JP2008539244A - オピオイド受容体アゴニスト化合物および痛みの治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
構造的に新規なオピオイド受容体アゴニスト、ならびに、慢性的および/または急性の痛みの治療におけるこれらアゴニストの使用を提供する。
Description
本発明は、オピオイド受容体アゴニスト化合物、ならびに急性および/または慢性的な痛みの治療におけるその使用に関する。
オピオイド受容体系を介して作用する化合物の研究が、80年近く続けられている。多大な努力がなされたのにもかかわらず、この努力の基本的な推進力は、モルヒネ(1)およびヘロイン(2)の頻度の高い使用または乱用によって生じる副作用のプロファイルの除去または減少に関する。この時代に蓄積された知識という富は多大なものであり、オピエート受容体の元来の概念2から、これらの3つの個々のオピオイド受容体サブタイプ、ミュー3-5、デルタ6,7、カッパ8-10のより最近のクローニングにいたる、その幅にふさわしい画期的な発見の例が含まれる。これらは、7つのヘリックス状膜貫通(7TM)領域を有すると主張されている、Gタンパク質共役受容体（GPCR）のスーパーファミリーに属し、解剖学的に、中枢神経系および末梢神経系の両方に分布していると知られており、痛みの調節以外にも、免疫応答11から冬眠12にいたる範囲の生物の事象の多様性に密接に関連している。
アメリカでは、1年間当り、1億人を超える患者が、とりわけ、頭痛、筋挫傷およびねんざ、関節炎、外傷性障害、癌、手術ならびに背中の怪我によって引き起こされる急性または慢性的な痛みを経験している。痛みは、個人が生産的な生活を営む能力を損なうので、一般的には痛みは、そして特には慢性的な痛みは、深刻な健康上のおよび経済上の問題である。進行した癌、変形性関節症、リウマチ性関節炎、または神経陰性疼痛の痛みを有する患者は、しばしば、制限された効能が原因で、現存する薬を用いて、痛みの適切な除去を達成されない。それゆえ、軽・中程度の痛みおよび中・重程度の痛みを治療するためのより安全な経口で活性な製品および非経口の製品に対する、多大な満たされない医薬的な必要性が存在する。市場の統計値では、急性の痛みおよび慢性的な痛みの両方のための、より安全で、使用がより容易であり、より有効な治療について、引き続き存在する満たされない医薬的な必要性が示されている。
米国特許6,559,159号明細書では、様々なN-置換4β-メチル-5-(3-ヒドロキシフェニル)モルファンを、オピオイドカッパ受容体選択的アンタゴニストとして開示しており、そして、とりわけ、ヘロインまたはコカイン中毒などのカッパオピオイド受容体の結合によって改善する病気の治療などの、様々な最終用途における、前記モルファンの使用を開示している（また、Thomas et al, J. Med. Chem., 2002, 45, 3524-3530を参照）。
US市場からの、様々なCOX1およびCOX2機構に基づく痛みの薬剤の最近の回収により、異なる経路によってもたらされ、その結果、回収された薬剤のネガティブな副作用を避けることができる、急性および/または慢性的な痛みの治療のための新規の医薬に対する多大な必要性が存在する。痛みの治療のための1つの有力な経路は、オピエートの痛み改善側面を模倣するが、このような違法な物質のネガティブな副作用をもたらさない、オピオイド受容体についてのアゴニストを使用することである可能性がある。
米国特許6,559,159号明細書
本発明の目的は、高い親和性でオピオイド受容体アゴニストとして作用する化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、ミューおよびデルタオピオイド受容体サブタイプに結合するオピオイド受容体アゴニスト化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、急性および/または慢性的な痛みの除去をもたらすオピオイド受容体アゴニスト化合物を提供することである。
本発明の目的等は、以下の式（I）によって表される化合物、ならびにこれらの化合物の医薬組成物における使用、ならびに必要とする患者における急性および/または慢性的な痛みの治療方法よって達成される。
［式中、
R1は、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリールまたは以下の基の1つであり、
R1は、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリールまたは以下の基の1つであり、
もしくは、-(CH2)n(Het)（式中、(Het)は、以下から選択される一員である）
Rは、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリール、-CO2R8であり、
R2は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、CNまたはOCH3であり、
Yは、OH、OR9、C1-8アルキル、F、Cl、Br、CF3またはCNであり、
Wは、H、OH、-CO2R8、アミノ、-NR3SO2R7、-NR3CO2R7、-CONH2および-NHCHOからなる群から選択される一員であり、
nは、1、2、3または4であり、
R3は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリール、-CH2Yまたは-CO2Rであり、
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールである］
R2は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、CNまたはOCH3であり、
Yは、OH、OR9、C1-8アルキル、F、Cl、Br、CF3またはCNであり、
Wは、H、OH、-CO2R8、アミノ、-NR3SO2R7、-NR3CO2R7、-CONH2および-NHCHOからなる群から選択される一員であり、
nは、1、2、3または4であり、
R3は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリール、-CH2Yまたは-CO2Rであり、
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールである］
本発明のより完全な理解および多くの付随する有用性は、添付の図面に関連して考慮した場合に、以下の詳細な説明により理解しやすくなるので、容易に得られるであろう。
本発明は、急性または慢性的な痛みに関わらず、痛みの治療に有用であるオピオイド受容体アゴニストを提供する。本発明の化合物は、以下の式（I）によって表される。
［式中、
R1は、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリールまたは以下の基の1つであり、
R1は、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリールまたは以下の基の1つであり、
もしくは、-(CH2)n(Het)（式中、(Het)は、以下から選択される一員である）
Rは、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリール、-CO2R8であり、
R2は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、CNまたはOCH3であり、
Yは、OH、OR9、C1-8アルキル、F、Cl、Br、CF3またはCNであり、
Wは、H、OH、-CO2R8、アミノ、-NR3SO2R7、-NR3CO2R7、-CONH2および-NHCHOからなる群から選択される一員であり、
nは、1、2、3または4であり、
R3は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリール、-CH2Yまたは-CO2Rであり、
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールである］
R2は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、CNまたはOCH3であり、
Yは、OH、OR9、C1-8アルキル、F、Cl、Br、CF3またはCNであり、
Wは、H、OH、-CO2R8、アミノ、-NR3SO2R7、-NR3CO2R7、-CONH2および-NHCHOからなる群から選択される一員であり、
nは、1、2、3または4であり、
R3は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリール、-CH2Yまたは-CO2Rであり、
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールである］
より好ましい前記式の化合物は、
Y、W、n、R2およびR8が、前記のとおりであり、
R1が、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式の基であり、
Y、W、n、R2およびR8が、前記のとおりであり、
R1が、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式の基であり、
R3は、水素またはC1-8アルキルであり、
R4は、水素またはC1-8アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7は、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールである。
R4は、水素またはC1-8アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7は、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールである。
より好ましい化合物は、
Y、n、R2およびR8が、前記のとおりであり、
R1が、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式から選択される基であり、
Y、n、R2およびR8が、前記のとおりであり、
R1が、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式から選択される基であり、
Wは、OHまたはCO2R8であり、
R3は、水素またはC1-4アルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、
R7は、C1-4アルキルである。
R3は、水素またはC1-4アルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、
R7は、C1-4アルキルである。
特に好ましい本発明の化合物は、
Y、n、R2およびR9が、前記のとおりであり、
R1が、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、C1-4アルキルアリールまたは以下の式から選択される一員であり、
Y、n、R2およびR9が、前記のとおりであり、
