合するように再循環流れにおいて上昇し、それで輸送平衡が維持され、また処理の終端後に体外回路に残っている部分を除いて、かかる成分の正味の損失はない。

処理の重要な目的が、２０ｍｌ／分の流れを仮定して、高速で拡散し得る（一般に低分子量の）分子の除去である際には、抽出通路における接触面積は約１７〜７１ｃｍ^２の範囲である。処理の重要な目的がゆっくり拡散し得る分子（例えばタンパク及び特に免疫グロブリン）の除去である際には、抽出通路における接触面積は大きく、ほぼ１，７００〜７，１００ｃｍ^２の範囲（２０ｍｌ／分の流れを仮定して）であり、また補助処理装置は、これらの分子を除去し、かつ小さな分子を再循環するように構成され得る（それらの同時除去が望まれない限り）。

図９に一致する膜なし分離装置の実施形態のさらに詳細な図を図１０に示す。血液処理システム１０００は、抽出通路１００２及び補助処理装置１００４を備えている。抽出通路１００２は入口通路１００８、１０１０、１０１２を備え、入口通路１００８、１０１０、１０１２はそれぞれ入口１０２０、１０２１、１０２２に通じている。入口１０２０、１０２２はそれぞれ入口通路１００８、１０１２から抽出流体を受ける。入口１０２１は、入口通路１０１０から試料流体を受ける。入口１０２０、１０２２は上記のように濾過されてもされなくてもよい。抽出通路１００２はまた出口１０２４、１０２５、１０２６を備えている。出口１０２４、１０２６５は、抽出流体を受け、そしてそれぞれ出口通路１０１４、１０１８に抽出流体を搬送する。試料流体は、出口１０２５を通って抽出通路１００２から出て行き、出口１０２５は試料流体を出口通路１０１６へ搬送する。出口１０２４、１０２６は上述のように濾過されてもされなくてもよい。好ましくは、フィルタが設けられ、これらのフィルタの微細孔サイズは約１００ｎｍであるが、微細サイズは上記で説明したように他のサイズにしてもよい。

システム１０００はまた、血液供給部１０２８及び血液容器１０３（１０３０の誤り）（処理の設定において両方とも生きている動物又は人間の患者に相当する）を備えている。多数のポンプ１０２９、１０３０、１０３２、１０３４は好ましくは自動的に作動される。血液供給部１０２８は、血液入口通路１０１０を介して抽出通路１００２に血液を供給する。血液供給部１０２８は、好ましくは生きている動物からの全血液であるが、人工容器であってもよい。血液抜き取りポンプ１０３０は、抽出通路１００２から血液出口通路１０１６を介して血液を抜き取り、そして上述のように血液供給部１０２８と同じであり得る血液容器１０３０に搬送する。また、好ましくは血液ポンプ１０２９は、必ずしも本質的ではないが、ライン１０１０に設けられて、血液供給部１０２８から抽出通路１００２へ血液を汲み上げる。

シース入口通路１００８、１０１２から入口１０２０、１０２２を介して抽出通路１００２への抽出流体の流れは抽出流体注入ポンプ１０３２（好ましくは通路１００８、１０１２に等しい部分で抽出流体を供給する）によって制御される。抽出通路１００２から出口１０２４、１０２６を介して出口通路１０１４、１０１８への抽出流体の流れは抽出流体抜き取りポンプ１０３４によって制御され、抽出流体抜き取りポンプ１０３４は好ましくは、出口通路１０１４、１０１８から等しい量の抽出流体を抜き取る。ポンプ１０３４は、二チャンバーポンプ又は共通軸に回転子を備えた二つの蠕動ポンプのようなダブルポンプであり得る。代わりに、ラインの各々に二つの別個のポンプ（図示していない）を用いることができ、そして抽出通路１００２からの抽出流体の全体流れを調整しながら、ライン１０１４、１０１８を通る流れを平衡するようにフィードバック制御する。ポンプ１０３２も、二チャンバーポンプ又は共通軸（図示していない）に回転子を備えた二つの蠕動ポンプのようなダブルポンプであり得る。ポンプ１０３２は、膜なし処理装置１００２への抽出流体の全体流れを調整しながら、ライン１００８、１０１２を通る流れを平衡するようにフィードバック制御されるライン１００８、１０１２の各々における二つの別個のポンプ（図示していない）で置き換えられ得る。別個のポンプの使用によりまた、種々の流体、或いは同じ又は異なる流体を異なる流量で入口通路１００８、１０１２へ搬送する能力が得られ得る。従って、入口通路１００８に入る抽出流体は、入口通路１０１２に入る抽出流体と実質的に同じであっても異なってもよい。本発明は特定の形式のポンプ又は流量に限定されないことが理解されるべきであり、また多くの変形が可能であることが明らかである。

