JP2008536812A - 超微細サブミクロン懸濁液の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 硬度が大きい物質であっても、装置の磨耗等による汚染を可及的に抑制しつつ、ナノ粒子化すること。
【解決手段】 超微細懸濁液の製造方法において、２０℃で固体として存在する物質が溶媒に溶解され、この溶解液から極めて急速に溶媒が実質的に除去され、その際得られる粉末が分散媒に分散され、該粉末の粒子は（レーザ回折法により求めた）１〜５０μｍの範囲の平均粒子径を有し、そのようにして得られた懸濁液に中程度から高程度の力を印加することにより更に処理を行い、その固体粒子が（光子相関分光法ＰＣＳにより求めた）３μｍ未満、好ましくは１μｍ（１０００ｎｍ）未満、とりわけ４００ｎｍ未満、特に２００ｎｍ未満の平均粒子径を有する懸濁液にすることを特徴とする。
【選択図】 図１

Description

本発明は、医薬品分野、化粧品分野、食料品製造分野、農業分野及び工業的応用のための、サブミクロン領域の超微細懸濁液の製造方法に関する。

現在開発中又は臨床段階にある医薬作用物質の凡そ４０％は難溶性である。即ち、それらは、いわゆる問題医薬物質の部類に属する。これらの医薬物質は、その溶解性の悪さのため、経口投与後の生物学的利用能が極めて小さく、必要とされる治療血中濃度レベルに達することができないことが多い。代替手段としては、これらの医薬物質の静脈内投与が考えられるが、当該作用物質の溶解性の悪さのため、必要な注入量は極めて多くなり、多くの場合、投与することができなくなる。このような医薬物質に対する伝統的な対処法は、それらの飽和溶解度を大きくすることであるが、これは、例えば、錯体形成（例えばシクロデキストリン封入化合物（Uekama K. Design and Evaluation of Cyclodextrin-Based Drug Formulation. Chem. Pharm. Bull, Vol 52, 900-915 (2004) 2004; 52 (8): 900-15））又は、極めて単純な方法だが、注入可能な溶媒混合物の使用（例えば水−エタノール混合物）によって行われる。しかしながら、これらの対処法が適用可能な医薬物質はごく僅かしかないため、これらの技術が使用されている上市されている製品の数は少ない（例えば非経口投与のためのシクロデキストリン化合物）。これらの伝統的な対処法の問題のひとつは、分子が「適合」しなければならないこと、即ち、例えば難溶性医薬物質分子がシクロデキストリン環に適合しなければならないことである。現在までのところ、この問題は、難溶性医薬物質の数が絶えず増加しているので、一層重要性を増している。合成によって直接得られる医薬物質の凡そ６０％が難溶性であるとの評価もある（Merisko-Liversidge E. Nanocrystals: Resolving Pharmaceutical Formulation Issues associated with poorly water-soluble Compounds.: Marty JJ, editor. Particles; 2002; Orlando: Marcel Dekker; 2002）。更に、新規な作用物質の多くは、水及び有機溶媒に同時に難溶性であるため、例えば溶媒混合物のような伝統的な処方対処法の使用はそもそも役に立たない。更に、非経口投与に適用可能な有機溶媒は、例えばエタノールやプロピレングリコール等、僅かしかない。大抵の溶媒は、毒性があまりにも大きい。

上述の処方対処法は比較的特異的である。理想的な解決策は、すべての難溶性作用物質に使用可能な一般的処方対処法であろう。マイクロ微粒子化（マイクロ領域への微粒子化）は、経口的に投与される医薬物質のためのそのような一般的対処法のひとつであり、既に長年にわたって試みられている。マイクロ微粒子化の原理は、医薬物質粒子の表面積の拡大及びそれに伴う融解速度の改善である。このため、マイクロ微粒子化は、生物薬剤分類系（英語：biopharmaceutical specification class （ＢＳＣ））クラスＩＩ（ＢＳＣＩＩ）のすべての医薬物質に対する、即ち経口投与後容易に浸透する（行き渡る）が、その生物学的利用能が小さい溶解速度／小さい飽和溶解度のため著しく限定されている医薬物質に対する一般的な対処法である。新たに開発された医薬物質の多くは難溶性なので、マイクロ微粒子化によって引き起こされる表面積の拡大程度では、溶解速度を大きくするのに十分ではない。一般的に、溶解速度は、飽和溶解度に関係している（Noyes-Whitneyの法則）。溶解速度は、濃度勾配（Ｃ_Ｓ−Ｃ_Ｘ）／ｈに比例する（Ｃ_Ｓは飽和溶解度、Ｃ_Ｘは周囲媒体の濃度、ｈは拡散層厚）。即ち、飽和溶解度が極めて小さいと、通常、溶解速度も極めて小さくなる。

マイクロ微粒子化の限界を克服するための手段のひとつが、マイクロ微粒子化からナノ微粒子化（ナノ領域への微粒子化）への移行であった。粒子径を一段階下の次元に縮小することにより、表面積は著しく大きくなり、そのため、溶解速度も改善される。マイクロ微粒子化された作用物質結晶をナノメートル領域に移行するための、即ち、ナノ結晶を製造するための方法を記載した文献は種々存在する。

界面活性剤溶液中に分散された医薬物質結晶の寸法を縮小するために、ボールミルによる湿式粉砕が利用される。この「マクロ懸濁液」の粒子径は、粉砕ボールによって縮小される。この方法の欠点は、粉砕ボールの磨耗によって生成物が汚染され得ることである（Buchmann S, Fischli, W., Thiel, F. P., Alex, R. Aqueous microsuspension, an alternative intravenous formulation for animal studies.: 42nd Annual Congress of the International Association for Pharmaceutical Technology (APV) ; 1996; Mainz; 1996. p. 124）。更に、粉砕対象物の硬さに応じて、数時間から数日間にわたる粉砕時間が必要になる。達成可能な粒子径は、粉砕対象物に応じて、典型的には４００ｎｍ未満であるが、２００〜３００ｎｍの粒子径を達成できることも多い。しかしながら、凡そ１００ｎｍの粒子径を達成するためには、非常に長い粉砕時間が必要になるため、同時に、粉砕ボールの磨耗による生成物の汚染もより大きくなる。

他の製造方法のひとつとして、高圧ホモジナイザの使用、即ち、ピストン・ギャップ（Kolben-Spalt）原理又はジェットストリーム原理（Microfluidizer-Technologie, Microfluidics Inc. （米国特許第6,018,080号））に基づく方法がある。マイクロフルイダイザ（Microfluidizer）の原理は、２つの流体を極めて大きな速度で正面衝突させ、その際、粒子同士の衝突により粒子が粉砕されることである。この方法の欠点は、小さい粒子径を達成するために５０回以上のサイクルが必要になることである。更に、極めて硬い結晶性材料の場合、１μｍより大きい径のままに留まる粒子の割合が比較的大きいことである。この場合、これらの粒子は、溶解速度が著しく増大されると同時に飽和溶解度が増大されるというような、ナノ結晶の利点を備えていない。増大された飽和溶解度の利点は、粒子径が凡そ１〜２μｍ未満の場合にのみ得られる（Mosharraf, M., Nystroem, C., The effect of particle size and shape on the surface specific dissolution rate of micronised practically insoluble drugs. Int. J. Pharm., 122, 35-47, 1995）。このため、すべての粒子がこの臨界的な値より多かれ少なかれ小さい径を有すると有利である。

