JP2008526923A - 新規８−置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用な新規８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関する。他の態様では、本発明は、これらの化合物の治療方法における使用、及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。

Description

本発明は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用な新規８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体に関する。

他の態様では、本発明は、これらの化合物の治療方法における使用、及び本発明の化合物を含む薬剤組成物に関する。

現在、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、うつ病及びパニック障害を含めたいくつかのＣＮＳ障害の治療に、有効性を示している。ＳＳＲＩは一般に、効果的で安定しており、投与が容易であると精神科医及び一次医療医によって考えられている。しかし、それらはいくつかの望ましくない特徴に関連している。

したがって、セロトニン再取り込み活性と、ノルアドレナリン及びドーパミン再取り込み活性との比などの、モノアミン神経伝達物質であるセロトニン、ドーパミン、及びノルアドレナリンの再取り込みに対する活性に関する薬理学的プロファイルが最適化された化合物が、依然として強く求められている。

第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、

又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を提供し、
式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、及びＸは、以下で定義される。

第２の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を、薬剤として許容される少なくとも１種の担体、賦形剤、又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物を提供する。

別の一態様では、本発明は、本発明の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を、ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は軽減するための薬剤組成物の製造に使用することを提供する。

さらに別の一態様では、本発明は、本発明の治療有効量の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする動物の生体に投与するステップを含む、ヒトを含めた動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は軽減する方法に関する。

本発明の他の諸目的は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者には明らかとなろう。

８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、

又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、
或いは薬剤として許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｒ^ａは、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｒ^ｄ、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、又は−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を表し、
Ｒ^ｃは、アルキルを表し、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ^ｄは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によっては置換されたアリール又はヘテロアリールを表し、
Ｒ’及びＲ”は、アリール又はヘテロアリールが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によっては置換された、水素、アルキル、アリール、又はヘテロアリールをそれぞれ独立に表し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ^ｅ−を表し、
Ｒ^ｅは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｆであり、Ｒ^ｆは、水素又はアルキルであり、
Ｒ^ｂは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によっては置換されたアリール又はヘテロアリールを表す。

一実施形態では、Ｒ^ａは、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｒ^ｄ、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、又は−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ’、Ｒ”、及びｎは、上記で定義される通りである。

第２の実施形態では、Ｒ^ａは、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｒ^ｄを表し、Ｒ^ｄは、場合によっては置換されたフェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、又はテトラゾリルを表す。第３の実施形態では、Ｒ^ａは、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｒ^ｄを表し、Ｒ^ｄは、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、又はテトラゾリルを表す。特別な一実施形態では、Ｒ^ａは、ベンジル、フェネチル、又は１−フェニル−エチルなどのフェニルアルキルを表す。別の一実施形態では、Ｒ^ａは、ピリジン−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、又はピリジン−２−イル−メチルなどのピリジルメチルなどのピリジルアルキルを表す。さらに別の一実施形態では、Ｒ^ａは、ベンゾイミダゾール−２−イルなどのベンズイミダゾリルを表す。別の一実施形態では、Ｒ^ａは、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルといったテトラゾリルメチルなどのテトラゾリルアルキルを表す。さらに別の一実施形態では、Ｒ^ａは、チアゾール−２−イルメチルといったチアゾリルメチルなどのチアゾリルアルキルを表す。別の一実施形態では、Ｒ^ａは、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチルといったメチルテトラゾリルメチルなどのアルキルテトラゾリルアルキルを表す。

さらに別の一実施形態では、Ｒ^ａは、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’を表し、Ｒ’は水素を表す。特別な一実施形態では、Ｒ^ａはホルミルを表す。

別の一実施形態では、Ｒ^ａは、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’を表し、Ｒ’はアルキルを表す。特別な一実施形態では、Ｒ^ａは、エトキシカルボニルメチルなどのアルコキシカルボニルメチルを表す。

さらに別の一実施形態では、Ｒ^ａは、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ’は水素を表し、Ｒ”は、水素又はフェニルを表す。特別な一実施形態では、Ｒ^ａは、アミノカルボニルメチルを表す。別の一実施形態では、Ｒ^ａは、フェニルアミノカルボニルを表す。

別の一実施形態では、Ｒ^ａは、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ”を表し、Ｒ’及びＲ”は水素を表す。特別な一実施形態では、Ｒ^ａは、アミノチオカルボニルメチルを表す。

別の一実施形態では、ｎは０である。さらに別の一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ_ｃは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、又は−Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ−を表す。

