JP2009107994A - 骨形成促進剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた骨形成促進効果を有する骨形成促進剤の提供。
【解決手段】グルコース−１−リン酸とカテキン類を含有する骨形成促進剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、骨形成促進剤に関する。

骨粗鬆症とは、骨形成速度よりも骨吸収速度が高くなることにより、骨に小さな穴が多発し、骨密度が低下して骨強度が低下する症状をいい、閉経期以降の女性や高年齢の男性に多く見られる症状である。特に、このような加齢に伴う骨粗鬆症は、罹患者のＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ：生活の質）を著しく低下させることから、現代の高齢化社会にとって骨粗鬆症は大きな問題となっている。

骨粗鬆症の予防方法及び治療方法として、（１）カルシウムやカルシウム吸収促進剤の摂取と、（２）骨代謝改善剤の摂取が知られている。カルシウム吸収促進剤としては、ツイントース（特許文献１）、フラクトオリゴ糖（特許文献２）、カゼインホスホペプチド（特許文献３）、クエン酸リンゴ酸カルシウム（特許文献４）、ビタミンＤ等の種々の化合物が既に知られている。また、骨代謝改善剤には骨吸収抑制剤と骨形成促進剤が知られており、骨吸収抑制剤としては、ビスホスフォネート製剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、カルシトニン製剤、ビタミンＤ等が既に知られており（非特許文献１〜３）、骨形成促進剤としては副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）製剤が知られている。

一方、グルコース−１−リン酸（以下「Ｇ−１−Ｐ」とも称する）は、抗菌剤、抗腫瘍剤、心疾患治療薬等の医薬品や糖合成の基質として広く知られており、更に近年では、体内への優れたカルシウム吸収促進作用を有することが既に知られている（特許文献５）。
さらに、Ｇ−１−Ｐは、カルシウム等のミネラルに起因する苦味、渋味、えぐ味、収斂味等の呈味、更にはザラついた食感、粉っぽい食感を低減することが報告されている（特許文献６）。

また、緑茶、紅茶、カカオ豆等に含まれるカテキン類は、コレステロール上昇抑制作用（特許文献７）、血糖上昇抑制作用（特許文献８）があることが既に知られており、特に、茶カテキンは、骨形成促進効果があることが既に知られている（特許文献９）。

しかし、Ｇ−１−Ｐとカテキン類をともに含有せしめた食品又は医薬品はこれまで知られていなかった。
Kushida K.ら:J.Bone Miner.Metab.(2004)22,462-468 Ohta H.:Clin.Calcium(2004)14,73-80 Hosoi T.:CLINICAL CALCIUM(2004)14(11),83-86 特開平１１−４３４３８号公報 特開平７−２５２１５６号公報 特開平７−３０８１７２号公報 特開平１−１５６９８５号公報 特開２００５−４１７８４号公報 特開２００３−７９３３７号公報 特開昭６０−１５６６１４号公報 特開平４−２５３９１８号公報 特開２００４−１６１６６９号公報

本発明は、優れた骨代謝改善効果を有する骨形成促進剤を提供することに関する。

本発明者は、骨代謝及び骨代謝に影響を与える化合物について検討したところ、カルシウム吸収促進作用を有するＧ−１−Ｐと、骨代謝改善効果を有するカテキン類とを組み合わせて使用した場合に、骨形成が相乗的に促進され、骨形成促進のための医薬又は食品として有用であることを見出した。

すなわち、本発明はＧ−１−Ｐとカテキン類を含有する骨形成促進剤に係るものである。

本発明によれば、Ｇ−１−Ｐ及びカテキン類の配合量を増加することなく、優れた骨形成促進効果を有する食品・医薬等を提供することができる。

本発明に用いられるＧ−１−Ｐは馬鈴薯由来の酵素を用いた方法（特公平６−９５４９２）や水溶性多糖に加リン酸付加反応を行う方法（特開２０００−１５７１８６）等により製造することができ、また、Solmag Italian Spa社等から購入することもできる。
また、本発明に用いられるＧ−１−Ｐは、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、鉄塩、マグネシウム塩等が挙げられる。このうちナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩は、水に対する溶解性が高いことからより好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。また、これら糖リン酸エステル又はその塩は水和物であってもよい。

本発明に用いられるカテキン類としては、非重合体カテキン類、重合体カテキン類が挙げられるが、重合体カテキンは非重合体よりも渋味が強い点で、非重合体カテキン類が好ましい。
ここで、非重合体カテキン類としては、カテキン、ガロカテキン、カテキンガレート、ガロカテキンガレート等の非エピ体カテキン類、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート等のエピ体カテキン類のいずれでもよく、これらを単独又は２種以上を混合して用いてもよい。
上記カテキン類は、茶葉又は他の原料由来のもの、カラム精製品、化学合成品のいずれを用いてもよいが、茶葉由来のもの、すなわち、茶葉からの抽出物、それらの濃縮・精製物を用いるのが好ましい。