ピストン・ギャップホモジナイザでは、マクロ懸濁液は、非常に狭いギャップによって圧縮される。このギャップの寸法は、印加圧力及び分散媒の粘性（粘度）に応じて５〜２０μｍである（Rainer H. Mueller, Jan Moeschwitzer and Faris Nadiem Bushrab, Manufacturing of nanoparticles by milling and homogenization techniques, eds. Gupta, Kompella, Publisher: Marcel Dekker, submitted for printing）。その際、大きな噴流速度によりキャビテーション力が生じ、更に、粒子間衝突及び生成する剪断力により同様に粒子が粉砕される。ピストン・ギャップホモジナイザは、純粋な水／界面活性剤混合物中に分散された粒子を均質化処理するために使用される（米国特許第5,858,410号）が、非水性媒体中又は水と水混和性液体との混合物中に分散されている粒子の均質化処理にも使用される（国際公開第0103670号）。この場合、ピストン・ギャップホモジナイザによって達成可能な粒子径は、凡そ２００〜６００ｎｍの範囲にあるが、極めて硬い材料の場合は、凡そ７００〜９００ｎｍの範囲にある（Muller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensions as particulate drug formulations in therapy: Rationale for development and what we can expect for the future. Advanced Drug Delivery Reviews 2001; 47 (1): 3-19;）。ピストン・ギャップホモジナイザによる凡そ１００ｎｍの範囲にある医薬作用物質の生産について記載する文献は、現時点では、未だ存在しない。達成可能な最小の粒子径は、化合物の硬さ、投入されるパワー密度及び均質化サイクルの回数に依存する。ある特定のパワー密度では、最小粒子径は、ある特定のサイクル数（の処理）後に達成される。このことは、結晶の粉砕は優先的に欠陥箇所において生じ、その結果、粒子径の縮小と共に欠陥箇所の数も絶えず減少するので、結晶の粉砕中、結晶の完全性は一層高まっていくという事実によって説明される。このようにして得られるより完全な結晶の粉砕に使用されるべき力の大きさは、絶えずより大きくされることが要求される。ある特定のパワー密度である特定の数の均質化工程を行った後には、この特定のパワー密度では、比較的完全な結晶を更に粉砕するためには最早十分ではなくなる。パワー密度は、使用される均質化圧力によって決定されるが、ナノ結晶を生産するためには、均質化圧力は、典型的には、１０００〜１５００ｂａｒの範囲にある。４０００ｂａｒまでのより大きな均質化圧力によってより小さなナノ結晶を製造することが試みられたことがあったが、均質化圧力を更に増大しても、達成可能な粒子径には僅かな影響しか及ぼすことができないということが明らかとなっただけであった。即ち、均質化圧力を４０００ｂａｒに増大したとき、粒子径は、比較的僅かしか減少しなかった（Fichera, M.A., Wissing, SA., Mueller, R. H., Effect of 4000 bar homogenisation pressure on particle diminution on drug suspensions, Int. Meeting on Pharm., Biopharm. and Pharm. Technology, Nuremberg, 679-680, 2004）。この例の場合、均質化圧力を１５００ｂａｒから４０００ｂａｒに増大しても、１０００ｂａｒの圧力増当り１６５ｎｍしか粒子径は減少しなかった。これに対し、均質化圧力を５００ｂａｒから１５００ｂａｒに増大した場合は、５４７ｎｍの粒子径減少を確認することができた。必要なパワー密度の増大と、達成される特定の粒子径との間には、指数関数的関係があると考えられる。更に、使用される装置の消耗は莫大になるため、そのように大きな圧力は、ナノ結晶の工業的生産には不適である。以上まとめると、医薬生産又はその他の分野における要求を考慮すると、均質化圧力は１０００〜２０００ｂａｒの範囲にあるべきであることを確認することができる。このため、より小さい粒子径を達成するために、新たな対処法（アプローチ）を探さざるを得なかった。均質化圧力を増大してもナノ結晶をより小さくすることはできないという有力な文献の見解があり、更に、これまでに公表されているどのデータからも、均質化処理によって達成可能な粒子径は２００ｎｍより大きいものしか認められない。

ナノ結晶製造のための非常に古い対処法のひとつとして、沈殿法があるが、これは古い医薬文献には“ｖｉａ ｈｕｍｉｄａ ｐａｒａｔｕｍ”（液体経路で調製される）と記載されているものである。この方法では、作用物質は、溶媒に溶解され、この溶解液が、速やかに（該溶媒と混合可能な）非溶媒（Nicht-Loesungsmittel）に供給されて、該作用物質が沈殿する。

粒子は、一般に、界面活性剤又は高分子安定剤によって安定化されている。この（沈殿）原理は、いわゆる「ヒドロゾル」を製造するために利用された（米国特許第5,389,382号）。その後、この沈殿原理のバリエーションが幾つか開示された（米国特許第6,251,945号）。しかしながら、沈殿原理には問題が幾つかある。主要な問題は、沈殿した結晶をナノメートル領域で安定化することである。即ち、ナノ結晶を成長させようとすると、マイクロ結晶が形成されてしまうのである。これを回避するための対処法のひとつは、調製した懸濁液を、例えば凍結乾燥によって、直ちに乾燥することである（Sucker, H., Hydrosole - eine Alternative fuer die parenterale Anwendung von schwer wasserloeslichen Wirkstoffen,: Mueller, R. H., Hildebrand, G. E., (Hrsg.), Pharmazeutische Technologie: Moderne Arznei-formen, 2. Auflage, 1998, WVG, Stuttgart）。また、他の対処法としては、粒子の沈殿に引き続いて（例えば剪断力又は超音波により）エネルギーを投入することである（米国特許第6,607,784号）。これらの力は、例えば、高速ミキサ又は種々の高圧ホモジナイザ（例えばAPV Gaulin社、NiroSoavi社、Avestin社の製品）によって、或いは超音波を使用する場合はSonics社の製品によって印加することができる。この方法では、力によって処理するため、作製された粒子は安定化され、結晶は、剪断力で処理されなかった結晶とは異なり、保存中その寸法が変化しない。このため、達成可能な最小粒子径に関し、上述した高圧均質化処理による方法の場合と同じ限界がこの方法にも当て嵌まる（米国特許第5,858,410号／国際公開第0103670号）。更に、この沈殿法を使用する場合、少なくとも殆どの場合、溶媒の除去が必要である。しかしながら、一般的に、どのような溶媒であっても、少なくとも一定の範囲で非溶媒（例えば水）に可溶である。これは、水の中にある程度の残存成分が必ず残留することを意味する。更に、溶媒を除去するとナノ結晶が凝集したり、その上、粒子が成長したりすることがある。それゆえ、溶媒の使用を必要としない粉砕又は製造プロセスが望ましいであろう。

医薬物質ナノ結晶は、とりわけ好ましい２つの物理的特性を有する。ひとつは、飽和溶解度の増大であり、もうひとつは、表面積の増大である。

上記の２つの特性により、Noyes-Whitneyの法則に従い溶解速度は増大する。一般的に、経口的生物学的利用能の最大限の改善又は静脈内投与後の血液中における極めて迅速な溶解速度を達成するためには、可能な限り小さいナノ粒子を使用すると有利である。そのように小さいナノ粒子を従来既知の方法によって製造するためには、比較的多くの均質化サイクルが必要になる。このことは、生産プロセスにとっては好ましくない。生産コストを抑制し、装置の磨耗による生産物の汚染を最小限に留めるためには、サイクル数は、可能な限り少ないのが理想的である。この理由からは、必要なサイクルの回数を大きく減少することが有利であろう。更に、極めて硬い医薬物質の場合、ナノメートル領域への粒子径の縮小は、現在までのところ、殆どないし全く実現できていない。高圧ホモジナイザを使用する場合、比較的大きな圧力が印加されるため、一般的には、装置の磨耗も、低エネルギー装置を使用する場合に比べてより大きくなる。この理由からは、ナノ粒子もまた、そのような低エネルギー装置、例えばロータ・ステータミキサによって或いはボールミルによって、粉砕時間を著しく短縮して、製造することができれば、望ましいであろう。上述した観点はすべて、本発明において実現された。

本発明は、生産物の極めて急速な乾燥の工程に引き続いて、該生産物に中程度又は高程度の重力（剪断力）を作用させる方法を提供する。作用物質は適切な溶媒に溶解されるが、この溶媒中では、作用物質は良好な溶解度を有する。溶媒は、付加物質、例えば、界面活性剤、ポリマ、高分子安定剤、炭水化物、電解質又は非電解質を含むことができるが、これらは不可欠なものではない。

溶媒の例としては、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、乳酸、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、有機酸（例えば酢酸、蟻酸、フマル酸）が挙げられる。

場合によっては、非水性媒体中では難溶性の作用物質をナノ結晶の形態で存在していたことが望ましい。これらの作用物質は、水に可溶であり得るが、その使用のためには、ナノ結晶の形態で非水性媒体中に分散されて存在すべきである。これらの作用物質は水に溶解され、その溶解液は極めて急速な乾燥の工程にかけられ、次いで、この結果物は、非水性媒体中において更に処理され得る。この非水性媒体中においては作用物質は小さな溶解度しか有しない。

