JP2009190992A

JP2009190992A - Amide derivative or its pharmaceutically acceptable acid adduct and medical use thereof

Info

Publication number: JP2009190992A
Application number: JP2008031483A
Authority: JP
Inventors: Kazunari Kawamoto; 一成川本; Satoshi Kurosawa; 聡黒澤; Tsukasa Kikuchi; 司菊地; Hikari Hasebe; 光長谷部; Sayoko Kanie; 小葉子蟹江; Seiichiro Ozono; 誠一郎大園; Atsushi Otsuka; 篤史大塚
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2008-02-13
Filing date: 2008-02-13
Publication date: 2009-08-27

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound which can be used as an excellent agent for treating or preventing pollakiuria or aconurosis because of having a remarkably high aconurosis-treating effect than those of conventional compounds. <P>SOLUTION: Provided are an amide derivative represented by formula or its pharmaceutically acceptable acid adduct; a medicine containing the amide derivative or its pharmaceutically acceptable acid adduct; and an agent for treating or preventing pollakiuria or aconurosis, containing the amide derivative represented by formula or its pharmaceutically acceptable acid adduct. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、新規なアミド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩、それらを含有する医薬、およびそれらを含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤に関する。 The present invention relates to a novel amide derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, a medicament containing them, and a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence containing them.

近年の老齢人口の増加にともない、頻尿・尿失禁に悩む患者の数は増加している。現在、頻尿または尿失禁に対する治療薬としては、主に抗コリン作用、筋弛緩作用を有する薬剤が使用されている。しかし、これらの治療薬を投与すると、口渇、便秘等の消化器症状、起立性低血圧などの循環器症状、または尿閉、残尿等の排尿障害などの副作用をともない、かならずしも有効性を示す用量まで投与できない場合がある。患者のクオリティーオブライフ（ＱＯＬ）の向上のため、これらの副作用が軽減された頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤の開発が切望されている。 With the recent increase in the aging population, the number of patients suffering from frequent urination and urinary incontinence is increasing. Currently, drugs having anticholinergic action and muscle relaxation action are mainly used as therapeutic drugs for frequent urination or urinary incontinence. However, administration of these therapeutic agents is not always effective, with side effects such as digestive symptoms such as dry mouth and constipation, circulatory symptoms such as orthostatic hypotension, and urination disorders such as urinary retention and residual urine. It may not be possible to administer up to the dose indicated. In order to improve the quality of life (QOL) of patients, the development of therapeutic or preventive agents for pollakiuria or urinary incontinence in which these side effects are reduced is eagerly desired.

副作用が軽減された頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として、β3作動薬が研究されており、これまでに特許文献１においてβ3作動薬として頻尿治療に有用な化合物が開示されている。具体的には、特許文献1には頻尿もしくは尿失禁を伴いうる過活動膀胱の治療剤として酢酸アニリド誘導体(1)が開示されている。 Β3 agonists have been studied as therapeutic or preventive agents for frequent urination or urinary incontinence with reduced side effects, and Patent Literature 1 discloses compounds useful for the treatment of frequent urination as β3 agonists. Specifically, Patent Document 1 discloses an acetic acid anilide derivative ( 1 ) as a therapeutic agent for overactive bladder that may accompany frequent urination or urinary incontinence.

しかし、本公知文献は、そこに含まれる化合物とは構造的に異なる本願化合物が著しく顕著な排尿筋弛緩作用を有し、ひいては頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として特に有用であることをなんら示唆するものではない。 However, this known document shows that the compound of the present invention, which is structurally different from the compound contained therein, has a remarkably significant detrusor relaxation effect, and thus is particularly useful as a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence. It doesn't suggest anything.

一方、特許文献2には、特許文献1に記載された酢酸アニリド誘導体(1)を包含するアミド誘導体、ならびにそのインスリン分泌抑制作用、インスリン感受性増強作用、β3刺激作用に基づく抗肥満作用、および抗高脂血症作用が開示されている。しかし、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤としての作用については開示されていない。 On the other hand, Patent Document 2 discloses an amide derivative including the acetic acid anilide derivative ( 1 ) described in Patent Document 1, and its insulin secretion inhibitory action, insulin sensitivity enhancing action, anti-obesity action based on β3 stimulating action, and A hyperlipidemic effect is disclosed. However, it does not disclose an action as a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence.

また、特許文献3には、特許文献1または特許文献2に記載された化合物、および本願化合物と構造的に類似のアミド誘導体、ならびにそのβ3受容体選択的刺激作用、インスリン分泌促進作用、インスリン感受性増強作用、糖尿病治療薬としての使用が開示されている。しかし、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤としての作用については開示されておらず、さらに本願実施例3の比較例として示す通り、膀胱平滑筋弛緩作用は本願化合物よりも著しく弱い。
国際公開第2004/041276号パンフレット国際公開第99/20607号パンフレット特開平10-218861明細書 Patent Document 3 includes compounds described in Patent Document 1 or Patent Document 2, and amide derivatives structurally similar to the present compound, and their β3-receptor selective stimulating action, insulin secretion promoting action, insulin sensitivity. A potentiating action, use as a therapeutic agent for diabetes is disclosed. However, the action as a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence is not disclosed, and as shown in Comparative Example of Example 3 of the present application, the bladder smooth muscle relaxing action is significantly weaker than that of the present compound.
International Publication No. 2004/041276 Pamphlet WO99 / 20607 pamphlet JP 10-218861 specification

本発明は、著しく高い効果を有する優れた頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として有用な新規化合物、それらを含む医薬、およびそれらを含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤を提供することを目的とする。 The present invention provides a novel compound useful as a therapeutic or preventive agent for frequent urinary or urinary incontinence having a remarkably high effect, a medicament containing them, and a therapeutic or preventive agent for frequent urinary or urinary incontinence containing them. For the purpose.

上記目的を達成するため鋭意検討した結果、新規なアミド誘導体を見出し、またそれらが、膀胱平滑筋の弛緩作用が強く、優れた頻尿もしくは尿失禁の治療または予防効果を有することを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to achieve the above object, novel amide derivatives have been found, and they have found that they have a strong effect on bladder smooth muscle relaxation and have an excellent therapeutic or preventive effect on frequent urination or urinary incontinence. Completed the invention.

すなわち本発明は、一般式(I) That is, the present invention relates to the general formula (I)

[式中、R¹は、炭素数1〜6の直鎖または分岐アルキル、あるいは無置換または以下の(a)及び(b)から独立に選ばれる1つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニル、
(a) 炭素数1〜6の直鎖または分岐アルキル、
(b) ハロゲン
R²およびR³は、それぞれ独立して水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐アルキル（ただし、R²およびR³は、同時に水素ではない。）、R⁴は、水素または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐アルキル、R^5a、R^5b、R^5cおよびR^5dは、それぞれ独立して水素または-OR⁶（ここでR⁶は、水素または炭素数2〜7の脂肪族もしくは芳香族アシルである。）、Arは、無置換、あるいは1つもしくは複数のR⁷によって置換されたベンゼン環、チアゾール環、オキサゾール環またはイミダゾール環（ここでR⁷は、-NR⁸R⁹または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐アルキル、R⁸およびR⁹は、それぞれ独立して水素、炭素数16の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素数2〜7の脂肪族もしくは芳香族アシルである。）、であり、nは、0〜2の整数である。]
で示されるアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩、ならびに当該アミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬、ならびに当該アミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤を提供する。 [In the formula, R ¹ is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from the following (a) and (b): ,
(a) a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
(b) Halogen
R ² and R ³ are each independently hydrogen or a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (provided that R ² and R ³ are not hydrogen at the same time), R ⁴ is hydrogen or carbon 1 -6 linear or branched alkyl, R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ^5d are each independently hydrogen or -OR ⁶ (where R ⁶ is hydrogen or aliphatic or aromatic having 2 to 7 carbon atoms) , Ar is unsubstituted or substituted by one or more R ⁷ benzene, thiazole, oxazole or imidazole ring (where R ⁷ is —NR ⁸ R ⁹ or carbon (The linear or branched alkyl having 1 to 6 and R ⁸ and R ⁹ are each independently hydrogen, linear or branched alkyl having 16 carbons or aliphatic or aromatic acyl having 2 to 7 carbons.) , And n is an integer of 0-2. ]
As well as a pharmaceutical containing the amide derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and the amide derivative or a pharmaceutically acceptable acid thereof. Provided is a therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence containing an addition salt.

本発明の一般式（I）で表されるアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩は、優れた頻尿もしくは尿失禁に対する治療効果または予防効果を有する。 The amide derivative represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has an excellent therapeutic effect or preventive effect on frequent pollakiuria or urinary incontinence.

一般式(I)で表されるアミド誘導体の中で、R¹、R²、R³、R⁴、R⁷、R⁸およびR⁹の炭素数1〜6の直鎖または分岐アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。 Among the amide derivatives represented by the general formula (I), R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ having 1 to 6 carbon atoms as a linear or branched alkyl include Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like, but these are not limitative.

R¹のフェニルの置換基であるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、これらは限定的なものではない。 Examples of the halogen that is the substituent of the phenyl of R ¹ include fluorine, chlorine, bromine, iodine, and the like, but these are not limited.

R⁶、R⁸およびR⁹の炭素数2〜7の脂肪族または芳香族アシルとしては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ベンゾイルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。 Examples of the aliphatic or aromatic acyl having 2 to 7 carbon atoms of R ⁶ , R ⁸ and R ⁹ include acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, benzoyl and the like. Not something.