別の一実施形態では、Ｘは、−Ｏ−を表す。

さらに別の一実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ、アルキル、及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で、場合によっては置換されたアリール又はヘテロアリールを表す。

別の一実施形態では、Ｒ^ｂは、１つ又は複数のハロで置換されたフェニルなどの、場合によっては置換されたフェニルを表す。特別な一実施形態では、Ｒ^ｂは、３，４−ジクロロフェニルなどの３，４−ジハロフェニルといったジハロフェニルを表す。

さらに別の一実施形態では、Ｒ^ｂは、１つ又は複数のハロで置換されたピリジルなどの、場合によっては置換されたピリジルを表す。一実施形態では、Ｒ^ｂは、ハロ−ピリジン−２−イルなどのハロピリジルを表す。特別な一実施形態では、Ｒ^ｂは、５−クロロ−ピリジン−２−イルなどの５−ハロ−ピリジン２−イルを表す。別の一実施形態では、Ｒ^ｂは、６−ブロモ−ピリジン−２−イルなどの６−ハロ−ピリジン２−イルを表す。

さらに別の一実施形態では、Ｒ^ｂは、メトキシなどのアルコキシで置換されたナフチルなどの、場合によって置換されたナフチルを表し、一実施形態では、Ｒ^ｂは、６−メトキシ−ナフタレン−２−イルなどの６−アルコキシ−ナフタレン−２−イルといったアルコキシ−ナフタレン−２−イルを表す。

特別な一実施形態では、本発明の化合物は、
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸フェニルアミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド；
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−ピリジン−４−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−ピリジン−４−イルメチル−８−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
８−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−［３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアミド；
２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−酢酸エチルエステル；
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−フェネチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−チオアセトアミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１−フェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン；
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−チアゾール−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
又は薬剤として許容されるその塩である。

上記の諸実施形態の、任意の２つ以上の組み合わせは、本発明の範囲に含まれるとみなされる。

置換基の定義
本発明の文脈では、ハロは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。

本発明の文脈では、アルキル基は、直鎖又は分岐鎖の一価の飽和炭化水素鎖である。その炭化水素鎖は、好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルを含めた、１〜６個の炭素原子を含有するものである（Ｃ_１〜６−アルキル）。好ましい一実施形態では、アルキルは、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、及び第３級ブチルを含めたＣ_１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態では、アルキルは、特に、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであってよいＣ_１〜３−アルキル基を表す。

本発明の文脈では、アルケニル基は、ジエン、トリエン、及びポリエンを含めた１つ又は複数の二重結合を含有する炭素鎖を意味する。好ましい一実施形態では、本発明のアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜６個の炭素原子を含む（Ｃ_２〜６−アルケニル）。最も好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、エテニル；１若しくは２−プロペニル；１−、２−、若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブタジエニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキサジエニル、或いは１，３，５−ヘキサトリエニルである。

本発明の文脈では、アルキニル基は、ジイン、トリイン、及びポリインを含めた、１つ又は複数の三重結合を含有する炭素鎖を意味する。好ましい一実施形態では、本発明のアルキニル基は、少なくとも１つの三重結合を含む２〜６個の炭素原子を含む（Ｃ_２〜６−アルキニル）。最も好ましい実施形態では、本発明のアルキニル基は、エチニル；１−若しくは２−プロピニル；１−、２−、若しくは３−ブチニル、又は１，３−ブタジイニル；１−、２−、３−、４−ペンチニル、又は１，３−ペンタジイニル；１−、２−、３−、４−、若しくは５−ヘキシニル、又は１，３−ヘキサジイニル、或いは１，３，５−ヘキサトリイニルである。

本発明の文脈では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを含めた、好ましくは３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基を意味する（Ｃ_３〜７−シクロアルキル）。

アルコキシは、アルキルが先に定義されたＯ−アルキルである。

シクロアルコキシは、Ｏ−シクロアルキルを意味し、シクロアルキルは、先に定義されたものである。

シクロアルキルアルキルは、上記のシクロアルキル及び上記のアルキルを意味し、例えば、シクロプロピルメチルを意味する。

アミノは、ＮＨ_２、又はＮＨ−アルキル、或いはＮ−（アルキル）_２であり、アルキルは、先に定義されたものである。

本発明の文脈では、アリール基は、フェニル、ナフチル（１−ナフチル又は２−ナフチル）、又はフルオレニルなどの炭素環式芳香環系を意味する。アリールという用語はまた、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどの、部分的に水素化した炭素環式芳香環系を包含するものである。