ポンプ１０２９、１０３０、１０３２、１０３４（或いはその他の可能なポンプ装置）を用いて、フィルタ１０２４、１０２６を介して抽出流体のみ又は抽出流体プラス規定した量の血液流体を抜き取るように抽出流体及び血液流体の流れを制御するのに用いられ得る。同様に、ポンプ１０３０、１０３２、１０３４及び存在すればポンプ１０２９は、血球を含んだ試料層とフィルタ１０２０、１０２２との接触を調整するために抽出流体及び血液流体の流れを制御するように制御され得る。好ましい形態では、制御は、患者から水分の抜き取りができるだけ低流量で行われ、従って正味の抜き取りが所望の処理時間に一致した最大持続時間及び患者の要求に応じて行われる。水分の抜き取りは、入口通路１００８、１０１２を通して置換されるより出口通路１０１４、１０１８を介して多くの量を抜き取ることによって行われる。従って、ポンプは好ましくは、入口及び出口流量の差を最少にし、二つの流量を正確に調整するように制御される。さらに、ライン１０１４及びライン１０１８を介しての出口流量は好ましくは、不平衡の結果として抽出流体出口ライン１０１４、１０１８の一方を通しての血球を含んだ層の吸い取りを避けるように正確に同じに維持される。平均及び瞬時流量を正確に調整することによって、中心の血球を含んだ層と流体出口１０２５との間の界面は、最少の血球が抽出通路１００２の壁又は好ましくはフィルタ１０２４、１０２６と接触することを保証するように維持され得る。

システム１０００はまた抽出流体容器１０３６を備えることができる。抽出流体容器１０３６は、新しい抽出流体（例えば好ましい血液処理の実施形態における血液透析濾過すなわち透析に用いる置換流体のような）を、抽出通路１００２と補助処理装置１００４との間の流れループへ供給する。幾つかの実施形態の正常な動作の下では、抽出流体内へ拡散していく血液流体の成分は、補助処理装置１００４で除去される。ある特定の条件の下では、血液流体から抽出流体へ拡散する血球又はフィブリノーゲンのような他の血液成分は、出口フィルタ１０２４、１０２６の表面に沿って集まり得る。これらの物質はほんの少量の抽出流体を用いてフィルタ１０２４、１０２６をフラッシュするように抽出流体の流れを一時的に反転させることによって、フィルタ１０２４、１０２６の表面から除去され得る。抽出流体のこの量は、血液流体に対して抽出流体の垂直な共流を再確立する際に、抽出流体容器１０３６から補充され得る。この“ブローバック”動作を行なう必要性は、フィルタ又は流量測定装置を横切って圧力降下によって決められ得る。これら装置はシステム１０００に一体に構成され得る。抽出流体容器はまた、処理用の置換流体の源として働くことができ、例えば血液透析濾過において行われるように、処理目的のために患者から取り出されることになるより多くの水分及び溶質量が補助処理装置においてゆっくりと除去される。ポンプは、好ましくはプログラム可能なプロセッサを備えるコントローラ１０４０によって自動的に制御され得る。

好ましくは、血液処理の実施形態では、抽出流体注入ポンプ１０３２によって（分離装置１００４及び／又は任意選択的な抽出流体容器１０３６から）抽出通路１００２へ供給される抽出流体は、抽出通路１００２の断面のほぼ２／３を占め、血液供給部１０２８から血液は中間の１／３を占める。（この流れ形態は図１Ａに例示されている。）この形態は、血液及び抽出流体の流入を適切に調整することによって維持され得る。この形態では、抽出通路１００２における血液層の各半分はシース層の一つで“提供”され、またシース層は血液の速度のほぼ半分の速度の平均速度で移動していくが、血液と抽出流体との界面速度はほぼ等しい。従って、所与時間間隔中にユニットを通過する流体の量及び抽出流体の量はほぼ等しい。本発明はこの仕方で限定されないが、上記の形態では、二つの流体（例えば血液及び抽出流体）の容積流が互いに異なる場合に、平衡に関連した５０％の最大値から交換効率は降下することが認められるべきである。

処理すべき血液の血球のない成分の全て又は一部を分離させる（掬い取らせる）ために、抽出流体の入口及び出口流れは、入口通路１００８、１０１２を通って供給される抽出流体より多くの総流体が抽出通路１００２から出口通路１０１４、１０１８を介して抜き取られるように（それぞれポンプ１０３２、１０３４を介して）制御され得る。従って、処理すべき血液の一部分は出口通路１０１４、１０１８を介して抽出流体と一緒に除去される。例えば、抽出流体注入ポンプ１０３２の速度より１０％高い速度で抽出流体抜き取りポンプ１０３４を運手することによって血液の流れの１０％を掬い取ることが可能である。これがなされた時に、血液流出量は決められ、そして当然に流入の９０％が流出するので、制御される必要はない。

上記で説明したように、無差別の血漿除去が望まれない際には、抽出通路１００２を用いて血液から掬い取られる血漿は、シース入口通路１００８、１０１２に戻る再循環流れの流量及び組成を通して抽出通路１００２の動作を調整する補助処理装置１００４によって処理される（すなわち、再循環流れは、抽出の望まない血液成分の輸送を制限するのに用いられる）。補助処理装置１００４は、濃度分極がタンパクに限定され、血球を伴わないことにより、高い濾過速度を達成できるので、実質的な利点が得られる。さらに、血球は抽出通路１００２に保持されるので、フィルタの作用で補足される血球の移動の作用（以下に説明する）にもかかわらず、これらの血球の大部分は単に人工物質の導管表面において人工物質に接触する。相対的に少量の血球が出口通路１０１４、１０１８におけるフィルタ１０２４、１０２６と接触し得るが、接触は血球の総数の小部分に限定され、そして比較的短い時間の間に生じる。液体・液体接触領域における血球接触は機械的、及び化学的に殆んど衝撃がないので、生体不適合性の低減及び凝固防止の必要性の低減（又は除去）が達成される。さらに、システムにおける主輸送表面は本質的に汚れず、またフィルタの表面は流体せん断速度できれいに掃引されるので、長期又は連続運転に対すル主要な妨げは除去され、長期のゆっくりした交換の認められた利点をもつ装着可能なシステムの可能性に通じる。