R¹の無置換、あるいは1つもしくは複数の(a)炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐アルキルまたは(b)ハロゲンによって置換されたフェニルとしては、例えば、フェニル、p-トリル、m-トリル、o-トリル、p-クロロフェニル、m-クロロフェニル、o-クロロフェニルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。 R ¹ unsubstituted or one or more (a) straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms or (b) phenyl substituted by halogen includes, for example, phenyl, p-tolyl, m-tolyl , O-tolyl, p-chlorophenyl, m-chlorophenyl, o-chlorophenyl, and the like, but are not limited thereto.

R¹としては、炭素数1〜6の直鎖または分岐アルキルが好ましく、具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルが挙げられるが、メチルまたはイソプロピルがさらに好ましい。なお、R¹が無置換、あるいは1つまたは複数の(a)炭素数1〜6の直鎖または分岐アルキルまたは(b)ハロゲンによって置換されたフェニルである場合、フェニルまたはp-トリルが好ましい。 R ¹ is preferably a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl, with methyl or isopropyl being more preferred. In addition, when R ¹ is unsubstituted or one or more (a) straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms or (b) phenyl substituted by halogen, phenyl or p-tolyl is preferable.

R²およびR³としては、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが好ましく、水素、メチル、エチル、プロピルがさらに好ましく、水素、メチルが特に好ましい（ただし、R²とR³は同時に水素ではない）。 R ² and R ³ are each independently preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, more preferably hydrogen, methyl, ethyl or propyl, particularly preferably hydrogen or methyl (provided that R ² and R ³ are Not hydrogen at the same time).

なお、R¹、R²およびR³の特に好ましい組み合わせとしては、R¹がメチルまたはイソプロピル、R²およびR³がそれぞれ独立して水素またはメチルである場合が挙げられる（ただし、R²およびR³は同時に水素ではない。）。 A particularly preferable combination of R ¹ , R ² and R ³ includes a case where R ¹ is methyl or isopropyl, and R ² and R ³ are each independently hydrogen or methyl (provided that R ² and R 3 ³ is not hydrogen at the same time.)

R⁴としては、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが好ましく、水素、メチル、エチル、プロピルがさらに好ましく、水素が特に好ましい。 R ⁴ is preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl, more preferably hydrogen, methyl, ethyl or propyl, and particularly preferably hydrogen.

R^5a、R^5cおよびR^5dとしてはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ベンゾイルオキシ、ピバロイルオキシが具体例として挙げられるが、水素、ヒドロキシが好ましく、水素がさらに好ましい。 Specific examples of R ^5a , R ^5c and R ^5d are independently hydrogen, hydroxy, benzoyloxy and pivaloyloxy, with hydrogen and hydroxy being preferred, and hydrogen being more preferred.

R^5a、R^5cおよびR^5dが水素である場合、R^5bとしては-OR⁶が好ましい。ここでR⁶としては、水素、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベンゾイルなどが具体例として挙げられるが、水素、アセチル、ピバロイルまたはベンゾイルが好ましく、水素またはベンゾイルがより好ましく、水素が特に好ましい。したがって、R^5bはヒドロキシ、アセチルオキシ、ピバロイルオキシまたはベンゾイルオキシが好ましく、ヒドロキシまたはベンゾイルオキシがさらに好ましく、ヒドロキシが特に好ましい。 When R ^5a , R ^5c and R ^5d are hydrogen, R ^5b is preferably —OR ⁶ . Specific examples of R ⁶ include hydrogen, acetyl, propionyl, pivaloyl, benzoyl and the like, and hydrogen, acetyl, pivaloyl or benzoyl are preferable, hydrogen or benzoyl is more preferable, and hydrogen is particularly preferable. Accordingly, R ^5b is preferably hydroxy, acetyloxy, pivaloyloxy or benzoyloxy, more preferably hydroxy or benzoyloxy, particularly preferably hydroxy.

Arとしては、無置換、あるいは1つもしくは複数の置換基によって置換されたベンゼン環、チアゾール環またはオキサゾール環が好ましく、無置換、あるいは1つもしくは複数の置換基によって置換されたベンゼン環またはチアゾール環が特に好ましい。ここでAr上の置換基であるR⁷としては、-NR⁸R⁹、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐アルキル（R⁸およびR⁹はそれぞれ独立して水素、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数2〜7の脂肪族もしくは芳香族アシル）であり、具体例として、アミノ、アミノメチル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、アセトアミド、ベンズアミド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられるが、アミノ、ジメチルアミノ、メチルまたはイソプロピルが好ましく、アミノまたはメチルがさらに好ましく、アミノが特に好ましい。 Ar is preferably a benzene ring, a thiazole ring or an oxazole ring which is unsubstituted or substituted by one or more substituents, and is unsubstituted or a benzene ring or thiazole ring which is substituted by one or more substituents Is particularly preferred. Here, R ⁷ as a substituent on Ar is —NR ⁸ R ⁹ , or linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (R ⁸ and R ⁹ are each independently hydrogen, 1 to 6 carbon atoms). Linear or branched alkyl, or aliphatic or aromatic acyl having 2 to 7 carbon atoms, and specific examples include amino, aminomethyl, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, acetamide, benzamide, methyl, ethyl, propyl , Isopropyl and the like, amino, dimethylamino, methyl or isopropyl are preferred, amino or methyl is more preferred, and amino is particularly preferred.

nは、0〜2の整数であるが、1または2が好ましく、特に1が好ましい。ただし、これらはあくまでも具体例を示したに過ぎず、これらに限られるものではない。 n is an integer of 0 to 2, preferably 1 or 2, and particularly preferably 1. However, these are merely specific examples and are not limited thereto.

本発明の一般式（I）のアミド誘導体は1個ないし数個の不斉炭素原子を有するが、これに基づく光学異性体、ジアステレオマーが存在することになる。本発明は、これらの単一異性体またはラセミ体もしくはジアステレオマー混合物も包含する。 The amide derivative of the general formula (I) of the present invention has 1 to several asymmetric carbon atoms, and there exist optical isomers and diastereomers based thereon. The invention also encompasses these single isomers or racemic or diastereomeric mixtures.

本発明の一般式（I）のアミド誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられるが、これらに限られるものではない。 Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of the amide derivative of the general formula (I) of the present invention include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate. Organics such as acid salt, acetate salt, lactate salt, citrate salt, oxalate salt, glutarate salt, malate salt, tartrate salt, fumarate salt, mandelate salt, maleate salt, benzoate salt, phthalate salt Examples include carboxylates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, organic sulfonates such as camphor-sulfonates, among which hydrochlorides and hydrogen bromides Acid salts, phosphate salts, tartrate salts, methanesulfonate salts and the like are preferably used, but are not limited thereto.

本発明の一般式(I)のアミド誘導体のうち、R²がメチル、R⁴が水素、R^5a、R^5cおよびR^5dが水素、R^5bが-OR⁶である下記一般式(Ia)で示される化合物が好ましい代表例として挙げられ、その具体例を表1に示す。 Of the amide derivatives of the general formula (I) of the present invention, R ² is methyl, R ⁴ is hydrogen, R ^5a , R ^5c and R ^5d are hydrogen, and R ^5b is —OR ⁶ in the following general formula (Ia) The compounds shown are listed as preferred representative examples, and specific examples thereof are shown in Table 1.

［式中、R¹、R³、R⁶、Arおよびnは、上記定義に同じ。］
なお、表中、Arは記号1a〜1dで示した。その記号はそれぞれ下図の置換基を表す。 [Wherein R ¹ , R ³ , R ⁶ , Ar and n are the same as defined above] ]
In the table, Ar is represented by symbols 1a to 1d. Each symbol represents a substituent shown in the following figure.

上記一般式(I)で示される本発明のアミド誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、またはOrganic Reaction(Wiley & Sons)、Fieser and Fieser’s Reagent for Organic Synthesis(Wiley & Sons)などの参考文献に記載の手順に従った、当業者に既知の方法によって合成できる。代表的な化合物である一般式(Ia)で示されるアミド誘導体の製造方法として、例えばスキーム1に示す方法を挙げることができる。 The amide derivative of the present invention represented by the above general formula (I) can be produced by an appropriate method based on characteristics derived from the basic skeleton and the type of substituent. The starting materials and reagents used to produce these compounds are generally available or described in references such as Organic Reaction (Wiley & Sons), Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis (Wiley & Sons), etc. And can be synthesized by methods known to those skilled in the art. As a method for producing an amide derivative represented by the general formula (Ia) which is a typical compound, for example, the method shown in Scheme 1 can be mentioned.

［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶およびArは、上記定義に同じであり、Yはヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイロキシ、ハロゲンなどの脱離基を示す。］
具体的には、一般式(II)のアミド誘導体は、例えば、特許文献2や特許文献3等に記載されている方法を用い、一般式(III)で表されるアミン誘導体と、一般式(IV)で表されるカルボン酸誘導体を縮合させて得ることができる。この場合、必要に応じて反応系中に、縮合剤、酸もしくは塩基を単独で、または適宜組み合わせて共存させると満足すべき結果が得られる。カルボン酸誘導体(IV)はアミン誘導体(III)に対して1〜20当量を用いることが好ましく、中でも1〜10当量で満足のいく結果が得られる。 [Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ and Ar are the same as defined above, and Y represents a leaving group such as hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, halogen and the like. ]
Specifically, the amide derivative of the general formula (II) is, for example, a method described in Patent Document 2, Patent Document 3, etc., and an amine derivative represented by the general formula (III) and the general formula ( It can be obtained by condensing the carboxylic acid derivative represented by IV). In this case, satisfactory results can be obtained by allowing the condensing agent, acid, or base to coexist in the reaction system, if necessary, alone or in appropriate combination. The carboxylic acid derivative (IV) is preferably used in an amount of 1 to 20 equivalents relative to the amine derivative (III), and a satisfactory result can be obtained with 1 to 10 equivalents.

溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、酢酸、プロピオン酸などの酸性溶媒、水、あるいはそれらの混合溶媒を用いることができるが、Yがヒドロキシであるカルボン酸を用いる場合には、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは水が好ましく用いられ、Yがアルカノイロキシである酸無水物もしくはハロゲンである酸ハロゲン化物の場合には、DMF、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムが好ましく用いられる。Yがヒドロキシであるカルボン酸を用いる場合には、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドなどの縮合剤を共存させるとよい結果が得られる。 Solvents include aprotic polar solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide (DMSO), ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethane (DME), dioxane, benzene, toluene Hydrocarbon solvents such as xylene, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, alcohol solvents such as methanol, ethanol and propanol, acidic solvents such as acetic acid and propionic acid, water, or a mixture thereof A solvent can be used, but when using a carboxylic acid in which Y is hydroxy, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, or water is preferably used, and an acid anhydride or halogen in which Y is an alkanoyloxy. If the product is, DMF, toluene, dichloromethane, chloroform is preferably used. When using a carboxylic acid in which Y is hydroxy, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI), 1,1′-carbonyldiimidazole Good results are obtained when a condensing agent such as (CDI), diphenylphosphoryl azide (DPPA), diethylphosphoryl cyanide (DEPC), N-ethyl-N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide is present.

また、この縮合においては、塩酸などの酸を適当量添加し、2級アミン部分を塩化しておくと副反応が抑制され、好ましい結果が得られることがある。もちろん、t-ブトキシカルボニル基などの適当な保護基による2級アミン部分の保護／脱保護工程を加えることも考え得る。Yがアルカノイロキシである酸無水物もしくはハロゲンである酸ハロゲン化物を用いて縮合する際に塩基を共存させる場合には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデカン(DBU)などの有機塩基を用いることができるが、中でもトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好ましく用いられる。また、用いる塩基は、アミン誘導体(III)に対して、1〜30当量、好ましくは1〜10当量が用いられる。 In this condensation, if an appropriate amount of acid such as hydrochloric acid is added and the secondary amine moiety is chlorinated, side reactions are suppressed and preferable results may be obtained. Of course, it is also conceivable to add a protection / deprotection step of the secondary amine moiety with a suitable protecting group such as a t-butoxycarbonyl group. When condensing with an acid anhydride in which Y is alkanoyloxy or an acid halide in which halogen is used, an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium acetate, triethylamine, diisopropylethylamine Organic bases such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine and diazabicycloundecane (DBU) can be used, among which triethylamine, pyridine, potassium carbonate and sodium carbonate are preferably used. The base used is 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, with respect to the amine derivative (III).

Yがアルカノイロキシである酸無水物を用いる際、酸を共存させる場合には、酢酸、プロピオン酸、安息香酸などの有機カルボン酸、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸などを用いることができるが、中でも酢酸が好ましく用いられる。また用いる酸はアミン誘導体(III)に対して、1〜30当量、好ましくは1〜10当量が用いられ、あるいは酢酸自身を反応溶媒として過剰量用いてもよい。 When using an acid anhydride in which Y is alkanoyloxy, an organic carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid or benzoic acid, or an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid can be used in the presence of an acid. Of these, acetic acid is preferably used. The acid to be used is 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, based on the amine derivative (III), or acetic acid itself may be used in an excess amount as a reaction solvent.

反応温度は、通常、-20〜200 ℃、好ましくは0 ℃〜150 ℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、5分〜30時間程度で満足すべき結果が得られる。また、反応系中のアミン誘導体(III)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、1 mmol/L〜1 mol/L程度で好ましい結果が得られる。 Satisfactory results are obtained when the reaction temperature is usually from -20 to 200 ° C, preferably from 0 to 150 ° C. The reaction time is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but satisfactory results are usually obtained in about 5 minutes to 30 hours. Further, the concentration of the amine derivative (III) in the reaction system is not particularly limited, but preferable results are usually obtained at about 1 mmol / L to 1 mol / L.

スキーム1の出発原料となる一般式(III)で表されるアミン誘導体は、例えば、スキーム2に示すように、一般式(V)で表されるニトリルに、一般式(VII)で表されるグリニヤール試薬または水素を付加させ、続いて一般式(VIII)で表されるアミンとイミノ交換反応を行った後、還元して一般式(VI)で表されるアミンを得、続いて脱シリル化した後にニトロ部分を還元して得ることもできる。 The amine derivative represented by the general formula (III) that is the starting material of the scheme 1 is represented by the general formula (VII) on the nitrile represented by the general formula (V), for example, as shown in the scheme 2. Grignard reagent or hydrogen is added, followed by an imino exchange reaction with an amine represented by general formula (VIII), followed by reduction to obtain an amine represented by general formula (VI), followed by desilylation And then reducing the nitro moiety.

［式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁶は、上記定義に同じであり、Xは、ブロモまたはクロロ、TBSはtert-ブチルジメチルシリル基、DIBALは、水素化ジイソブチルアルミニウムを示す。］
第一工程のグリニヤールまたは水素付加反応および第二工程のイミノ交換、還元反応は、当業者には自明の方法で対応するアルデヒドから導くことができる一般式(V)で表されるニトリルを出発物質として用い、例えば、特開平5-221936やRecl. Trav. Chim. Pays-Bas, 110, 25(1991)、およびJ. Org. Chem., 58, 4315(1993) 等に記載されている方法で行うことができる。 [Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁶ are as defined above, X is bromo or chloro, TBS is a tert-butyldimethylsilyl group, DIBAL is diisobutylaluminum hydride, Indicates. ]
The Grignard or hydrogenation reaction in the first step and the imino exchange and reduction reaction in the second step are carried out by using a nitrile represented by the general formula (V) which can be derived from the corresponding aldehyde by a method obvious to those skilled in the art. For example, as described in JP-A-5-221936, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 110, 25 (1991), and J. Org. Chem., 58, 4315 (1993), etc. It can be carried out.

第一工程の付加反応では、グリニヤール試薬(VII)または水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)にニトリル(V)を加えることで、イミン中間体(Va) を得ることができる。反応混合物中のニトリル(V)の濃度は、特に限定されないが、通常、1 mmol/L〜1 mol/Lで満足すべき結果が得られる。グリニヤール試薬(VII)は0.5〜50当量を用いることが可能であるが、通常、1〜20当量、好ましくは1〜5当量が用いられる。反応溶媒としては，特に限定されないが、テトラヒドロフラン(THF)、エーテル、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン等のエーテル系溶媒を、単独で、もしくはこれらの溶媒2種類以上を混合して用いることができ、中でもTHF、エーテル、またはこれらの混合溶媒が好ましく用いられる。反応温度としては、通常、0〜150 ℃，好ましくは0〜100 ℃が考えられるが、20〜80 ℃の範囲で満足すべき結果が得られる。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、5分〜50時間で満足すべき結果が得られる。 In the first step addition reaction, the imine intermediate (Va) can be obtained by adding nitrile (V) to Grignard reagent (VII) or diisobutylaluminum hydride (DIBAL). The concentration of nitrile (V) in the reaction mixture is not particularly limited, but satisfactory results are usually obtained at 1 mmol / L to 1 mol / L. The Grignard reagent (VII) can be used in an amount of 0.5 to 50 equivalents, but usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents. The reaction solvent is not particularly limited, but ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), ether, dimethoxyethane (DME), dioxane and the like can be used alone or in admixture of two or more of these solvents. Of these, THF, ether, or a mixed solvent thereof is preferably used. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., but satisfactory results are obtained in the range of 20 to 80 ° C. The reaction time is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but satisfactory results are usually obtained in 5 minutes to 50 hours.

DIBALは、0.5〜10当量を用いることが可能であるが、通常、1〜5当量、好ましくは1〜3当量が用いられる。反応溶媒としては、特に限定されないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒を、単独で、もしくはこれらの溶媒2種類以上を混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましく用いられる。反応温度としては、通常、-100〜0 ℃、好ましくは-80〜-20 ℃が考えられるが、-80〜-50 ℃の範囲で満足すべき結果が得られる。反応時間は反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、5分〜10時間で満足すべき結果が得られる。 DIBAL can be used in an amount of 0.5 to 10 equivalents, but usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents. The reaction solvent is not particularly limited, and halogen solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane can be used alone or in admixture of two or more of these solvents. Among them, dichloromethane is preferably used. The reaction temperature is usually −100 to 0 ° C., preferably −80 to −20 ° C., but satisfactory results are obtained in the range of −80 to −50 ° C. The reaction time is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but usually satisfactory results are obtained in 5 minutes to 10 hours.

第二工程であるイミノ交換、還元反応では、イミン中間体(Va)を単離することなくアミン(VIII)を加え、続いて水素化金属還元剤で還元するか、酸、金属触媒の存在下、水素添加するが、中間に生成するイミンまたはエナミンを単離しても目的物を得ることができる。 In the second step, imino exchange and reduction reaction, amine (VIII) is added without isolating the imine intermediate (Va), followed by reduction with a metal hydride reducing agent, or in the presence of an acid or metal catalyst. Hydrogenation is performed, but the target product can be obtained by isolating imine or enamine formed in the middle.

反応溶媒としては、第一工程で用いた溶媒をそのまま用いてもよいが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、特に、メタノールを混合して反応すると好ましい結果が得られる。また、第一工程の反応溶媒を減圧留去して、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒のみで反応を行ってもよい。 As the reaction solvent, the solvent used in the first step may be used as it is, but a preferable result is obtained by mixing and reacting an alcohol solvent such as methanol and ethanol, particularly methanol. Alternatively, the reaction solvent in the first step may be distilled off under reduced pressure, and the reaction may be performed only with an alcohol solvent such as methanol or ethanol.

