JP2008538363A

JP2008538363A - ヌートカトン、テトラヒドロヌートカトン、その前駆体および誘導体の効率的で経済的な不斉合成

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Publication number: JP2008538363A
Application number: JP2008506648A
Authority: JP
Inventors: エム．サウアー、アン; イー．クロウ、ウィリアム; エイ．レイン、ロジャー; ヘンダーソン、グレッグ
Original assignee: Louisiana State University
Current assignee: Louisiana State University
Priority date: 2005-04-14
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2008-10-23
Also published as: WO2006113285A1; US20060235247A1; EP1868979A1; CN101184716A; IL186562A0; US7112700B1

Abstract

ヌートカトン、テトラヒドロヌートカトン、およびそれらの誘導体の安価な立体選択性合成が、開示されている。合成に用いられる出発原料は安価である。主たる出発原料である（−）−β−ピネンは、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められた）リストにあるものである。

Description

本発明は、ヌートカトン、その誘導体および前駆体の合成である。

ヌートカトンは、ＩＵＰＡＣ命名法では４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−６−イソプロペニル−４，４ａ−ジメチル−２（３Ｈ）−ナフタロンとされ、その構造は図１の化合物９として示すものであり、ヒマラヤスギ、ベチベルソウ、および柑橘油をはじめとする特定の植物供給源に自然に生成する。ヌートカトンは、グレープフルーツの様な香気を有し、調味料または香料成分として商業利用されている。ヌートカトンは、ヒトおよび他のほ乳類に対して非毒性である。

しかしヌートカトンは、シロアリ、アリ、ハエ、ダニ、ケラおよびゴキブリをはじめとする様々な節足動物、ならびに線虫をはじめとする他の特定の無脊椎動物に対しては忌避剤または毒素としての活性を有する。ヌートカトンは、環境にやさしい木材防腐剤としても作用する（特許文献１および２参照）。

しかしヌートカトンは高価であり、そのことがこれらおよび他の目的でより広範にヌートカトンを使用する場合の障害となっている。ヌートカトン、テトラヒドロヌートカトン、および他のヌートカトン誘導体の効率的で経済的な合成、好ましくは製品が所望の生物活性を有するような立体選択性のある合成、好ましくは規制認可の負担を減らすための、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められた）リストにある出発原料に基づいた合成には、不十分な要件がある。先行技術のヌートカトンの合成はいずれも、これらの基準の全てを満たしていない。今日市販されるヌートカトンのほとんどが、オレンジ油成分：バレンセンの半合成酸化により製造されている。バレンセンは、高価な出発原料である。

非特許文献１は、化合物：α−ベチボンがヌートカトンの異性体とみなすべきで、イソヌートカトンと改名すべきであることを示唆している。ジエチルイソプロピリデンマロナートからのラセミ体α−ベチボン（またはイソヌートカトン）の多段階合成が、記載されている。

非特許文献２は、β−ピネンからの２−メチル−４−イソプロピリデンシクロヘキサノンの多段階合成を開示している。トランス−３−ペンテン−２−オンによる２−メチル−４−イソプロピリデンシクロヘキサノンのロビンソン環化反応（Ｒｏｂｉｎｓｏｎａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）でα−ベチボンを選択的に生成し、その後ヌートカトンに変換することができる。

非特許文献３は、４β，４ａβ−ジメチル−Δ^６，７−オクタリン−１−オンエチレンアセタールからのラセミ体ヌートカトンおよびラセミ体バレンセンの多段階合成を開示している。

非特許文献４は、４−イソプロピリデン−２−メチルシクロヘキサノンのキラルイミンの、フェニルクロトナートへの立体選択性マイケル付加（Ｍｉｃｈａｅｌａｄｄｉｔｉｏｎ）を含む（＋）−（α）−ベチボンの多段階合成を開示している。

非特許文献５は、β−ピネンの酸化により製造できる（＋）−ノピノンからの、（＋）−ヌートカトンの多段階合成を開示している。著者は、メタリルトリメチルシランのトラ
ンス−３−エチリデンノピノンへの共役付加という重要な工程を記載しており、トランス−３−エチリデンノピノンは、アセトアルデヒドとの交差濃縮（ｃｒｏｓｓｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）と、その後の酸処理により（＋）−ノピノンから得た。生成した付加物から得たジオンをメチル化し、その後オゾン化し、塩化水素で処理してヌートカトン塩酸を製造した。塩化水素の部位選択的な脱塩化水素により、ヌートカトンを製造した。アリルトリメチルシランを用いた別の経路も記載されている。
国際特許出願国際公開第０１／２８３４３号米国特許出願出願公開第２００３−００７３７４８号Ｊ．マーシャル他著「ザ・トータル・シンセシス・オブ・ラセミック・イソヌートカトン（α−ベチボン）」ケミカル・コミュニケーションズ、ｐ７５３〜７５４（１９６７年）（Ｊ．Ｍａｒｓｈａｌｌｅｔａｌ．，"ＴｈｅＴｏｔａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＲａｃｅｍｉｃＩｓｏｎｏｏｔｋａｔｏｎｅ（α−Ｖｅｔｉｖｏｎｅ），"Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｐｐ．７５３−７５４（１９６７））Ａ．ファンデルゲン他著「ステレオセレクティブ・シンセシス・オブ・エレモフィラン・セスキテルペノイズ・フロム・β−ピネン」、ＲｅｃｕｅｉｌＴｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙ−Ｂａｓ９０巻ｐ１０３４〜１０４４（１９７１年）（Ａ．ｖａｎｄｅｒＧｅｎｅｔａｌ．，"Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｅｒｅｍｏｐｈｉｌａｎｅｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓｆｒｏｍ β−ｐｉｎｅｎｅ，" ＲｅｃｕｅｉｌＴｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐｌａｙｓ−Ｂａｓ，ｖｏｌ．９０，ｐｐ．１０３４−１０４４（１９７１））Ｓ．トリイ他著「ファンクショナリゼーション・オブ・トランス−デカリンＶ、ア・シンセシス・オブ・（±）−ヌートカトン・アンド・（±）−バレンセン・フロム・４β，４ａβ−ジメチル−Δ６，７−オクタリン−１−オンエチレンアセタール」、ブラタン・オブ・ケミスカル・ソサイアティー・オブ・ジャパン、５５巻ｐ８８７〜８９０（１９８２年）（Ｓ．Ｔｏｒｉｉｅｔａｌ．，"Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓ−ｄｅｃａｌｉｎ．Ｖ．ＡＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（±）−ｎｏｏｔｋａｔｏｎｅａｎｄ（±）−ｖａｌｅｎｃｅｎｅｆｒｏｍ４β，４ａβ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−Δ６，７−ｏｃｔａｌｉｎ−１−ｏｎｅｅｔｈｙｌｅｎａｃｅｔａｌ，"Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，ｖｏｌ．５５，ｐｐ８８７−８９０（１９８２）Ｇ．レビアル他著「エナンシオセレクティブ・シンセシス・オブ・（＋）−α−ベチボン・スルー・ザ・マイケル・リアクション・オブ・キラル・アミンズ」、テトラヘドロン：アシンメトリー、１１巻、ｐ４９７５〜４９８３（２０００年））（Ｇ．Ｒｅｖｉａｌｅｔａｌ．，"Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（＋）−α−ｖｅｔｉｖｏｎｅｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＭｉｃｈａｅｌｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｃｈｉｒａｌａｍｉｎｅｓ，"Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，ｖｏｌ．１１，ｐｐ．４９７５−４９８３（２０００））Ｔ．ヤナミ他著「シンセティック・スタディー・オブ・（＋）−ヌートカトン・フロム・（−）−β−ピネン」、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、４５巻、ｐ６０７〜６１２（１９８０年）（Ｔ．Ｙａｎａｍｉｅｔａｌ．，"ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＳｔｕｄｙｏｆ（＋）−Ｎｏｏｔｋａｔｏｎｅｆｒｏｍ（−）−β−Ｐｉｎｅｎｅ，"Ｊ．ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍ．ｖｏｌ．４５、ｐｐ６０７−６１２（１９８０））