シース出口流れを相応した入口値より大きくできる抽出通路１００２の動作は拡散流れ上で血液流れから対流を誘起することが理解されるべきである。このような対流が血球を搬送する（血流における血球の分布が一様であった場合のように）のを阻止するために、相当な血漿の掬い取りをできるようにするために、血液の血球成分が血流の中心に移動することが重要である。血球の中心に向うドリフトは、記載した実施形態においては種々の流れ形態の下で生じる。流れ状態は、血球が血液・液体界面から離れる方向へ動くように調整され得る。例えば、血液が約１００相対秒の壁せん断率（管壁に垂直な血流速度勾配として測定される）以下で管内を流れる時に、このせん断率は、血球成分を管の中心へ移動させる。従って、フィルタとの血球の接触の発生は低減される。（Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｌ．及びＳｐａｉｎ，Ｓ．著 小さな管を通しての血流中の白血球の辺縁趨向（Ｍａｒｇｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｍａｌｌ ｔｕｂｅｓ） Ｍｉｃｒｏｖａｓｃ． Ｒｅｓ． １９８４年３月；２７（２）：２０４−２２参照。）

上記のマイクロ流体装置の満足な動作に対して長期の安定性が必要であることが認識される。たとえば、正しくなく、血流へシース溶液の意図しない混入をもたらし得るシース入口及び出口通路流れにおける不適切な差を阻止するのが望ましい。従って、チップに基づくマイクロ流体装置の共通の特徴である内臓電子装置及び光学装置（図示していない）は、抽出通路１００２の配置される同一プレートすなわち“チップ”に装着される電気駆動型装置（例えば圧電弁）でシステム１０００を調整する（例えば流れの変化を導入する）のに用いられ得る。

出口通路におけるフィルタ１０２４及び／また１０２６の一つの故障時に生じ得るような、抽出流体に血球が存在する場合に抽出流体出口通路１０１４、１０１８における流体出口流れをモニターするのに限外顕微鏡（又は稀釈粒子の存在に感応する他の装置）が用いられ得る。さらに、膜が存在する場合に当然阻止されるが、膜なし装置においては生じ得る血液損失又は血液量過多症を生じさせる流れ不平衡に対して保護する制御装置が好ましくは設けられる。例えば、血球が膜なし処理装置外の抽出流体において検出される際、或いは予定量の血漿が除去される時又は血液量過多症が治療されることになる時に得られる血液と限界不平衡を超える正味のシース流れとの間の流れ不平衡を独立した流れ測定センサーが検出する際に、システムを遮断し、かつアラームを発生する制御システムが設けられ得る。

上記で説明したように、抽出通路において、流体（例えば血液及び抽出流体）は好ましくは同じ方向に流れる。特に、対向方向の流れは血液・流体界面を乱し、そして望ましくない混合を生じさせる傾向がある。流体が同じ方向に流れる際には、シース及び血液流れの流体の等しい量が平衡を達成する時、最大交換率が達成できる（これは、上記のロシュミットの式によれば、抽出流体が血液と同じ速度で流れる場合に、溶質の抽出Ｅが１／２を越えないことを意味している）。言い換えれば、二つの流れが等しい場合、溶質の殆んど半分が移動され得る。さらに、大きな流れが溶質の大きな留分Ｅを除去させるので、それらの流れは補助処理装置に対して高い循環速度を要求し、従って一般に望ましくない低い濃度で溶質を処理させることになる。従って、これらの流れはほぼ等しいか、又は少なくとも３倍以内であるのが望ましい。当然、この説明は、試料及び抽出流体が溶質及び／又は他の交換成分を蓄積する容量のような同じ性質を備えている場合に当てはまり、また比率は、性質の異なる流体が用いられる際に相応して調整され得る。

抽出効率のこの制限は、図１１に示し以下に説明する形態によって解決でき、一つ以上の共同膜なし処理装置を相互に接続することにより逆向き流れ（対向流）の効果を達成する。特に、低い抽出効率は、システムの各ユニットにおいて流れが同時に発生ししかも総体流れがパターン及び効率において対向流れに近くなるように、マイクロ流体システムを比較的複雑にレイアウトすることによって解決され得る。

与えられた所望の接触面積をｎ個のユニット（段階）に副分割し、各ユニットを対向流の仕方で他のユニットに接続して使用することにより、抽出効率を５０％以上に高めることができる。図１１には二段膜なし分離システムの例が示されているが、他の実施形態では二段以上にすることができる。各付加段は抽出を増加させることになる。図１１を参照すると、二段膜なし分離システム１１００は第１段抽出通路１１０２及び第２段抽出通路１１０４を備えている。システム１１００はまた、二つの抽出通路１１０２及び１１０４の間で抽出流体から成分を除去する上述の補助処理装置１１０６を備えている。試料流体は、所与成分の濃度ｃ_０をもつ試料流体流量ｑｓで、第１段抽出通路１１０２の試料入口１１０８に供給される。試料流体は第１段抽出通路１１０２から試料出口１１１０を通って流出し、そして濃度ｃ_１で第２段抽出通路１１０４の試料入口１１１２に流入する。試料流体の流れは両段を通してほぼ等しいと仮定される。さらに、試料流体は第２段抽出通路１１０４から試料出口１１１４を通って濃度ｃ_２で流出する。