アミン(VIII)は、0.5〜50当量を用いることが可能であるが、通常、1〜20当量、好ましくは1〜5当量が用いられる。水素化金属還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム、ボランーピリジン錯体など、酸の共存する条件で比較的安定なもので実行可能であり、特に、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボランーピリジン錯体が好ましく用いられる。水素化金属還元剤は、0.5〜50当量を用いることが可能であるが、通常、1〜20当量、好ましくは1〜10当量が用いられる。反応温度は、通常、-40〜150 ℃、好ましくは-30〜80 ℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、30分〜10時間程度で満足すべき結果が得られる。また、反応系中の基質(Va)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、1 mmol/L〜1 mol/Lが好ましい。 The amine (VIII) can be used in an amount of 0.5 to 50 equivalents, but usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents are used. Metal hydride reducing agents include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride, triacetoxyborohydride tetramethylammonium hydride, and borane-pyridine complexes. It is relatively stable and can be carried out. In particular, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and borane-pyridine complex are preferably used. The metal hydride reducing agent can be used in an amount of 0.5 to 50 equivalents, but usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents. Satisfactory results are obtained when the reaction temperature is usually -40 to 150 ° C, preferably -30 to 80 ° C. The reaction time is appropriately selected according to conditions such as the reaction temperature, but satisfactory results are usually obtained in about 30 minutes to 10 hours. The concentration of the substrate (Va) in the reaction system is not particularly limited, but usually 1 mmol / L to 1 mol / L is preferable.

酸、金属触媒の存在下水素添加する場合、反応溶媒としては、第一工程で用いた溶媒をそのまま用いてもよいが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を混合しても好ましい結果が得られる。また、第一工程の反応溶媒を減圧留去して、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒のみで反応してもよい。 When hydrogenation is performed in the presence of an acid or metal catalyst, the solvent used in the first step may be used as it is as the reaction solvent, but preferable results can be obtained by mixing an alcohol solvent such as methanol or ethanol. . Alternatively, the reaction solvent in the first step may be distilled off under reduced pressure, and the reaction may be carried out only with an alcohol solvent such as methanol or ethanol.

本工程では、酸を共存させることも好ましい手段のひとつであるが、共存させる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸もしくはリン酸等の無機酸、メタンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸または安息香酸、酢酸もしくはシュウ酸などのカルボン酸等、通常、アミン類と塩を形成する酸は何でも用いることができるが、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸または安息香酸が好ましく、中でもp-トルエンスルホン酸、安息香酸がより好ましく用いられる。共存させる酸の量は特に限定されないが、0.5〜50当量の範囲で実施可能であり、通常は1〜30当量、好ましくは1〜10当量で満足すべき結果が得られる。 In this step, the coexistence of an acid is also one of the preferred means. Examples of the coexisting acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, etc. In general, any acid that forms a salt with amines such as sulfonic acid or benzoic acid, carboxylic acid such as acetic acid or oxalic acid can be used, but hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or benzoic acid Acids are preferred, and among them, p-toluenesulfonic acid and benzoic acid are more preferably used. The amount of the coexisting acid is not particularly limited, but it can be carried out in the range of 0.5 to 50 equivalents. Usually, 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, gives satisfactory results.

金属触媒としては、酸化白金、水酸化パラジウム、パラジウム-炭素など、通常の水素添加反応に用いられる触媒はすべて使用可能であるが、酸化白金、パラジウム-炭素が好ましく用いられる。反応温度は-30〜80 ℃、好ましくは10〜50 ℃で、水素圧は1〜100気圧、好ましくは1〜30気圧で実施可能であるが、通常は室温、常圧で好ましい結果が得られる。反応時間は反応条件によって適宜選択されるが、通常、30分〜30時間で満足すべき結果が得られる。また、反応系中の基質(Va)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、1 mmol/L〜1 mol/Lが好ましい。 As the metal catalyst, any of the catalysts used in ordinary hydrogenation reactions such as platinum oxide, palladium hydroxide, palladium-carbon, etc. can be used, but platinum oxide and palladium-carbon are preferably used. The reaction can be carried out at a reaction temperature of -30 to 80 ° C, preferably 10 to 50 ° C and a hydrogen pressure of 1 to 100 atm, preferably 1 to 30 atm. Usually, preferable results are obtained at room temperature and normal pressure. . The reaction time is appropriately selected depending on the reaction conditions, but usually satisfactory results are obtained in 30 minutes to 30 hours. The concentration of the substrate (Va) in the reaction system is not particularly limited, but usually 1 mmol / L to 1 mol / L is preferable.

脱シリル反応は、通常用いられている方法を何でも用いることができるが、特に酸性条件下、加水分解する方法が好ましく用いられる。もちろん、無水条件下、テトラブチルアンモニウムフルオリドやHF-ピリジンなどをフッ素源に脱シリル化することも好ましい方法である。 For the desilylation reaction, any commonly used method can be used, but a method of hydrolysis under acidic conditions is particularly preferably used. Of course, it is also preferable to desilylate tetrabutylammonium fluoride, HF-pyridine, or the like under anhydrous conditions using a fluorine source.

ニトロ基の還元は、通常用いられる方法を何でも用いることができるが、特に上記の還元条件で示した金属触媒による水素添加反応が好ましく用いられる。もちろん、酸性条件下、鉄、亜鉛、塩化スズなどにより還元することも好ましい方法である。 For the reduction of the nitro group, any commonly used method can be used, but in particular, the hydrogenation reaction with the metal catalyst shown under the above-described reduction conditions is preferably used. Of course, reduction with iron, zinc, tin chloride or the like under acidic conditions is also a preferred method.

本発明の化合物が頻尿もしくは尿失禁の治療または予防に有効であることは、文献［J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 939(2000)］の方法で、摘出膀胱平滑筋を弛緩させる作用を示すこと、あるいは文献[Neurology and Urodynamics, 21, 558(2002)]の方法で、プロスタグランジンE₂（PGE₂）で誘発した排尿反射の間隔を延長させる作用を示すことで確認できるが、必ずしもこれに限定されるものではない。 The fact that the compound of the present invention is effective in treating or preventing frequent urination or urinary incontinence relaxes the isolated bladder smooth muscle by the method of the literature [J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 939 (2000)]. It can be confirmed by showing the action, or by showing the action of extending the interval of urination reflex induced by prostaglandin E ₂ (PGE ₂ ) by the method of the literature [Neurology and Urodynamics, 21, 558 (2002)]. However, the present invention is not necessarily limited to this.

本発明の化合物は、摘出膀胱平滑筋を弛緩させる作用、あるいはPGE₂で誘発した排尿反射の間隔を延長させる作用を有することから、ヒトへの医薬として用いることができる。 The compounds of the invention act to relax isolated bladder smooth muscle, or the interval between micturition reflex was induced by PGE ₂ because it has the effect of extending, it can be used as medicaments in humans.

具体的には、頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁の治療または予防に有用な医薬品として用いることができる。特に、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、過活動型膀胱、不安定膀胱、神経性頻尿、心因性頻尿、夜尿症、膀胱けいれん、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大、前立腺癌などの疾患によって引き起こされる頻尿または尿失禁などの排尿障害の治療または予防に用いることができる。 Specifically, it can be used as a pharmaceutical useful for the treatment or prevention of frequent urination, urgency or urinary incontinence. In particular, neuropathic bladder disorder, nocturia, overactive bladder, unstable bladder, neurogenic urination, psychogenic urination, nocturia, bladder spasm, chronic cystitis, chronic prostatitis, prostate enlargement, prostate cancer It can be used for the treatment or prevention of urination disorders such as frequent urination or urinary incontinence caused by diseases such as

ここでいう神経因性膀胱障害とは、膀胱、尿道、外尿道括約筋からなる下部尿路を支配している神経が何らかの障害を受けた結果、下部尿路の蓄尿、排尿機能に異常をきたした状態をいう。ここで、神経に障害を与える疾患としては、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、脳炎、脳腫瘍、正常圧水頭症、痴呆、パーキンソン病、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、オリーブ・橋・小脳萎縮症、Shy-Drag症候群、脊髄損傷、脊髄血管障害、脊髄腫瘍、脊髄炎、頸髄圧迫性疾患、脊髄空洞症、多発性硬化症、二分脊椎、脊髄髄膜瘤、Tethered cord症候群、ミエロパチーなどを挙げることができる。 Neuropathic urinary bladder disorder as used here means that the nerve that controls the lower urinary tract composed of the bladder, urethra, and external urethral sphincter is damaged, resulting in abnormal urinary storage and urination function. State. Here, diseases that damage the nerve include cerebrovascular disorder, brain tumor, brain trauma, encephalitis, brain tumor, normal pressure hydrocephalus, dementia, Parkinson's disease, striatal nigra degeneration, progressive supranuclear palsy, Olive / bridge / cerebellar atrophy, Shy-Drag syndrome, spinal cord injury, spinal vascular disorder, spinal cord tumor, myelitis, cervical cord compression disease, syringomyelia, multiple sclerosis, spina bifida, spinal meningocele, Tethered cord Syndrome, myelopathy, etc.

本発明の化合物は、中でも神経因性膀胱障害、過活動型膀胱、不安定膀胱、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大によって引き起こされる頻尿または尿失禁などの排尿障害の治療または予防剤として好ましく使用される。ただし、本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤の利用は、これらの疾患例のみに限定されるものではない。 The compound of the present invention is used as a therapeutic or preventive agent for urination disorders such as neurogenic bladder disorders, overactive bladder, unstable bladder, chronic cystitis, chronic prostatitis, frequent urination caused by prostatic hypertrophy or urinary incontinence. Preferably used. However, the use of the therapeutic or preventive agent for pollakiuria or urinary incontinence of the present invention is not limited only to these disease cases.