ヌートカトンを合成するための先行技術の方法は、以下の欠点を１つ以上有する：合成に長時間かかる；合成に比較的高価な出発原料が必要である；収率が低い；合成によりラセミ混合物が生成する；または出発原料の１種以上がＧＲＡＳ（一般に安全と認められた）リストにない。

ヌートカトンおよび関連の化合物の立体選択的合成を、より安価な方法したいという希望はまだ叶えられていない。現在のヌートカトンが高値であることは、特定の使用分野、例えば調味料および香料では容認できるが、そのような目的でもヌートカトンのより安価な供給源が有ればなお望ましい。しかしヌートカトンおよび関連の化合物が高値であることにより、他の分野、例えばシロアリまたは他の有害生物への忌避剤または毒素としての商業利用が排除される。ヌートカトンおよび関連の化合物が現在よりもかなり安価に製造できれば、ヌートカトンおよびその誘導体をシロアリ、アリ、ハエ、ダニ、ケラおよびゴキブリをはじめとする様々な節足動物、ならびに線虫をはじめとする他の特定の無脊椎動物の忌避剤または毒素として使用することが商業的に可能になる。また、そのような化合物を木材を破壊する昆虫に対する木材防腐剤として私用することも商業的に可能になる。

我々は、ヌートカトン、テトラヒドロヌートカトン、１，１０−ジヒドロヌートカトン、１１，１２−ジヒドロヌートカトン、ならびに他のヌートカトン誘導体および前駆体の新規で安価な立体選択的合成を発見した。合成に用いられる出発原料は安価であり得る。主たる出発原料である（−）−β−ピネンは、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められた）リストに載っている天然化合物である。合成は、ヌートカトンの先行技術の合成スキームよりも、短時間で安価であり、収率が有意に高い。

我々の実験データから、図１に概説した合成スキームにより、ヌートカトンが唯一の生成物として得られることが示された。出発原料は、この単一の生成物に変換された。
ヌートカトン、テトラヒドロヌートカトン、１，１０−ジヒドロヌートカトン、１１，１２−ジヒドロヌートカトン、および他のヌートカトン誘導体は、香料として、そしてシロアリ、アリ、ハエ、ダニ、ケラおよびゴキブリをはじめとする様々な節足動物、ならびに線虫をはじめとする他の特定の無脊椎動物の忌避剤または毒素として使用される。ヌートカトンは環境にやさしい木材防腐剤としても作用する。

例えば、ヌートカトン、テトラヒドロヌートカトン、１，１０−ジヒドロヌートカトン、１１，１２−ジヒドロヌートカトン、それらの各ケタール、および他のヌートカトン誘導体は、香料として使用してもよく、そしてシロアリ、アリ、ハエ、ダニ、ケラおよびゴキブリをはじめとする様々な節足動物、ならびに線虫をはじめとする他の特定の無脊椎動物の忌避剤または毒素としても使用してよい。我々の実験室で得られた最近の結果から、例えば、以下の化合物がイエシロアリの忌避性を呈することが示された：テトラヒドロヌートカトンのケタール、ヌートカトンのケタール、テトラヒドロヌートカトン、１，１０−ジヒドロヌートカトン、１１，１２−ジヒドロヌートカトン、およびヌートカトン。簡潔に説明すると、未処理の砂と、異なる濃度の試験化合物で処理した砂の両方にシロアリを自由に接近させるという選択アッセイを利用した。忌避性は、様々な時間間隔で、処理した砂と未処理の砂のシロアリの数として測定した。各化合物すなわちテトラヒドロヌートカトンのケタール、ヌートカトンのケタール、テトラヒドロヌートカトン、１，１０−ジヒドロヌートカトン、１１，１２−ジヒドロヌートカトン、およびヌートカトンで、イエシロアリへの高い忌避性が実証された（図示せず）。我々は、１，１０−ジヒドロヌートカトンのケタールおよび１１，１２−ジヒドロヌートカトンのケタールも、イエシロアリへの高い忌避性を呈すると予測する。

テトラヒドロヌートカトンのケタールおよびヌートカトンのケタールは、いずれも過去に報告されていない新規な組成物であると考えられる。１，１０−ジヒドロヌートカトンのケタールおよび１１，１２−ジヒドロヌートカトンのケタールも、過去に報告されていない新規な組成物であると考えられる。

実施例１
６，６−ジメチルビシクロ［３．３．１］ヘプタン−２−オン、ノピノン（化合物２）：微粉砕したＫＭｎＯ_４（２．８ｇ、１７．８mmol）、酸性アルミナ（ブロックマン活性（ＢｒｏｃｋｍａｎｎＡｃｔｉｖｉｔｙ）１，１１．２ｇ、０．１０９８モル）および水（２．７９ｇ、０．１５５２モル）を５分間混合し、均質混合物を製造した。市販の（−）−β−ピネン（０．５ｇ、０．５８２mL、３．６７mmol）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００mL）に溶解し、その溶液を丸底フラスコに入れた。連続して撹拌しながら、湿らせた過マンガン酸塩／アルミナ混合物をこの溶液に１０分間かけて少量ずつ添加した。反応は室温で進行させ、反応の進行をＴＬＣ（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃ）によりモニタリングした。出発原料をほぼ全て反応させた後、粗混合物をガラスろ過器でろ過し、残渣をＤＣＭで洗浄した（５０mLで２回）。過剰な溶媒をロータリーエバポレータで除去して、黄色油状物を残留させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃ）で更に精製して、無色の化合物２（０．４８ｇ、収率９５％）を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ：（２５０MHz，ＣＤＣｌ₃）σ２．７−２．５（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５７（ｄ、Ｊ＝９．４６、１Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ２１４．７７、５７．９４、４１．１０、４０．３０、３２．５７、２５．８８、２５．１７、２２．１０、２１．３１。