きれいな抽出流体は、抽出流体流量ｑ_Ｅで第２段抽出通路１１０４の抽出入口１１１６に供給され、抽出流体の流れは両段を通してほぼ等しいと仮定される。抽出流体はきれいであるので、所与成分の濃度は値ゼロを割り当てる。抽出流体は、第２段抽出通路１１０４から試料出口１１１８を通って流出し、そして抽出装置入口１１２０を通って第１段抽出通路１１０２に流入する。試料流体と抽出流体との十分な接触面積が、上記の計算で決められた十分な時間の間、各抽出通路段１１０２、１１０４において維持される場合、所与成分の濃度は試料流体と抽出流体との間の平衡に近づく。従って、第２段抽出通路１１０４の抽出装置出口１１１８から出て行く抽出流体の濃度はｃ_２に等しいと仮定される。抽出流体は、第１段抽出通路１１０２から抽出装置出口１１２２を通って流出し、そして抽出装置入口１１２４を通って補助処理装置１１０６へ戻される。第２段抽出通路１１０４におけるように、出口１１２２から流出していく抽出流体の濃度は出て行く試料流体の濃度にほぼ等しいと仮定される。従って、抽出流体の濃度はｃ_１である。抽出流体で集められた成分は補助処理装置１１０６において除去され、それで、きれいな抽出流体は、補助処理装置１１０６から抽出装置出口１１２６を介して流出し、そして第２段抽出通路１１０４の抽出装置入口１１１６に再循環され得る。質量平衡計算は、所与成分の分別クリアランスＣｌ／ｑｓを見出すために、二段膜なし分離システム１１００の各段について行われ得る。上記で定義した濃度及び流体流れ変数を用いて、第１段抽出通路１１０２の質量平衡は、ｑ_Ｓｃ_０＋ｑ_Ｅｃ_２＝（ｑ_Ｓ＋ｑ_Ｅ）・ｃ_１として表され得る。第２段抽出通路１１０４の質量平衡は、ｑ_Ｓｃ_１＋ｑ_Ｅ０＝（ｑ_Ｓ＋ｑ_Ｅ）・ｃ_２として表され得、ここでｃ_０＝１であり、また分別クリアランスＣｌ／ｑｓは１−ｃ_２に等しく、そして分別クリアランスと抽出流体／試料流体流れの比率との関係は、
Ｃｌ／ｑ_Ｓ＝（λ^２＋λ）／（λ^２＋λ＋１）
である。

従って、Ｃｌは、λが無限大に近づくにつれて、試料流体流れの値に近づく。抽出流体流れが全体として試料流体流れの二倍（すなわちλ＝２）になると、分別クリアランスはほぼ０．８６である。これに対して、段なし、すなわち単一通過膜なし分離システムでは、最高効率は、相応した抽出流体が試料流体の半分と接触するとして、試料流体の各半分に等しい。従って、二段抽出通路システム１１００は、等しい抽出流体流量で試料流体から成分を除去する際に、単一通過膜なし分離システムより有効である。図１１には二段が示されているが、システム１１００に任意の数（例えば３、４、５又はそれ以上）の段を用いることができ、全ての段は、マイクロ流体装置の製造用の公知の技術によって作られた単一基板又は基板セットに容易に設けることができる。従って、好ましい実施形態では、多段は、マイクロ流体段間にいかなる外部接続も導入することなく設けられ得る。

好ましい実施形態では、各抽出通路は、抽出流体出口１１２２、１１１８に、図３〜図８について説明した形式のフィルタを備えている。一つの実施形態では、補助処理装置１１０６に接続される抽出流体出口１１２２にのみフィルタが設けられる。

記載した装置、システム及び方法は、フィルタの微細孔のサイズを適切に選択することにより、“小さな”分子、“中間の”分子、高分子、高分子凝結体、及び細胞（血球）を含む異なるサイズの種々の血液成分を、血液試料から抽出流体へ拡散できる。この能力は、特に、種々の処理が異なるサイズの粒子を除去する必要があることを考慮すると、重要である。例えば、透析においては、低分子量の分子を除去することが望ましく、これに対して、重大な肝不全の治療においては、小さなサイズ及び中間サイズの分子の両方を除去しなければならない。一方、血液成分分離療法では、一般に、選択したタンパク高分子（例えば免疫グロブリン）を除去することが望まれ、これに対して、劇症敗血症の治療においては、一般に除去するのが望ましい成分は中間分子量の毒素である。一方、提案した抗ウイルス性治療においては、遊離ウイルス粒子を除去することが望まれ、またうっ血性心臓疾患の治療では、単純に水分及び電解質の非選択性群を除去したい。

補助処理装置で抽出流体が受ける処理は、全血液又は血球なしの血漿を用いて従来の種々の形式の処理において行なわれたものと実質的に同じであり得る。補助処理装置は、抽出流体を鮮化するために用いた任意の種々の装置を備え得る。例えば、膜装置又は収着装置を用いることができる。さらに、抽出通路及び補助処理装置システムは腎置換療法への応用に限定されない。例えば、かかるシステムはまた、特殊な疾患に関連した物質を除去、破壊又は不活性化する野に用いられ得る。幾つかの例として、酵素反応装置、寒冷沈降反応装置、及び／又は紫外線照射装置が含まれる。システムはまた非血液試料流体から成分を抽出するために用いられ得、補助処理装置は、抽出流体及び除去されない試料流体の成分の少なくとも幾つかを受ける。