また本発明の化合物は、上記の通り頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁の治療または予防剤として用いられるだけでなく、さらに、頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁のための治療または予防方法、あるいは頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁のための使用に用いることができる。さらに、例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、など、ヒト以外の哺乳類にも、頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁の治療または予防剤に有用な医薬品として、頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁のための治療または予防方法として、あるいは頻尿、尿意切迫もしくは尿失禁の治療または予防のための使用にも用いることができる。 Further, the compound of the present invention is not only used as a therapeutic or preventive agent for frequent urination, urgency or urinary incontinence as described above, but also a method for treating or preventing frequent urination, urgency or urinary incontinence, Can be used for urine, urgency, or urinary incontinence. Furthermore, for example, as a pharmaceutical useful for treating or preventing frequent urine, urgency or urinary incontinence in mammals other than humans such as mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, etc. It can also be used as a treatment or prevention method for frequent urination, urgency or urinary incontinence, or for use in the treatment or prevention of frequent urination, urgency or urinary incontinence.

本発明の化合物を頻尿・尿失禁治療薬などの薬剤として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその酸付加塩自体でもよく、また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤などによる経口剤、注射剤・座剤・液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤・クリーム剤・貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。本発明の頻尿・尿失禁治療薬または予防剤は上記有効成分を0.00001〜90重量％、より好ましくは0.0001〜70重量％含有することが望ましい。 When the compound of the present invention is used clinically as a drug for treating urinary frequency / urinary incontinence, the drug may be a free base or its acid addition salt itself, and an excipient, a stabilizer, a preservative, Additives such as a buffer, a solubilizer, an emulsifier, a diluent, and an isotonic agent may be appropriately mixed. The dosage form includes oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, and syrups, parenteral preparations such as injections, suppositories, and liquids, or topical administration such as ointments, creams, and patches. Can be mentioned. The therapeutic agent or prophylactic agent for pollakiuria / urinary incontinence of the present invention desirably contains the above-mentioned active ingredient in an amount of 0.00001 to 90% by weight, more preferably 0.0001 to 70% by weight.

その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日0.1μg〜1g、経口剤の場合1μg〜10g、貼付剤の場合1μg〜10gであり、それぞれ1回または数回に分けて投与することができる。 The amount to be used is appropriately selected according to symptoms, age, body weight, administration method, etc. For adults, the amount of active ingredient is 0.1 μg to 1 g per day for injections, and 1 μg to 10 g for oral agents. In the case of a patch, it is 1 μg to 10 g, and can be administered once or divided into several times.

また、本発明の化合物は、他の排尿障害の予防または治療薬、または排尿障害を引き起こす疾患(例えば前立腺肥大症、前立腺癌、糖尿病、脳血管障害、アルツハイマー病を含む痴呆症、うつ病、パーキンソン病、多発性硬化症など)の予防または治療薬と組合せて用いることもできる。 The compounds of the present invention may also be used to prevent or treat other dysuria or diseases that cause dysuria (e.g., prostatic hypertrophy, prostate cancer, diabetes, cerebrovascular disorder, dementia including Alzheimer's disease, depression, Parkinson Disease, multiple sclerosis, etc.) can also be used in combination with prophylactic or therapeutic agents.

他の排尿障害の予防または治療薬としては、例えば、プロパンセリン(Propantheline)、オキシブチニン(Oxybutynin)、プロピベリン(Propiverine)、トルテロジン(Tolterodine)、テミベリン(Temiverine)、トロスピウム(Trospium)、ダリフェナシン(Darifenacin)、ソリフェナシン(Solifenacin)、KRP-197などの抗コリン薬、フラボキセート(Flavoxate)などの平滑筋弛緩薬、NS-8、ZD-0947、KW-7158、ABT-598、WAY-151616などのカリウムチャネルオープナー、ニフェジピン(Nifedipine)、フルナリジン(Flunarizine)などのカルシウムチャネル拮抗薬、バクロフェン(Baclofen)、ジアゼパム(Diazepam)、ランペリソン(Lanperisone)などの骨格筋弛緩薬、イミプラミン(Imipramine)、デシプラミン(Desipramine)、フルオキセチン(Fluoxetine)、フルボキサミン(Fluvoxamine)、ミルナシプラン(Milnacipran)、パロキセチン(Paroxetine)、デュロキセチン(Duloxetine)などの抗うつ薬、デスモプレシン(Desmopressin)などのバゾプレッシン作動薬、TAK-637、SR-48968、Talnetantなどのタキキニン拮抗薬、クレンブテロール(Clenbuterol)、KUC-7483、YM-178、GW-427353などのβ作動薬、カプサイシン、レジニフェラトキシンなどのバニロイド作動薬、SB-705498、AMG-0347、BCTC、A-784168、SPM-955、DD-161515などのバニロイド拮抗薬、ONO-8711、ONO-8992などのPGE拮抗薬、FlurbiprofenなどのCOX阻害薬、R-450などのα1作動薬、ドキサゾシン(Doxazosin)、インドラミン(Indramin)、テラゾシン(Terazosin)、ウラピジル(Urapidil)、アルフゾシン(Alfuzosin)、プラゾシン(Prazosin)、ナフトピジル(Naftopidil)、タムスロシン(Tamsulosin)、セロドシン(Selodosin)、フィドキソシン(Fiduxosin)、KMD-3213などのα1拮抗薬、ヴィンポセチン(Vinpocetine)、GW-286103、ゾニセミド(Zonisamide)、メキシレチン(Mexiletine)、ラノラジン(Ranolazine)、リルゾール(Riluzole)などのナトリウムチャネル阻害薬などを挙げることができる。 Other preventive or therapeutic agents for dysuria include, for example, propantheline, oxybutynin, propiverine, tolterodine, temiverine, trospium, darifenacin, Anti-cholinergic drugs such as solifenacin, KRP-197, smooth muscle relaxants such as flavoxate, potassium channel openers such as NS-8, ZD-0947, KW-7158, ABT-598, WAY-151616, Calcium channel antagonists such as nifedipine and flunarizine, skeletal muscle relaxants such as baclofen, diazepam and lanperisone, imipramine, desipramine and fluoxetine ), Fluvoxamine, milnacipran, paroxetine, duloki Antidepressants such as Duloxetine, vasopressin agonists such as Desmopressin, tachykinin antagonists such as TAK-637, SR-48968, Talnetant, Clenbuterol, KUC-7483, YM-178, GW- Β agonists such as 427353, vanilloid agonists such as capsaicin, resiniferatoxin, vanilloid antagonists such as SB-705498, AMG-0347, BCTC, A-784168, SPM-955, DD-161515, ONO-8711, PGE antagonists such as ONO-8992, COX inhibitors such as Flurbiprofen, α1 agonists such as R-450, Doxazosin, Indramin, Terazosin, Urapidil, Alfuzosin , Prazosin, naphthopidil, tamsulosin, serodosin, fiduxosin, KMD-3213 and other alpha1 antagonists, vinpocetine, GW-286103, zoniside, zonisamide Examples thereof include sodium channel inhibitors such as retin (Mexiletine), ranolazine (Ranolazine), and riluzole.

排尿障害を引き起こす疾患としては、例えば、前立腺肥大症、前立腺癌、糖尿病、脳血管障害、アルツハイマー病を含む痴呆症、うつ病、パーキンソン病、多発性硬化症などが挙げられ、前立腺肥大症の予防または治療薬としては、例えば、フィナステリド(Finasteride)、デュタステリド(Dutasteride)、イゾンステリド(Izonsteride)、CS-891、MK-434などの5α-レダクターゼ阻害薬、フルタミド(Flutamide)、ビカルタミド(Bicalutamide)、ニルタミド(Nilutamide)などのアンドロゲン受容体拮抗薬、アリルエストレノール(Allylestrenol)、クロルマジノン(Chlormadinone)、ゲストノロン(Gestonorone)、シプロテロン(Cyproterone)、オサテロン(Osaterone)、ノメゲストロール(Nomegestrol)などの抗アンドロゲン薬、SB-217242、TA-0201などのエンドセリン拮抗薬、エビプロスタット、セルニルトンなどの植物性製剤、上記したα1拮抗薬などを挙げることができる。 Examples of diseases that cause dysuria include prostatic hypertrophy, prostate cancer, diabetes, cerebrovascular disorders, dementia including Alzheimer's disease, depression, Parkinson's disease, multiple sclerosis, etc. Alternatively, as therapeutic agents, for example, finasteride (Finasteride), dutasteride (Dutasteride), Izonsteride (Izonsteride), CS-891, 5α-reductase inhibitors such as MK-434, flutamide (Flutamide), bicalutamide (Bicalutamide), nilutamide ( Androgen receptor antagonists such as Nilutamide, allylestrenol, Chlormadinone, guest norone (Gestonorone), cyproterone (Cyproterone), osaterone (Osaterone), nomegestrol (Nomegestrol) and other antiandrogen drugs, SB -217242, Endothelin antagonists such as TA-0201, Shrimp Prostat, Cernilton, etc. Vegetable preparation, and the like α1 antagonists described above.

前立腺癌の予防または治療薬としては、例えば、リュープロレリン(Leuprorelin)、ゴセレリン(Goserelin)、ブセレリン(Buserelin)、ナファレリン(Nafarelin)、トリプトレリン(Triptorelin)などのLH-RH作動薬、セトロレリックス(Cetrorelix)、ガニレリックス(Ganirelix)、アブラリックス(Abarelix)などのLH-RH拮抗薬、上記した5α-レダクターゼ阻害薬、上記したアンドロゲン受容体拮抗薬、上記した抗アンドロゲン薬などを挙げることができる。 Examples of preventive or therapeutic agents for prostate cancer include LH-RH agonists such as leuprorelin, goserelin, buserelin, nafarelin, triptorelin, cetrorelix ( Examples include LH-RH antagonists such as Cetrorelix), Ganirelix, Abarelix, 5α-reductase inhibitors described above, androgen receptor antagonists described above, antiandrogens described above, and the like.