溶媒に添加可能な典型的な界面活性剤又は安定化物質は、例えば、ポロキサマ、ポロキサミン、エトキシル化モノ及びジグリセリド、エトキシル化リピド及びリポイド、エトキシル化脂肪族アルコール及びアルキルフェノール、エトキシル化脂肪酸エステル、ポリグリセリンエーテル及びエステル、レシチン、糖若しくは糖アルコールと脂肪酸若しくは脂肪族アルコールとのエステル又はエーテル、ホスホリピド及びスフィンゴリピド、ステリン、それらのエステル又はエーテルの群からの化合物、並びにこれら化合物の混合物である。更に、卵レシチン、大豆レシチン又は水素化レシチン、それらの混合物又は一方若しくは両方のレシチンと１若しくは２以上のホスホリピド成分との混合物、コレステリン、コレステリンパルミテート、スチグマステリン若しくはその他のステリンもまた、溶解液に添加する対象になる。

場合によっては、溶解液自体の特性又は溶解液から製造される乾燥粉末の特性に影響を与えるために、更なる物質を溶解液に添加することも必要になり得る。そのような物質の対象としては、とりわけ、以下のものが挙げられる：ジアセチルホスフェート、ホスファチジルグリセロール、飽和又は不飽和脂肪酸、コール酸ナトリウム、解膠剤又はアミノ酸、並びに、セルロースエーテル及びエステル、ポリビニル誘導体、アルギネート、キサンタン、ペクチン、ポリアクリル酸、ポロキサマ及びポロキサミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン又はグルコース、マンノース、トレハロース、マンニット（マンニトール）及びソルビット（ソルビトール）、フラクトース、クエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン。必要に応じて、溶媒には、色素（Farbstoff）もまた、溶解された形態又は顔料としての不溶形態で、添加することもできる。

そのような成分の濃度は、成分毎に、溶解液の全質量に関し、好ましくは１〜９０％、とりわけ１〜２０％、より好ましくは１０％未満の範囲にあり、理想的には０．０１未満〜５％の範囲にある。

１又は２以上の作用物質及び１又は２以上の補助剤（補助物質）を含有し得るこの溶解液は、次いで、更に処理される。この溶解液は、例えば商業的に入手可能な噴霧（スプレー）乾燥装置による、極めて急速な（迅速な）乾燥のプロセスにかけられる。そのような噴霧乾燥装置の例としては、Ｎｉｒｏ社、Ｎｕｂｉｌｏｓａ社、Ｃａｌｄｙｎ社、Ｂｕｅｃｈｉ社、ＡＰＶ社、Ｔｒｅｍａ社等の製品が挙げられる。

噴霧乾燥（スプレードライ）は、熱不安定性作用物質の処理に対しても熱安定性作用物質の処理に対しても使用可能なプロセスとして既知である。とりわけ、低沸点の溶媒を使用することにより、温度感受性が大きい物質も処理することができる。

小さいないし極めて小さい粒子を製造するための文献に記載されている噴霧乾燥方法（米国特許第6,565,885号；米国特許第6,696,084号, PCT/US00/34606）とは異なり、本発明により得られる材料は、剪断力を使用することによって更に処理される。この剪断力により、同時に比較的小さい粒子径分布を有するナノメートル領域の生産物が得られる。

酸化感受性物質の場合、乾燥プロセスも、引き続き行われる剪断力の印加も、保護性ガス雰囲気下で実行することができる。

また、例えば流動床乾燥装置（例えばＮｉｒｏ社の装置）又は溶媒の除去による急速乾燥を行うその他の装置（薄層真空乾燥装置又はドライローラ乾燥装置）を使用することも可能である。必要なことは、溶媒除去が比較的急速に（迅速に）行われることだけである。

全般的に確認されるべきことは、本発明に応じて適用される中程度から高程度の力は、剪断力、キャビテーション力、摩砕力（ミル力：Mahlkraft）及び／又は超音波（衝撃）力であり、とりわけ高圧ホモジナイザ、ジェットストリーム粉砕装置、ロータ・ステータコロイドミル、ボールミル、歯付きディスク式ミキサ（Zahnscheibenmixer）、高剪断力ミキサ又は超音波粉砕装置であり、使用される装置は、好ましくは１０^３〜１０^１３Ｗ／ｍ^３、とりわけ１０^６〜１０^１３Ｗ／ｍ^３のパワー密度（出力密度）で作動すること、前記中程度の力は好ましくは１０^６〜１０^７ないし１０^８Ｗ／ｍ^３であり、前記高程度の力は好ましくは１０^９ないし１０^１０から１０^１２ないし１０^１３Ｗ／ｍ^３の範囲にある。

本発明の方法は、更に、調製された溶解液の乾燥プロセスにかけられている部分の溶媒除去／乾燥は、５秒以内、好ましくは２秒以内、とりわけ１秒以内、より好ましくは０．５秒以内、一層より好ましくは０．１秒以内に行われると都合がよい。

本発明の方法は、更に、溶媒除去／乾燥により、残存溶媒含有量／残存水分が、最大で１０重量％（１０重量％以下）、好ましくは５重量％（５重量％以下）、より好ましくは１重量％（１重量％以下）、とりわけ０．５重量％（０．５重量％以下）、一層より好ましくは０．１重量％又はそれ未満になると都合がよい。

種々多様な領域に属する作用物質を処理することができる。即ち、医薬作用物質、化粧料用作用物質、更には食料品分野の添加物質及びその他の技術分野のための材料を処理することができるが、好ましくは、例えば染料（Farbe）及び塗料（Lacke）のための又は化粧料のための色素及び色素顔料のようなナノ結晶材料として存在すべきである。

医薬作用物質は、後述する治療分野に関連し得る（場合によっては、例えばハイドロクロライドの代わりの塩基として、その低水溶性形態であり得る）：

ナノ懸濁液の形態で処理されるべき医薬物質群としては、例えば、以下のものがある：

１．鎮痛剤／抗リウマチ剤
例えば、モルヒネ、コデイン、ピリトラミド、フェンタニル、レボメタドン、トラマドール、ジクロフェナク、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ケトプロフェン、デキスケトプロフェン、メロキシカム、インドメタシン、ナプロキセン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ

２．抗アレルギー剤
例えば、フェニラミン、ジメチンデン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラチジン、デスロラタジン、ドキシラミン、メクロジン、フェキソフェナジン、ミゾラスチン

３．抗生物質／化学療法剤
例えば、リファマイシン、エタムブトール、チアゼタゾン、ブパルバクオン、アトバクオン、タラゼピド

４．抗てんかん剤
例えば、カルバマゼピン、クロナゼパム、メスキシミド、フェニトイン、バルプロ酸

５．抗真菌剤
ａ）内服：
例えば、ナタマイシン、アンフォテリシンＢ、ミコナゾール、イトラコナゾール
ｂ）外用その他：
例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、ビフォナゾール、ケトコナゾール、トルナフテート

６．コルチコイド（内服）
例えば、アルドステロン、フルドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、プレドニゾロン、プレドニリデン、クロプレドノール、ブデソニド、メチルプレドニゾロン

７．皮膚薬
ａ）抗生物質：
例えば、テトラサイクリン、エリスロマイシン、フラマイセチン、チロトリシン、フシジン酸
ｂ）上述のような抗ウイルス剤、その他：
例えば、ビダラビン
ｃ）上述のようなコルチコイド、その他：
例えば、アムシノニド、フルプレドニデン、アルクロメタゾン、クロベタゾール、ハルシノニド、フルオシノロン、クロコルトロン、フルメタゾン、ジフルコルトロン、フルドロキシコルチド、ハロメタゾン、デソキシメタゾン、フルオシノリド、フルオコルチンブチル、フルプレドニデン、プレドニカルバート、デソニド

８．睡眠剤、鎮静剤
例えば、シクロバルビタール、ペントバルビタール、メタクアロン、ベンゾジアゼピン（フルラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ロルメタゼパム、フルニトラゼパム、トリアゾラム、ブロチゾラム、テマゼパム、ロプラゾラム）