上記及び以下の説明では、単一抽出通路及び単一補助処理装置が確認されるが、単数名詞は必ずしも単一構成要素を表すものでないことが認められる。例えば、試料流体と抽出流体との接触面積の大きいコンパクトさを達成する層状または折畳み型構造に多数の抽出通路を形成し得る。

抽出通路内における第１抽出流体と試料流体との界面は、第１抽出流体と試料流体との相対流量を調整することによって変えられ得る。さらに、出て行く単数又は複数の流体における物質、例えば出て行く抽出流体中の又は抽出通路内の望ましくない血液成分を検出する検出装置が単数又は複数の出口受け流れ内に設けられ得る。そして検出装置からの信号は、試料流体と抽出流体との相対流量を調整するのに用いられ得る。検出装置の例は、非細胞流体を受ける抽出通路において赤血球を検出できる不透明度モニター又は限外顕微鏡である。検出装置の別の例は、不適切な流体流れのために血液の断絶を検出する表示し得るヘモグロビン検出装置である。総体及び相対抽出及び試料流体流量はまた、かかる状態を修正するように調整され得る。

試料流体から成分を選択的に抽出する方法は、少なくとも第１内面と第２内面とを備えたマイクロ抽出通路を設けること、及びマイクロ抽出通路内に第１抽出流体と第２抽出流体と試料流体との層流を確立することを含む。抽出通路内の第１抽出流体の層流は抽出通路の第１内面と接触し、また抽出通路内の第２抽出流体の層流は抽出通路の第２内面と接触する。試料流体の層流は、抽出通路内の第１及び第２抽出流体の間に配置されしかも第１及び第２抽出流体と接触する。第１抽出流体及び試料流体の成分の第１部分は抽出通路から第１フィルタを介して抜き取られ、第１フィルタは、第１サイズより大きな成分を除外するようにサイズ決めされた微細孔を備えている。同様に、第２抽出流体及び試料流体の成分の第２部分は抽出通路から第２フィルタを介して抜き取られ、第２フィルタは、第２サイズより大きな成分を除外するようにサイズ決めされた微細孔を備えている。残りの試料流体は抽出通路から抜き取られる。

上述のように、記載した実施形態は、乱流混合を防止する状態の下で、血液の混和性流体との接触によって膜を用いずに血液を清浄化できる。記載した実施形態は例えば血液透析において有用であることが認められる。しかしまた、実施形態およびそれの変形例もまた、試料流体と別の流体との間の交換が拡散機構を介して行われるのが望ましいその他の状況において有用である。

特定の交換率に対して抽出通路によって設けられる界面領域は、上述の原理に従って、通路の長さ、幅及び数の適切な組合せによって達成され得る。必要な領域は、多数の抽出通路を設け、そして各通路が二つの界面を含むようにシース流れを設けることによって得られ得る。高さが低く（過剰な拡散時間及び工程内容積を避けるために）、長さが短く（過剰な圧力降下を避けるために）及び平行に、並行に又は積重ねてそれらを整列する必要性を提案する単一装置の幅の実際の制限の競い合う要求は実際のマイクロ流体装置において満たされ得ることが示される。

記載した実施形態は、多数の疾患状態を治療するために個人の血液を処理するのに用いられ得る。例えば、上記の治療法は、急性腎不全、急性肝不全、重症筋無力症及びその他の自己免疫性疾患における高い抗体レベルの治療に用いられ得る。付加的な使用は、例えば、うっ血性心不全の場合における悪性敗血症または流体の除去に加えて、同一接合体性高脂血症におけるＬＤＬの析出か又は収着による除去を含む。記載した実施形態はまた、ＡＩＤＳ患者におけるウイルス性心配（負荷）の軽減を助け、他の形式の血液清浄化を必要とする患者の治療のために用いられ得る。糖尿病の患者、過量の薬剤に苦しむ患者、毒物を摂取した患者、腎不全に苦しむ患者、急性または慢性肝不全に苦しむ患者、或いは重症筋無力症、紅班性狼瘡又は別の自己免疫性疾患をもつ患者も上記の装置及びシステムによって有益であり得る。例えば、本発明による交換装置は糖尿病用の療法ではないが、糖尿病の一つ以上の症状の改善に有効であり得る。さらに、記載した実施形態は、自己免疫異常の原因となるｌｇＧ分子又はその他の分子の血液を清浄するのに有用であり得る。さらに、本発明による実施形態は、急性透析又は長期透析に用いられ得る。症状、疾患及びここで挙げていない症候群に苦しむ患者（又は獣医使用の場合には動物）も治療できる。

記載した膜なし装置及びシステムは好ましくは、長期間の治療を行い、体外血液量の少ないシステムにおいて実施され、従ってそれら装置及びシステムをコンパクトな形態で提供することができる。一つの実施形態では、本発明による装着可能な（又は少なくとも携帯型の）システムは、例えば、約２０ｃｃ／分の流量で一日当たり２０〜２４時間運転時間できる。従って、患者は、個人の衛生、スポーツ活動又は装着され又は用いられる小さなシステムに馴染みやすくない他の活動のために用いられ得る決まった場所の装置（例えばシャワーや風呂）なしに、毎日例えば４〜５時間使える。従って上述の実施形態は、日々の又は夜間の血液透析が必ずしも十分な取り得る方策でない透析社会で認識された問題（例えば一時的な透析スケジュールに関連した物理的な疲労、気持ちなどのようなマイナスの影響）に対応する。特に、上述の実施形態では、患者は、継続して透析を受けながら、ほぼ通常の仕方で（例えば職場、学校、家庭などにいながら）動くことができる。