当該茶抽出は、Camellia属、例えばC. sinensis、C. assamica、又はそれらの雑種から得られる茶葉から製茶された茶葉に、水又は熱水やこれらに抽出助剤を添加し、攪拌抽出等をすることにより行うことができる。また、煮沸脱気や窒素ガス等の不活性ガスを通気して溶存酸素を除去しつつ、いわゆる非酸化的雰囲気下で抽出する方法を併用してもよい。抽出助剤としては、アスコルビン酸ナトリウム等の有機酸、又はこれら有機酸塩類が挙げられる。
当該製茶された茶葉には、（１）煎茶、番茶、玉露、てん茶、釜煎り茶等の緑茶類；（２）総称して烏龍茶と呼ばれる鉄観音、色種、黄金桂、武夷岩茶等の半発酵茶；（３）紅茶と呼ばれるダージリン、ウバ、キーマン等の発酵茶が含まれる。

当該茶抽出物の濃縮は、上記抽出物を濃縮することにより行うことができ、当該茶抽出物の精製は、溶剤やカラムを用いて精製することにより行うことができる。茶抽出物の濃縮物や精製物の形態としては、固体、水溶液、スラリー状等種々のものが挙げられる。
例えば、当該茶抽出物は、特開昭５９−２１９３８４号、特開平４−２０５８９号、特開平５−２６０９０７号、特開平５−３０６２７９号等に詳細に例示されている方法で調製することができる。また、市販品を用いることもでき、斯かる市販品としては、（株）伊藤園「テアフラン」、三井農林（株）「ポリフェノン」、太陽化学（株）「サンフェノン」、サントリー（株）「サンウーロン」等が挙げられる。

当該茶抽出物中のカテキン類は、主に非重合体で存在し、かつ液に溶解しているもの又は茶の微細粉末の懸濁物に吸着若しくは包含された固形状のものとして存在する。
また、当該抽出物中のカテキン類の含有量は、３０〜９８質量％が好ましく、４０〜９０質量％がより好ましい。また、これらの総ポリフェノール中のカテキン類の含有率は、製造直後でカテキン量が１０質量％以上であることが好ましく、２０質量％以上がより好ましい。

また、茶葉中のカテキン類の大部分はエピ体カテキン類として存在しており、このエピ体カテキン類を用いて熱や酸やアルカリ等の処理により立体異性体である非エピ体に変化させることができる。従って、非エピ体カテキン類を使用する場合には、緑茶類、半発酵茶類又は発酵茶類からの抽出液や茶抽出液の濃縮物を水溶液にして、例えば４０〜１４０℃、０．１分〜１２０時間加熱処理して得ることができる。また非エピカテキン類含有量の高い茶抽出液の濃縮物を使用してもよい。それらは単独で用いても又は併用してもよい。

本発明の骨形成促進剤において、Ｇ−１−Ｐ及びカテキン類の配合比（Ｇ−１−Ｐ／カテキン類の質量比）は、骨形成促進効果の点から、０．０００１〜５であるのが好ましく、０．００１〜５がより好ましく、０．０１〜３がさらに好ましい。

後述の実施例に示すとおり、本発明のＧ−１−Ｐとカテキン類を組み合せて用いた場合、骨密度が相乗的に向上することから、当該成分の組み合わせは、優れた骨形成促進剤となり得る。すなわち、本発明の骨形成促進剤は、骨密度の低下や、骨量減少を抑制し、骨粗鬆症や骨粗鬆症に伴う骨折、疼痛、脊柱変形等の各種障害を予防又は改善するための、研究試薬、又はヒト若しくは動物用の、食品、医薬品若しくは医薬部外品として、あるいはそれらを製造するために、使用され得る。

本発明の骨形成促進剤を、食品として使用する場合、一般食品の他、骨吸収性疾患の予防または改善を目的とした、美容食品、病者用食品、栄養機能食品または特定保健用食品等の機能性食品とすることができる。食品は、固形、半固形または液状であり得る。食品の例としては、パン類、麺類、菓子類、ゼリー類、乳製品、冷凍食品、インスタント食品、その他加工食品、飲料、スープ類、調味料、栄養補助食品等、およびそれらの原料が挙げられる。食品は、錠剤形態、丸剤形態、カプセル形態、液剤形態、シロップ形態、粉末形態、顆粒形態等であってもよい。