９．免疫療法剤及びサイトカイン
例えば、アザチオプリン、シクロスポリン

１３．局所麻酔剤
ａ）内服：
例えば、ブタニリカイン、メピバカイン、ブピバカイン、エチドカイン、リドカイン、アルチカイン
ｂ）外用その他：
例えば、オキシブプロカイン、テトラカイン、ベンゾカイン

１０．偏頭痛剤
例えば、リスリド、メチセルギド、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、トリプタン（例えば、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、リザトリプタン等）

１１．麻酔剤
例えば、メトヘキシタール、プロポフォール、エトミダート、ケタミン、チオペンタール、ドロペリドール、フェンタニル

１２．副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝制御因子
例えば、ジヒドロタキステロール

１３．眼科剤
例えば、シクロドリン、シクロペントラート、ホマトロピン、トロピカミド、フォレドリン、エドクスジン、アシクロビル、アセタゾールアミド、ジクロフェナミド、カルテオロール、チモロール、メチプラノロール、ベタキソロール、ピンドロール、ブプラノロール、レボブヌノール、カルバコール

１４．向精神薬
例えば、ベンゾジアゼピン（ロラゼパム、ジアゼパム）、クロメチアゾール

１５．性ホルモン及びその阻害剤
例えば、アナボリック、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゲスタゲン、エストロゲン、抗エストロゲン

１６．細胞分裂阻害剤及び転移阻害剤
ａ）アルキル化剤、例えば、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、プレドニムスチン、チオテパ
ｂ）代謝拮抗剤、例えば、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン
ｃ）アルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン
ｄ）抗生物質、例えば、ダクチノマイシン
ｅ）タキソール及びその関連ないし類似化合物
ｆ）ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド

とりわけ重要な医薬作用物質は、オキサリプラチン、パクリタキセル、タキサン、ケトコナゾール、イトラコナゾール、イブプルフェン、ナプロキセン、オメプラゾール、パントプラゾール、ロラタジン、デスロラタジン、ロペラミド、ダグルトリルである。

上述の方法で製造された乾燥粉末は、凡そ１μｍ〜１０μｍの範囲の粒子径（サイズ）を有し、場合によっては凡そ３０〜５０μｍ以下であることもある。ほとんどの場合、得られた生成物は結晶又はほぼ結晶性である（実験例８〜１１）。作用物質（活性成分）の化学的性質及び融点に応じて、乾燥生成物は部分的アモルファス又はアモルファスであり得る。

次いで、得られた粉末は、非溶媒中で従来の撹拌法によって、例えば高速撹拌ディスクによって分散される。その際印加されるべき撹拌力は比較的弱いが、乾燥生成物を懸濁液に変えるために十分な大きさであるべきである。必要に応じて、粒子は、界面活性剤、凝集防止剤（例えばクエン酸ナトリウム）及び高分子（ポリマ）安定剤を加えることによって、上述したように、安定化することもできる。粒子分散物を所望の形態に影響を与えるために、粒子から製造されるべき溶解液に上に例示した物質を単独又は複数で加えることができる。

次いで、このようにして製造された懸濁液に、中程度又は高程度の重力（剪断力）及び／又はキャビテーション力が加えられる。中程度の剪断力は、ロータ・ステータ撹拌システム（エネルギー密度：１０^６／１０^７Ｗ／ｍ^３）又は例えば歯付きディスク式撹拌装置（Zahnscheiben）等の代替装置によって印加される。また、１０^９／１０^１３Ｗ／ｍ^３の範囲のより大きなエネルギー密度を有する装置を使用することができるが、このような装置によって、懸濁液に大きな力を印加することができる。このような装置の例としては、ジェット（Strahl）ホモジナイザ又はピストン・ギャップホモジナイザ（例えばAvestin, APV Gaulin, Niro Soaviのシリーズの装置）又はSonics社の超音波発生装置がある。

文献に記載された方法、例えばヒドロゾル法（Sucker（ズッカー）,H. Hydrosole - eine Alternative fuer die parenterale Anwendung von schwer wasserloeslichen Wirkstoffen（ヒドロゾル−難水溶性作用物質の非経口的適用のための代替法）: Mueller（ミュラー）,R.H.、Hildebrand（ヒルデブラント）,G.E.)編、Pharmazeutische Technologie：Moderne Arzneiformen、2. Auflage、1998、WVG, Stuttgart）及びマイクロ沈殿法（米国特許第6,607,784号）では、作用物質の溶解に使用される溶媒が、ナノ懸濁液の製造に使用される分散媒と混和可能であることが必要である。このような前提条件は、ここで述べる本発明では充足される必要はない。なぜなら、処理されるべき作用物質を溶解することができる溶媒であれば、ほぼすべての溶媒を使用することができるからである。使用される溶媒は、ナノ懸濁液の製造のための分散媒と混合（混和）可能である必要はない。さらに、比較的有毒な溶媒、例えばクロロホルムやジメチルスルホキシドの使用の可能性も開かれる。なぜなら、これらの溶媒は、急速乾燥プロセス中又は急速乾燥プロセス後に非常に効果的に除去できるからである。依然として残っている（溶媒の）残存濃度は低ｐｐｍレベルに低下し、ナノ懸濁液製造の過程でさらに希釈される。このため、溶媒の汚染は、従来既知の方法において実現可能であるものよりも、トータルで遥かにより小さくすることができる。

医薬物質イブプロフェン（Ibuprofen）の水性懸濁液に対し高圧均質化処理を適用することよっては、ナノ結晶材料は得ることができなかった。光子相関分光法（Photonenkorrelationsspektroskopie）によって求められた粒子径は１１７２ｎｍ（実験例１）であった。その上、均質化（Homogenisation）サイクルのサイクル数を６０回に増加しても１１５０ｎｍにしかならず、破砕の程度は無視できるほど小さいものでしかなかった。これは、比較的硬い材料の場合、従来既知の方法では、医薬物質結晶を容易に製造することはできないということを意味する。そこで、本発明に係る方法でイブプロフェンを製造した。このため、噴霧乾燥（スプレードライ）を行い（実験例８）、噴霧乾燥された粉末を界面活性剤溶液に分散した（実験例２）。２０回の均質化サイクルで既に、６３６ｎｍの径の医薬物質ナノ結晶が得られた。０．１６９という多分散指数（Polydispersitaetsindex：ＰＩ）は、比較的狭い粒径分布を示したが、これは、非経口栄養のためのエマルジョンの範囲に含まれる（Mueller（ミュラー） R.H., Heinemann（ハイネマン）, S. Surface Modelling of Microparticles as Parenteral Systems with high Tissue Affinity（高い組織親和性を持つ非経口システムとしての微小粒子の表面モデリング）： Gurny（グルニー）, R., Juninger（ユニンガー）, H. E., ed. Bioadhesion - Possibilities and Future Trends：Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart; 1989, 202-14）。本発明の方法は、サイクル数が同じ又は同じ程度の場合であっても、達成可能な粒子径を既知の方法と比べて半分にすることができた。

ある特定の使用のためには、例えば経口投与後の血中濃度をより長く保つために、より大きなナノ結晶体が望まれることがある。あまりにも微細なナノ結晶はあまりにも早く溶解するため、場合によっては、ナノメートル領域の上域にあるナノ結晶が望まれることがある。本書に記載したプロセスで、９３０ｎｍの径のナノ結晶を５回以内の均質化サイクル数で製造することができた（実験例２）。これは工業規模での製造に非常に有利である。

文献においては、出発材料としてアモルファス材料を用いた場合に、好ましく粒子径の縮小が起こることが前提とされている。しかしながら、本書で使用した噴霧乾燥されたイブプロフェンは、示差走査熱量測定（Differential Scanning Calorimetry：ＤＳＣ）の結果によれば、明らかに結晶性であった（実験例３）。