実施例２
（１Ｒ、５Ｒ）−６、６−ジメチル−３−（Ｅ）−エチリデンビシクロ［３．３．１］ヘプタン−２−オン（化合物３）：一定添加漏斗および２個の入口弁を備えた清潔な三口ジャケット付き丸底フラスコに、電磁撹拌棒を入れた。その後、フラスコにアルゴンを充填した。化合物２（１ｇ、１．０１９４mL、７．２４mmol）およびＫＯＨ（０．４８７２ｇ、８．７mmol）をアルゴン下、フラスコ内のエタノール（１７．２mL）に溶解した。得られた溶液を５℃に冷却した。ＥｔＯＨ（４．３mL）中のアセトアルデヒド（０．６０９mL、０．４７８１ｇ、１０．９mmol）の溶液を更にアルゴン下のフラスコに３０分間かけて添加した。混合物を５℃で１５分間反応させた。ＥｔＯＨ（４．３mL）中のアセトアルデヒド（０．６０９mL）を更に４回に分けて１５時間間隔で、５℃に保持した反応混合物に添加した。最後のアセトアルデヒドおよびＥｔＯＨを添加した後、更に６時間撹拌を続けた。その後、ＥｔＯＨ（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．９２７ｇ、１０．１mmol）を混合物に添加し、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、その後、残った未処理の茶褐色残渣をエーテルに溶解した。そのエーテル溶液を一連の乾燥カラムに通し（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃ溶媒を用いて）、その後、溶離した溶液をクーゲルロール装置（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒａｐｐａｒａｔｕｓ）で蒸留して（８５〜９５℃、３mmHg）、化合物３（１ｇ、収率８４％）を無色液体として得た。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ２０２．４８、１３４．７６、１３４．００、５５．５、４０．５、３８．９８、２７．９、２７．８、２６．２、２１．６、１３．７。

別法として、この合成に基づくが、ＫＯＨの代わりにＮａＯＨを用いてもよい。
実施例３
３−エチリデン−６、６−ジメチル−２（２−メチルアリル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オール（化合物４ａ）：新たに蒸留したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５mL）中のメタリルクロリド（０．６９２ｇ、７．６４mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２．５mL）中の火炎乾燥したＭｇ金属屑（０．２８ｇ、１１．５mmol）の懸濁液に６０℃
で３０分間かけて添加した。得られたグリニャール溶液は、更に２０分間加熱還流する際に黒っぽくなった。その後、その混合物を−４２℃（ドライアイス／クロロベンゼン浴）に冷却し、ＴＨＦ（２．５mL）中のエノン：化合物３（０．４１８２ｇ、２．６mmol）の溶液を滴下した。５分後に冷却浴を取外し、反応物を室温に上昇させながら１．５時間撹拌した。その後、混合物を氷冷０．１ＮＨＣｌ（５０mL）にデカントして、エーテルで抽出した。ひとまとめにした有機画分を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させてろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃを用いる）により、化合物４ａ（０．５２ｇ、収率９２％）を無色液体として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ０．９７３（Ｓ、３Ｈ）、１．０５−１．０１（ｄ、１Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．５７（ｄｏｆｔ、３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６３−２．１８（ｍ，５Ｈ）、４、８２−４．６５（ｍ，２Ｈ）、５．７９−５．７７（ｍ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ１３．１、２２．４、２４．７、２７．３、３０．１、３１．６、３７．９、３８．７、４８．９、４９．８、７８．７、１１４．４、１２２．０、１４３．２、１４３．４。

実施例４
２−アリル−３−エチリデン−６、６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オール（化合物４ｂ）：Ｍｇ金属屑（０．３３ｇ、１３．７mmol）を清潔な乾燥丸底フラスコに入れ、真空下で火炎乾燥した。新たに蒸留したＴＨＦ（２．５mL）をフラスコに添加して、内容物を加熱還流した。混合物を４０℃に冷却し、ＴＨＦ（２．５mL）中の塩化アリル（０．７５mL、０．７０ｇ、９．１mmol）の溶液を３０分間かけて滴下した。得られたグリニャール溶液を４０℃で更に２０分間保持した。その後、混合物を−４２℃（ドライアイス／クロロベンゼン浴）に冷却し、ＴＨＦ（２．５mL）中のエノン：化合物３（０．５ｇ、３mmol）の溶液を滴下した。５分後に冷却浴を取外し、反応物を室温に上昇させながら１．５時間撹拌した。その後、混合物を氷冷０．１ＮＨＣｌ（５０mL）にデカントして、エーテルで抽出した。ひとまとめにした有機画分を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させてろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃを用いる）により、化合物４ｂ（０．６２ｇ、収率９８％）を無色液体として得た。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ０．９７６（Ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．５８−１．６１（ｄｏｆｔ、３Ｈ）、１．８２（ｓ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，１Ｈ）、２．２７−２．６７（ｍ，５Ｈ）、４、９７−５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．７９−５．８３（ｍ，５Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ１３．１、２２．４、２７．２、２９．３、３１．５、３８．１、３８．８、４６．７、４９．１、７８．３、１１７．７、１２２．１、１３４．８、１４２．９。

実施例５および６
オキシコープ転位の一般的手順（化合物４ａから化合物５ａ、または化合物４ｂから化合物５ｂへの変換）：アルゴン雰囲気下で、油を含まない水素化カリウム：ＫＨ（４．１mmol）を、丸底フラスコに入れた。新たに蒸留したＴＨＦ（３５mL）をフラスコにカニューレ挿入して、内容物を０℃で撹拌した。アルコール４ａまたは４ｂ（２．４mmol）をフラスコに添加し、その後直ちにＴＨＦ（２．４mmol）中の１８−クラウン−６の溶液をカニューレ挿入により添加した。混合物を０℃で約６時間反応させた。その後、反応物をリン酸緩衝溶液（pH＝７）で急冷して、内容物をエーテルで抽出した。ひとまとめにした有機層を水およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させた。ろ過後に過剰の溶媒を真空除去し、それぞれ粗生成物５ａまたは５ｂを得た。

３−（１，３−ジメチルブタ−３−エニル）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物５ａ）：精製した化合物５ａ（０．４９ｇ、７１％）を、
カラムクロマトグラフィー（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃ溶媒を用いる）により得た。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．９３−０．９０（ｄ、３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．７３−１．６８（ｓおよびｑ重複、５Ｈ）、２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ、−ＯＨ、１Ｈ）、４．７６−４．７１（ｄ、２Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ１５．３、２１．２、２１．８、２５．８、２６．８、２７．６、４０．６、４３．２、４３．５、４４．９、５７．９、１１１．９、１４４．０、２１５．９。

６，６−ジメチル−３−（１−メチルブタ−３−エニル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物５ｂ）：精製した化合物５ｂ（０．４ｇ、８１％）を、カラムクロマトグラフィー（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃを用いる）により得た。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ０．７０（ｓ，３Ｈ）、０．８７−０．８４（ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．６１（ｄ、２Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，３Ｈ）、２．３８−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．４９−２．４４（ｔ、１Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、−ＯＨ、１Ｈ）、４．９９−４．９０（ｍ，２Ｈ）５．７１−５．６０（ｍ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ１５．４、２１．３、２２．３、２５．７、２６．７、３０．２、３９．２、４０．５、４３．４、４５．０、５７．８、１１６．１、１３７．２、２１５．８。