R1が、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、C1-4アルキルアリールまたは以下の式から選択される一員であり、
Wは、OHまたはCO2R8であり、
R3は、水素またはメチルあり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、
R7は、C1-4アルキルである、
前記の式の化合物である。
R3は、水素またはメチルあり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、
R7は、C1-4アルキルである、
前記の式の化合物である。
最も好ましい本発明の化合物は、以下の構造を有する化合物(23)である（理解を簡単にするために2つの異なる構造描写を示す）。
本発明者は、二環基上にアミノベースの置換基を有する式（I）の化合物が、μ(ミュー)およびδ(デルタ)オピオイド受容体サブタイプに対するオピオイドアゴニストであるフェニルモルファン化合物を提供することを見出した。本発明の化合物の投与によって、急性および/または慢性的な痛みの除去をもたらすことができる。
本開示を通して使用する場合、用語「アルキル基」またはアルキル官能基は、直鎖、分枝鎖および環状アルキル基およびアルキル部分などの、その全ての構造異性体を含む。他に言及しない限り、本明細書に記載された全てのアルキル基は、全ての特定の値およびその間の部分的な範囲、例えば2、3、4、5、6または7の炭素原子を含めて、1から8の炭素原子を有する。
本明細書で使用する場合、用語アラルキル基は、アルキル基に結合したアリール部分を指す。アリール部分は、6から20の炭素原子を有することができる。アリール部分は、炭素および水素原子のみを含むことができる。代替的に、アリール部分は、ヘテロ原子、例えば、1、2、または3のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素および硫黄）を含むことができる。特に好ましいアリール部分は、フェニルである。アラルキル基のアルキル基は、前記のようにすることができる。アルキル基もしくはアルキル部分および/またはアリール部分は、置換することができる。適した置換基には、ハロゲン（F、Cl、BrおよびI）、アルキル基（例えばC1-C8）、アルケニル基（例えばC2-C8）、アルコキシ基（例えばC1-C8アルコキシ基）、ヒドロキシ、-CF3、-CN、-NH2、-NHRa、または-N(Ra)2を含む。Ra基は、独立に、アルキル基（例えば前記したような）、アリール基（例えばフェニル）またはアラルキル基（例えばベンジル）である。代替的に、Ra基は、一緒になって、環状アルキル基を形成することができる。このような環状アルキル基は、好ましくは、3から8の炭素原子を含むことができ、特に好ましくは4または5の炭素原子を有する。
アルケニル基またはアルキニル基は、それぞれ、1つまたは複数の二重または三重結合を有することができる。容易に理解されるように、アルケニルまたはアルキニル基がヘテロ原子に結合している場合、二重または三重結合は、ヘテロ原子と直接結合している炭素原子とは形成しない。
アリール基は、炭化水素アリール基、例えば、1つまたは複数のC1-4アルキル置換基を有することができるフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセン基である。アリールC1-8アルキル基のアリール部分は、好ましくは、フェニル基である。フェニル基は、置換されていなくとも、または、1つもしくは複数の前記した置換基で置換されていてもよい。アリールC1-8アルキル基のC1-8アルキル部分は、置換されていなくとも、または、1つもしくは複数の前記した置換基もしくはケト（すなわち、炭素原子上の2つの水素が=Oで置換されている）で置換されていてもよい。存在する場合、置換基は、好ましくは、アリール部分のベータもしくはガンマ炭素原子および/またはアルファに存在する。
本発明の化合物は、好ましくはミューおよびデルタ受容体サブタイプに選択的であるオピエート受容体アゴニストである。
本発明の化合物は、例えば、図2で示す反応に従って、合成することができる。本発明の例示の化合物である化合物(23)についての具体的な合成を、図2に示す。
本発明の化合物は、適した酸を用いたアミン保護を介して、医薬的に許容可能な塩の形態とすることができる。酸は、無機酸または有機酸とすることができる。適した酸には、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、フマル酸、酢酸およびギ酸が含まれる。
前記で論じた受容体の選択性は、[35S]GTP-γ-Sアッセイなどの機能アッセイで指摘される受容体への結合親和性に基づいて求める。
本発明の化合物は、オピオイド受容体に結合させるのに使用することができる。このような結合は、受容体を、有効な量の本発明の化合物と接触させることによって、達成することができる。当然のことながら、このような接触は、好ましくは、水性媒体中で、好ましくは生理学的に適切なイオン強度、pHなどで実施される。
本発明の化合物は、また、急性および/または慢性的な痛みを有する患者を治療するために使用することができる。これらの化合物は、また、オピエート中毒（例えばヘロイン中毒）またはコカイン中毒を治療するのに有用である。本発明の化合物は、また、抗偏頭痛薬として、免疫調節剤として、免疫抑制剤として、抗関節炎薬として使用することができる。
本発明の化合物は、医療分野で定着した任意の一般的な手法によって、有効量で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、経口で、静脈内に、または筋肉内に投与することができる。このように投与する場合、本発明の化合物は、このような医薬組成物において通常使用されている既知の医薬担体および付加物と組み合わせることができる。投与形態、担体、付加物、薬物動態等の議論については、Kirk-Othmer Encyclopeida of Chemical Technology, Fourth Edition, Vol. 18, 1996, pp. 480-590を参照せよ。この文献は、参照によって本願明細書に組み込まれる。患者は、好ましくは、哺乳類であり、ヒト患者が特に好ましい。有効量は、当業者によって容易に求まる。
本発明の化合物は、一日当り一回の投与として、または、一日当り複数回の投与として投与することができる。複数回投与として投与する場合、投与量は、投与間の時間に基づいて、等しい投与量、または、様々な量の投与量とすることができる（すなわち、投与の間により長い時間が存在する場合（就眠中一晩など）、投与する量を多くして、化合物が、有効な濃度でより長い時間、患者の血流に存在するようにすることができる）。好ましくは、化合物および化合物を含む組成物は、一日当り一回の投与量として、または2-4回に等しい投与量として投与する。
本発明の化合物を含む適した組成物は、更に、水または一般的な製薬用固体担体などの生理学的に許容可能な担体、および、望むのであれば、1つもしくは複数のバッファーおよび他の賦形剤を含む。
本発明を一般的に開示することによって、本願明細書に例示のみを目的として提供され、他に特定しない限り制限することを意図しない特定の実施例を参照して、更なる理解を得ることができる。
（化学的手法）
化合物を、図2に示したように合成した。n-ブチルリチウムを用いた2.1の処理に続き、Okahara試薬の添加、そして、脱保護および環化を同時に行うことによって、7-オキソ誘導体2.2を、純粋で単一のエナンチオマーとして得た。2.2のオキシム2.3への転換に続く、ナトリウムおよびイソプロパノールを用いた還元によって、アミノ誘導体2.4を得た。無水フタル酸を用いた2.4の処理によって、アミノ保護化合物2.5を得て、ACE-クロライドを用いた脱メチル化により、2.6を得た。ヒドロシンナムアルデヒドを利用したナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる2.6の還元的アミノ化に続く、フタル保護基の脱離により、N-フェンプロピル化合物2.7を得た。48％の臭化水素酸を用いた2.7の処理によって、標的化合物2.8を得た。オルトギ酸トリメチルを用いた2.7の縮合により、N-ホルミル化合物2.9を得た。テトラヒドロフラン内での水素化リチウムアルミニウムを用いた2.9の還元により、N-メチル化合物2.10を得た。フェノール性の基の脱保護を、三臭化ホウ素を用いて達成し、標的化合物2.11を得た。
化合物を、図2に示したように合成した。n-ブチルリチウムを用いた2.1の処理に続き、Okahara試薬の添加、そして、脱保護および環化を同時に行うことによって、7-オキソ誘導体2.2を、純粋で単一のエナンチオマーとして得た。2.2のオキシム2.3への転換に続く、ナトリウムおよびイソプロパノールを用いた還元によって、アミノ誘導体2.4を得た。無水フタル酸を用いた2.4の処理によって、アミノ保護化合物2.5を得て、ACE-クロライドを用いた脱メチル化により、2.6を得た。ヒドロシンナムアルデヒドを利用したナトリウムトリアセトキシボロヒドリドによる2.6の還元的アミノ化に続く、フタル保護基の脱離により、N-フェンプロピル化合物2.7を得た。48％の臭化水素酸を用いた2.7の処理によって、標的化合物2.8を得た。オルトギ酸トリメチルを用いた2.7の縮合により、N-ホルミル化合物2.9を得た。テトラヒドロフラン内での水素化リチウムアルミニウムを用いた2.9の還元により、N-メチル化合物2.10を得た。フェノール性の基の脱保護を、三臭化ホウ素を用いて達成し、標的化合物2.11を得た。
（生物活性）
アゴニスト/アンタゴニスト活性の測定は、選択的アゴニスト（D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5）エンケファリン（DAMGO、ミュー受容体）、D-Pen2、D-Pen5]エンケファリン（DPDPE、デルタ受容体）によって生じる[35S]GTP-γ-S結合を刺激する試験化合物の能力、および、U69.593（カッパ受容体）の[35S]GTP-γ-S刺激を阻害する試験化合物の能力をモニターすることによって行った。
アゴニスト/アンタゴニスト活性の測定は、選択的アゴニスト（D-Ala2、MePhe4、Gly-ol5）エンケファリン（DAMGO、ミュー受容体）、D-Pen2、D-Pen5]エンケファリン（DPDPE、デルタ受容体）によって生じる[35S]GTP-γ-S結合を刺激する試験化合物の能力、および、U69.593（カッパ受容体）の[35S]GTP-γ-S刺激を阻害する試験化合物の能力をモニターすることによって行った。