本発明の骨形成促進剤を、食品として使用する場合、Ｇ−１−Ｐ及びカテキン類と、他の食品材料とを組み合わせて使用してもよく、また、必要に応じて食品添加物を含有してもよい。食品添加物の例としては、溶剤、油、軟化剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、甘味料、香料等が挙げられる。

本発明において、食品中におけるＧ−１−Ｐの量は、通常、食品の全質量の０．００１質量％〜２０質量％であり、０．００５質量％〜２０質量％が好ましく、０．０１質量％〜１５質量％がより好ましい。
また、食品中におけるカテキン類の量は、通常、食品の全質量の０．０１質量％〜５質量％であり、０．０５質量％〜５質量％が好ましく、０．１質量％〜１質量％がより好ましい。

本発明の骨形成促進剤を、医薬品として使用する場合、任意の投与形態で投与され得る。投与形態としては、経口および非経口投与が挙げられる。経口投与のための製剤の剤型としては、錠剤、丸剤、カプセル、粉剤、顆粒、シロップ、エリキシル、液剤等が挙げられる。非経口投与としては、注射、輸液、経皮、経粘膜、経鼻、吸入、坐剤、ボーラス等が挙げられる。

斯かる製剤では、本発明のＧ−１−Ｐ及びカテキン類と、薬学的に許容される担体とを組み合わせて使用してもよい。斯かる担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、光沢剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。

本発明において、製剤中におけるＧ−１−Ｐの量は、通常、製剤の全質量の０．０１質量％〜９５質量％であり、５質量％〜９５質量％が好ましく、１０質量％〜７５質量％がより好ましい。
また、製剤中におけるカテキン類の量は、通常、製剤の全質量の０．０１質量％〜９５質量％であり、５質量％〜９５質量％が好ましく、１０質量％〜９５質量％がより好ましい。

上記製剤の投与量又は摂取量は、患者の状態、体重、性別、年齢、またはその他の要因に従って変動し得る。成人１人当りのＧ−１−Ｐの１日投与量は、通常、０．００１〜１５ｇ／体重６０Ｋｇ／日であり、０．００５〜１０ｇ／体重６０Ｋｇ／日が好ましく、０．０１〜７ｇ／体重６０Ｋｇ／日がより好ましい。成人１人当りのカテキンの１日投与量は、通常、１００〜３０００ｍｇ／体重６０Ｋｇ／日であり、２５０〜２０００ｍｇ／体重６０Ｋｇ／日が好ましく、２５０〜１０００ｍｇ／体重６０Ｋｇ／日がより好ましい。上記製剤は、任意の投与計画に従って投与され得る。

本発明の医薬品または食品は、少なくとも１種のカルシウム摂取もしくは吸収促進剤または骨代謝改善剤と組み合わせて調製されてもよい。カルシウム摂取もしくは吸収促進剤としては、炭酸カルシウム等のカルシウム塩、ツイントース、フラクトオリゴ糖、カゼインホスホペプチド、クエン酸リンゴ酸カルシウム、ビタミンＤ等が挙げられる。骨代謝改善剤としては、ビタミンＤ、ビタミンＫ、大豆イソフラボン、コラーゲン、ＭＢＰ（乳塩基性タンパク質）等が挙げられる。
尚、Ｇ−１−Ｐは、カルシウム等のミネラルに起因する苦味、渋味、えぐ味、収斂味等の呈味、更にはザラついた食感、粉っぽい食感を低減することから（特開２００３−７９３３７号公報）、本発明の骨形成促進剤をカルシウムと併用した場合には、カルシウムに起因する苦味、渋味、えぐ味、収斂味等の呈味、更にはザラついた食感、粉っぽい食感を抑えることができるという効果が得られる。

以下、実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。

実施例１
（１）食餌の調製
雄性ＳＤラットを実験に用いた（日本クレアより購入）。６週齢で購入し、１週間固形飼料で飼育して慣らした後、試験に用いた。実験群は、（i）０．１％カルシウム食（カルシウム欠乏食、コントロール）、（ii）コントロール食に１．８８％のグルコース−１−リン酸（Ｇ−１−Ｐ）を加えたＧ−１−Ｐ食、（iii）コントロール食に１％の茶カテキンを加えた茶カテキン食、（iv）コントロール食に１．８８％のＧ−１−Ｐと１％の茶カテキンを加えたＧ−１−Ｐ＋茶カテキン食の４群で試験を行った(ｎ＝８)。Ｇ−１−ＰはSolmag Italian Spa社製を用いた。茶カテキンはテアフラン９０Ｓ（伊藤園）を用いた。各食餌組成を表１に示す。