実施例７および８
メチル化の一般的手順（化合物５ａから化合物６ａ、または化合物５ｂから化合物６ｂへの変換）：ナトリウムアミド（３．６４mmol、アッセイ９０％）を、還流冷却器を取付けた丸底フラスコに入れ、排気し、その後、窒素を充填した。新たに蒸留したベンゼン（Ｎａ／ベンゾフェノンで乾燥）を装置にカニューレ挿入し、混合物を加熱マントルで加温した。その後、ケトン：化合物５ａまたは５ｂ（１．２mmol）を注入し、反応混合物を連続撹拌しながら５時間還流した。その後、反応物を４５℃に冷却し（高温水浴による）、インドメタン（２．９mmol）（新たに蒸留し、ドリアライト（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）で乾燥）を一部注入した。更なるインドメタン（１．５７当量）を２．５時間後に注入し、溶液を４５℃で更に１５時間反応させた。その後、冷却した溶液に飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを添加して、生成物をエチルエーテルで抽出した。その後、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。過剰の溶媒を真空下で除去して、それぞれ粗生成物６ａまたは６ｂを得た。

別法として、この合成での溶媒として、ベンゼンの代わりにトルエンを用いてもよい。
３−（１，３−ジメチルブタ−３−エニル）−３，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物５ａ）：精製した化合物６ａ（０．２５ｇ、７８％）を、カラムクロマトグラフィー（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃ溶媒を用いる）により得た。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ０．８９−０．８７（ｓおよびｄ重複、６Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．８９（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．２２（ｑ、１Ｈ）、２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５６（ｔ、１Ｈ）、３．１２−３．０１（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．７２−４．６７（ｄ、２Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ１４．７、２１．８、２２．３、２５．８、２６．６、３５．２、３８．１、４０．７、４１．７、４３．１、４５．９、５９．５、１１１．３、１４５．１、２１９．２。

３，６，６−トリメチル−３−（１−メチルブタ−３−エニル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物６ｂ）：精製した化合物６ｂ（０．１９ｇ、７３％）を、カラムクロマトグラフィー（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃ溶媒を用いる）により
得た。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８７−０．８４（ｄ、３Ｈ）、１．２６−１．２３（ｄ、６Ｈ）、１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ，３Ｈ）、２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４９（ｔ、１Ｈ）、３．１８−３．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９９−４．８７（ｍ，２Ｈ）、５．８２−５．６２（ｍ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ１４．７、２２．６、２５．８、２６．１、２６．５、３５．４、３６．９、４０．４、４１．６、４３．０、４５．９、５９．５、１１５．１、１３８．７、２１９．３。

実施例９および１０
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−メチル−３−オキソブチル］−３，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物７）我々は、化合物７の合成を２種開発し、一方は化合物６ａで出発し、他方は化合物６ｂで出発するものであった。

（ａ）化合物６ａからの出発：微粉砕したＫＭｎＯ_４（４００mg、２．５mmol）および酸性アルミナ（ブロックマン活性１、１５６．２ｇ、１５．３mmol）を水（０．４ｇ、２２mmol）中で５分間混合し、均質混合物を得た。末端オレフィン：化合物６ａ（１２０mg、０．５１２mmol）を丸底フラスコ内のＤＣＭ（２０mL）に溶解した。連続して撹拌しながら、湿らせた過マンガン酸塩／アルミナ混合物をフラスコに１０分間かけて少量ずつ添加した。混合物を室温で反応させ、反応の進行をＴＬＣ（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃ溶媒）によりモニタリングした。出発原料をほぼ全て反応させた後、粗混合物をガラスろ過器でろ過し、残渣をＤＣＭで洗浄した（５０mLで２回）。過剰な溶媒をロータリーエバポレータで除去して、黄色油状物を残留させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃ）で更に精製して、無色の化合物７（０．１１ｇ、収率８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ０．８５−０．８２（ｄおよびｓ重複、６Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８５（２ｂｒｓ，１Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ１６．４、２２．６、２４．８、２５．７、２６．３、３０．４、３５．１、３６．９、４１．６、４２．７、４４．６、４７．３、５９．５、２０８．２、２１９．９。

（ｂ）化合物６ｂからの出発：末端オレフィン：化合物６ｂ（２２０mg、１mmol）、酢酸水銀（３２０mg、１mmol）およびメタノール（２mL）を、窒素下、室温で１５分間撹拌した。その後、メタノール（１mL）中のＬｉＣｌ（９mg、０．２１mmol）、ＰｄＣｌ_２（１８mg、０．１mmol）およびＣｕＣｌ_２（４０mg、３mmol）の溶液を含む反応フラスコに、混合物をカニューレ挿入した。混合物を５５℃で１時間反応させた。その後、水性ＮａＨＣＯ_３を混合物に添加して、生成物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させてろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮して、粗材料を得た。カラムクロマトグラフィー（９０：１０／へキサン：ＥｔＯＡｃ溶媒を用いる）により、化合物７（０．１６ｇ、７３％）を精製した形態で得た。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ０．８５−０．８２（ｄおよびｓ重複、６Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８５（２ｂｒｓ，１Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣ
ｌ₃）σ１６．４、２２．６、２４．８、２５．７、２６．３、３０．４、３５．１、３
６．９、４１．６、４２．７、４４．６、４７．３、５９．５、２０８．２、２１９．９
。

実施例１１
（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４，４ａ−ジメチル−６−（１−クロロ−１−メチルエチル）−２（３Ｈ）−ナフタレノン（化合物８）：乾燥させた三口丸底フラスコに、多孔質のガス窯および２個の気流アダプタを取付けた。アルゴンの定常流の下で、氷酢酸（９９．６％、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ））中の精製した化合物７の溶液を、このフラスコに充填した。溶液がＨＣｌで飽和するまで、室温で無水ＨＣｌガス（レクチャーボトル、アルドリッチ社）を多孔質の窯を通してバブリングした。室温で２１時間撹拌した後、混合物を氷に注ぎ、その後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させてろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮して、粗材料を油状形態で得た。ヘキサンで再結晶化させて、ヌートカトン塩酸：化合物８を無色針状物として得た。収率７４％。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ５．７５（ｓ，１Ｈ）、２．５３−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２０−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｄ、６Ｈ、ＣＨ_３、Ｊ＝４．３Hz）、１．３９−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ、ＣＨ_３）、１．００−０．９７（ｄ、３Ｈ、ＣＨ_３、Ｊ＝６．７６Hz）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ１９９．７、１７０．１、１２４．９、７４．１、４５．８、４２．４、４０．８、４０．５、３９．５、３２．３、３０．９、３０．５、２８．５、１７．３、１５．３。