本発明の文脈では、ヘテロアリール基は、その環構造に１つ又は複数のヘテロ原子を保持する芳香族単環式又は二環式複素環基を意味する。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）が含まれる。

本発明の好ましい単環式ヘテロアリール基には、例えば、これらには限定されないが、オキサゾリル（オキサゾール−２−イル、−４−イル、又は−５−イル）、イソオキサゾリル（イソオキサゾール−３−イル、−４−イル、又は−５−イル）、チアゾリル（チアゾール−２−イル、−４−イル、又は−５−イル）、イソチアゾリル（イソチアゾール−３−イル、−４−イル、又は−５−イル）、テトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−１−イル又は−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル又は−５−イル、或いは５Ｈ−テトラゾール−５−イル）、１，２，４−オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は−５−イル）、１，２，４−チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾール−３−イル又は−５−イル）、１，２，５−オキサジアゾリル（１，２，５−オキサジアゾール−３−イル又は−４−イル）、１，２，５−チアジアゾリル（１，２，５−チアジアゾール−３−イル又は−４−イル）、イミダゾリル（２−、４−、又は５−イミダゾリル）、ピロリル（２−又は３−ピロリル）、フラニル（２−又は３−フラニル）、チエニル（２−又は３−チエニル）、ピリジル（２−、３−、又は４−ピリジル）、ピリミジル（２−、４−、５−、又は６−ピリミジル）、或いはピリダジニル（３−又は４−ピリダジニル）を含む芳香族５及び６員の複素環式単環式基が含まれる。

本発明の好ましい二環式ヘテロアリール基には、インドリジニル、特に２−、５−、又は６−インドリジニル；インドリル、特に２−、５−、又は６−インドリル；イソインドリル、特に２−、５−、又は６−イソインドリル；インダゾリル、特に１−又は３−インダゾリル；ベンゾ［ｂ］フラニル、特に２−、５−、又は６−ベンゾフラニル；ベンゾ［ｂ］チエニル、特に２−、５−、又は６−ベンゾチエニル；ベンズイミダゾリル、特に２−、５−、又は６−ベンズイミダゾリル；ベンゾオキサゾリル、特に２−、５−、又は６−ベンゾオキサゾリル；ベンゾチアゾリル、特に２−、５−、又は６−ベンゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル（１，２−ベンゾイソチアゾリル又は２，１−ベンゾイソチアゾリル）、特に１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル；プリニル、特に２−又は８−プリニル；キノリニル、特に２−、３−、６−、７−、又は８−キノリニル；イソキノリニル、特に１−、３−、５−、６−、又は７−イソキノリニル；シンノリニル、特に６−又は７−シンノリニル；フタラジニル、特に６−又は７−フタラジニル；キナゾリニル、特に２−、６−、又は７−キナゾリニル；キノキサリニル、特に２−又は６−キノキサリニル；１，８−ナフチリジニル、特に１，８−ナフチリジン−２−、３−、６−又は７−イル；プテリジニル、特に２−、６−、又は７−プテリジニル；並びにインデニル、特に１−、２−、３−、５−、又は５−インデニルが含まれる。

本発明の好ましい多環式ヘテロアリール基には、ジベンゾフラニル、特に２−ジベンゾフラニルが含まれる。

薬剤として許容される塩
本発明の化合物は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬剤として（即ち、生理学的に）許容される塩、及びプレドラッグ形態又はプロドラッグ形態が含まれる。

薬剤として許容される付加塩の具体例には、これらには限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸由来の塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機又は有機酸付加塩が含まれる。このような塩は、当技術分野で周知であり、且つ説明されている手順によって形成することができる。

シュウ酸など、薬剤として許容されるとみなし得ない他の酸は、本発明の化合物及び薬剤として許容されるその酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に有用である。

本発明の化合物の、薬剤として許容されるカチオン塩の具体例には、これらには限定されないが、アニオン基を含有する本発明の化合物の、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシン塩、及びアンモニウム塩等が含まれる。このようなカチオン塩は、当技術分野で周知の、説明されている手順によって形成することができる。

本発明の文脈では、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、薬剤として許容される塩を企図している。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。