（２）Ｇ−１−Ｐと茶カテキンとを含有する食餌を摂取した際の海面骨密度への影響
飼育期間中、水と食餌は自由摂取させた。飼育環境は室温を２３±２℃、湿度を５５±１０％とし、７時〜１９時を明期，それ以外の時間を暗期とした。餌の交換は週３回行い、体重測定は週１回行った。試験飼育を1ヶ月間行った後、ラットを解剖した。フォーレン（大日本住友製薬）で麻酔した後、両足の後肢大腿骨の採取を行った。大腿骨摘出時には大腿骨を傷つけないように筋肉等の軟組織を残したまま凍結保存した。骨密度測定時には、凍結した大腿骨を自然融解させた後、軟組織を除去し、７０％エタノール中で骨密度測定を行った。骨密度測定は、末梢骨密度測定装置ｐＱＣＴ(Peripheral Quantitative Computed Tomography, XCT-960A)を用い、遠位成長軟骨端から３ｍｍの位置で骨幹端部パラメータ（海面骨密度（ｍｇ/ｃｍ³））を測定した。結果は、コントロール群を１００とした場合の相対値を表２に示す。なお、摂取量はいずれの群にも差が無かった。

表２の結果より、Ｇ−１−Ｐ＋茶カテキン食を摂取したラットの海面骨密度が、Ｇ−１−Ｐ食を摂取したラット及び茶カテキン食を摂取したラットの海面骨密度に比べて飛躍的に向上したことがわかる。

実施例２
（１）食餌の調製
雄性ＳＤラットを実験に用いた（日本クレアより購入）。６週齢で購入し、１週間固形飼料で飼育して慣らした後、試験に用いた。実験群は、（i）０．２％カルシウム食（カルシウム欠乏食、コントロール）、（ii）コントロール食に０．１８８％のグルコース−１−リン酸（Ｇ−１−Ｐ）を加えたＧ−１−Ｐ食、（iii）コントロール食に０．５％の茶カテキンを加えた茶カテキン食、（iv）コントロール食に０．１８８％のＧ−１−Ｐと０．５％の茶カテキンを加えたＧ−１−Ｐ＋茶カテキン食の４群で試験を行った（ｎ＝９）。Ｇ−１−ＰはSolmag Italian Spa社製を用いた。茶カテキンはテアフラン９０Ｓ（伊藤園）を用いた。各食餌組成を表３に示す。

（２）Ｇ−１−Ｐと茶カテキンとを含有する食餌を摂取した際のラット大腿骨への影響
飼育期間中、水は自由摂取させ、食餌はラット１匹につき１日２０ｇ摂取させた。飼育環境は室温を２３±２℃、湿度を５５±１０％とし、７時〜１９時を明期，それ以外の時間を暗期とした。餌の交換は週３回行い、体重測定は週１回行った。試験飼育を８週間行った後、ラットを解剖した。フォーレン（大日本住友製薬）で麻酔した後、左足の後肢大腿骨の採取を行った。大腿骨摘出時には大腿骨を傷つけないように筋肉等の軟組織を残したまま凍結保存した。骨密度測定時には、凍結した大腿骨を自然融解させた後、軟組織を除去し、７０％エタノール中で骨密度測定を行った。骨密度測定は、末梢骨密度測定装置ｐＱＣＴ(Peripheral Quantitative Computed Tomography, XCT-960A)を用い、遠位成長軟骨端から３ｍｍの位置で骨幹端部パラメータ（全骨塩量（ｍｇ／ｍｍ）、全骨密度（ｍｇ／ｃｍ³）、まげ強度（ｍｍ³）、ねじり強度（ｍｍ³））を測定した（参考文献：Jamasa T et al. Comparison of three-point bending test and peripheral quantitative computed tomography analysis in the evaluation of the strength of mouse femur and tibia. Bone 23: 155-161, 1998）。結果はコントロールを１００とした場合の相対値を表４に示す。なお、摂取量はいずれの群においても差は無かった。

表４の結果より、Ｇ−１−Ｐ＋茶カテキン食を摂取したラットの骨塩量、骨密度、曲げ強度、ねじり強度が、Ｇ−１−Ｐ食を摂取したラット及び茶カテキン食を摂取したラットに比べて飛躍的に向上したことがわかる。

Claims (3)

1. グルコース−１−リン酸とカテキン類を含有する骨形成促進剤。
2. カテキン類が、非重合体カテキン類である請求項１記載の骨形成促進剤。
3. グルコース−１−リン酸／カテキン類の質量比が、０．００１〜５である請求項１又は２記載の骨形成促進剤。