実施例１２
ヌートカトン（化合物９）；酢酸ナトリウム三水和物（０．２２ｇ、１．６mmol）を、還流冷却器を取付けた一口丸底フラスコに添加した。氷酢酸（４mL）中のクロロエノン：化合物８（０．１４ｇ、０．５４mmol）の溶液をフラスコに注入し、混合物を１００℃に加熱して、その温度を２時間保持した。その後、反応混合物を室温に冷却し、低温水に注いで、クロロホルムで抽出した。その後、有機層を２％水性ＫＯＨ、２ＮＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで引き続き洗浄し、その後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。過剰の溶媒をロータリーエバポレータで除去し、ヌートカトンを黄色油状物（９３％）として得た。β−ピネンからヌートカトンへの全体的収率は、経路ｂを用いると２３％、経路ａを用いると２５％であり、いずれも比較的高い全体的収率であった。オキシコープ反応およびメチル化はいずれも所望の鏡像生成物を与えるため、最終的なヌートカトン生成物の鏡像体純度は、β−ピネン出発製品のそれからほとんど変動しなかった。品質では、合成したヌートカトンの香気は、他の供給源に由来するヌートカトンの香気と同一であった。ＮＭＲデータは、ヌートカトンで過去に報告されたものと一致していた。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ５．７７（ｓ，１Ｈ）、４．７５−４．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．０９−１．８７（Ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１２−１．１０（ｍ，４Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）。

追加として、別の相間移動剤または金属キレート化剤、例えば第４級アンモニウム化合物（ｑｕａｔｓ）、ＰＥＧ［ポリ（エチレングリコール）］、またはトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンを、オキシコープ反応で１８−クラウン−６の代わりに用いて、経費を削減してもよい。

実施例１３
別の実施形態では、オキシコープ転位およびメチル化を一段階で実施して、効率を更に改善させる。実施例は以下のとおりである：
３，６，６−トリメチル−３−（１−メチルブタ−３−エニル）−ビシクロ［３．３．１］ヘプタン−２−オン（化合物６ｂ）：５０mL丸底フラスコ、還流冷却器、隔壁および
電磁撹拌棒を、ドライボックスに入れる。アルゴン雰囲気下で、油を含まないＫＨ（０．０５８ｇ、１．４４mmol）をフラスコに添加する。装置を組立て、その後、ドライボックスから取出す。新たに蒸留したＴＨＦ（１４mL）を注入し、装置をジャケット付きビーカに入れて氷で取囲み、陽圧のアルゴン下に置く。その後、還流冷却器を通して、ホモアリルアルコール：化合物４ｂ（０．２５ｇ、１．２mmol）を注入する。その後、ＴＨＦ（７mL）中の１８−クラウン−６（０．３２ｇ、１．２mmol）を、カニューレ挿入により直ちに添加する。混合物を０℃で約５時間反応させる。オキシコープ転位がほぼ完了した後、ＴＨＦ（５mL）中の火炎乾燥ＬｉＢｒ（０．１７２ｇ、１．９８mmol）を、反応混合物にカニューレ挿入する。１０分後に、反応混合物を水浴で４０℃に加温し、新たに蒸留した乾燥ＭｅＩ（０．３７４mL、０．８５ｇ、６mmol）を注射器で注入する。反応混合物を４５℃に加温し、その温度を１７時間保持する。この期間中、ＭｅＩ（０．１８mL、３mmol）の更なる一部を反応混合物に２時間毎に添加する。１７時間後に、得られた溶液を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液とエチルエーテルとに急速に分別する。ひとまとめにした有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させてろ過し、濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（９：１／へキサン：ＥｔＯＡｃ溶媒を用いて）で精製し、純粋な化合物６ｂを得る。

実施例１４
この合成で製造されたヌートカトンは、ヌートカトン誘導体を製造する際の中間体として用いてもよく、その一部は、シロアリおよび他の無脊椎有害生物の忌避にも活性を有する。例えばＫ．スティーブンス他著「オドール・キャラクター・アンド・スレショールド・バリューズ・オブ・ヌートカトン・アンド・リレイティッド・コンパウンズ」、ジャーナル・オブ・サイエンティフィック・フード・アグリカルチャー、２１巻、ｐ５９０〜５９３（１９７０年）（Ｋ．Ｓｔｅｖｅｎｓｅｔａｌ．、”Ｏｄｏｕｒｃｈａｒａｃｔｅｒａｎｄｔｈｒｅｓｈｏｌｄｖａｌｕｅｓｏｆｎｏｏｔｋａｔｏｎｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊ．Ｓｃｉ．Ｆｄ．Ａｇｒｉｃ．、ｖｏｌ．２１、ｐｐ、５９０−５９３（１９７０）の方法に従い、ヌートカトンをイソヌートカトン、テトラヒドロヌートカトン、１１，１２−ジヒドロヌートカトン、または１，１０−ジヒドロヌートカトンに変換してもよい。Ｂ．ズー他著「ストラクチャー−アクティビティー・オブ・バレンコイド・デリバティブズ・アンド・ゼア・リペレンス・トゥー・ザ・ホルモウサン・サブテラニーン・ターマイト」ジャーナル・オブ・ケミカル・エコロジー、２９巻、ｐ２６９５〜２７０１（２００３年）（Ｂ．Ｚｈｕｅｔａｌ．、 ”Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｖａｌｅｎｃｏｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｐｅｌｌｅｎｃｅｔｏｔｈｅＦｏｒｍｏｓａｎｓｕｂｔｅｒｒａｎｅａｎｔｅｒｍｉｔｅ、”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．、ｖｏｌ．２９、ｐｐ．２６９５−２７０１（２００３））に従い、ヌートカトンをヌートカトールに変換してもよい。

実施例１５
置換されたヌートカトンへの別の合成経路を、図２に示している。他に断りがなければ、図１の反応スキームに関してこれまで記載したものと同じ一般的手法で、反応を実施する。基：Ｒ_１〜Ｒ_４は、例えば、−Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル基、例えばＥｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、

または

であり、同一でも異なっていてもよく、ここでＲ_５〜Ｒ_８、例えば、−Ｈ、またはＣ_１〜Ｃ_４置換もしくは非置換のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。
図２の様々な反応工程の試薬および溶媒は、以下のとおりである：（ａ）ＫＭｎＯ_４、Ａｌ_２Ｏ_３（ｂ）Ｒ_１−ＣＨＯ（ｃ）ＣＨ₂＝Ｃ（ＣＨ₂Ｃｌ）（ＣＨ₂Ｒ_２）、Ｍｇ
、ＴＨＦ（ｄ）ＫＨ、１８−クラウン−６、ＴＨＦ（ｅ）ＮａＮＨ_２、Ｒ_３−Ｉ、溶媒（ｆ）ＫＭｎＯ_４、Ａｌ_２Ｏ_３（ｇ）ＨＣｌ（ｈ）ＡｃＯＨ、ＮａＯＡｃ（ｉ）Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ（ｊ）Ｌｉ（またはＮａ）、ＮＨ_３（ｌ）ＥｔＯＨ（図３と同様）。

実施例１６
一般的水素化手順：溶媒中の基質の溶液に、遷移金属触媒を添加した。水素ガスの気流の下で、混合物を室温で撹拌した。その後、溶液をセライトケークでろ過して、過剰な溶媒をロータリーエバポレータで除去した。反応混合物から単離した生成物を、目的生成物の公知（市販）試料と比較して、^１Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同一性を確認した。