種々の病状の治療に加えて、本発明による装置又はシステムは、血液において分子及び細胞を分離したり拡散するプロセスを研究するためだけでなく、他のものを処理する血液成分を抽出するために用いられ得る。例えば、血液中の個々の分子種の拡散は、独立して起こらず、またストークス・アインシュタインの式で表される簡単な仕方でサイズに依存しない。さらに、多くの溶質は、多くの形態すなわち遊離、複合、血漿タンパクに結合、細胞・表面部分、又は細胞内溶質に区分し得る。溶質の拡散率に対して、その種々の形態は局部平衡であったりなかったりし得る。これらの現象は、膜が存在する場合に、全体移動速度をゆっくりし、制御するので、観察されるようである。従って、本発明による膜なし装置又はシステムはこれらの現象を研究するのに有用な科学的ツール及び溶質をどの程度、及びどのように迅速に除去できるかについて区分が限界を設定するシステムであり得る。特定の例はアルブミンに対するビリルビン結合である。別の例は、部分的にイオン化した塩として、血漿における二つの陰イオン形態として及び幾つかの細胞内形態で存在する無機燐である。

本明細書には、主に、最終段階の腎不全に対する血液処理に関して記載してきたが、血液成分の抽出は、遊離ウイルス性粒子のような治療のための他の成分を除去するのに用いられ得、またうっ血性心不全の治療において水分及び電解質の非選択性群を除去するのに用いられ得る。体外処理の付加的な使用は、他のものの処理か又は調査に有用な血液成分抽出することを含む。血漿（すなわち血漿交換）及び血小板の血液成分分離はこの目的でもつとも普通に用いられた方法である。本明細書には主として血液処理及びそれに関連した問題について説明してきたが、説明してきた方法の多くは、血液成分と共に他の流体を処理するために用いられ得る。

また、本明細書で説明してきた抽出通路及び関連した要素は補助処理装置において用いられ得、また流体成分を選択する多段を形成するように連鎖され得る。例えば、二つの抽出通路の連鎖体は、第１抽出通路の抽出流体を第２抽出通路の試料流体通路に搬送し、従ってカスケードを形成する。第２抽出装置は例えば第１のものより小さな微細孔サイズをもつフィルタを壁に備え、それで第２抽出通路からの試料流体は中間サイズの粒子を含むが、最小粒子の留分は少なくなっている。このようなカスケードは任意数の段を備え得る。

また当業者には認められるように、本発明は、例示のためであって限定のためのものでなく記載してきた実施形態以外で実施することができ、また本発明は特許請求の範囲によってのみ限定される。

ある特定の実施形態について本発明を説明してきたが、記載してきた実施形態に対して種々の変更、改造及び変形は、特許請求の範囲に記載したように本発明の範囲から逸脱することなしに可能である。従って、本発明は記載した実施形態に限定されず、特許請求の範囲の文言で定義された全範囲及びそれの均等範囲に及ぶものである。

抽出流体の粘性の二倍と仮定した粘性と５ｃｍ／秒の中心線速度とをもつ血液について計算し、両側を抽出流体で被包された血液の芯の流れの速度輪郭を示す図。 抽出通路を比喩的に示す図。 各流体層が同じ厚さをもつ二つの流体層間の拡散交換を、１８７０のロシュミットの式を用いて描いている曲線を示すグラフ。 抽出流体入口及び出口にフィルタを備えた膜なし分離装置の簡略化した図。 図３の膜なし分離装置のフィルタを備えた出口通路の開口のまわりの領域の部分詳細斜視図。 膜なし分離装置の別の可能な実施形態の概要を示す図。 フィルタの一例を示す図。 フィルタの表面を横切っての流体掃引作用を例示しているフィルタの詳細側面図。 血漿搬出のために用いたフィルタを備えた膜なし分離装置を示す図。 複数のフィルタを備えた膜なし分離装置及び補助処理装置を備える膜なし分離装置システムの簡略化したブロック線図。 主及び補助処理装置を備えるシステムのさらに詳細な図。 二つのユニットに副分割し、試料と抽出流体との擬似対向流を達成するように構成したシステムの構成を示す図。

Claims (64)