糖尿病予防または治療薬としては、例えば、ピオグリタゾン(Pioglitazone)、トログリタゾン(Troglitazone)、ロシグリタゾン(Rosiglitazone)などのインスリン抵抗性改善薬、トルブタミド(Tolbutamide)、クロルプロパミド(Chlorpropamide)、トラザミド(Tolazamide)、アセトヘザミド(Acetohezamide)、グリクロピラミド(Glyclopyramide)、グリベンクラミド(Glibenclamide)、グリクラジド(gliclazide)、グリメピリド(Glimepiride)、レパグリニド(Repaglinide)、ナテグリニド(Nateglinide)などのインスリン分泌促進薬、メトホルミン(Metformin)、ブホルミン(Buformin)などのビグアナイド剤、インスリン、アカーボース(Acarbose)、ボグリボース(Voglibose)、ミグリトール(Miglitol)、エミグリテート(Emiglitate)などのα-グルコシダーゼ阻害薬、AJ-9677、SR-58611-A、SB-226552、AZ40140などのβ3アドレナリン受容体作動薬、その他、エロゴセット(Erogoset)、プラムリンチド(Pramlintide)、レプチン(Leptin)、BAY-27-9955などを挙げることができる。 Examples of diabetes preventive or therapeutic agents include pioglitazone (Pioglitazone), troglitazone (Troglitazone), insulin resistance improving drugs such as rosiglitazone (Rosiglitazone), tolbutamide (Tolbutamide), chlorpropamide (Toloramide), tolazamide (Tolazamide), Acetohezamide, Glyclopyramide, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride, Repaglinide, Nateglinide (Nateglinide), etc. Biguanides such as Buformin, α-glucosidase inhibitors such as insulin, Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, AJ-9677, SR-58611-A, SB-226552, Β3-adrenergic receptor agonists such as AZ40140, Other, Erogosetto (Erogoset), pramlintide (Pramlintide), leptin (Leptin), and the like BAY-27-9955.

脳血管障害の予防または治療薬としては、例えば、アニラセタム、イブジラスト、チアプリド、カルジオクローム、シチコリン、γ-アミノ酪酸、イフェンプロジル、ニセルゴリン、ビンポセチン、ニゾフェノン、ベンシクラン、シネパジドなどを挙げることができる。 Examples of the preventive or therapeutic agent for cerebrovascular disorder include aniracetam, ibudilast, tiapride, cardiochrome, citicoline, γ-aminobutyric acid, ifenprodil, nicergoline, vinpocetine, nizophenone, bencyclane, cinepazide and the like.

アルツハイマー病を含む痴呆症の予防または治療薬としては、例えば、ドネペジルなどを挙げることができる。 Examples of preventive or therapeutic agents for dementia including Alzheimer's disease include donepezil.

うつ病の予防または治療薬としては、例えば、上記した抗うつ薬などを挙げることができる。 Examples of the prophylactic or therapeutic agent for depression include the antidepressants described above.

パーキンソン病の予防または治療薬としては、例えば、アマンタジン、トリヘキシフェニジル、ブロモクリプチン、レボドパ、カルビドパ、アポモルヒネなどを挙げることができる。 Examples of preventive or therapeutic agents for Parkinson's disease include amantadine, trihexyphenidyl, bromocriptine, levodopa, carbidopa, apomorphine and the like.

多発性硬化症の予防または治療薬としては、例えば、ステロイド剤、インターフェロン-β-1bなどを挙げることができる。 Examples of the prophylactic or therapeutic agent for multiple sclerosis include steroids and interferon-β-1b.

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples.

（参考例1）
2-(tert-ブチルジメチルシロキシ)-2-(4-ヒドロキシ-3-ニトロフェニル)アセトニトリルの合成（ニトリル(3）） (Reference Example 1)
Synthesis of 2- (tert-butyldimethylsiloxy) -2- (4-hydroxy-3-nitrophenyl) acetonitrile (nitrile ( 3 ))

［式中、TBSは、上記定義に同じ。］
4-ヒドロキシ-3-ニトロベンズアルデヒド(2）（200 mg, 1.20 mmol）、TBSCN（97%）（435 mg, 2.99 mmol）のジクロロメタン溶液（3 mL）にヨウ化亜鉛（76 mg, 0.238 mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に飽和 NaHCO₃ 水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、目的のニトリル(3)を黄色オイルとして得た（525 mg）。目的のニトリル(3)は精製することなく次の反応に使用した。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm) : 0.19 (s, 3H), 0.27 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 5.49 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.7 (s, 1H).
（参考例2）
2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトニトリルの合成（ニトリル(4）） [Wherein TBS is the same as defined above. ]
Zinc iodide (76 mg, 0.238 mmol) was added to a dichloromethane solution (3 mL) of 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde ( 2 ) (200 mg, 1.20 mmol) and TBSCN (97%) (435 mg, 2.99 mmol). The mixture was further stirred at room temperature for 17 hours. A saturated aqueous NaHCO ₃ solution was added to the reaction mixture, followed by extraction with diethyl ether, and then the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried and concentrated to obtain the desired nitrile ( 3 ) as a yellow oil (525 mg). The target nitrile ( 3 ) was used in the next reaction without purification.
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 0.19 (s, 3H), 0.27 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 5.49 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.7 (s, 1H).
(Reference Example 2)
Synthesis of 2- (3-amino-4-hydroxyphenyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) acetonitrile (nitrile ( 4 ))

［式中、TBSは、上記定義に同じ。］
粗ニトリル(3)（525 mg）のメタノール溶液（5 mL）に、10 % パラジウム／炭素（200 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、続いて濾液を濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 5：1）で精製し、目的のニトリル(4)を黄色オイルとして得た（165 mg, 2段階で収率 49 %）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 0.08 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 5.53 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（参考例3）
2-(3-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトニトリルの合成（ニトリル(5)） [Wherein TBS is the same as defined above. ]
To a methanol solution (5 mL) of crude nitrile ( 3 ) (525 mg) was added 10% palladium / carbon (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered followed by concentration of the filtrate. The obtained crude product was purified by column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain the desired nitrile ( 4 ) as a yellow oil (165 mg, yield in two steps) 49%).
¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ (ppm): 0.08 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 5.53 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
(Reference Example 3)
Synthesis of 2- (3-amino-4- (tert-butyldimethylsilyloxy) phenyl) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) acetonitrile (nitrile ( 5 ))

［式中、TBSは、上記定義に同じ。］
ニトリル(4）（165 mg, 0.593 mmol）、イミダゾール（194 mg, 2.85 mmol）の DMF溶液（5 mL）に、TBSCl（214 mg, 1.42 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、次に、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 10：1）で精製して、目的のニトリル（5）を黄色オイルとして得た（206 mg, 収率 89 %）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm) : 0.12 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.25 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 3.80 (br s, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.67 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
（参考例4）
N-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)(シアノ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成（ニトリル(6)） [Wherein TBS is the same as defined above. ]
TBSCl (214 mg, 1.42 mmol) was added to a DMF solution (5 mL) of nitrile ( 4 ) (165 mg, 0.593 mmol) and imidazole (194 mg, 2.85 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate, and then the organic layer was washed with saturated brine. The organic layer is dried and concentrated, and then the resulting crude product is purified by column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give the desired nitrile ( 5 ) as a yellow oil. (206 mg, 89% yield).
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 0.12 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.25 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 3.80 (br s, 2H), 5.36 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
(Reference Example 4)
Synthesis of N- (2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -5-((tert-butyldimethylsilyloxy) (cyano) methyl) phenyl) methanesulfonamide (nitrile ( 6 ))

［式中、TBSは、上記定義に同じ。］
ニトリル(5）（196 mg, 0.500 mmol）、ピリジン（0.3 mL）のジクロロメタン溶液（3 mL）に、0 ℃でメシルクロリド（60 μL, 0.78 mmol）を加え、続いて室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を水、飽和硫酸銅水溶液、水、飽和 NaHCO₃ 水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、次に、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 15：1）で精製して、目的のニトリル(6)を黄色オイルとして得た（211 mg, 収率 94 %）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm) : 0.16 (s, 3H), 0.23 (s, 3H), 0.31 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
（参考例5）
N-(5-(2-(4-ニトロフェネチルアミノ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミドの合成（アミン(7)） [Wherein TBS is the same as defined above. ]
Mesyl chloride (60 μL, 0.78 mmol) was added to a dichloromethane solution (3 mL) of nitrile ( 5 ) (196 mg, 0.500 mmol) and pyridine (0.3 mL) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 17 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate. Subsequently, the organic layer was washed with water, saturated aqueous copper sulfate solution, water, saturated aqueous NaHCO ₃ solution, and saturated brine in this order. The organic layer is dried and concentrated, and then the resulting crude product is purified by column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 15: 1) to give the desired nitrile ( 6 ) as a yellow oil. (211 mg, 94% yield).
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 0.16 (s, 3H), 0.23 (s, 3H), 0.31 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 2.99 (s, 3H), 5.46 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.60 ( d, J = 2.4 Hz, 1H).
(Reference Example 5)
Synthesis of N- (5- (2- (4-Nitrophenethylamino) -1- (tert-butyldimethylsilyloxy) propyl) -2-hydroxyphenyl) methanesulfonamide (Amine ( 7 ))