固有の活性の測定。ヒトミューオピオイド受容体またはヒトデルタオピオイド受容体のいずれかを発現するCHO細胞膜ホモジュネート内での、[35S]GTP-γ-S結合を刺激する能力について、試験化合物2.8および2.11をアッセイした。化合物は、8つの異なる濃度で、n=3でアッセイした。DAMGO（ミューオピオイド受容体フルアゴニスト）およびDPDPE（デルタオピオイドフルアゴニスト）に関して、投与量応答曲線を、適切な受容体のためのポジティブコントロールとして各試験について実施した。ポジティブコントロールまたは試験化合物の8つの濃度のうちの1つ、0.1 nMの[35S]GTP-γ-Sおよび10μMのGDPとともに、50mMのHEPESバッファー（pH7.4）中、室温で1時間、膜をインキュベートし、その後、結合した放射性リガンドを、Brandel Scientific(Gaithersburg, MD) 96-well harvesterを用いて、GF-Bフィルター上での迅速な真空ろ過を介して、フリーの放射性リガンドから分離した。結合した放射性活性を、標準的なシンチレーションカウント手法を用いたTopCount 12-検出装置（Packard Instruments）を使用して測定した。データを、ベヒクルを含むサンプル（基礎結合）へと標準化し、3つのパラメーターのロジスティック曲線を、Prism(version 3.0, GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)を使用して、データにフィットさせた。EC50およびより高い漸近線（Emax）を、各化合物について計算し、データを平均値±SEMで表した。
見かけの親和性（Ke）の測定。U69,593（フルカッパオピオイド受容体アゴニスト）の投与量応答性曲線を右にシフトする、単一濃度の試験化合物の能力を、試験化合物の見かけの親和性（Ke）を測定するのに使用した。アッセイ条件およびデータの分析は、ヒトカッパオピオイド受容体を発現するCHO細胞に由来する膜ホモジュネートを使用し、単一で同一の濃度のテスト化合物を、各試験した濃度のカッパアゴニストとともに含ませた以外は、固有の活性の測定のためのものと同じであった。EC50値を、U69,593（A）およびU69,593＋試験化合物（A')投与量応答曲線について求めて、これらの値を使用して、式Ke=[L]/(DR-1)（式中、[L]はアッセイ中の試験化合物の濃度に等しく、DRは投与比率すなわちA'/Aに等しい）から試験化合物のKe値を計算した。
（結果）
図3(a)および3(b)。2.8のアゴニスト活性。
これらのデータは、ヒトミュー（図3(a)）およびデルタ（図3(b)）オピオイド受容体に対する2.8の固有の活性を測定するための、少なくとも3回の別々の実験結果を代表するものである。DAMGO（このアッセイのためのミューアゴニストスタンダード）およびDPDPE（デルタアゴニストスタンダード）は、それらの既知のフルアゴニスト活性と一致して、[35S]GTP-γ-S結合を刺激した。化合物2.8は、DAMGOと同じレベルで結合を刺激しなかったので、ミュー受容体に対して部分アゴニストであり、そして、デルタオピオイド受容体に対してはフルアゴニストであった。
図3(a)および3(b)。2.8のアゴニスト活性。
これらのデータは、ヒトミュー（図3(a)）およびデルタ（図3(b)）オピオイド受容体に対する2.8の固有の活性を測定するための、少なくとも3回の別々の実験結果を代表するものである。DAMGO（このアッセイのためのミューアゴニストスタンダード）およびDPDPE（デルタアゴニストスタンダード）は、それらの既知のフルアゴニスト活性と一致して、[35S]GTP-γ-S結合を刺激した。化合物2.8は、DAMGOと同じレベルで結合を刺激しなかったので、ミュー受容体に対して部分アゴニストであり、そして、デルタオピオイド受容体に対してはフルアゴニストであった。
図4(a)および4(b)。2.11のアゴニスト活性。
これらのデータは、ヒトミュー（図4(a)）およびデルタ（図4(b)）オピオイド受容体に対する2.11の固有の活性を測定するための、少なくとも3回の別々の実験結果を代表するものである。DPDPE（このアッセイのためのアゴニストスタンダード）は、その既知のフルアゴニスト活性と一致して、[35S]GTP-γ-S結合を刺激した。化合物2.11は、ミュー受容体に対してフルアゴニストであり、そして、デルタオピオイド受容体に対しては部分アゴニストであった。
これらのデータは、ヒトミュー（図4(a)）およびデルタ（図4(b)）オピオイド受容体に対する2.11の固有の活性を測定するための、少なくとも3回の別々の実験結果を代表するものである。DPDPE（このアッセイのためのアゴニストスタンダード）は、その既知のフルアゴニスト活性と一致して、[35S]GTP-γ-S結合を刺激した。化合物2.11は、ミュー受容体に対してフルアゴニストであり、そして、デルタオピオイド受容体に対しては部分アゴニストであった。
表1．ミュー、デルタおよびカッパオピオイド受容体に対する2.8および2.11活性の要約。
データは、少なくとも3回の別々の実験からの平均値±SEMを表す。2.8および2.11についてのEmax値を、DAMGO（ミュー受容体）またはDPDPE（デルタ受容体）についてのEmaxと比較して報告する。データにより、2.8は、ミューオピオイド受容体に対する部分アゴニストであり、デルタオピオイド受容体に対する有力なフルアゴニストであり、カッパオピオイド受容体に対する良好な阻害剤であることが示された。対照的に、化合物2.11は、ミュー受容体に対するフルアゴニストであり、デルタ受容体に対する部分アゴニストであり、カッパ受容体の良好な阻害剤であった。2.11のEmaxが、DAMGOよりも大きくなったが、t-検定では、2.11の存在によって誘導される[35S]GTP-γ-S結合の最大刺激が、DAMGOによって誘導されるものとは統計的に異なっていなかった（p>0.05）ことに注目すべきである。
データは、少なくとも3回の別々の実験からの平均値±SEMを表す。2.8および2.11についてのEmax値を、DAMGO（ミュー受容体）またはDPDPE（デルタ受容体）についてのEmaxと比較して報告する。データにより、2.8は、ミューオピオイド受容体に対する部分アゴニストであり、デルタオピオイド受容体に対する有力なフルアゴニストであり、カッパオピオイド受容体に対する良好な阻害剤であることが示された。対照的に、化合物2.11は、ミュー受容体に対するフルアゴニストであり、デルタ受容体に対する部分アゴニストであり、カッパ受容体の良好な阻害剤であった。2.11のEmaxが、DAMGOよりも大きくなったが、t-検定では、2.11の存在によって誘導される[35S]GTP-γ-S結合の最大刺激が、DAMGOによって誘導されるものとは統計的に異なっていなかった（p>0.05）ことに注目すべきである。
（実験）
融点は、Thomas-Hooverキャピラリーチューブ装置で測定し、修正しなかった。元素分析は、Atlantic Microlabs, Inc.によって入手し、計算した値の∀0.4％内であった。全ての旋光度を、Rudolph Research Autopol III旋光計（1-dm cell）を使用して、ナトリウムD線で測定した。1H NMRは、Bruker WM-250スペクトロメーターで、内部標準としてテトラメチルシランを使用して測定した。シリカゲル60（230-400メッシュ）を、全てのカラムクロマトグラフィーについて使用した。全ての反応に続き、Whatman silica gel 60 TLCプレートを使用して、薄層クロマトグラフィーに供し、UVによって可視化させるか、またはエタノール中の5％リンモリブデン酸を使用して焦がして可視化した。全ての溶媒は、reagent gradeであった。テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルは、使用前に、ナトリウムベンゾフェノンケチルで乾燥させ、蒸留した。
融点は、Thomas-Hooverキャピラリーチューブ装置で測定し、修正しなかった。元素分析は、Atlantic Microlabs, Inc.によって入手し、計算した値の∀0.4％内であった。全ての旋光度を、Rudolph Research Autopol III旋光計（1-dm cell）を使用して、ナトリウムD線で測定した。1H NMRは、Bruker WM-250スペクトロメーターで、内部標準としてテトラメチルシランを使用して測定した。シリカゲル60（230-400メッシュ）を、全てのカラムクロマトグラフィーについて使用した。全ての反応に続き、Whatman silica gel 60 TLCプレートを使用して、薄層クロマトグラフィーに供し、UVによって可視化させるか、またはエタノール中の5％リンモリブデン酸を使用して焦がして可視化した。全ての溶媒は、reagent gradeであった。テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルは、使用前に、ナトリウムベンゾフェノンケチルで乾燥させ、蒸留した。
[35S]GTP-γ-S（SA=1250 Ci/mmol）は、DuPont New England Nuclear(Boston, MA)から入手した。U69,593は、Reaserch Biochemicals International(Natick, MA)から入手した。レバロルファンは、Kenner Rice, Ph.D., NIDDK, NIH(Bethesda, MD)からの寛大な贈与品であった。GTP-γ-SおよびGDPは、Sigma Chemical Company(St. Louis, MD)から入手した。他の試薬の供給源は、開示されている。（注意：N-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、MPTPおよびその誘導体については、参考文献35およびそこに引用されている参考文献を読むこと）
＜(-)-(1R,4S,5S)-5-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]-2,4-ジ-メチル-2-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(2.2)＞
THF(20 mL/g)に溶かし、-10℃に冷却した(S)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジメチル-4-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]ピリジン(2.1)(1eq)に、1.1 eqの添加後に赤色が維持されるまで、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）をゆっくりと添加した。この物質を、1時間10℃で攪拌し、その後、-78℃で、THF(15 mL/g, 1.1 eq)中のOkahara試薬（高純度に蒸留した）の溶液へと急いで添加し、その後、2時間攪拌した。温度は、添加の間-30℃より低く保たなければならなかった。この物質を、その後、2N HClへと注ぎ込み、エチルエーテルで二回抽出した。水相を、15分間静置させ、その後、50％ NaOHの添加によりpHを14にし、エチルエーテルで抽出した(3x)。エーテルを、その後、洗浄し（１N NaOH, H2O）、溶媒を真空下で除去した。得られた生成物の残渣および水を、MeOH(30 mL/g)中に溶かし、5分間、窒素を溶液に吹き込んだ。これに、濃HCl(2 mL/g)をこれに加え、TLC（TLC条件：SiO2；CHCl3中で50％の（80％ CHCl3：18% CH3OH：2% NH4OH）を用いて展開。検出：エタノール中の5％リンモリブデン酸）によって反応が完全になったことが示されるまで、混合物を室温で静置した。この混合物に、50％ NaOHを加え、pHを〜10に調整し、メタノールをアスピレーターによる真空下で除去した。水性残留物を、その後、3：1（塩化メチレン：THF）で複数回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水で二回、ブラインで一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、油分を蒸発させた。この物質を、CHCl3中で25-50%の（80％ CHCl3：18% CH3OH：2% NH4OH）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、70%の収率で2.1から2.2が得られた。1H NMR 7.24 (t, l, J=7.5 Hz), 6.77 (m, 3), 4.55 (m, 1), 3.49 (s, 1), 2.91 (dd, 2, J=17 Hzおよび16.5 Hz), 2.60 (m, 2), 2.35 (m, 5), 2.05 (m, 3), 1.35 (m, 6), 0.78 (d, 3, J=6.8 Hz)。