本発明の物質の適切なプロドラッグの具体例を含む、本発明の化合物のプレドラッグ形態又はプロドラッグ形態の具体例には、親化合物の１つ又は複数の反応性の基又は誘導体化可能な基が改変された化合物が含まれる。特に関心の高いものは、カルボキシル基、ヒドロキシル基、アミノ基において改変された化合物である。適切な誘導体の具体例は、エステル又はアミドである。

本発明の化合物は、水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒と一緒に、溶解性又は非溶解性形態で提供することができる。溶解性形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物の形態を含んでもよい。一般に溶解性形態は、本発明の目的では非可溶性形態と等価であるとみなされる。

立体異性体
本発明の化合物が１つ又は複数の不斉中心を含有すること、及びこのような化合物が異性体の形態で存在することが、当技術者には理解されよう。

さらに、式Ｉの８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン骨格の、３位の置換−Ｘ−Ｒ^ｂは、特に、エキソ構成でもエンド構成でもよい。本発明の一実施形態では、３位の置換基は、エキソ構成である。本発明の別の実施形態では、３位の置換基は、エンド構成である。

本発明は、このような全ての異性体、及びラセミ混合物を含めたその任意の混合物を含む。

ラセミ体は、周知の方法及び技術によって、光学対掌体に分割することができる。異性体塩を分離する１つのやり方は、光学活性な酸を使用し、塩基を使用する処理によって光学活性アミン化合物を遊離させるものである。ラセミ化合物を、光学対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づくものである。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えばｄ−又はｌ−塩（酒石酸塩、マンデル酸塩、又はカンホルスルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ））の、例えば分別晶出によって、それらの光学対掌体に分割することができる。

本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）又は（−）フェニルアラニン、（＋）又は（−）フェニルグリシン、（＋）又は（−）カンファン酸由来のものなど、光学活性である活性化カルボン酸とを反応させてジアステレオマーアミドを形成することによって、或いは本発明の化合物と、光学活性であるクロロギ酸塩等とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を形成することによって分割することもできる。

光学異性体を分割するさらなる方法は、当技術分野では周知である。このような方法には、Ｊａｑｕｅｓ Ｊ，Ｃｏｌｌｅｔ Ａ，＆ Ｗｉｌｅｎ Ｓによる「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されているものが含まれる。

光学活性化合物は、光学活性出発材料から調製することもできる。

標識化合物
本発明の化合物は、その標識の形態又は非標識の形態で使用することができる。本発明の文脈では、標識化合物は、自然に通常見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられた、１つ又は複数の原子を有する。標識は、前記化合物の定量的検出を容易にする。

本発明の標識化合物は、様々な診断法における診断ツール、放射性トレーサー、又はモニタリング薬剤として有用であり、ｉｎ ｖｉｖｏ受容体イメージングにとって有用である。

本発明の標識異性体は、好ましくは少なくとも１つの標識としての放射性核種を含有する。陽電子放出核種は、全て使用の対象である。本発明の文脈では、放射線核種は、好ましくは^２Ｈ（ジュウテリウム）、^３Ｈ（トリチウム）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ、及び^１８Ｆから選択される。

本発明の標識異性体を検出する物理的方法は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、単光子画像コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、及びコンピュータＸ線体軸断層撮影法（ＣＡＴ）、又はそれらの組み合わせから選択することができる。

調製方法
本発明の化合物は、化学合成の通常の方法、例えば、実施例に記載される方法によって調製することができる。本出願に記載されるプロセスの出発材料は周知であり、又は通常の方法によって市販の化学物質から容易に調製することができる。

また、本発明のある化合物を、従来方法を使用して本発明の別の化合物に変換することができる。

本明細書で記載される反応の最終生成物は、従来の技術、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等によって、単離することができる。

生物活性
本発明の化合物を、例えばＷＯ第９７／３０９９７号に記載のように、シナプトソームにおけるモノアミンであるドーパミン、ノルアドレナリン、及びセロトニンの再取り込みを阻害する能力について試験することができる。これらの試験で観測されたバランスの取れた活性に基づくと、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する疾患又は障害又は状態の治療、予防、又は軽減に有用であるとみなされる。

特別な一実施形態では、本発明の化合物は、気分障害、うつ病、非定型うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般的病状による気分障害、物質誘発性気分障害、偽認知症、ガンゼル症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、肥満、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢による認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群と認知症との複合性症候群、加齢性記憶障害、特定恐怖症、対人恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、コカイン乱用、ニコチン乱用、煙草乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、盗癖、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、慢性緊張性頭痛、うつ病に関連する疼痛、線維筋痛、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、術後疼痛、脳卒中後疼痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、夜尿、性的不全、早漏、勃起困難、勃起不全、女性の早期オルガスム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、拒食症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児性崩壊性障害、学習不能症、運動機能障害、無言症、抜毛癖、ナルコレプシー、脳卒中後のうつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性脳神経損傷、或いはジルドラトゥーレット病の治療、予防、又は軽減に有用であるとみなされている。好ましい一実施形態では、化合物は、うつ病の治療、予防、又は軽減に有用である。