即ち、粒子径縮小の驚くべき効率（の大きさ）は、出発材料としてアモルファスを用いたためではない。

さらに、（マイクロ）微細化した出発材料を使用することにより、粒子径縮小が促進されること、即ちより少ない数の均質化サイクルでより小さい粒子径が得られることと記載する文献もある。噴霧乾燥に用いられるグリベンクラミド（Glibenclamid）は、粒子径に関し分析され（実験例６）、そして、この粉末は、エタノール（９６体積％）に溶解され、噴霧乾燥された。更に、この噴霧乾燥された粉末は粒子径に関し再び検査された。粒子径測定のために、レーザ回折法を用いた。このために、乾燥粉末、即ち出発材料と噴霧乾燥された生成物は、界面活性剤を含む水に分散され、Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ２３０（Coulter Electronics、米国）を用いて分析された。実験例６の図２は、上記２つの粉末の粒子径分布がほとんど同一であることを示している。このため、この新規なプロセスにおいて見られる驚くべき粒子径縮小は、出発材料の径（サイズ）の相違を原因とするものではない。まとめると、出発材料のアモルファス的性質も、出発材料のより小さい径（サイズ）も重要ではないことを確認することができる。これらのファクタは、達成される粉砕効果に寄与しない。

グリベンクラミドは、まず既知の方法で製造された（米国特許第5,858,410号）（実験例４、バッチ（Charge）Ｇｌｂ−Ａ）。このため、粉末化された出発材料を界面活性剤溶液（１重量％のポロキサマ１８８と０．２重量％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む）に分散し、Ｍｉｃｒｏｎ ＬＡＢ ４０（APV Gaulin、ドイツ）を用いて１５００ｂａｒで、２０サイクルの均質化処理を行った。ＰＣＳ直径は１１０６ｎｍであったが、０．５４５のＰＩは、非常に広い粒子径分布を示している。同じ条件下で（本発明に応じた）新規な方法を用いると（実験例４、Ｇｌｂ−Ｂ）、ただ１回の均質化サイクルにより、４０６ｎｍのＰＣＳ直径と０．２６４の多分散指数を有する医薬物質ナノ結晶が得られた。これは、従来法では均質化サイクルを多数回行ったにもかかわらず、生成物は、ナノメートル領域外にありかつ幅広な粒子径分布を有することを意味する。均質化サイクルをただ一回のみ実行し、同時に粒子径の半減を可能にすることは、もちろん、極めて製造に適合的である。

医薬作用物質酢酸ヒドロコルチゾンを、従来法により処理した。即ち、界面活性剤溶液（１重量％のポロキサマ１８８と０．２重量％のＳＤＳ）において、１５００ｂａｒで、２０サイクルの均質化（ホモジナイズ）処理を行った。７１６ｎｍのＰＣＳ直径と０．４５のＰＩとを有する医薬物質ナノ結晶が得られた（実験例７）。本書に記載した方法を用いると、わずか１０回の均質化サイクルで、４７６ｎｍの粒子径と０．１７０のＰＩが得られた。非経口脂質エマルジョンに関して記載されているような粒子径分布も再び得られた。

医薬物質ナノ結晶は、水と水に混和性の物質とから合成された分散媒中でも製造された。本発明に係る方法に応じて水：グリセロール（５０：５０ｗ／ｗ）混合液中で医薬物質酢酸ヒドロコルチゾンを処理すると、３０回の均質化サイクルで６３７ｎｍの粒子径が得られる（実験例１２）。

経口投与のためには、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又は種々の天然又は合成油及び脂肪（例えば中鎖トリグリセリド−ＭＣＴ）のような非水性媒体中で医薬物質ナノ結晶を製造することが、とりわけ重要である。これらの懸濁液は、ハード又はソフトゼラチンカプセルに直接封入することができる。

同様に、医薬物質アンフォテリシン（Amphotericin）Ｂを本発明に係る方法に応じて処理した。すなわち、噴霧乾燥された医薬物質をＰＥＧ３００中の界面活性剤溶液（０．５％Ｔｗｅｅｎ８０）中に分散し、次いで、１５００ｂａｒで１５回均質化処理を行った。得られた粒子径は、ＬＤ５０％で１７２ｎｍ、ＬＤ９９％で６５８ｎｍであった（実験例１３）。

高圧ホモジナイザ又はより一般的に大きなパワー密度を有する装置は、より小さなパワー密度を有する装置よりも、大きく摩耗される。高圧ホモジナイザはとりわけ厳しい条件下でも非臨界的な生成物汚染にしか至らない（Krause（クラウゼ）, K.P.他、Heavy metal contamination of nanosuspensions produced by high-pressure homogenisation（高圧均質化により製造されるナノ懸濁液の重金属汚染）、Int J Pharm, 2000. 196(2):pp.169-72.）という事実にも拘わらず、一般には、比較的小さいパワー密度を有する装置を用いてナノメートル領域の粒子を得ることができることが望ましい。

噴霧乾燥されたグリベンクラミドを水性界面活性剤溶液（１％ポロキサマ及び０．２％ＳＤＳ）中に分散し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Janke & Kunkel）を用いて２０，０００ｒｐｍで１分間処理した。これだけで既に９６１ｎｍの粒子径を達成することができた（実験例１４）。

粒子径の測定は、レーザ回折法及び光子相関分光法（ＰＣＳ）を用いて行った。レーザ回折法は、Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ２３０（Coulter Electronics、米国）を用いて実行したが、この方法は、結果として、体積に関連した粒子径分布を与える。測定に用いられるパラメータは直径５０％（ＬＤ５０％）及びＬＤ９９％であった。ＬＤ５０％とは、粒子の５０％がその体積に関し所与の値未満（以下）の直径を有することを意味する。ＰＣＳ分析は、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ４（Malvern Instruments, 英国）を用いて実行した。ＰＣＳは、主要母集団の平均粒子径（ｚ平均）と、粒子径分布の幅に関する尺度としての多分散指数（ＰＩ）を与える。比較的幅が狭い分布の場合のＰＩは、０．１〜０．２であり、０．５以上の値は、粒子径分布が非常に広いことを示す。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１（Mettler Toledo、ドイツ）を用いて行った。温度上昇率は５Ｋ／分であった。

本発明は、比較的少ない回数の均質化サイクルによってないし比較的短時間の剪断力及びキャビテーション力の印加によって、ナノメートル領域の粒子材料を得ることができるという特徴を有する。わずか１〜５回のサイクルで、粒子直径は、通常で１０００ｎｍ未満、たいていの場合８００ｎｍ未満となり、軟らかい材料の場合は７００ｎｍ未満となる。サイクル数を増やせば粒子径は５００ｎｍ未満となり、さらにサイクル数を増やせば３００〜４００ｎｍが達成可能である。サイクル数をより大きくすると、とりわけ均質化圧力を１５００ｂａｒから２０００ｂａｒに増加すると、２００ｎｍ未満の粒子径を達成することができるが、場合によっては１００ｎｍ未満の粒子径も達成し得る。

ナノメートル領域の医薬作用物質の製造は、種々多様な投与経路において有利である。皮膚に投与するための局所製剤では、ナノ結晶形態は飽和溶解度を増加するため、皮膚への浸透は改善される。経口投与後には、溶解速度が改善される。飽和溶解度の増大により濃度勾配が増大するため、血中濃度レベルも増加する。静脈注射による非経口投与も可能であるが、速やかに溶解するナノ結晶は溶解液の注射に類似する。体（腹）腔内注射又は筋肉注射による投与は、静脈注射と比べて血中濃度を長く保つことができる徐放性製剤（デポー）を創製する。医薬物質ナノ結晶のさらなる使用としては、例えば、眼（表）面又は眼内投与があるが、この場合、眼（表）面における作用物質の滞留時間を長くすることができる。医薬物質ナノ結晶は適切な界面活性剤又は安定剤を用いることにより、正（プラス）に荷電することができるため、皮膚及び例えば毛髪のような皮膚付属物への付着性を増加することができる。ナノメートル範囲の粒子径は、例えば食品産業にも有利である。なぜなら、例えばベーキングにおける添加剤のように、補助物質が遥かにより良好に食品中に分散できるからである。ナノ結晶着色物質は、化粧品は勿論、種々の他の用途の色に関し、色彩（着色）効果や色彩（着色）強度を改善する。ナノ結晶材料は、繊維産業においても重要である（例えば、とりわけ生地繊維と反対に荷電される材料を製造する場合、生地繊維に対する付着性が大きい材料を製造するために）。