［式中、TBSは、上記定義に同じ。］
ニトリル(6）（210 mg, 0.446 mmol）のジエチルエーテル溶液（5 mL）に、室温でメチルマグネシウムブロミド（0.87 M THF溶液）（1.2 mL, 1.0 mmol）を加え、続いて 5 時間加熱環流した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノール 3 mL、p-ニトロフェネチルアミン（200 mg, 0.987 mmol）／メタノール 5 mLを加え、20 時間撹拌した。次に反応混合物を0 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（35 mg, 0.93 mmol）を加え、続いて室温で 3 時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；n-ヘキサン：酢酸エチル＝ 15：1）で精製し、目的のアミン(7)を褐色オイルとして得た（74 mg, 収率 32 %）。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm) : -0.21 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.74-3.13 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
（参考例6）
N-(5-(2-(4-ニトロフェネチルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミドの合成（アミン(8)） [Wherein TBS is the same as defined above. ]
Methylmagnesium bromide (0.87 M THF solution) (1.2 mL, 1.0 mmol) was added to a diethyl ether solution (5 mL) of nitrile ( 6 ) (210 mg, 0.446 mmol) at room temperature, followed by heating under reflux for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, 3 mL of methanol and 5 mL of p-nitrophenethylamine (200 mg, 0.987 mmol) / methanol were added, and the mixture was stirred for 20 hours. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C. and sodium borohydride (35 mg, 0.93 mmol) was added followed by stirring at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate, and then the organic layer was dried and concentrated. The resulting crude product was purified by column chromatography (eluent; n-hexane: ethyl acetate = 15: 1) to obtain the desired amine ( 7 ) as a brown oil (74 mg, yield 32%). .
¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): -0.21 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.74-3.13 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz , 1H), 7.26 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
(Reference Example 6)
Synthesis of N- (5- (2- (4-Nitrophenethylamino) -1-hydroxypropyl) -2-hydroxyphenyl) methanesulfonamide (Amine ( 8 ))

［式中、TBSは、上記定義に同じ。］
アミン(7）（74 mg, 0.14 mmol）のメタノール溶液（1 mL）に、4 M 塩化水素／ジオキサン（0.9 mL, 3.6 mmol）を加え、室温で 16 時間撹拌した。反応混合物に 1 N NaOH水溶液を加え、pH＝12とした後、アンモニア飽和クロロホルムで抽出し、続いて有機層を乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブ TLC（展開溶媒；アンモニア飽和クロロホルム：メタノール＝ 5：1）で精製し、目的のアミン(8)を黄色オイルとして得た（31 mg, 収率 54 %）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.74-3.00 (m, 5H), 2.91 (s, 3H), 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
（参考例7）
N-(5-(2-(4-アミノフェネチルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミドの合成（アミン(9)） [Wherein TBS is the same as defined above. ]
To a methanol solution (1 mL) of amine ( 7 ) (74 mg, 0.14 mmol), 4 M hydrogen chloride / dioxane (0.9 mL, 3.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 1N NaOH aqueous solution was added to the reaction mixture to adjust the pH to 12, followed by extraction with ammonia-saturated chloroform, followed by drying and concentration of the organic layer. The obtained crude product was purified by preparative TLC (developing solvent; ammonia saturated chloroform: methanol = 5: 1) to obtain the target amine ( 8 ) as a yellow oil (31 mg, yield 54%).
¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ (ppm): 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.74-3.00 (m, 5H), 2.91 (s, 3H), 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
(Reference Example 7)
Synthesis of N- (5- (2- (4-aminophenethylamino) -1-hydroxypropyl) -2-hydroxyphenyl) methanesulfonamide (amine ( 9 ))

アミン(8）（31 mg, 0.076 mmol）のメタノール溶液（2 mL）に、10 % パラジウム／炭素（15 mg）を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、続いて濾液を濃縮して、目的のアミン(9)を黄色オイルとして得た（29 mg）。目的のアミン(9)は精製することなく次の反応に使用した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.49-2.77 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
（実施例1）
2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-N-(4-(2-(1-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)アセトアミドの合成（アミド(10)） To a methanol solution (2 mL) of amine ( 8 ) (31 mg, 0.076 mmol) was added 10% palladium / carbon (15 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour in a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, followed by concentration of the filtrate to give the desired amine ( 9 ) as a yellow oil (29 mg). The desired amine ( 9 ) was used in the next reaction without purification.
¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ (ppm): 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.49-2.77 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
(Example 1)
2- (2-Aminothiazol-4-yl) -N- (4- (2- (1-hydroxy-1- (4-hydroxy-3- (methylsulfonamido) phenyl) propan-2-ylamino) ethyl) Synthesis of phenyl) acetamide (amide ( 10 ))

アミン（9）（29 mg, 0.076 mmol）、2-(2-アミノチアゾール-5-イル)酢酸（28 mg, 0.18 mmol）、1 N HCl水溶液（2.53 mL, 0.25 mmol）の THF 溶液（0.7 mL）に、EDCI（ 32mg, 0.17 mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に 1 N NaOH水溶液（0.30 mL, 0.30 mmol）を加えた後、混合溶媒（アンモニア飽和クロロホルム：メタノール＝ 5：1）で抽出し、続いて有機層を乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブ TLC（展開溶媒；アンモニア飽和クロロホルム：メタノール＝ 5：1）で精製、続いて凍結乾燥し、目的のアミド(10)を淡緑色固体として得た（26 mg, 収率 65 %）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.25-2.79 (m, 4H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
（実施例2）
N-(4-(2-(1-ヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)エチル)フェニル)-2-フェニルアセトアミドの合成（アミド(11)） Amine ( 9 ) (29 mg, 0.076 mmol), 2- (2-aminothiazol-5-yl) acetic acid (28 mg, 0.18 mmol), 1 N aqueous HCl (2.53 mL, 0.25 mmol) in THF (0.7 mL) ) EDCI (32 mg, 0.17 mmol) was added and stirred at room temperature for 17 hours. 1 N NaOH aqueous solution (0.30 mL, 0.30 mmol) was added to the reaction mixture, followed by extraction with a mixed solvent (ammonia-saturated chloroform: methanol = 5: 1). Subsequently, the organic layer was dried and concentrated. The obtained crude product was purified by preparative TLC (developing solvent; ammonia-saturated chloroform: methanol = 5: 1), followed by lyophilization to obtain the desired amide ( 10 ) as a pale green solid (26 mg, Yield 65%).
¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ (ppm): 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.25-2.79 (m, 4H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
(Example 2)
Synthesis of N- (4- (2- (1-hydroxy-1- (4-hydroxy-3- (methylsulfonamido) phenyl) propan-2-ylamino) ethyl) phenyl) -2-phenylacetamide (amide ( 11 ))

フェニル酢酸エチル（33 mg, 0.20 mmol）のメタノール溶液（2 mL）に、１ N NaOH水溶液（0.5 mL, 0.5 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 N HCl水溶液（0.5 mL, 0.5 mmol）を加えた後、濃縮した。この濃縮物に、アミン（9）（31 mg, 0.082 mmol）、THF 2 mL、0.1 N HCl水溶液（0.82 mL, 0.082 mmol）、EDCI（ 31 mg, 0.17 mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に 1 N NaOH水溶液（0.10 mL, 0.10 mmol）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、続いて有機層を乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブ TLC（展開溶媒；アンモニア飽和クロロホルム：メタノール＝ 5：1）で精製し、目的のアミド(11)を淡緑色オイルとして得た（26 mg, 収率 64 %）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.62-2.94 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
（実施例3）
ラット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験
本法は、文献 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 939(2000)] に準じて実施した。正常Spague-Dawley系雄性ラットの膀胱を摘出し、95% O_２＋5% CO_２にて十分に酸素化した栄養液（Krebs液 [NaCl 118 mM； KCl 4.7 mM； NaH₂PO₄ 1.1 mM； glucose 10 mM； NaHCO₃ 25mM； MgCl₂・7H₂O 1 mM；CaCl₂・2H₂O 2.5 mM]）中にて2ｘ10mm程度の膀胱切片標本を作製した。95% O_２＋5% CO_２を通気した37℃の栄養液（Krebs液）を満たしたマグヌス管内に標本を懸架し、0.5 gの負荷をかけながら60分間以上安定化させた。膀胱標本静止張力は張力トランスデューサーを介してペンレコーダーに記録した。被験化合物は約10分間ごとに累積投与した。薬効は、10 μMフォルスコリン添加による弛緩反応を100％とし、50％弛緩させるときの被験化合物の濃度の対数をpEC₅₀値として評価した。被験化合物は蒸留水もしくは10％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した。 To a methanol solution (2 mL) of ethyl phenylacetate (33 mg, 0.20 mmol) was added 1 N NaOH aqueous solution (0.5 mL, 0.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture was added 1 N aqueous HCl (0.5 mL, 0.5 mmol), and the mixture was concentrated. To this concentrate, amine ( 9 ) (31 mg, 0.082 mmol), THF 2 mL, 0.1 N HCl aqueous solution (0.82 mL, 0.082 mmol), EDCI (31 mg, 0.17 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. . A 1 N aqueous NaOH solution (0.10 mL, 0.10 mmol) was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate, followed by drying and concentration of the organic layer. The resulting crude product was purified by preparative TLC (developing solvent; ammonia saturated chloroform: methanol = 5: 1) to obtain the desired amide ( 11 ) as a pale green oil (26 mg, 64% yield) .
¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ (ppm): 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.62-2.94 (m, 5H), 2.84 (s, 3H), 3.67 (s, 2H) , 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20-7.25 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
(Example 3)
Rat Isolated Bladder Smooth Muscle Relaxation Test This method was performed according to the literature [J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 939 (2000)]. Nutrient solution (Krebs solution [NaCl 118 mM; KCl 4.7 mM; NaH ₂ PO ₄ 1.1 mM; glucose) that was fully oxygenated with 95% O ₂ + 5% CO ₂ was extracted from normal Spague-Dawley male rat bladder. 10 mM; NaHCO ₃ 25 mM; MgCl ₂ .7H ₂ O 1 mM; CaCl ₂ .2H ₂ O 2.5 mM]). The sample was suspended in a Magnus tube filled with a nutrient solution (Krebs solution) at 37 ° C. in which 95% O ₂ + 5% CO ₂ was aerated, and stabilized for 60 minutes or more while applying a load of 0.5 g. The bladder specimen static tension was recorded on a pen recorder via a tension transducer. Test compounds were cumulatively administered approximately every 10 minutes. The medicinal effect was evaluated by taking the logarithm of the concentration of the test compound when the relaxation reaction caused by the addition of 10 μM forskolin was 100% and relaxing 50%, as the pEC ₅₀ value. The test compound was dissolved in distilled water or a 10% dimethyl sulfoxide aqueous solution.