現在、薬剤有効成分（ＡＰＩ）の適切な投与量は、１日当たりＡＰＩ約０．１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは１日当たりＡＰＩ約１０〜約５００ｍｇ、最も好ましくは１日当たりＡＰＩ約３０〜約１００ｍｇの範囲内であるが、投与の正確な方法、投与される形態、考慮される指標、対象及び特に関連する対象の体重、さらには担当医師又は獣医の優先選択及び経験によって決まると考えられている。

好ましい本発明の化合物は、マイクロモル以下及びマイクロモル範囲、即ち１未満〜約１００μＭの生物活性を示す。

薬剤組成物
別の態様では、本発明は、本発明の治療有効量の化合物を含む新規薬剤組成物を提供する。

治療に使用する本発明の化合物は、原料化合物の形態で投与することができるが、有効成分を、場合によっては生理学的に許容される塩の形態で、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣習的な薬剤としての助剤と一緒に、薬剤組成物に導入することが好ましい。

好ましい一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、或いは薬剤として許容されるその塩又は誘導体を、１種又は複数の薬剤として許容される担体、並びに場合によっては当技術分野で周知の使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む薬剤組成物を提供する。担体（複数）は、配合物の他の成分と相溶性があり、そのレシピエントに無害であるという意味で、「許容され」なければならない。

本発明の薬剤組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、経肺、局所（口腔及び舌下を含めた）、経皮、経膣、又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、大脳内、眼球内注射又は注入を含めた）投与に適したもの、或いは粉末及び液体エアロゾル投与を含めた吸入又は吸送による、又は持続放出系による投与に適した形態のものでよい。持続放出系の適切な具体例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、そのマトリックスは、造形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態でよい。

したがって本発明の化合物は、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、薬剤組成物及びその単位用量の形態にすることができる。このような形態には、経口使用、直腸投与用の坐剤、及び非経口使用向けの滅菌注入溶剤全てのための、固体、特に錠剤、充填カプセル剤、散剤、及びペレット剤の形態、並びに液体、特に水性又は非水性の溶剤、懸濁化剤、乳剤、エリキシル剤、及びそれらで充填されたカプセル剤が含まれる。このような薬剤組成物及びその単位剤形は、追加の活性化合物又は有効成分を含み又は含まずに、通常の成分を通常の割合で含むことができ、このような単位剤形は、使用されるべき所期の１日投与量範囲に相当する適切な有効量ならば、いかなる量の有効成分を含有してもよい。

本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬剤として許容される塩を有効成分として含むことができることが、当業者には明らかとなろう。

本発明の化合物からの薬剤組成物の調製に関しては、薬剤として許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が含まれる。固体の担体は、希釈剤、矯味剤、安定剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても働くこともできる、１種又は複数の物質でもよい。

散剤では、担体は微粉砕された固体であり、微粉砕された有効成分を含む混合物中に存在する。

錠剤では、有効成分は、必要な結合能を有する担体と共に適切な割合で混合され、所望の形状及び寸法に圧縮される。

散剤及び錠剤は、好ましくは、５又は１０〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等である。「調製」という用語は、各種担体を含み又は含まずに、有効成分が１つの担体で被包されるカプセルを提供する、担体としての封入材料を用いる活性化合物の配合を含むものであり、したがって担体に関連するものである。同様に、カシェ剤及びロゼンジも含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジは、経口投与に適した固体形態として使用することができる。

坐剤の調製では、まず、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物などの低融点ワックスを溶融させ、撹拌などによって有効成分をその中に均質に分散させる。次いで溶融した均質な混合物を、通常の寸法の金型に注ぎ、放置冷却することによって凝固させる。

膣内投与に適した組成物は、有効成分に加えて、適切であることが当技術分野で知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡剤、又はスプレー剤として提供することができる。

液体調製物には、溶剤、懸濁化剤、及び乳剤、例えば、水溶液又はプロピレングリコール水溶液が含まれる。例えば、非経口用注入液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の溶剤として配合することができる。