THF(20 mL/g)に溶かし、-10℃に冷却した(S)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1,3-ジメチル-4-[3-(1-メチルエトキシ)フェニル]ピリジン(2.1)(1eq)に、1.1 eqの添加後に赤色が維持されるまで、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）をゆっくりと添加した。この物質を、1時間10℃で攪拌し、その後、-78℃で、THF(15 mL/g, 1.1 eq)中のOkahara試薬（高純度に蒸留した）の溶液へと急いで添加し、その後、2時間攪拌した。温度は、添加の間-30℃より低く保たなければならなかった。この物質を、その後、2N HClへと注ぎ込み、エチルエーテルで二回抽出した。水相を、15分間静置させ、その後、50％ NaOHの添加によりpHを14にし、エチルエーテルで抽出した(3x)。エーテルを、その後、洗浄し（１N NaOH, H2O）、溶媒を真空下で除去した。得られた生成物の残渣および水を、MeOH(30 mL/g)中に溶かし、5分間、窒素を溶液に吹き込んだ。これに、濃HCl(2 mL/g)をこれに加え、TLC（TLC条件：SiO2；CHCl3中で50％の（80％ CHCl3：18% CH3OH：2% NH4OH）を用いて展開。検出：エタノール中の5％リンモリブデン酸）によって反応が完全になったことが示されるまで、混合物を室温で静置した。この混合物に、50％ NaOHを加え、pHを〜10に調整し、メタノールをアスピレーターによる真空下で除去した。水性残留物を、その後、3：1（塩化メチレン：THF）で複数回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水で二回、ブラインで一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、油分を蒸発させた。この物質を、CHCl3中で25-50%の（80％ CHCl3：18% CH3OH：2% NH4OH）を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、70%の収率で2.1から2.2が得られた。1H NMR 7.24 (t, l, J=7.5 Hz), 6.77 (m, 3), 4.55 (m, 1), 3.49 (s, 1), 2.91 (dd, 2, J=17 Hzおよび16.5 Hz), 2.60 (m, 2), 2.35 (m, 5), 2.05 (m, 3), 1.35 (m, 6), 0.78 (d, 3, J=6.8 Hz)。
＜5-(3-イソプロポキシ-フェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン オキシム(2.3)＞
EtOH（無水、195 mL）中の5-(3-イソプロポキシ-フェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(2.2)(3.11 g, 13.0 mmole)およびヒドロキシアミン塩酸塩(4.50 g, 64.8 mmol)を、3時間還流して加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、エタノールを減圧下で除去した。クルードな油を、2N NaOH(100 mL)に溶かし、3:1 CH2Cl2/THF(4x50 mL)で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、クルードな生成物を得た。クルードな生成物を、9:1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、Brockman activity II-III）によって精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た（3.6 g, 88%）。1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (br, 1 H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.00-6.72 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 3.63 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.29 (br, 1 H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.51 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.44-2.40 (m, 4H), 2.05-1.87 (m, 5H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.76 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
EtOH（無水、195 mL）中の5-(3-イソプロポキシ-フェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン(2.2)(3.11 g, 13.0 mmole)およびヒドロキシアミン塩酸塩(4.50 g, 64.8 mmol)を、3時間還流して加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、エタノールを減圧下で除去した。クルードな油を、2N NaOH(100 mL)に溶かし、3:1 CH2Cl2/THF(4x50 mL)で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、クルードな生成物を得た。クルードな生成物を、9:1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、Brockman activity II-III）によって精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た（3.6 g, 88%）。1H NMR (CDCl3) δ 8.47 (br, 1 H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.00-6.72 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 3.63 (d, J=17 Hz, 1 H), 3.29 (br, 1 H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.51 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.44-2.40 (m, 4H), 2.05-1.87 (m, 5H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H), 0.76 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
＜5-(3-イソプロポキシフェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルアミン(2.4)＞
乾燥イソプロパノール中の5-(3-イソプロポキシ-フェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン オキシム(2.3)(4.87 g, 15.4 mmole)を、1時間かけて、乾燥トルエン(450 mL)およびNa(51.3 g, 2.23 mol)の還流溶液へと滴下した。オキシムの完全な添加後に、イソプロパノール(250 mL)を二回に分けて、30分かけて滴下した。全ての溶媒が消えるまで、反応混合物を還流して加熱し、その後、50℃に冷却し、注意深く水(750 mL)を加えることによってクエンチングした。トルエン相を分離し、水相をCHCl3(4x500 mL)で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、クルードな生成物を得た。クルードな生成物を、9:1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、Brockman activity II-III）によって精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た（4.42 g, 95%）。1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (t, 1H, J=7.8), 7.00-6.72 (m, 3H), 4.52 (sept., 1 H, J=6.1 Hz), 3.51 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (d, 6H, J=6.0 Hz), 1.15 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.73 (d, 3H, J=6.9 Hz)。