このように、本発明は、すなわち急速（迅速）乾燥プロセスとそれに続く中程度又は高程度の剪断力（の印加）との組み合わせを用いた、非常に効果的な方法で、ナノ粒子を製造するためのプロセスを極めて一般的に提供する。作用物質は溶媒に溶解されるが、この溶解液には、界面活性剤、ポリマ、炭水化物及びその他の種々の補助物質等の補助物質を添加することができる。これらの補助物質は、用いる溶媒に溶解可能であるか、或いは溶媒中に粒子の形態で分散して存在することができる。溶解された形態の作用物質を含有するこの液体は、次いで、伝統的な乾燥装置（例えば噴霧（スプレー）乾燥装置、流動床乾燥装置、ドライ（乾燥）ローラ乾燥装置、薄層真空乾燥装置）を用いて乾燥又は噴霧乾燥される。得られた粉末は、次いで、液体媒体、これは水、水と水に混和可能な液体との混合物又は非水性液体でありうる、に分散される。分散媒は、例えば界面活性剤、高分子安定剤又は他の添加物を含みうる。生成された分散物は、次いで、中程度の剪断力（例えばロータ・ステータ撹拌装置、歯付きディスク式撹拌装置）で処理されるか、或いは高圧ホモジナイザ（ジェットストリームホモジナイザ、ピストン・ギャップホモジナイザ）又はボールミルを用いた高程度の剪断力及び／又はキャビテーション力で処理される。また、（例えばキャビテーション又は超音波のような）大きな力を粒子に印加することができるその他の装置も使用することができる。これらの力の印加により、粒子径をナノメートル領域に縮小することができる。ここに記載の方法は、ナノ結晶の製造のための従来法に比べて遥かに少ないエネルギーしか必要としないことと、大きな（高程度の）剪断力及びキャビテーション力を用いる場合、必要な均質化サイクル（の数）は遥かにより少ないことを特徴とする。この２つのファクタは、装置の摩耗による製品汚染が減少するため、有利である。さらに、必要な均質化サイクルの数が減少されることにより製造も遥かにより迅速に行うことができるため、製造コストも減少される。作用物質に関しても、従来はその粒子径を許容可能なサイクル数の使用でナノメートル領域に縮小することは殆ど又は全くできなかったのであるが、本発明の方法は、ナノ粒子の製造のための唯一の製造手段（可能性）を提供する。

得られたナノ粒子はさまざまな分野、例えば医薬分野、化粧品産業、食品産業、繊維産業及びその他の技術分野で用いることができる。

換言すれば、本発明は、ナノ粒子の形態の医薬作用物質、化粧料用作用物質又はその他の作用物質、即ち１０００ｎｍ未満の平均（粒子）径を有する粒子、を製造するための方法を提供する。作用物質は、種々異なる補助物質を任意的に含みうる溶媒に溶解され、次いで、急速（迅速）乾燥される。乾燥された生成物は分散媒に分散され、得られた懸濁液は、次いで、中程度又は高程度の力（例えば超音波、キャビテーション力及び／又は剪断力、これは例えば高圧ホモジナイザによって生成される）で処理されることにより、粒子径はナノメートル領域に縮小される。得られたナノ懸濁液は、それ自体で製品として利用可能であるが、さらに処理されることもある。

以下の実施例により本発明を説明する。

（実験例１）
作用物質（活性成分）イブプロフェン（Ibuprofen）を含むナノ懸濁液を既知の方法に従って製造した（バッチ（Charge）Ｉｂｕ−Ａ）。このため、０．０８ｇのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と０．４ｇのポロキサマ１８８を含む３９．６ｇの水性界面活性溶液中のマイクロ微細化イブプロフェン０．４ｇを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Janke & Kunkel、ドイツ）を用いて１分間９５００ｒｐｍで分散した。次いで、高圧ホモジナイザＭｉｃｒｏｎ ＬＡＢ４０（APV-Homogenisers、Unna、ドイツ）を用いて均質化処理を行った。即ち、最初に、１５０ｂａｒで２サイクル実行し、次いで５００ｂａｒで２サイクル、さらに１５００ｂａｒで均質化処理を行った。室温（ＲＴ）及び１５００ｂａｒで４０回均質化サイクルを行い、バッチＩｂｕ−Ａに関し、光子相関分光法（ＰＣＳ）を行ったところ、平均粒子直径１１７２ｎｍ及び多分散指数（ＰＩ）０．２７０が得られた。さらにサイクル数を６０回まで増加させたが、平均粒子径（ＰＣＳによる）は１１５０ｎｍまでにしか縮小しなかった。この縮小の程度は取るに足らないものである。

（実験例２）
ナノ懸濁液バッチＩｂｕ−Ｂを、本発明の方法によって製造した。このため、２０ｇのマイクロ微細化イブプロフェンを１８０ｇのエタノール（９６体積％）に溶解し、この溶解液を噴霧乾燥装置Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒモデル１９０（Buechi、スイス）を用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥条件は：体積流量６００Ｌ／ｍｉｎ、ポンプ設定６、吸引３〜４、加熱レート（Heizrate）：３〜４、入気（入口）温度：７２〜７６℃、排気（出口）温度：５８〜６０℃であった。こうして得られた医薬物質粉末を、（実験例１で与えられたものと）同じ調合割合と同じ条件で更に処理した。１５００ｂａｒで均質化サイクルを２０回行っただけで、ＰＣＳにより、６３６ｎｍの平均粒子直径及び０．１６９のＰＩが得られた。５回のサイクルを行っただけでも、ＰＣＳで、９３０ｎｍの粒子径及び０．３５０のＰＩが得られた。

（実験例３）
図１は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって行った、バッチＩｂｕ−Ａ（従来法）及びバッチＩｂｕ−Ｂ（実験例２に述べたように本発明に従って製造された）の製造に用いる出発材料の結晶状態の試験結果を示す。マイクロ微細化された出発材料の推定（補外）融点は７６．６０℃であり、正規化融解エンタルピーは１２４．９９Ｊ／ｇであった。実験例２において記載した条件で製造された噴霧乾燥イブプロフェン粉末の推定（補外）融点は７６．１４℃であり、正規化融解エンタルピーは１１７．０４Ｊ／ｇであった。この実験例で確認できることは、バッチＡとバッチＢの出発材料は、その結晶度に関し違いはないため、均質化における効率の改善は結晶度の低下がその原因ではないことである。

（実験例４）
実験例４では、比較のために、作用物質グリベンクラミド（Glibenclamid）を含む２つのナノ懸濁液を製造した。バッチＧｌｂ−Ａは、既知の方法に従って製造し（バッチサイズ（Ansatzgroesse）４０ｇ、グリベンクラミド０．４ｇ、ＳＤＳ０．０８ｇ、ポロキサマ１８８ ０．４ｇ、水３９．１２ｇ；製造条件は実験例１と同じ）、バッチＧｌｂ−Ｂは本発明に係る方法に従って製造した。本発明に係る方法では、５ｇのグリベンクラミドと１ｇのＳＤＳを７９４ｇのエタノール（９６体積％）に溶解し、噴霧乾燥装置Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒモデル１９０（Buechi、スイス）を用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥条件は：体積流量６００Ｌ／ｍｉｎ、ポンプ設定１０、吸引４、加熱レート：４〜５、入気（入口）温度：９０℃、排気（出口）温度：５８〜６０℃であった。作用物質分散物を製造するために、実験例１に示す方法で、４８０ｍｇの噴霧乾燥粉末を、０．４ｇのポロキサマ１８８を含む３９．５２ｇの水性溶液に分散し、次いで、実験例１に示した方法と同様にＭｉｃｒｏｎ ＬＡＢ ４０を用いて高圧均質化処理を行った。バッチＧｌｂ−Ａでは、１５００ｂａｒで均質化サイクルを１回行い、ＰＣＳで測定したところ、１１０６ｎｍの平均粒子径と、０．５４５のＰＩが得られた。対照的に、バッチＧｌｂ−Ｂでは、最初の均質化サイクルを行っただけで、早くも、５０６ｎｍの粒子径と、０．３８５のＰＩが得られた。従って、このことから、本発明の方法では、ナノメートル領域の平均直径を有する粒子を得るためには、均質化工程はただ１回だけで十分であることがわかる。さらに、本発明の新規な方法で得られた懸濁液は、より均質な粒子径分布を示す。