したがって本発明の化合物は、非経口投与（例えば注入、例えば大型丸剤注入又は持続注入による）用に配合することができ、保存剤が添加されるアンプル、予め充填される注射器、少量注入、又はマルチドーズ容器での単位剤形として提供することができる。組成物は、油性又は水性賦形剤としての懸濁化剤、溶剤、又は乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。或いは有効成分は、使用前に、適切な賦形剤、例えば、発熱物質のない適切な滅菌水と共に構成するための、滅菌固体の無菌隔離又は溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末の形態であってもよい。

経口使用に適した水性溶剤は、有効成分を水に溶かし、所望により適切な着色剤、矯味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。

経口使用に適した水性懸濁化剤は、微粉砕した有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、或いは他の周知の懸濁化剤などの粘着性の材料と共に水に分散させることによって製造することができる。

使用直前に液体形態の経口投与用調製物へと変換するための固体形態の調製物も含まれる。このような液体形態には、溶剤、懸濁化剤、及び乳剤が含まれる。このような調製物は、有効成分に加えて着色剤、矯味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。

表皮への局所投与では、本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、又はローション剤として、或いは経皮パッチとして配合することができる。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基材を用いて配合することができる。ローション剤は、水性又は油性基材を用いて配合することができ、一般に、やはり１種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。

口中の局所投与に適した組成物には、風味付け基材、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基材中に有効成分を含むトローチ剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；並びに適切な液体担体中に有効成分を含む口腔洗浄剤が含まれる。

溶剤又は懸濁剤は、通常の手段によって、例えば点滴器、ピペット、又は噴霧器を用いて鼻腔に直接施される。組成物は、単回投与又は多回投与の形態で提供することができる。

経気道投与は、有効成分が、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、或いは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パッケージ内に提供される、エアロゾル配合物を用いて実現することもできる。エアロゾルは、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有することもできる。薬剤の用量は、定量値を提供することによって制御することができる。

或いは、有効成分を乾燥粉末の形態で、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基材に化合物を入れた粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は、好都合には鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、吸入剤を用いて粉末を投与することができる、例えばゼラチン又はブリスターパックの、例えばカプセル剤或いはカートリッジ剤として、単位剤形で提供することができる。

鼻腔内組成物を含めた経気道投与用の組成物では、化合物は一般に、例えば５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。このような粒径は、当技術分野で周知の手段、例えばマイクロ化によって得ることができる。

望むなら、有効成分を持続放出させるように構成された組成物を使用してもよい。

薬剤調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、調製物は適切な量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージされた調製物でもよく、そのパッケージは、バイアル又はアンプル内にパッケージされた錠剤、カプセル剤、及び散剤などの離散量の調製物を含有する。また単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジそれ自体でもよく、或いはこれらのいずれかから適切な個数をパッケージした形態でもよい。

経口投与用の錠剤又はカプセル剤、並びに静脈内投与及び持続注入用の液剤が、好ましい組成物である。

配合及び投与に関する技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版に見ることができる。

治療効果のある用量とは、症状又は状態を改善する有効成分の量を指す。治療効果及び毒性、例えばＥＤ_５０及びＬＤ_５０は、細胞培養又は実験動物における標準の薬理学的手順によって決定することができる。治療効果と毒性効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０比で表すことができる。高い治療指数を示す薬剤組成物が好ましい。

投与される用量は、当然のことながら、治療を受ける個々の年齢、体重、及び状態、さらには投与経路、剤形、及び投与計画、並びに所望の結果に応じて注意深く調節されなければならず、正確な用量は、当然のことながら、技術者によって決定されるべきである。

実際の投与量は、治療される疾患の性質及び重篤度に依存して決まり、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を得るために、本発明の特定の状況に応じた用量の滴定によって変えることができる。しかし現在、個別用量当たり約０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは約１〜約１００ｍｇ、最も好ましくは約１〜約１０ｍｇの有効成分を含有する薬剤組成物が、治療処理に適していると考えられている。

有効成分は、１日当たり１回又は複数回用量で投与することができる。場合によっては、０．１μｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．もの低用量で、満足のいく結果を得ることができる。投与量範囲の上限は、現在、約１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．であると考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．であり、約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。

治療方法
別の態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトを含めた動物の生体に投与するステップを含む、ヒトを含めた動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は軽減する方法を提供する。