乾燥イソプロパノール中の5-(3-イソプロポキシ-フェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン オキシム(2.3)(4.87 g, 15.4 mmole)を、1時間かけて、乾燥トルエン(450 mL)およびNa(51.3 g, 2.23 mol)の還流溶液へと滴下した。オキシムの完全な添加後に、イソプロパノール(250 mL)を二回に分けて、30分かけて滴下した。全ての溶媒が消えるまで、反応混合物を還流して加熱し、その後、50℃に冷却し、注意深く水(750 mL)を加えることによってクエンチングした。トルエン相を分離し、水相をCHCl3(4x500 mL)で抽出した。組み合わせた有機相を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、減圧下で濃縮して、クルードな生成物を得た。クルードな生成物を、9:1 酢酸エチル/ヘキサンで溶出したフラッシュクロマトグラフィー（中性アルミナ、Brockman activity II-III）によって精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た（4.42 g, 95%）。1H NMR (CDCl3) δ 7.23 (t, 1H, J=7.8), 7.00-6.72 (m, 3H), 4.52 (sept., 1 H, J=6.1 Hz), 3.51 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (d, 6H, J=6.0 Hz), 1.15 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.73 (d, 3H, J=6.9 Hz)。
＜2-5[-3(イソプロポキシフェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(2.5)＞
5-(3-イソプロポキシフェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルアミン(2.4)(1.69 g, 5.6 mmol)をトルエンに溶かし、その後、無水フタル酸(2.5 g, 16.8 mmol)を添加し、反応混合物を、Dean-Starkトラップを用いて一晩還流した。その後、溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗内でろ過した。有機相を、1N NaOH(3x30 ml)および水で洗浄した。有機相を回収し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を除去して、クルードな生成物を得た。クルードな生成物を、酢酸エチルで溶出した中性アルミナの短いカラム（Brockman activity II-III）を通すことによって精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た（1.50 g, 62%）。1H NMR (CDCl3) δ : 7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J=7.8), 7.00-6.72 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 4.52 (sept, 1H, J=6.1 Hz), 3.15 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (d, 6H, J=6.0 Hz), 1.15 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.73 (d, 3H, J=6.9 Hz)。
5-(3-イソプロポキシフェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルアミン(2.4)(1.69 g, 5.6 mmol)をトルエンに溶かし、その後、無水フタル酸(2.5 g, 16.8 mmol)を添加し、反応混合物を、Dean-Starkトラップを用いて一晩還流した。その後、溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗内でろ過した。有機相を、1N NaOH(3x30 ml)および水で洗浄した。有機相を回収し、乾燥させ（Na2SO4）、減圧下で溶媒を除去して、クルードな生成物を得た。クルードな生成物を、酢酸エチルで溶出した中性アルミナの短いカラム（Brockman activity II-III）を通すことによって精製し、表題の化合物を灰色がかった白色の固体として得た（1.50 g, 62%）。1H NMR (CDCl3) δ : 7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.23 (t, 1H, J=7.8), 7.00-6.72 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 4.52 (sept, 1H, J=6.1 Hz), 3.15 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.45-2.32 (m, 4H), 2.23 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (d, 6H, J=6.0 Hz), 1.15 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.73 (d, 3H, J=6.9 Hz)。
＜2-[5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(2.6)＞
2-5[-3(イソプロポキシフェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(2.5)(1.50 g, 3.5 mmol)をジクロロエタンに溶かし、還流して加熱し、その後、1-クロロギ酸クロロエチル(0.410 ml, 3.8 mmol)を添加した。この溶液を3.5時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。クルードな物質を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した(3x30 ml)。有機相を回収し、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を減圧下で除去して、クルードな生成物を得た。この物質をメタノールに溶かして、一晩還流した。メタノールを除去し、クルードな生成物を1N NaOHに溶かした。水相を3:1 CH2Cl2:THFで抽出した。組み合わせた有機相を回収し、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を減圧下で除去して、クルードな生成物を得た。この生成物を、更なる精製を行うことなく使用した。
2-5[-3(イソプロポキシフェニル)-2,4-ジメチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(2.5)(1.50 g, 3.5 mmol)をジクロロエタンに溶かし、還流して加熱し、その後、1-クロロギ酸クロロエチル(0.410 ml, 3.8 mmol)を添加した。この溶液を3.5時間還流した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。クルードな物質を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した(3x30 ml)。有機相を回収し、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を減圧下で除去して、クルードな生成物を得た。この物質をメタノールに溶かして、一晩還流した。メタノールを除去し、クルードな生成物を1N NaOHに溶かした。水相を3:1 CH2Cl2:THFで抽出した。組み合わせた有機相を回収し、乾燥させ（Na2SO4）、溶媒を減圧下で除去して、クルードな生成物を得た。この生成物を、更なる精製を行うことなく使用した。
＜2-[5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニル-プロピル)-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-イソインドール-1,3-ジオン＞
2-[5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(2.92 g, 7.0 mmol)およびヒドロシンナムアルデヒド(1.12 g, 8.3 mmol)を、ジクロロメタン(115 ml)に溶かし、その後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(2.1 g, 9.7 mmol)を添加し、室温で一晩反応させた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200 ml)の添加によってクエンチングし、有機相を分離した。水相を、その後、CHCl3で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（NaSO4）、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな生成物を、その後、酸化アルミニウム（中性、Brockman activity II-III）のフラッシュクロマトグラフィーにより、8:2 ヘキサン:酢酸エチルで溶出して精製し、3.16 g(83.9%)の望む生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 6.79 (m, 2H), 6.68 (d, J=7.8, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.52 (sept., J=6.0 Hz, 1H), 3.27 (br, 1H), 3.08 (dd, J1=6 Hz, J2=3 Hz, IH), 2.78-2.52 (m, 6H), 2.25-2.16 (m, 5H), 1.96-1.78 (m, 4H), 1.31 (d, J=6, 6H), 0.78 (d J=6.9, 3H)。
2-[5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-イソインドール-1,3-ジオン(2.92 g, 7.0 mmol)およびヒドロシンナムアルデヒド(1.12 g, 8.3 mmol)を、ジクロロメタン(115 ml)に溶かし、その後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(2.1 g, 9.7 mmol)を添加し、室温で一晩反応させた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(200 ml)の添加によってクエンチングし、有機相を分離した。水相を、その後、CHCl3で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（NaSO4）、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな生成物を、その後、酸化アルミニウム（中性、Brockman activity II-III）のフラッシュクロマトグラフィーにより、8:2 ヘキサン:酢酸エチルで溶出して精製し、3.16 g(83.9%)の望む生成物を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.25 (m, 5H), 6.79 (m, 2H), 6.68 (d, J=7.8, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.52 (sept., J=6.0 Hz, 1H), 3.27 (br, 1H), 3.08 (dd, J1=6 Hz, J2=3 Hz, IH), 2.78-2.52 (m, 6H), 2.25-2.16 (m, 5H), 1.96-1.78 (m, 4H), 1.31 (d, J=6, 6H), 0.78 (d J=6.9, 3H)。