実施例１７
１１，１２−ジヒドロヌートカトンヌートカトン（１ｇ、０．４６mmol）とウィルキンソン触媒（［クロロトリス（トリフェニルホスファン）ロジウム］、プレッシャー・ケミカル・カンパニー（ＰｒｅｓｓｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）、ピッツバーグ）（０．６８６ｇ、０．７４mmol）との混合物を、オーブン乾燥した丸底フラスコに入れた。フラスコを真空下に置いて、アルゴンを充填した。乾燥ベンゼン（１５０mL）を注射器で添加した。その後、フラスコに水素ガスをフラッシュして、アルゴンを吹付けた。一定気流の水素の下、反応を室温で８時間進行させた。その後、混合物をアルミナカラムに通して、濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより、９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物で溶離して精製した（Ｒ_ｆ０．３１）。溶媒を蒸発させて、１１，１２−ジヒドロヌートカトン（０．９７ｇ、収率９６％）を無色液体として得た。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ５．５０（ｓ，１Ｈ）、２．４７−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．０−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．９１−０．８０（３ｄａｎｄｍｏｂｓｃｕｒｅｄ、１０Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤ
Ｃｌ₃）σ１９．８７、１９．３４、１６．８５、１４．８４。

実施例１８
１，１０−ジヒドロヌートカトン０．３ＮＮａＯＨ／エタノール中の（＋）−ヌートカトンの溶液に、１０％パラジウム−炭素を添加した。定常流の水素ガスの下、室温で混合物を撹拌した。その後、溶液をセライトケークでろ過して、過剰の溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。反応混合物から単離した生成物は、市販の１，１０−ジヒドロヌートカトン（アロモール社（ＡｒｍｏｒＩｎｃ．）、イスラエル）の試料とＮＭＲスペクトルが一致していた。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ４．６９（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ，５Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．６９−１．１２（ｍ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９１−０．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７３Hz）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ２１０．４、１４９．７、１０８．９、４６．１、４５．２、４４．７、４３．６、４３．０、３９．８、３５．８、３１．３、２８．７、２０．６、１４．７、１０．３。

実施例１９
テトラヒドロヌートカトンエタノール中の（＋）−ヌートカトンの溶液に、５％パラジウム−炭素を添加した。定常流の水素ガスの下、室温で混合物を２時間撹拌した。その後、溶液をセライトケークでろ過して、過剰の溶媒をロータリーエバポレータにより除去した。反応混合物から単離した生成物は、市販のテトラヒドロヌートカトン（アロモール社、イスラエル）の試料とＮＭＲスペクトルが一致していた。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ｄ−トルエン）σ２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．５１（ｍ，３Ｈ
）、１．４２−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２５−０．７２（ｍ，６Ｈ）、０．７１−０．６０（２ｄ、３Ｈ、各スペクトル）、０．５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７４Hz）、０．３９（ｓ，３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ４６．５、４５．８、４５．０、４４．０、４１．６、３８．６、３５．９、３２．８、２９．４、２８．９、１９．９、１９．５、１４．９、１０．６。

実施例２０
テトラヒドロヌートカトン−別の合成化合物８からテトラヒドロヌートカトンへの別の合成経路を、図３に示す。図に示した、エノンから対応する飽和ケトンへの変換は、プロトン供給源（例えば、液体アンモニア、エタノール、またはその両方）の存在下で、アルカリ金属（例えば、ＮａまたはＬｉ）を用いて実施してもよい。一般的には、Ｄ．ケイン著「オーガニック・リアクションズ（ニューヨーク）」２３巻、ｐ１ｆｆ（１９７６年）（Ｄ．Ｃａｉｎｅ、ＯｒｇａｎｉｃＲｅｃｔｉｏｎｓ（ＮｅｗＹｏｒｋ）、ｖｏｌ．２３、ｐｐ．１ｆｆ（１９７６））およびＷ．アドコック他著、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、４７巻、ｐ２９５１ｆｆ（１９８２年）（Ｗ．Ａｄｃｏｃｋｅｔａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、ｖｏｌ．４７、ｐｐ２９５１ｆｆ（１９８２））を参照されたい。

実施例２１
ケタールまたは脱共役ケタールを製造するための一般的手順ケタールまたは脱共役ケタールを、Ｍ．クラフト他著、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、６４巻、ｐ２４７５−２４８５（１９９９年）（Ｍ．Ｋｒａｆｆｔｅｔａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、ｖｏｌ．６４、ｐｐ２４７５−２４８５（１９９９））およびＪ
．バブラー他著、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、４３巻、ｐ１８２１−１８２３（１９７８年）（Ｊ．Ｂａｂｌｅｒｅｔａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．４３、ｐｐ．１８２１−１８２３（１９７８））に記載された手順に概ね従って製造した。ベンゼン中のケトンの溶液に、エチレングリコール（３．５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２当量）（強酸）を添加した。内容物を
加熱して、ディーンスターク・トラップ（Ｄｅａｎ−ＳｔａｒｋＴｒａｐ）により水および過剰のエチレングリコールを連続して共沸除去した。理論的に予測される量の水が回収されたら、冷却された混合物をエーテルで希釈し、ブラインおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。

実施例２２
テトラヒドロヌートカトンのケタール（化合物１１）ケタールを製造するための実施例２１の一般的手順に従い、テトラヒドロヌートカトンを化合物１１に穏やかに変換し、無色油状物（９８％）として単離した。融点３７〜３９℃。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz
、ＣＤＣｌ₃）σ３．９３（ｓ，４Ｈ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、１．７４−１．６１（ｍ
，２Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．１９（ｍ，７Ｈ）、０．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６４Hz）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６４Hz）、０．８０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２４Hz）、０．６９（ｓ，３Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、Ｃ
ＤＣｌ₃）σ１０９．２、６４．１、６４．０、４３．０、４１．７、４０．７、３９．
８、３８．７、３８．０、３５．９、３３．０、２９．５、２８．６、１９．９、１９．５、１５．７、１０．３；ＩＲ（薄膜，ｖｃｍ^-1）２９３５、２８７３、１７１７、１４５５、１１１１、１０７３；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６６．２２０９（Ｍ^＋●、Ｃ₁₇Ｈ₃₀Ｏ₂で計算すると２６６．２２４０）。これは、化合物１１：テトラヒドロヌートカ
トンのケタールの最初の報告であると考えられる。

実施例２３
（＋）−ヌートカトンの脱共役ケタール（化合物１２）
脱共役ケタールを製造するための実施例２１の一般的手順に従い、（＋）−ヌートカトンを化合物１２に変換し、濃厚な黄色油状物（９９％）として単離した。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ５．５０−５．２８（ｍ．１Ｈ、−Ｃ＝ＣＨＣ−）、４．７１（ｍ，２Ｈ、Ｃ＝ＣＨ₂）、３．９４（ｍ，４Ｈ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、２．５０−
２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２５−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．２８Hz）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz、ＣＤＣｌ₃）σ１５０．１、１４０．５、１２２．０、１０８．９、１０８．６、６４．４、６４．２、４２．４、４１．６、４０．３、３９．６、３７．８、３１．１、２０．７、１７．３、１５．１；ＩＲ（薄膜，ｖｃｍ^-1）２９６８、２８７７、１６７４、１１４９、１０９２；ＨＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２６２．１９３５（Ｍ^＋●、Ｃ_１７Ｈ_２６Ｏ_２で計算すると２６２．１９２７）。Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｏ₂で計算した元素分析：Ｃ、７７．８２；Ｈ、９．９９
；実測値：Ｃ、７７．５８；Ｈ、９．９０．これは、化合物１２：ヌートカトンの脱共役ケタールの最初の報告であると考えられる。