現在、適切な投与量範囲は、通常は、投与の正確な方法、投与される形態、投与対象となる指標、関連する対象及び関連する対象の体重、さらには担当医師又は獣医の優先選択及び経験によって、１日０．１〜１０００ミリグラム、１日１０〜５００ミリグラム、特に１日３０〜１００ミリグラムになると考えられている。

本発明を、以下の実施例を参照してさらに詳細に説明するが、それらはいかなる場合も、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。

一般：空気に敏感な試薬又は中間体を伴う全ての反応を、窒素下、無水溶媒中で実施した。検査手順では、硫酸マグネシウムを乾燥剤として使用し、溶媒を減圧下で蒸発させた。

（実施例１）
［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−酢酸エチルエステルフマレート
まず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍｌ中３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン５ｇに、ブロモ酢酸エチル１．８ｍｌを添加し、次いでトリエチルアミン４．５ｍｌを添加した。反応混合物を終夜室温で撹拌し、次いで水２００ｍｌに注いだ。混合物をジエチルエーテル１５０ｍｌで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて油にした。５．５ｇ、９４％。油１．５ｇを、酢酸エチル及びメタノールの混合物に溶かした。溶液に、フマル酸０．５ｇを添加し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。収率１．３ｇ、６５％、Ｍｐ１２７〜１３０℃。

以下を同様に行った。
２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアミドフマレート。融点１７７〜１７９℃。
２−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアミドフマレート。融点１８５〜１８７℃。
２−［３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアミドフマレート。融点１４４〜１４７℃。
８−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマレート。融点２１２〜２１６℃。
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−ピリジン−４−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマレート。融点１７８〜１８１℃。
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−ピリジン−４−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマレート。融点１６４〜１６６℃。
２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールフマレート。融点分解＞２１５℃。
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマレート。融点１８７〜１８９℃。
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマレート。融点１９２〜１９４℃。
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマレート。融点１８５〜１８７℃。
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンフマレート。融点１８９〜１９１℃。
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸フェニルアミド。融点２０５〜２０７℃。
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−フェネチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン。融点１３２〜１３４℃。
２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−チオアセトアミド。融点２３０〜２３１℃。
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１−フェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン。融点２５８〜２６０℃。
２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。融点２６２〜２６４℃。
２−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。融点２８０℃。分解。

（実施例２）
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド
ギ酸エチル１０ｍｌに、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン０．４ｇを添加し、混合物を還流温度で４８時間加熱し、乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル石油エーテルから再結晶した。収率２００ｍｇ（５３％）、Ｍｐ１１２〜１１４℃。

以下を同様に行った。
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド。Ｍｐ１２５〜１２６℃。

（実施例３）
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
無水トルエン２５ｍｌ中［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトニトリル１ｇに、塩酸トリエチルアミン０．７ｇ及びアジ化ナトリウム０．３ｇを添加した。反応混合物を６０〜６２℃で５日間撹拌し、混合物から生成物を沈殿させ、濾過によって単離した。収率０．２７ｇ（２４％）、Ｍｐ２３３〜２３５℃（昇華）。

（実施例４）
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（５ｇ）に、トリエチルアミン３ｍｌを添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。ヨードメタン（２ｍｌ）を滴加した。反応混合物を、終夜室温で撹拌し、水１００ｍｌに注いだ。混合物をジエチルエーテルで抽出し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油にし、油を乾燥ジエチルエーテルで粉砕した。収率０．５５ｇ（１１％）、Ｍｐ１１９〜１２０℃。

（実施例５）
３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−チアゾール−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
酢酸５ｍｌ中２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−チオアセトアミド（０．５ｇ）に、水中５０％クロロアセトアルデヒド０．１３ｇを添加した。反応混合物を還流温度で終夜撹拌し、室温に冷却し、水５０ｍｌに注いだ。混合物を、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油にした。生成物を、１％アンモニアを溶離剤として使用して、ジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって単離し、生成物の画分を乾燥するまで蒸発させた。収率０．１ｇ（１９％）、Ｍｐ１２３〜１２４℃。

Claims (19)

1. 式Ｉの８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体、
   

   