＜5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニル-プロピル)-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イルアミン(2.7)＞
2-[5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニル-プロピル)-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-イソインドール-1,3-ジオン (3.16 g, 7.8 mmol)およびヒドラジン(1.4 g, 43.7 mmol)をエタノール(150 ml)に溶かし、一晩還流した。溶媒を、その後、冷却し、白い沈殿物をろ過し、冷エタノールで洗浄した。溶媒を真空下で濃縮し、クルードな物質を、3:1 CH2Cl2:THFに溶かした。得られた白い沈殿物をろ過し、冷CH2Cl2で洗浄した。有機相を濃縮し、黄色の固体として、3.07 g(97%)の望む生成物を得た。1H NMR (CDCl3) 7.18 (m, 6H), 6.71 (m, 3H), 4.56 (sept, J=6, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.19 (br, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.29 (d, J=6 Hz, 6H), 0.90 (m, 2H), 0.71 (d, J=7.2, 3H)。
2-[5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-(3-フェニル-プロピル)-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-7-イル]-イソインドール-1,3-ジオン (3.16 g, 7.8 mmol)およびヒドラジン(1.4 g, 43.7 mmol)をエタノール(150 ml)に溶かし、一晩還流した。溶媒を、その後、冷却し、白い沈殿物をろ過し、冷エタノールで洗浄した。溶媒を真空下で濃縮し、クルードな物質を、3:1 CH2Cl2:THFに溶かした。得られた白い沈殿物をろ過し、冷CH2Cl2で洗浄した。有機相を濃縮し、黄色の固体として、3.07 g(97%)の望む生成物を得た。1H NMR (CDCl3) 7.18 (m, 6H), 6.71 (m, 3H), 4.56 (sept, J=6, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.19 (br, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.29 (d, J=6 Hz, 6H), 0.90 (m, 2H), 0.71 (d, J=7.2, 3H)。
＜(-)-3-[(1R,4S,5S,7R)-7-アミノ-4-メチル-2-(3-フェニルプロピル)-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-5-イル]フェノール(2.8)＞
7-アミノ-4-メチル-5-(3-イソプロポキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン(2.7)(3.07 g, 7.8 mmole)を、氷酢酸(20 mL)に溶かし、48% HBr(32.5 ml)を加え、溶液を15時間還流して加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、氷(100 g)へと注ぎ込み、50% NaOHを用いて、pHを10に上げた。水相を、3:1 CH2Cl2:THFで抽出した(3x100 mL)。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな生成物を、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、65:35 CH2Cl2:CMA-80で溶出して精製し、灰色がかった白色の固体として、2.8 g(88.3%)の望む生成物を得た。分析サンプルは、CHCl3中でフリー塩基を溶かし、エーテル中でHClで酸性化し、エーテルを用いて沈殿させた。エーテル/CHCl3混合物をデカンテーションし、沈殿物をMeOHに加えた。生成物を、その後、エーテルを用いて、MeOHから沈殿させた。溶媒をデカンテーションし、得られた物質を、真空下50℃で一晩乾燥させた。[α]D 20 = -20.5 (c 1.03, MeOH)。 1H NMR (CDC13) δ 7.27-7.07 (m, 6H), 6.65-6.58 (m, 3H), 4.33 (br, 2H), 3.54 (br, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.46 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.31 (m, 3H), 2.04 (br, 1H), 1.77 (t, J=7.2, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.70 (d, J=6.9 Hz, 3H)。13C NMR (CD3OD) δ: 159.5, 149.3, 141.9, 131.4, 130.1, 129.9, 127.9, 117.5, 115.1, 114.9, 113.6, 113.4, 89.9, 57.1, 56.2, 55.8, 55.1, 51.4, 46.8, 45.0, 44.1, 40.1, 38.4, 37.4, 34.0, 30.6, 28.4, 27.4, 18.5。分析(C24H34Cl2N2C H2O) C, H, N。
7-アミノ-4-メチル-5-(3-イソプロポキシフェニル)-2-(3-フェニルプロピル)-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノナン(2.7)(3.07 g, 7.8 mmole)を、氷酢酸(20 mL)に溶かし、48% HBr(32.5 ml)を加え、溶液を15時間還流して加熱した。反応混合物を室温へと冷却し、氷(100 g)へと注ぎ込み、50% NaOHを用いて、pHを10に上げた。水相を、3:1 CH2Cl2:THFで抽出した(3x100 mL)。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、真空下で濃縮した。クルードな生成物を、シリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、65:35 CH2Cl2:CMA-80で溶出して精製し、灰色がかった白色の固体として、2.8 g(88.3%)の望む生成物を得た。分析サンプルは、CHCl3中でフリー塩基を溶かし、エーテル中でHClで酸性化し、エーテルを用いて沈殿させた。エーテル/CHCl3混合物をデカンテーションし、沈殿物をMeOHに加えた。生成物を、その後、エーテルを用いて、MeOHから沈殿させた。溶媒をデカンテーションし、得られた物質を、真空下50℃で一晩乾燥させた。[α]D 20 = -20.5 (c 1.03, MeOH)。 1H NMR (CDC13) δ 7.27-7.07 (m, 6H), 6.65-6.58 (m, 3H), 4.33 (br, 2H), 3.54 (br, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 3H), 2.46 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.31 (m, 3H), 2.04 (br, 1H), 1.77 (t, J=7.2, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.70 (d, J=6.9 Hz, 3H)。13C NMR (CD3OD) δ: 159.5, 149.3, 141.9, 131.4, 130.1, 129.9, 127.9, 117.5, 115.1, 114.9, 113.6, 113.4, 89.9, 57.1, 56.2, 55.8, 55.1, 51.4, 46.8, 45.0, 44.1, 40.1, 38.4, 37.4, 34.0, 30.6, 28.4, 27.4, 18.5。分析(C24H34Cl2N2C H2O) C, H, N。
＜7-ホルミルアミノ-5-(3-イソプロポキシフェニル-4-メチル-2-(3-フェンプロップ-1-イル)-2-アザ-ビシクロ[3.3.1]ノノナン(2.9)＞
MeOH(1 mL)中の7-アミノ-5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-(3-フェンプロップ-1-イル)-2-アザビシクロ[3.3.1]ノノナン(2.7, 115 mg, 0.28 mmol)に、Et2O中の1.0M HClを加えた(5 mL, 5 mmol)。溶媒を真空下で除去し、オルトギ酸トリメチル(5 mL)中で残渣を懸濁させた。懸濁物を、固体が完全に溶けるまで、90分還流して加熱した。反応物を、その後、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水性溶液でワークアップし、方法1のようにクロマトグラフィーに供して、透明な油として、82 mg(67%)の2.9を得た。Rf 0.3 (シリカゲル, 90:9:1 CHCl3:MeOH:水性MeNH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 6H), 6.74-6.70 (m, 3H), 5.16 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.20 (b, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.56-2.38 (m, 5H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.78 (quint, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.24 (t, 1H), 0.98 (td, 1H), 0.74 (d, 3H)。