1. 第１流体と第２流体との間で成分を交換する方法において、
   それぞれ、第１及び第２流体の少なくとも１つの第１層及び少なくとも１つの第２層を形成して、第１及び第２流体間での成分の拡散に基づく交換を、第１及び第２流体の混合なしに生じさせるようにすること；及び
   第２流体からの第１成分をブロックし、かつ第２流体からの第２成分を通すように寸法決めした微細孔を通る第１流体の少なくとも一部を濾過すること
   を含むこと
   を特徴とする方法。
2. 前記濾過が、８００ｎｍの以下のサイズの微細孔に第１流体を通すことを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
3. 第１及び第２層の形成が、第１及び第２流体を通路に流すことを含み、前記濾過が、通路の壁の一部を成すフィルタを設けることを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
4. 第１及び第２層の形成が、二つの第１層間に単一の第２層を備えてそれらの第１層を形成することを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
5. 微細孔が、曲がりくねってなくしかも枝分れしていない通路を規定していることを特徴とする請求項１記載の方法。
6. 第１成分が赤血球であることを特徴とする請求項１記載の方法。
7. 第２流体が血液であることを特徴とする請求項１記載の方法。
8. 第１流体が、濾過によって得た濾液中の第２流体のからの第２成分の濃度を高めることで得られた流体を含んでいることを特徴とする請求項１記載の方法。
9. 第２成分が血清アルブミンを含んでいることを特徴とする請求項８記載の方法。
10. 少なくとも一つの第１層が二つの第１層であり、第１及び第２層の形成が、二つの第１層間に単一の第２層を備えてそれら二つの第１層を形成して、第１流体により、第２流体が通路の壁に直接接触するのを阻止するようにすることを特徴とする請求項１記載の方法。
11. 第１及び第２層の形成が、アスペクト比１０以上の流れ方向を横切る横断面をもつ通路に第１及び第２流体を流すことを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
12. 第１及び第２層の形成が、７５〜３００ミクロンの流れ方向を横切る深さをもつ通路に第１及び第２流体を流すことを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
13. 深さが約１２０ミクロンであることを特徴とする請求項１２記載の方法。
14. 濾過が通路の壁の一部を形成するフィルタを設けることを含むことを特徴とする請求項１２記載の方法。
15. 第１流体から第１成分を清浄する方法において、
    第１流体と溶媒とを混合することなしに第１流体から溶媒へ第１成分を拡散させながら、搬送通路の壁から第１流体の層を分離するように溶媒の少なくとも１つの共流層によって取巻かれた第１流体の層を流すこと；
    溶媒から第１成分を除去すること；及び
    除去により得られた第１成分のない溶媒を溶媒の共流層に補充すること
    を含むことを特徴とする方法。
16. 流体が血液であることを特徴とする請求項１５記載の方法。
17. 溶媒が水溶液であることを特徴とする請求項１５記載の方法。
18. 溶媒からの第１成分の除去が、溶媒をフィルタに通し、その結果得られた濾液を別のフィルタに通すことによって溶媒を濾過すること、及び除去の結果得られた濾液を回収することを含むことを特徴とする請求項１７記載の方法。
19. 溶媒からの第１成分の除去が、溶媒をフィルタに通し、その結果得られた濾液を別のフィルタに通すことによって溶媒を濾過すること、及び除去の結果得られた濾液を回収することを含むことを特徴とする請求項１５記載の方法。
20. 溶媒からの第１成分の除去が、溶媒を第１フィルタに通して濾液を回収すること及び濾液を第２フィルタへ通して濾液を回収することを含むことを特徴とする請求項１５記載の方法。
21. 第１流体が血液であり、溶媒からの第１成分の除去が、血球を阻止するために溶媒を濾過することを含むことを特徴とする請求項１５記載の方法。
22. 第１流体が血液であり、溶媒からの第１成分の除去が、血球から遠隔位置で溶媒を透析すること、及び透析した溶媒を共流層に戻して血液タンパク質を血液中に拡散させることを含むことを特徴とする請求項１５記載の方法。
23. 壁に１ミクロン未満の最大サイズをもつ規則的なパターンの微細孔を有する壁部分をもつ通路に血液と水性溶媒とを同時に流させること、
    微細孔を通って、微細孔の上流点で溶媒を通路へ戻す流れ回路へ溶媒を循環させること
    を含むことを特徴とする血液の処理方法。
24. 流れ回路が、溶媒から水を除去する処理装置を備えていることを特徴とする請求項２３記載の血液の処理方法。
25. 流れ回路が、溶媒から尿毒素を除去する処理装置を備えていることを特徴とする請求項２３記載の血液の処理方法。
26. 微細孔が６００ミクロン未満の最大サイズをもつことを特徴とする請求項２３記載の血液の処理方法。
27. 血球が壁面のほぼ全てに接触しないようにする流れを同時流れが生じさせることを特徴とする請求項２３記載の血液の処理方法。
28. 微細孔が約５０ｎｍ又はそれ未満の最大サイズをもつことを特徴とする請求項２３記載の血液の処理方法。
29. 同時流れが、通路内をほぼ等しい容積流量で血液と水性溶媒を流すことを含むことを特徴とする請求項２３記載の血液の処理方法。
30. 長さで分離ししかも流れ方向を規定する入力端部と出力端部とを備え、幅と深さの比が１０以上であり、深さが３００ミクロン程度であり、幅及び深さが流れの方向に垂直である通路と;
    二つの入口抽出流体ポート及び入口端部近くに位置した二つの入口抽出流体ポート間の一つの入口試料流体ポート、並びに各々第１フィルタを備えた二つの出口抽出流体ポート及び出口端部近くに位置した二つの出口抽出流体ポート間の一つの出口試料流体ポートと;
    を有し、