ここで使用した被験化合物のうち、酢酸アニリド誘導体(1)は特許文献1記載の方法に従い合成した。また、以下に示す特許文献3および実施例11記載の化合物(12)は、特許文献3記載の方法に従い合成した。 Among the test compounds used here, acetic acid anilide derivative ( 1 ) was synthesized according to the method described in Patent Document 1. In addition, the compound ( 12 ) described in Patent Document 3 and Example 11 shown below was synthesized according to the method described in Patent Document 3.

その結果、表2 に示す通り、いずれの化合物も用量依存的なラット摘出膀胱平滑筋静止張力弛緩作用を示したが、実施例1のアミド(10)および実施例2のアミド（11）では、特許文献1記載の酢酸アニリド誘導体(1)あるいは特許文献3および実施例11記載の化合物(12)より20倍以上強い、予想を越える作用が認められた。 As a result, as shown in Table 2, all of the compounds showed dose-dependent rat urinary bladder smooth muscle resting tension relaxation action, but in the amide ( 10 ) of Example 1 and the amide ( 11 ) of Example 2, More than 20 times stronger and more unexpected action than the acetic acid anilide derivative ( 1 ) described in Patent Document 1 or the compound ( 12 ) described in Patent Document 3 and Example 11 was observed.

（実施例4）
ラットPGE₂誘発頻尿モデルの排尿機能測定試験
本法は、文献[Neurourology and Urodynamics, 21, 558(2002)] に準じて実施した。Spague-Dawley系雌性ラットを用いて、イソフルラン麻酔下に膀胱内圧測定用カテーテルを膀胱内に、および薬物投与用のカテーテルを頸静脈に挿入・固定した。術後3日目にラットをボールマンケージに入れ、膀胱に留置したカテーテルに三方活栓をつなぎ、一方からは生理食塩水を持続注入し排尿反射を惹起させ、他方で膀胱内圧の変化をトランスデューサーを介して記録した。生理食塩水の持続注入による安定した排尿反射が確認された後に、膀胱内注入液を60 μＭのプロスタグランジンE₂ 液に変更し、さらに持続注入した。プロスタグランジン E₂液の膀胱内持続注入による頻尿状態惹起が確認された後に化合物を静脈内投与し、投与後の評価パラメーターの変化を観察した。評価パラメーターは、投与後2回の平均排尿間隔とし、薬物投与前3回の平均排尿間隔に対する比にて表した。 (Example 4)
Urinary function measurement test this method in rats PGE ₂ induced urinary frequency model was carried out according to the literature [Neurourology and Urodynamics, 21, 558 (2002)]. Using Spague-Dawley female rats, an intravesical pressure measurement catheter was inserted into the bladder and a drug administration catheter was inserted into and fixed to the jugular vein under isoflurane anesthesia. On the third day after surgery, place the rat in a Ballman cage, connect a three-way stopcock to the catheter placed in the bladder, and continuously inject physiological saline from one side to induce the micturition reflex, and on the other hand, change the intravesical pressure Recorded through. After a stable micturition reflex was confirmed by continuous infusion of physiological saline, the intravesical infusion solution was changed to 60 μM prostaglandin E ₂ solution and further infusion was continued. After the occurrence of frequent urination was confirmed by continuous infusion of prostaglandin E ₂ solution into the bladder, the compound was administered intravenously, and changes in evaluation parameters after administration were observed. The evaluation parameter was the average urination interval of 2 times after administration, and expressed as a ratio to the average urination interval of 3 times before drug administration.

その結果、表3 に示す通り、実施例1のアミド(10)および実施例2のアミド（11）では、0.1 mg/kgの静脈内投与にて23.3および24.1％の排尿間隔延長作用が観察された。一方、特許文献1記載の酢酸アニリド誘導体(1)では3 mg/kgの静脈内投与でも、7.8％の排尿間隔延長のみしか観察されず、本発明の化合物に強力な作用が確認された。 As a result, as shown in Table 3, the amide ( 10 ) of Example 1 and the amide ( 11 ) of Example 2 showed 23.3 and 24.1% urination interval prolongation effects after intravenous administration of 0.1 mg / kg. It was. On the other hand, with the acetic acid anilide derivative ( 1 ) described in Patent Document 1, only 7.8% urination interval extension was observed even when intravenously administered at 3 mg / kg, confirming that the compound of the present invention had a strong action.

（実施例5）
ヒト摘出膀胱平滑筋に対する弛緩作用
膀胱ガン手術により摘出された男性膀胱(32-72 才)の正常部分(非癌化部分)を使用した。95% O₂ + 5% CO₂にて十分に酸素化した栄養液(Krebs液 (NaCl 118 mM; KCl 4.7 mM; NaH₂PO₄1.2 mM; glucose 10 mM; NaHCO₃ 25 mM; MgCl₂・7H₂O 1.2 mM; CaCl₂・2H₂O 2.5 mM))中にて3ｘ10 mm程度の膀胱切片標本を作製した。95% O₂ + 5% CO₂を通気した37 ℃の栄養液(Krebs液)を満たしたマグヌス管内に標本を懸架し、0.5 gの負荷をかけ、60分間以上放置して安定化させた。膀胱標本静止張力は張力トランスデューサーを介してペンレコーダーで記録した。被験化合物は約10分間ごとに累積投与した。被験化合物は蒸留水もしくは10%DMSO水溶液に溶解した。 (Example 5)
Relaxing action on human isolated bladder smooth muscle A normal part (non-cancerous part) of a male bladder (32-72 years old) removed by bladder cancer surgery was used. Fully oxygenated nutrient solution with _{95% O 2 + 5% CO} 2 (Krebs solution (NaCl 118 mM; KCl 4.7 mM ; NaH 2 PO 4 1.2 mM; glucose 10 mM; NaHCO 3 25 mM; MgCl 2 · 7H ₂ O 1.2 mM; CaCl ₂ · 2H ₂ O (2.5 mM))) were prepared about 3 × 10 mm bladder slices. The sample was suspended in a Magnus tube filled with a nutrient solution (Krebs solution) at 37 ° C. aerated with 95% O ₂ + 5% CO ₂ , loaded with 0.5 g, and allowed to stabilize for 60 minutes or longer. The bladder specimen static tension was recorded with a pen recorder via a tension transducer. Test compounds were cumulatively administered approximately every 10 minutes. The test compound was dissolved in distilled water or 10% DMSO aqueous solution.

その結果、10 μMフォルスコリン添加による弛緩反応を100%とした場合、実施例1のアミド(10)および実施例2のアミド（11）は10μＭの濃度で約80%の摘出標本弛緩作用を示し、ヒトにおいても強力な作用を示すことが確認できた。 As a result, when the relaxation reaction due to the addition of 10 μM forskolin is defined as 100%, the amide ( 10 ) of Example 1 and the amide ( 11 ) of Example 2 exhibit a relaxation effect of about 80% of the excised specimen at a concentration of 10 μM. It was confirmed that it also shows a strong action in humans.

本発明になる、新規なアミド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、それらを有効成分とする医薬、特に頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として利用できる。 The novel amide derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof according to the present invention can be used as a medicine containing them as an active ingredient, particularly as a therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence.

Claims

Formula (I)

[In the formula, R ¹ is linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from the following (a) and (b): ,
(a) a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
(b) Halogen
R ² and R ³ are each independently hydrogen or a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (provided that R ² and R ³ are not hydrogen at the same time), R ⁴ is hydrogen or carbon 1 -6 linear or branched alkyl, R ^5a , R ^5b , R ^5c and R ^5d are each independently hydrogen or -OR ⁶ (where R ⁶ is hydrogen or aliphatic or aromatic having 2 to 7 carbon atoms) , Ar is unsubstituted or substituted by one or more R ⁷ benzene, thiazole, oxazole or imidazole ring (where R ⁷ is —NR ⁸ R ⁹ or carbon A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R ⁸ and R ⁹ are each independently hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aliphatic or aromatic acyl group having 2 to 7 carbon atoms. And n is an integer of 0-2. ]
Or an pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

The amide derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim ¹ , wherein R ¹ in the general formula (I) is a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.

In the general formula (I), R ^5a , R ^5c and R ^5d are hydrogen, R ^5b is —OR ⁶ (where R ⁶ is hydrogen or an aliphatic or aromatic acyl having 2 to 7 carbon atoms). The amide derivative according to claim 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

The amide derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R ⁶ is hydrogen, acetyl, pivaloyl or benzoyl.

In the general formula (I), Ar is unsubstituted or a benzene ring or thiazole ring substituted with one or more R ⁷ (where R ⁷ is —NR ⁸ R ⁹ or a carbon number of 1 to 6). The amide derivative or the pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein n is 1 or 2.

The amide derivative or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to any one of claims 1 to 5, wherein R ⁷ is amino, dimethylamino, methyl or isopropyl.

In the general formula (I), R ¹ is methyl or isopropyl, and R ² and R ³ are each independently hydrogen or methyl (provided that R ² and R ³ are not hydrogen at the same time), The amide derivative according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

The pharmaceutical containing the amide derivative of any one of Claims 1-7, or its pharmaceutically acceptable acid addition salt.

A therapeutic or prophylactic agent for pollakiuria or urinary incontinence comprising the amide derivative according to any one of claims 1 to 7 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.