MeOH(1 mL)中の7-アミノ-5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-2-(3-フェンプロップ-1-イル)-2-アザビシクロ[3.3.1]ノノナン(2.7, 115 mg, 0.28 mmol)に、Et2O中の1.0M HClを加えた(5 mL, 5 mmol)。溶媒を真空下で除去し、オルトギ酸トリメチル(5 mL)中で残渣を懸濁させた。懸濁物を、固体が完全に溶けるまで、90分還流して加熱した。反応物を、その後、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水性溶液でワークアップし、方法1のようにクロマトグラフィーに供して、透明な油として、82 mg(67%)の2.9を得た。Rf 0.3 (シリカゲル, 90:9:1 CHCl3:MeOH:水性MeNH2); 1H NMR (CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.30-7.15 (m, 6H), 6.74-6.70 (m, 3H), 5.16 (d, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.20 (b, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.56-2.38 (m, 5H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.78 (quint, 2H), 1.61 (d, 1H), 1.32 (d, 6H), 1.24 (t, 1H), 0.98 (td, 1H), 0.74 (d, 3H)。
＜5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-7-メチルアミノ-2-(3-フェンプロップ-1-イル)-2-アザビシクロ[3.3.1]ノノナン(2.10)＞
乾燥THF(8 mL)中の7-ホルムアミノ-5-(3-イソプロポキシフェニル-4-メチル-2-(3-フェンプロップ-1-イル)-2-アザビシクロ[3.3.1]ノノナン(2.9, R=H, 110 mg, 0.25 mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(120 mg, 3.2 mmol)を加えた。懸濁物を2時間還流して加熱し、その後、室温に冷却し、更に14時間攪拌した。反応物をEtOAC(20 mL)で希釈し、20分間攪拌し、その後、水性NaOH(1.0M, 6 mL)でクエンチングした。懸濁物を10分間激しく攪拌し、その後、セライトを介してろ過し、固形物をEtOAc(20 ml)で濯いだ。溶媒を真空下で除去して、黄色の油を得て、98:1.8:0.2 CHCl3:MeOH:水性MeNH2を用いたアルミナのPTLC(20x20 cm x 1 mm)にその油を供した。生成物を含む基材を解体し、EtOAc/EtOHで溶出し、ろ液を濃縮して、薄黄色の油として、68 mg(64%)の2.10を得た。Rf 0.3-0.4 (アルミナ, 98:1.8:0.2 CHCl3:MeOH:水性MeNH2); 1HNMR (CDCl3): δ 7.30-7.15 (m, 6H), 6.81-6.69 (m, 3H), 4.53 (quint, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.68-2.63 (m, 3H), 2.49 (t, 2H), 2.43- 2.34 (m, 6H), 2.12 (t, 1H), 1.79 (quint, 2H), 1.78 (d, 1H), 1.33 (d, 6H), 1.17 (t, 1H), 0.97 (m, 1H), 0.74 (d, 3H)。
乾燥THF(8 mL)中の7-ホルムアミノ-5-(3-イソプロポキシフェニル-4-メチル-2-(3-フェンプロップ-1-イル)-2-アザビシクロ[3.3.1]ノノナン(2.9, R=H, 110 mg, 0.25 mmol)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(120 mg, 3.2 mmol)を加えた。懸濁物を2時間還流して加熱し、その後、室温に冷却し、更に14時間攪拌した。反応物をEtOAC(20 mL)で希釈し、20分間攪拌し、その後、水性NaOH(1.0M, 6 mL)でクエンチングした。懸濁物を10分間激しく攪拌し、その後、セライトを介してろ過し、固形物をEtOAc(20 ml)で濯いだ。溶媒を真空下で除去して、黄色の油を得て、98:1.8:0.2 CHCl3:MeOH:水性MeNH2を用いたアルミナのPTLC(20x20 cm x 1 mm)にその油を供した。生成物を含む基材を解体し、EtOAc/EtOHで溶出し、ろ液を濃縮して、薄黄色の油として、68 mg(64%)の2.10を得た。Rf 0.3-0.4 (アルミナ, 98:1.8:0.2 CHCl3:MeOH:水性MeNH2); 1HNMR (CDCl3): δ 7.30-7.15 (m, 6H), 6.81-6.69 (m, 3H), 4.53 (quint, 1H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.68-2.63 (m, 3H), 2.49 (t, 2H), 2.43- 2.34 (m, 6H), 2.12 (t, 1H), 1.79 (quint, 2H), 1.78 (d, 1H), 1.33 (d, 6H), 1.17 (t, 1H), 0.97 (m, 1H), 0.74 (d, 3H)。
＜5-(3-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-7-メチルアミノ-2-(3-フェニルプロップ-1-イル)-2-アザビシクロ[3.3.1]ノノナン(2.11)＞
5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-7-メチルアミノ-2-(3-フェンプロップ-1-イル)-2-アザビシクロ[3.3.1]ノノナン(2.10, 90 mg, 0.21 mmol)をCH2Cl2(5 ml)中に溶かし、-78℃に冷却した。CH2Cl2(1.0 mL, 1.0 mmol)中の三臭化ホウ素の1.0 M溶液をゆっくりと加え、得られた懸濁物を、-78℃で15分間攪拌した。その後、水(2 mL)を加え、溶媒を真空下で除去した。得られた褐色の粘着性の固形物を、アセトン(10 mL)およびconc. aq. HCl(10 mL)に溶かした。アセトンを真空下で除去し、残った水性溶液を、EtOAc(10 mL)で抽出した。その後、水性溶液を、10%水性NaOHで中性化し(pH〜4)、固体Na2CO3で塩基性化した(pH〜9)。水性溶液を、EtOAc(2x50 mL)で抽出し、その後、組み合わせた抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の残渣を得た。残渣を、95:4.5:0.5 CHCl3:MeOH:水性MeNH2を用いたアルミナのPTLC(20x20 cm x 1 mm)に供した。生成物を含む基材を解体し、EtOHで溶出し、ろ液を濃縮して、無色のわずかに混濁した油として、60 mg(74%)の2.11を得た。Rf 0.3 (アルミナ, 95:4.5:0.5 CHCl3:MeOH:水性MeNH2); 1H NMR CDCl3): δ 7.29-7.07 (m, 6H), 6.65-6.59 (m, 3H), 6.0-5.2 (b, 2H, exch.), 3.32 (m, 1H), 3.15 (b, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.66-2.60 (m, 3H), 2.49-2.27 (m, 8H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.78 (quint, 2H), 1.51 (d, 1H), 0.99 (m, 1H) 0.86 (m, 1H), 0.68 (d, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 157.21, 151.55, 142.59, 129.45, 128.70, 128.47, 125.88, 116.57, 113.20, 55.91, 54.68, 54.53, 53.54, 46.62, 40.19, 37.97, 33.61, 32.80, 31.25, 29.90, 29.35, 18.75。塩酸塩の分析(C25H36Cl2N2O H2O) C, H, N。
5-(3-イソプロポキシフェニル)-4-メチル-7-メチルアミノ-2-(3-フェンプロップ-1-イル)-2-アザビシクロ[3.3.1]ノノナン(2.10, 90 mg, 0.21 mmol)をCH2Cl2(5 ml)中に溶かし、-78℃に冷却した。CH2Cl2(1.0 mL, 1.0 mmol)中の三臭化ホウ素の1.0 M溶液をゆっくりと加え、得られた懸濁物を、-78℃で15分間攪拌した。その後、水(2 mL)を加え、溶媒を真空下で除去した。得られた褐色の粘着性の固形物を、アセトン(10 mL)およびconc. aq. HCl(10 mL)に溶かした。アセトンを真空下で除去し、残った水性溶液を、EtOAc(10 mL)で抽出した。その後、水性溶液を、10%水性NaOHで中性化し(pH〜4)、固体Na2CO3で塩基性化した(pH〜9)。水性溶液を、EtOAc(2x50 mL)で抽出し、その後、組み合わせた抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の残渣を得た。残渣を、95:4.5:0.5 CHCl3:MeOH:水性MeNH2を用いたアルミナのPTLC(20x20 cm x 1 mm)に供した。生成物を含む基材を解体し、EtOHで溶出し、ろ液を濃縮して、無色のわずかに混濁した油として、60 mg(74%)の2.11を得た。Rf 0.3 (アルミナ, 95:4.5:0.5 CHCl3:MeOH:水性MeNH2); 1H NMR CDCl3): δ 7.29-7.07 (m, 6H), 6.65-6.59 (m, 3H), 6.0-5.2 (b, 2H, exch.), 3.32 (m, 1H), 3.15 (b, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.66-2.60 (m, 3H), 2.49-2.27 (m, 8H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.78 (quint, 2H), 1.51 (d, 1H), 0.99 (m, 1H) 0.86 (m, 1H), 0.68 (d, 3H)。13C NMR (CDCl3): δ 157.21, 151.55, 142.59, 129.45, 128.70, 128.47, 125.88, 116.57, 113.20, 55.91, 54.68, 54.53, 53.54, 46.62, 40.19, 37.97, 33.61, 32.80, 31.25, 29.90, 29.35, 18.75。塩酸塩の分析(C25H36Cl2N2O H2O) C, H, N。