実施例２４
１１，１２−ジヒドロヌートカトンの脱共役ケタール
ケタールを製造するための実施例２１の一般的手順に従い、１１，１２−ジヒドロヌートカトンを脱共役ケタール：化合物１３に変換した。これは、１１，１２−ジヒドロヌートカトンのケタールの最初の報告であると考えられる。この化合物は、シロアリに対して忌避性を呈すると予測される。実施例２１の一般的手順に従い、１１，１２−ジヒドロヌートカトンを化合物１３に穏やかに変換し、無色油状物として純粋な形態で単離した（７７．２％）。^１ＨＮＭＲ：（２５０MHz、ＣＤＣｌ₃）σ５．３９−５．２８（ｍ，１Ｈ、−Ｃ＝ＣＨ−）、３．９２−３．８４（ｍ，４Ｈ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−）、２．４５−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ）、０．９７−０．７８（ｍ，１４Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（６２．５MHz
、ＣＤＣｌ₃）σ１４０．５１、１２２．３８、１０８．９７、６４．３３、６３．９５
、４１．５０．４０．８２、４０．３２、３９．５９、３７、５０、３６．２５、３２．２７、２９．０９、１９．９０、１９．２３、１７．１９、１５．１０；ＩＲ（薄膜，ｖ
ｃｍ^-1）２９７０、１６６１、１１６０、１１０５、９５０；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６４。

実施例２５
１，１０−ジヒドロヌートカトンのケタール
ケタールを製造するための実施例２１の一般的手順に従い、１，１０−ジヒドロヌートカトンをケタールに変換する。これは、１，１０−ジヒドロヌートカトンのケタールの最初の報告であると考えられる。この化合物は、シロアリに対して忌避性を呈すると予測される。

実施例２６
本発明の一つの実施形態は、

を

および金属と反応させて、

（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは水素原子またはメチルである）を製造することからなる方法である。例えば金属はＭｇであってもよく、ＸはＣｌであってもよい。この合成の出発原料の一つは、任意に、β−ピネンを酸化してノピノンを製造し、そのノピノンをアセトアルデヒドおよび塩基と反応させて

を製造することにより、製造され得る。
実施例２７
別の実施形態において、実施例２６の生成物

をオキシコープ転位に供して、

を製造する。
例えばオキシコープ転位は、加熱により、塩基および金属キレート化剤の存在により、または遷移金属触媒の存在により促進してもよい。オキシコープ転位は水素化カリウムおよび１８−クラウン−６の存在下で、または白金もしくはパラジウム触媒の存在下で促進され得る。

実施例２８
別の実施形態において、実施例２７の生成物：

をハロゲン化メチルおよび塩基と反応させて、

を製造し、それを酸化して

を製造し、塩酸とも反応させて、

を製造し、続いて脱ハロゲン化水素してヌートカトンを製造する。
実施例２９
本発明の別の実施形態は、

を

または

および金属と反応させて、

または

（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ_１およびＲ_２は水素、およびＣ_１〜Ｃ_１０置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールからなる群から選択され、Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なっていてもよい）を製造することを含む。例えば、金属は
Ｍｇであってもよく、ＸはＣｌであってもよく、Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであってもよい。この合成の出発原料の一種は、任意に、β−ピネンを酸化してノピノンを製造し、そのノピノンをアルデヒド、Ｒ_１ＣＨＯおよび塩基と反応させて、

を製造することにより製造してもよい。
実施例３０
別の実施形態において、実施例２９の生成物：

または

をオキシコープ転位に供して、

または

（Ｒ_１およびＲ_２は、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_４置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され、Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なっていてもよい）を製造する。オキシコープ転位は、例えば、加熱により、塩基および金属キレート化剤の存在により、または遷移金属触媒の存在により促進してもよい。オキシコープ転位は水素化カリウムおよび１８−クラウン−６の存在により、または白金もしくはパラジウム触媒の存在により促進され得る。

実施例３１
別の実施形態において、実施例３０の生成物：

をハロゲン化アルキルおよび塩基と反応させて、

を製造し、それを酸化して

を製造し、それを酸と反応させて

を製造し、それをＭｇと反応させ、続いてハロゲン化アルキルまたはプロトン供給源と反応させて、

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_４置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なっていてもよい）を製造する。

実施例３２
本発明の別の実施形態は、プロトン供給源の存在下で

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_４置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なっていてもよい）をアルカリ金属と反応させて、テトラヒドロヌートカトンまたは置換されたテトラヒドロヌートカトンを製造することを含む。例えば、アルカリ金属はナトリウムまたはリチウムであってもよく、前記プロトン供給源は液体アンモニアを含んでいてもよい。

実施例３３
本発明の別の実施形態は、

を

（式中、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_４置換または非置換のアルキル、アリール、ヒドロキシまたはアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ_５およびＲ_６は同一または異なっていてもよく、Ｒ_５およびＲ_６は、分離した基であっても、またはＲ_５およびＲ_６が単一の環状基の一部を形成していてもよい）に変換することを含み、
（ａ）Ｒ_５およびＲ_６がいずれもアルコキシ基である場合、前記方法は、酸の存在下で

をアルコールもしくはジオールと反応させ、

がケタールとなることを含む、または
（ｂ）Ｒ_６がＨ、アルキル基もしくはアリール基であり、Ｒ_６がヒドロキシもしくはアルコキシ基である場合、前記方法は、

をヒドリド還元剤もしくは有機金属試薬と反応させ、続いてハロゲン化アルキルもしくはプロトン供給源と反応させ、

がアルコールもしくはエーテルとなることを含む。例えば、Ｒ_５およびＲ_６が単一の環状基：−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−の一部を任意に形成してもよく、前記方法は、

をエチレングリコールおよび酸と反応させることを含む。
本明細書に引用された参考全ての完全な開示は、本明細書に参考として援用される。しかし、その他の和解し得ない対立の場合は、本明細書が管理するものとする。

本発明による合成スキームの実施形態を示す。本発明による合成スキームの別の実施形態を示す。化合物８からテトラヒドロヌートカトンへの別の合成経路を示す。

Claims

を

および金属と反応させて、

（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは水素原子またはメチルである）を製造することからなる方法。
前記金属がＭｇであり、ＸがＣｌである請求項１に記載の方法。
をオキシコープ転位に供して、

を製造する工程を更に含む請求項１に記載の方法。
前記金属がＭｇであり、ＸがＣｌである請求項３に記載の方法。
前記オキシコープ転位が加熱により、塩基および金属キレート化剤の存在により、または遷移金属触媒の存在により促進される請求項３に記載の方法。
前記オキシコープ転位が水素化カリウムおよび１８−クラウン−６の存在により促進される請求項３に記載の方法。
前記オキシコープ転位が白金またはパラジウム触媒の存在により促進される請求項３に記載の方法。
β−ピネンを酸化してノピネンを製造する工程と、前記ノピネンをアセトアルデヒドおよび塩基と反応させて