   
   又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、
   或いは薬剤として許容されるその塩
   （式中、
   Ｒ^ａは、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｒ^ｄ、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、又は−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を表し、
   Ｒ^ｃはアルキルを表し、
   ｎは、０又は１であり、
   Ｒ^ｄは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によっては置換されたアリール又はヘテロアリールを表し、
   Ｒ’及びＲ”は、互いに独立に、水素、アルキル、（ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によっては置換された）アリール、又はヘテロアリールを表し、
   Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ^ｅ−を表し、
   ここで、Ｒ^ｅは、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｆ、又は−ＳＯ_２Ｒ^ｆを表し、
   ここで、Ｒ^ｆは、水素又はアルキルを表し、
   Ｒ^ｂは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、オキソ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によっては置換されたアリール又はヘテロアリールを表す）。
2. Ｒ^ａが−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｒ^ｄを表し、ここで、Ｒ^ｄが、フェニル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、又はテトラゾリルを表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^ａが−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’を表し、ここで、Ｒ’が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^ａが−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’を表し、ここで、Ｒ’がアルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^ａが−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ’Ｒ”を表し、ここで、Ｒ’及びＲ”が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^ａが−（Ｒ^ｃ）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”を表し、ここで、Ｒ’が水素を表し、Ｒ”が水素又はフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
7. ｎが０である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
8. ｎが１であり、Ｒ_ｃが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、又は−Ｃ（ＣＨ_３）Ｈ−を表す、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｘが−Ｏ−を表す、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｒ^ｂが、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ、アルキル、及びアルコキシからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で場合によっては置換されたアリール又はヘテロアリールを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｒ^ｂが、１つ又は複数のハロで置換されたフェニルを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｒ^ｂが、１つ又は複数のハロで置換されたピリジルを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｒ^ｂが、アルコキシで置換されたナフチルを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
14. ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアミド；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸フェニルアミド；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−ピリジン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−ピリジン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−ピリジン−４−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルバルデヒド；
    ３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−ピリジン−４−イルメチル−８−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ８−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ２−［３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアミド；
    ２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−酢酸エチルエステル；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ２−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−アセトアミド；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−フェネチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−チオアセトアミド；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１−フェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    ２−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ２−［３−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルオキシ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−８−チアゾール−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
    又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
15. 治療有効量の請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を、薬剤として許容される少なくとも１種の担体、賦形剤、又は希釈剤と一緒に含む薬剤組成物。
16. 請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩の、医薬品の製造のための使用。
17. ヒトを含めた哺乳動物の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は軽減するための薬剤組成物を製造するための、請求項１６に記載の使用。
18. 前記疾患、障害、又は状態が、気分障害、うつ病、非定型うつ病、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、一般的病状による気分障害、物質誘発性気分障害、偽認知症、ガンゼル症候群、強迫性障害、パニック障害、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、パニック発作、記憶障害、記憶喪失、注意欠陥過活動性障害、肥満、不安症、全般性不安障害、摂食障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、加齢による認知症、老年性認知症、アルツハイマー病、後天性免疫不全症候群と認知症との複合性症候群、加齢性記憶障害、特定恐怖症、対人恐怖症、社会不安障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、薬物依存症、薬物乱用、コカイン乱用、ニコチン乱用、煙草乱用、アルコール依存症、アルコール中毒、盗癖、疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、緊張性頭痛、慢性緊張性頭痛、うつ病に関連する疼痛、線維筋痛、関節炎、変形性関節炎、関節リウマチ、背痛、癌性疼痛、過敏性腸疼痛、過敏性腸症候群、乳房切除後疼痛症候群（ＰＭＰＳ）、術後疼痛、脳卒中後疼痛、薬物誘発性神経障害、糖尿病性神経障害、交感神経依存性疼痛、三叉神経痛、歯痛、顔面筋疼痛、幻肢痛、過食症、月経前症候群、月経前不快気分障害、黄体期後期症候群、外傷後症候群、慢性疲労症候群、尿失禁、緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、夜尿、性的不全、早漏、勃起困難、勃起不全、女性の早期オルガスム、下肢静止不能症候群、周期性四肢運動障害、摂食障害、拒食症、睡眠障害、広汎性発達障害、自閉症、アスペルガー障害、レット障害、小児性崩壊性障害、学習不能症、運動機能障害、無言症、抜毛狂、ナルコレプシー、脳卒中後のうつ病、脳卒中誘発性脳損傷、脳卒中誘発性脳神経損傷、又はジルドラトゥーレット病である、請求項１７に記載の使用。
19. 治療有効量の請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物、又はその異性体のいずれか若しくはその異性体の任意の混合物、或いは薬剤として許容されるその塩を、それを必要とする動物の生体に投与するステップを含む、ヒトを含めた動物の生体の、中枢神経系におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に応答する疾患又は障害又は状態を治療、予防、又は軽減する方法。