明らかに、本発明の多くの修飾および変形は、前記した教示に照らして可能である。それ故、添付の請求項の範囲内において、本発明は、本願明細書に具体的に記載されている以外でも実施することができることは理解されるであろう。
［参考文献］
Claims (18)
- 必要とする対象における痛みを治療する方法であって、前記対象に、オピオイド受容体アゴニストおよび生理学的に許容可能な担体を含む組成物を投与することを含み、前記オピオイド受容体アゴニストが、式（I）：
R1は、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリールまたは以下の基の1つであり、
R2は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、CNまたはOCH3であり、
Yは、OH、OR9、C1-8アルキル、F、Cl、Br、CF3またはCNであり、
Wは、H、OH、-CO2R8、アミノ、-NR3SO2R7、-NR3CO2R7、-CONH2および-NHCHOからなる群から選択される一員であり、
nは、1、2、3または4であり、
R3は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリール、-CH2Yまたは-CO2Rであり、
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールである］
の化合物である、方法。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式I：
［式中、
Y、W、n、R2およびR8は、前記のとおりであり、
R1は、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式の基であり
R4は、水素またはC1-8アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7は、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールである］
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式I：
［式中、
Y、n、R2およびR8は、前記のとおりであり、
R1は、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式から選択される基であり、
R3は、水素またはC1-4アルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、
R7は、C1-4アルキルである］
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式I：
［式中、
Y、n、R2およびR9は、前記のとおりであり、
R1は、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、C1-4アルキルアリールまたは以下の式から選択される一員であり、
R3は、水素またはメチルあり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、
R7は、C1-4アルキルである］
の化合物である、請求項1に記載の方法。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式23：
- 式（I）：
R1は、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリールまたは以下の基の1つであり、
R2は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、CNまたはOCH3であり、
Yは、OH、OR9、C1-8アルキル、F、Cl、Br、CF3またはCNであり、
Wは、H、OH、-CO2R8、アミノ、-NR3SO2R7、-NR3CO2R7、-CONH2および-NHCHOからなる群から選択される一員であり、
nは、1、2、3または4であり、
R3は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリール、-CH2Yまたは-CO2Rであり、
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、ただし、R5およびR6は、両方とも水素とすることはできず、
R7およびR8は、それぞれ独立に、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールである］
によって表されるオピオイド受容体アゴニスト化合物。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式I：
［式中、
Y、W、n、R2およびR8は、前記のとおりであり、
R1は、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式の基であり
R4は、水素またはC1-8アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールであり、ただし、R5およびR6は、両方とも水素とすることはできず、
R7は、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールである］
の化合物である、請求項6に記載のオピオイド受容体アゴニスト。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式I：
［式中、
Y、n、R2およびR8は、前記のとおりであり、
R1は、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式から選択される基であり、
R3は、水素またはC1-4アルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、ただし、R5およびR6は、両方とも水素とすることはできず、
R7は、C1-4アルキルである］
の化合物である、請求項6に記載のオピオイド受容体アゴニスト。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式I：
［式中、
Y、n、R2およびR9は、前記のとおりであり、
R1は、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、C1-4アルキルアリールまたは以下の式から選択される一員であり、
R3は、水素またはメチルあり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、ただし、R5およびR6は、両方とも水素とすることはできず、
R7は、C1-4アルキルである］
の化合物である、請求項6に記載のオピオイド受容体アゴニスト。 - 有効量のオピオイド受容体アゴニストおよび生理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物であって、前記オピオイド受容体アゴニストが、式（I）：
R1は、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリールまたは以下の基の1つであり、
R2は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、CNまたはOCH3であり、
Yは、OH、OR9、C1-8アルキル、F、Cl、Br、CF3またはCNであり、
Wは、H、OH、-CO2R8、アミノ、-NR3SO2R7、-NR3CO2R7、-CONH2および-NHCHOからなる群から選択される一員であり、
nは、1、2、3または4であり、
R3は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニル、C1-8アルキルアリール、-CH2Yまたは-CO2Rであり、
R4は、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立に、C1-8アルキル、C3-8アルケニル、C3-8アルキニルまたはC1-8アルキルアリールである］
の化合物である、医薬組成物。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式I：
［式中、
Y、W、n、R2およびR8は、前記のとおりであり、
R1は、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式の基であり
R4は、水素またはC1-8アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールであり、
R7は、C1-8アルキルまたはC1-8アルキルアリールである］
の化合物である、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式I：
［式中、
Y、n、R2およびR8は、前記のとおりであり、
R1は、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、または以下の式から選択される基であり、
R3は、水素またはC1-4アルキルであり、
R4は、水素またはC1-4アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、
R7は、C1-4アルキルである］
の化合物である、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式I：
［式中、
Y、n、R2およびR9は、前記のとおりであり、
R1は、C2-8アルキル、C3-8アルケニル、C1-4アルキルアリールまたは以下の式から選択される一員であり、
R3は、水素またはメチルあり、
R4は、水素またはメチルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立に、水素またはC1-4アルキルであり、
R7は、C1-4アルキルである］
の化合物である、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記オピオイド受容体アゴニストが、式23：
- 前記組成物が、注入可能な組成物である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与可能な組成物である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記経口投与可能な組成物が、タブレット、カプセル、トローチ、粉末、溶液、分散物、エマルジョンおよび懸濁物からなる群から選択される形態である、請求項16に記載の医薬組成物。
- R5およびR6が、両方とも水素とすることはできない、請求項10に記載の医薬組成物。
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