（実験例５）
実験例４で製造された懸濁液を用いて、限界分散度に到達するために必要なサイクル数に対し本発明に係る方法がどのような影響を与えるかを調べた。既知の方法によるバッチＧｌｂ−Ａでは、５００ｎｍの平均粒子径と０．２５のＰＩを得るために４０回の均質化サイクルが必要であったのに対し、本発明に応じて製造されたバッチＧｌｂ−Ｂでは、４３１ｎｍの粒子径と、０．２５０のＰＩを得るために、僅かに１５サイクルで十分であった。バッチＧｌｂ−Ｂの場合、２０サイクル行ったところ、４０６ｎｍの平均粒子径と、０．２６４のＰＩが得られた。このことから、ナノ懸濁液の製造の際に効率が著しく増大することがわかる。なぜなら、一方では、必要なサイクル数を著しく減少することでき、他方では、エネルギー密度の投入により粒子は一層より小さくなるからである。

（実験例６）
実験例５のバッチＧｌｂ−Ｂの粒子径に関し著しく改善された結果の原因としての出発材料の粒子径（Teilchengroesse）の違いを除去するために、両方の出発材料の体積ベースの粒子径分布を、高圧均質化プロセスのために、レーザ回折法を用いて測定した。このため、各粉末を、夫々、水性ＳＤＳ溶液（０．０５％ＳＤＳ）に撹拌しながら分散を行い、次いで、懸濁液として、Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ ２３０を用いて測定した。図２は、普通にマイクロ微細化された出発材料と、（実験例４に従って）本発明により噴霧乾燥法により製造された粉末とで有意の差はないこと、従って、改善された効率の重大な原因としての出発材料のサイズの相違を除去することができることを示している。

（実験例７）
作用物質として酢酸ヒドロコルチゾンを含む２つのナノ懸濁液を製造した。バッチＨｃａ−Ａは、既知の方法に従って実験例１と同じ方法（同じ調合と製造条件）で製造し、バッチＨｃａ−Ｂは、本発明に係る方法で製造された。本発明に係る方法では、３ｇの酢酸ヒドロコルチゾンと３ｇのポロキサマ１８８を７９４ｇのエタノール（９６体積％）に溶解し、噴霧乾燥装置Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒモデル１９０（Buechi、スイス）を用いて噴霧乾燥した。噴霧乾燥条件は：体積流量６００Ｌ／ｍｉｎ、ポンプ設定１２、吸引３〜４、加熱レート：３〜４、入気温度：９０℃、排気温度：５８〜６０℃であった。次いで、こうして得られた粉末をバッチＨｃａ−Ｂを製造するために更に処理を行った。バッチＨｃａ−Ａでは、２０回の均質化サイクルにより、７１６ｎｍの平均粒子径と、０．４５０のＰＩが得られた。バッチＨｃａ−Ｂは、基本的に、バッチＨｃａ−Ａと同じ方法で製造されたが、８００ｍｇの噴霧乾燥粉末を０．０８ｇのＳＤＳを含む４０ｇの水性溶液に分散し、実験例１に関して示した均質化プロセス条件に従ってさらに処理した。バッチＨｃａ−Ａとは対照的に、バッチＨｃａ−Ｂでは、早くも１０回の均質化サイクルで４７６ｎｍの粒子径と、０．１７０のＰＩが得られた。従って、このことは、本発明に係る方法により、非経口脂質エマルジョンの範囲の粒子径分布を持つナノ懸濁液を得るための均質化工程数は少なくても十分であることを示している。

（実験例８）
実験例２に示したように製造された、本発明に応じて噴霧乾燥されたイブプロフェンは、１０００倍の顕微鏡画像では、結晶性の外観と、凡そ１〜５μｍの粒子径分布を有する。巨視的（目視観察）には、同様に結晶性の外観を有するふわふわとした（locker）白色粉末である。

（実験例９）
溶解液に０．２％のＳＤＳを加えた以外は実験例２と同様に製造された、本発明に応じて噴霧乾燥されたイブプロフェンは、１０００倍の顕微鏡画像では、結晶性の外観と、凡そ１〜５μｍの粒子径分布を有する。粒子は、界面活性剤を加えない場合に比べ、全体的にいくぶん小さめである。巨視的には、同様に結晶性の外観を有するふわふわとした白色粉末である。

（実験例１０）
溶媒に界面活性剤を加えない以外は実験例４と同様に製造された、本発明に応じて噴霧乾燥されたグリベンクラミドは、１０００倍の顕微鏡画像では、非常に規則正しい、一様に丸い外観と、凡そ２〜４μｍの粒子径分布を有する。巨視的には、静電気的に強く帯電した白色粉末である。

（実験例１１）
実験例４に示したように製造された、本発明に応じて噴霧乾燥されたグリベンクラミドは、１０００倍の顕微鏡画像では、同様に非常に規則正しい、一様に丸い外観と、凡そ２〜４μｍの粒子径分布を有する。巨視的には、同様に静電気的に強く帯電した白色粉末である。

（実験例１２）
酢酸ヒドロコルチゾンを、本発明の方法により、水：グリセロールの混合液（５０：５０ｗ／ｗ）中で処理した。このため、噴霧乾燥医薬物質粉末が、実験例７のバッチＨｃａ−Ｂの方法に従って製造された。この粉末の０．８ｇを、３９．２ｇの水：グリセロール混合液（５０：５０ｗ／ｗ）中に分散し、実験例１に示した方法に応じて高圧均質化プロセスにかけた。３０回の均質化サイクル後、ＰＣＳで測定した平均粒子径は、６３７ｎｍであった。

（実験例１３）
医薬物質アンフォテリシンＢ（Amphotericin）を、同様に、本発明による方法に応じて処理した。０．２ｇのアンフォテリシンＢを１０ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、この溶解液を１８９．８ｇのメタノールに加え、次いで、この溶液を、噴霧乾燥装置Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒモデル１９０（Buechi、スイス）を用いて噴霧乾燥することによって、噴霧乾燥医薬物質粉末を製造した。噴霧乾燥条件は：体積流量６００Ｌ／ｍｉｎ、ポンプ設定１０、吸引３、加熱レート：１、入気温度：５６℃、排気温度：３４℃であった。こうして得られた粉末を、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０を加えたＰＥＧ３００に分散し、次いで、１５００ｂａｒで、Ｍｉｃｒｏｎ ＬＡＢ ４０（APV-Homogenisers、Unna、ドイツ）を用いて、実験例１に示したように、均質化処理を行った。レーザ回折法を用いて測定した粒子径は１７２ｎｍ（ＬＤ５０％）及び６５８ｎｍ（ＬＤ９９％）であった。

（実験例１４）
（実験例４で得られた）噴霧乾燥グリベンクラミドを水性界面活性剤溶液（１％ポロキサマ）に分散し、Ｔ２５付Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Janke & Kunkel、ドイツ）を用いて、１分間、２００００ｒｐｍで処理した。これだけで既に、ＰＣＳでの測定による９６１ｎｍの粒子径を達成することができた。

本発明の意義における難溶性物質とは、個々の溶媒／分散媒において、該溶媒／分散媒の重量に関し、１％、好ましくは０．１％未満、特に０．０１％未満の最大溶解度を有するものをいうものとする。

Claims (29)