    出口抽出流体ポートの少なくとも一方が別の通路を介して入口抽出流体ポートの少なくとも一方に結合されていること
    を含むことを特徴とする流体処理装置。
31. 通路が、幅及び長さに等しい寸法の壁面を備え、第１フィルタが壁の一部を形成していることを特徴とする請求項３０記載の流体処理装置。
32. 第１フィルタの微細孔サイズが１０００ｎｍ程度であることを特徴とする請求項３０記載の流体処理装置。
33. 第１フィルタの微細孔サイズが８００ｎｍ程度であることを特徴とする請求項３０記載の流体処理装置。
34. 第１フィルタの微細孔サイズが３００ｎｍ程度であることを特徴とする請求項３０記載の流体処理装置。
35. 通路の深さが１２０ミクロン程度であることを特徴とする請求項３０記載の流体処理装置。
36. 幅と深さとの比が５０以上であることを特徴とする請求項３５記載の流体処理装置。
37. さらに、一日程度にわたる処理サイクル中に通路を通して少なくとも１リットルの血液と少なくとも１リットルの溶媒とを汲み上げるように構成した少なくとも一つのポンプを有することを特徴とする請求項３０記載の流体処理装置。
38. 入口及び出口試料ポートが、患者にアクセスするため動脈及び静脈血管に接続できるコネクタを備えた通路に接続されることを特徴とする請求項３０記載の流体処理装置。
39. 第１流体と第１及び第２成分を含む第２流体との間で成分を交換する装置において、
    第１及び第２流体が互いに直接接触するが混合しないようにして、それぞれ第１及び第２流体の少なくとも一つの第１層と少なくとも一つの第２層とを形成するように第１流体及び第２流体を受ける通路を有し；
    少なくとも一つの第１層及び少なくとも一つの第２層が同じ方向に流れ；
    通路が、第１流体のみを受ける少なくとも一つのフィルタを備えた出口を有し、少なくとも一つのフィルタが、第２流体からの第２成分を通すが、第２流体からの第１構成成分を阻止するように寸法決めした微細孔を備えていること
    を特徴とする装置。
40. 少なくとも一つのフィルタが、８００ｎｍ以下のサイズの微細孔を備えていることを特徴とする請求項３９記載の装置。
41. 通路が壁を備え、少なくとも一つのフィルタが通路壁の一部を規定していることを特徴とする請求項３９記載の装置。
42. 少なくとも一つの第１層が二つの層であり、少なくとも一つの第２層が一つの層であり、第２層が二つの第１層間に位置決めされていることを特徴とする請求項３９記載の装置。
43. 微細孔が、曲がりくねってなくしかも枝分れしていない通路を規定していることを特徴とする請求項３９記載の装置。
44. 第１成分が赤血球であることを特徴とする請求項３９記載の装置。
45. 第２流体が血液を含み、第１成分が赤血球であることを特徴とする請求項３９記載の装置。
46. 第１流体が、少なくとも一つフィルタに第１流体を通すことによって得た濾液中の第２成分の濃度を高めることで得られた流体を含んでいることを特徴とする請求項３９記載の装置。
47. 第２成分が血清アルブミンを含んでいることを特徴とする請求項４６記載の装置。
48. 通路が壁を備え、少なくとも一つの第１層が二つの第１層であり、第１及び第２層の形成が、二つの第１層間に単一の第２層を備えてそれら二つの第１層を形成して、第１流体により、第２流体が通路の壁に直接接触するのを阻止するように構成したことを特徴とする請求項３９記載の装置。
49. 通路が、アスペクト比１０以上の流れ方向を横切る横断面をもつことを特徴とする請求項３９記載の装置。
50. 通路が、７５〜３００ミクロンの流れ方向を横切る深さをもつことを特徴とする請求項３９記載の装置。
51. 深さが約１２０ミクロンであることを特徴とする請求項５０記載の装置。
52. 少なくとも一つのフィルタが通路の壁の一部を形成することを含むことを特徴とする請求項５１記載の装置。
53. 第１流体と第２流体との間で成分を交換する装置において、
    各々それぞれの入口と出口とを備え、入口内へ流れる少なくとも二つの流体が互いに直接接触して入口内へ流れさせ、そして出口から流出させる第１及び第２通路と；
    入口及び出口を備え、入口で受けた流体の性質を変え、性質の変わった流体を出口へ運ぶ流体処理装置と
    を有し；
    第１通路の出口の第１出口が第２通路の入口の第１入口に接続され；
    第１通路の出口の第２出口が流体処理装置の入口に接続され；
    第２通路の入口の第２入口が流体処理装置の出口に接続されていること；
    を特徴とする装置。
54. 流体処理装置が膜であることを特徴とする請求項５３記載の装置。
55. 流体処理装置が透析装置であることを特徴とする請求項５３記載の装置。
56. さらに、通路内の流体間の輸送が主として拡散によるように層流形態で第１及び第２通路に流体を流れさせる流体輸送装置を有することを特徴とする請求項５３記載の装置。
57. 第１通路の出口の第２出口がフィルタを備えていることを特徴とする請求項５３記載の装置。
58. フィルタが最大６００ｎｍのサイズの微細孔を備えていることを特徴とする請求項５７記載の装置。
59. 血漿から血球を分離する方法において、
    被濾過出口を備えた容器表面から、血球及び血漿を含む層において血球のほとんどを抜き取ること；
    血球が被濾過出口に入るのを阻止するように被濾過出口を介して血漿を除去すること
    を含むことを特徴とする方法。
60. 層が流動層であることを特徴とする請求項５９記載の方法。
61. 血球の抜き取りが、表面から離れるより壁に近い方が高いせん断勾配を流動層に形成することを含むことを特徴とする請求項６０記載の方法。
62. 層が水性溶媒を含むことを特徴とする請求項５９記載の方法。
63. 被濾過出口が容器表面と共面である表面を備えたフィルタを備えていることを含むことを特徴とする請求項５９記載の方法。
64. 被濾過出口が容器表面と共面である表面を備えたフィルタを備え、層が、フィルタの表面を清浄するのに有効であるせん断を表面近くに備えた流動層であることを特徴とする請求項５９記載の方法。