を製造する工程とを更に含む請求項１に記載の方法。
をハロゲン化金属および塩基と反応させて

を製造する工程と、

を酸化して

を製造する工程と、

を塩酸と反応させて

を製造する工程と、

を脱ハロゲン化水素してヌートカトンを製造する工程とを更に含む請求項３に記載の方法。
β−ピネンを酸化してノピネンを製造する工程と、前記ノピネンをアセトアルデヒドおよび塩基と反応させて

を製造する工程とを更に含む請求項９に記載の方法。
前記金属がＭｇであり、ＸがＣｌである請求項１０に記載の方法。
強酸の存在下でヌートカトンをエチレングリコールと反応させて、ヌートカトンのケタールを製造する工程を更に含む請求項９に記載の方法。
ヌートカトンのケタールを含む組成物。
プロトン供給源の存在下で

をアルカリ金属と反応させることにより、テトラヒドロヌートカトンを製造することからなる方法。
前記アルカリ金属がナトリウムまたはリチウムを含み、前記プロトン供給源が液体アンモニアを含む請求項１４に記載の方法。
強酸の存在下でテトラヒドロヌートカトンをエチレングリコールと反応させて、テトラヒドロヌートカトンのケタールを製造する工程を更に含む請求項１４に記載の方法。
テトラヒドロヌートカトンのケタールを含む組成物。
遷移金属触媒の存在下で水素ガスと反応させて前記ヌートカトンを還元し、テトラヒドロヌートカトン、１，１０−ジヒドロヌートカトン、および１１，１２−ジヒドロヌートカトンからなる群から選択される生成物を１種以上製造する工程を更に含む請求項９に記載の方法。
前記触媒がパラジウムを含み、前記主たる還元生成物がテトラヒドロヌートカトンである請求項１８に記載の方法。
前記触媒がパラジウムを含み、前記還元反応が塩基性条件下で実施され、前記主たる還元生成物が１，１０−ジヒドロヌートカトンである請求項１８に記載の方法。
強酸の存在下で１，１０−ジヒドロヌートカトンをエチレングリコールと反応させて１，１０−ジヒドロヌートカトンのケタールを製造する工程を更に含む請求項２０に記載の方法。
１，１０−ジヒドロヌートカトンのケタールを含む組成物。
前記触媒がロジウムを含み、前記主たる還元生成物が１１，１２−ジヒドロヌートカトンである請求項１８に記載の方法。
強酸の存在下で１１，１２−ジヒドロヌートカトンをエチレングリコールと反応させて、１１，１２−ジヒドロヌートカトンのケタールを製造する工程を更に含む請求項２０に記載の方法。
１１，１２−ジヒドロヌートカトンのケタールを含む組成物。
を

または

および金属と反応させて、

または

（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ_１およびＲ_２は水素、およびＣ_１〜Ｃ_１０置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールからなる群から選択され、Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なっていてもよい）を製造することからなる方法。
前記金属がＭｇであり、ＸがＣｌであり、Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｒ_２がＨである請求項２６に記載の方法。
または

をオキシコープ転位に供して、

または

（Ｒ_１およびＲ_２は、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_４置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され、Ｒ_１およびＲ_２は同一または異なっていてもよい）を製造する工程を更に含む請求項２６に記載の方法。
前記金属がＭｇであり、ＸがＣｌであり、Ｒ_１がＣＨ_３であり、Ｒ_２がＨである請求項２８に記載の方法。
前記オキシコープ転位が加熱により、塩基および金属キレート化剤の存在により、または遷移金属触媒の存在により促進される請求項２８に記載の方法。
前記オキシコープ転位が水素化カリウムおよび１８−クラウン−６の存在により促進される請求項２８に記載の方法。
前記オキシコープ転位が白金またはパラジウム触媒の存在により促進される請求項２８に記載の方法。
β−ピネンを酸化してノピネンを製造する工程と、前記ノピネンをアセトアルデヒド：Ｒ_１ＣＨＯおよび塩基と反応させて

を製造する工程とを更に含む請求項２６に記載の方法。
をハロゲン化アルキルおよび塩基と反応させて

を製造する工程と、

を酸化して

を製造する工程と、

を酸と反応させて

を製造する工程と、

をＭｇと反応させ、続いてハロゲン化アルキルまたはプロトン供給源と反応させて、

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_４置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なっていてもよい）を製造する工程とを更に含む請求項２６に記載の方法。
Ｒ_１およびＲ_３がいずれもＣＨ_３であり、Ｒ_２およびＲ_４がいずれもＨであり、テトラヒドロヌートカトンが製造される請求項３４に記載の方法。
β−ピネンを酸化してノピネンを製造する工程と、前記ノピネンをアセトアルデヒド、Ｒ_１ＣＨＯおよび塩基と反応させて

を製造する工程と、金属の存在下で

をハロゲン化アリルと反応させ、続いてオキシコープ転位により

を製造する工程と、

をハロゲン化アルキルおよび塩基と反応させて

を製造する工程と、

を酸化して

を製造する工程と、

を塩酸と反応させて

を製造する工程と、

をＭｇと反応させ、続いてハロゲン化アルキルまたはプロトン供給源と反応させて

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_４置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なっていてもよい）を製造する工程とを更に含む請求項３５に記載の方法。
プロトン供給源の存在下で

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_４置換または非置換のアルキル基からなる群から選択され、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同一または異なっていてもよい）をアルカリ金属と反応させて、テトラヒドロヌートカトンまたは置換されたテトラヒドロヌートカトンを製造することからなる方法。
前記アルカリ金属がナトリウムまたはリチウムであり、前記プロトン供給源が液体アンモニアを含む請求項３７に記載の方法。
を

（式中、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｈ、およびＣ_１〜Ｃ_１０置換または非置換のアルキル、アリール、ヒドロキシまたはアルコキシ基からなる群から選択され、Ｒ_５およびＲ_６は同一または異なっていてもよく、そしてＲ_５およびＲ_６は分離した基であっても、またはＲ_５およびＲ_６が単一の環状基の一部を形成していてもよい）に変換する方法であって、
（ａ）Ｒ_５およびＲ_６がいずれもアルコキシ基である場合、前記方法が、酸の存在下で

をアルコールもしくはジオールと反応させることにより、

がケタールとなることからなる方法、または
（ｂ）Ｒ_６がＨ、アルキル基、もしくはアリール基であり、Ｒ_６がヒドロキシもしくはアルコキシ基である場合、前記方法が、

をヒドリド還元剤もしくは有機金属試薬と反応させ、続いてハロゲン化アルキルもしくはプロトン供給源と反応させることにより、

がアルコールもしくはエーテルとなることからなる方法。
Ｒ_５およびＲ_６が単一の環状基：−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−の一部を形成する請求項３９に記載の方法であって、前記方法が、

をエチレングリコールおよび酸と反応させることからなる方法。