1. ・ ２０℃で固体として存在する物質が溶媒に溶解され、
   ・ この溶解液から極めて急速に溶媒が実質的に除去され、
   ・ その際得られる粉末が分散媒に分散され、該粉末の粒子は（レーザ回折法により求めた）１〜５０μｍの範囲の平均粒子径を有し、
   そのようにして得られた懸濁液に中程度から高程度の力を印加しつつ更に処理を行い、その固体粒子が（光子相関分光法ＰＣＳにより求めた）３μｍ未満、好ましくは１μｍ（１０００ｎｍ）未満、とりわけ４００ｎｍ未満、特に２００ｎｍ未満の平均粒子径を有する懸濁液にすること
   を特徴とする超微細懸濁液の製造方法。
2. 前記中程度から高程度の力は、剪断力、キャビテーション力、粉砕力及び／又は超音波（衝撃）力であり、とりわけ高圧ホモジナイザ、ジェットストリーム粉砕装置、ロータ・ステータコロイドミル、ボールミル、歯車式ミキサ、高剪断ミキサ又は超音波粉砕装置であること、使用される装置は好ましくは１０^３〜１０^１３Ｗ／ｍ^３、とりわけ１０^６〜１０^１３Ｗ／ｍ^３のパワー密度で作動すること、前記中程度の力は好ましくは１０^６〜１０^７ないし１０^８Ｗ／ｍ^３であり、前記高程度の力は好ましくは１０^９ないし１０^１０から１０^１２ないし１０^１３Ｗ／ｍ^３の範囲にあること
   を特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記溶解に使用される溶媒は、水、水と水に完全に又は部分的に混合可能な液体若しくは親水性液体、とりわけ、好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパノールのアルコール又はその他の有機溶媒との混合物、又は水と水に不混和性の液体、とりわけクロロホルム、ジメチルスルホキシド若しくはジクロロメタンとの混合物であること、好ましい溶媒は、水、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、エタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド若しくは有機酸、とりわけ酢酸、蟻酸、乳酸又はフマル酸であること、場合によっては２又は３以上のそれらの混合物が使用されること
   を特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記最初に調製されるべき溶解液又は微細化されるべき粒子を含む懸濁液は、更に、１又は２以上の更なる補助剤及び分散安定剤、とりわけ界面活性剤、安定剤（とりわけ凝集防止剤及び高分子のタイプ）、並びに不活性充填剤を含むこと、それらの成分の成分毎の濃度は、前記溶解液の全質量に関し、好ましくは１〜９０％、とりわけ１〜２０％、より好ましくは１０％未満の範囲、理想的には０．０１〜５％未満の範囲にあること
   を特徴とする請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
5. 前記分散安定剤は、ポロキサマ、ポロキサミン、エトキシル化モノ及びジグリセリド、エトキシル化リピド及びリポイド、エトキシル化脂肪族アルコール及びアルキルフェノール、エトキシル化脂肪酸エステル、ポリグリセリンエーテル及びエステル、レシチン、糖又は糖アルコールと脂肪酸又は脂肪族アルコールとのエステル又はエーテル、ホスホリピド及びスフィンゴリピド、ステリン、それらのエステル又はエーテルの群からの化合物並びにこれら化合物の混合物を含むこと
   を特徴とする請求項４に記載の方法。
6. 前記分散安定剤は、卵レシチン、大豆レシチン又は水素化レシチン、それらの混合物又は一方若しくは両方のレシチンと１若しくは２以上のホスホリピド成分との混合物、コレステリン、コレステリンパルミテート、スチグマステリン、その他のステリン又はそれらの混合物を含むこと
   を特徴とする請求項４に記載の方法。
7. 前記分散安定剤は、ジアセチルホスファート、ホスファチジルグリセロール、飽和若しくは不飽和脂肪酸、コール酸ナトリウム、解膠剤、アミノ酸又はそれらの混合物を含むこと
   を特徴とする請求項４に記載の方法。
8. 増粘物質、とりわけセルロースエーテル及びエステル、ポリビニル誘導体、アルギネート、キサンタン、ペクチン、ポリアクリレート、ポロキサマ又はポロキサミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、又はそれらの混合物が含まれること
   を特徴とする請求項４〜７の何れか一項に記載の方法。
9. 前記溶解液には、補助剤以外に更に、糖又は糖アルコール等の助剤、とりわけグルコース、マンノース、トレハロース、マンニット（マンニトール）及びソルビット（ソルビトール）、フルクトース、クエン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリン、色素又は顔料が含まれること
   を特徴とする請求項４〜８の何れか一項に記載の方法。
10. 前記溶媒除去／乾燥は、噴霧（スプレー）乾燥装置によって行われること
    を特徴とする請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
11. 前記溶媒除去／乾燥は、流動床乾燥装置、ドライローラ乾燥装置、薄層真空乾燥装置又は溶媒の急速除去を可能にするその他の乾燥装置又は乾燥方法によって行われること
    を特徴とする請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
12. 調製された溶解液の乾燥プロセスにかけられている部分の溶媒除去／乾燥は、５秒以内、好ましくは２秒以内、とりわけ１秒以内、より好ましくは０．５秒以内、一層より好ましくは０．１秒以内に行われること
    を特徴とする請求項１〜１１の何れか一項に記載の方法。
13. 前記溶媒除去／乾燥により、残存溶媒含有量／残存水分は、最大１０重量％、好ましくは最大５重量％、より好ましくは最大１重量％、とりわけ最大０．５重量％、一層より好ましくは０．１重量％又はそれ未満になること
    を特徴とする請求項１〜１２の何れか一項に記載の方法。
14. 溶媒除去後に得られる粉末は、結晶、部分結晶性又はアモルファスであること
    を特徴とする請求項１〜１３の何れか一項に記載の方法。
15. 翼式撹拌装置、ロータ・ステータシステム、スタティックミキサ、任意的にロータ・ステータコロイドミルを介する付加経路による撹拌を介して溶媒除去後に得られる粉末が分散媒に分散されることにより、懸濁液が得られること
    を特徴とする請求項１〜１４の何れか一項に記載の方法。
16. 分散媒として、水、水と水に混和性の液体との混合物、非水性媒体若しくは有機溶媒、又は親油性液体、とりわけ油及び脂肪油が使用されること
    を特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. 前記溶解されるべき固体は、医薬用作用物質、化粧品用作用物質、食品添加物、色素又は顔料であること
    を特徴とする請求項１〜１６の何れか一項に記載の方法。
18. 粒子の微細化のために懸濁液に作用する力は、高圧プロセスによって印加されること、とりわけピストン・ギャップ型（例えばＡＰＶ Ｇａｕｌｉｎ社、ＮｉｒｏＳｏａｖｉ社、Ａｖｅｓｔｉｎ社）、「ジェットストリーム」型（例えばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）のホモジナイザ又はフレンチプレス（Ｆｒｅｎｃｈ Ｐｒｅｓｓ，ＳＬＭ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社，Ｕｒｂａｎａ，Ｉ１１．，ＵＳＡ）が使用されること
    を特徴とする請求項１〜１７の何れか一項に記載の方法。
19. 高圧ホモジナイザを使用する場合、均質化圧力は、１００ｂａｒ超、好ましくは５００ｂａｒ以上、とりわけ１５００ｂａｒ以上、最も好ましくは２０００ｂａｒ以上であること
    を特徴とする請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法。
20. 高圧ホモジナイザを使用する場合、３μｍ未満の平均ＰＣＳ粒子径を達成するため、均質化サイクルの回数は、１０回未満、とりわけ５回未満、好ましくは３回未満、特に１回のみであること
    を特徴とする請求項１８又は１９に記載の方法。
21. 粒子微細化後に得られる粒子懸濁液は、直接又は粒子の分離後に使用されること、とりわけ医薬品及び化粧品に適用される場合、好ましくはタブレット及びカプセル、クリーム、軟膏又はパウダーの形態で、使用前に再構成されること
    を特徴とする請求項１〜２０の何れか一項に記載の方法。
22. 得られた懸濁液は、更に処理されて、中間又は最終産物にされること
    を特徴とする請求項１〜２１の何れか一項に記載の方法。
23. 得られた懸濁液は、糖ペレットへの塗布又はマトリックスペレットへの導入によって更に処理されること
    を特徴とする請求項１〜２２の何れか一項に記載の方法。
24. 得られた懸濁液は、噴霧乾燥（スプレードライ）又は凍結乾燥（フリーズドライ）されること
    を特徴とする請求項１〜２２の何れか一項に記載の方法。
25. 得られた懸濁液は顆粒形成液体として使用されること、顆粒形成工程によって、直接又は圧縮後、タブレットに適用される顆粒が得られること
    を特徴とする請求項１〜２２の何れか一項に記載の方法。
26. 得られた懸濁液は、直接又は修飾後、ハード又はソフトゼラチンカプセルに充填されること
    を特徴とする請求項１〜２２の何れか一項に記載の方法。
27. 多分散指数（ＰＩ）は、０．３５未満、好ましくは０．３０未満、とりわけ０．２未満であり、好ましくは＜０．２〜０．１の範囲にあること
    を特徴とする請求項１〜２６の何れか一項に記載の方法。
28. 請求項１〜２７の何れかによって得られる粒子懸濁液又は分散媒の除去後に得られる粒子の、医薬分野、化粧品分野、食品分野、繊維分野、農業分野への、とりわけ殺菌剤懸濁液（Pestizidsuspension）としての使用。
29. 前記粒子は、タブレット、カプセル、クリーム、軟膏又はパウダーの形態で使用されること
    を特徴とする請求項２８に記載の使用。

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