JP2008511373A - 体内物質の濃度を測定するためのシステムを較正する方法及びその方法を実行するための装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、体液中の物質の濃度を連続的に測定するためのシステムを較正する手順に関する。このシステムは、皮下挿入に適した第１及び第２のセンサ、及びこれら２つのセンサからの信号を測定する電子計算機ユニットを備える。このシステムの較正は、ａ）第１のセンサを皮下に導入するステップ、ｂ）第１のセンサを較正するステップ、ｃ）第１のセンサによって供給されるセンサデータＳ_１（ｔ）を取得するステップ、ｄ）第２のセンサを皮下に導入するステップ、ｅ）第２のセンサによって供給されるセンサデータＳ_２（ｔ）を取得するステップ、ｆ）センサデータＳ_２（ｔ）と時間的に相関する信号Ｒ（ｔ）の、一定の時間に亘る変化率δＲ（ｔ）／δｔを定めるステップ、及びｇ）δＲ（ｔ）／δｔが所定の値より小さい場合に、第１のセンサにより取得されたセンサデータＳ_１（ｔ）を用いて第２のセンサの較正を行うステップに従って行われる。

Description

発明の分野
本発明は、バイオセンサ、特に代謝産物の生体内測定に適した経皮的電気化学センサの較正手順に関する。

発明の背景
近年、種々の生物学的パラメータの生体内測定のために、様々な埋め込み可能なセンサが開発されている。これらの中で、経皮的センサ（すなわち皮膚を通して取り付けられるセンサ）により、血液の酸性、代謝産物の濃度、及び血液ガスの濃度のような、重要な生物学的パラメータのリアルタイムでの測定を行うことができるようになった。
埋め込み型センサが最も頻繁に使用される例の１つは、血糖（ＢＧ）測定の分野である。血糖の読取値が治療計画の調整に有用なことから、血糖情報は糖尿病患者にとって最も重要である。

血糖情報を得るための従来の方法では、微量の血液をテストストリップに塗布することである。簡単で信頼性が高いけれども、この方法では個々の読取値しか得られず、したがって常に血糖状態を完全に理解することはできない。皮下に埋め込まれる経皮的センサが新たに開発されている。センサが体液と常に接触しているので、これによって連続測定の可能性に道が開かれた。ほとんど又は全く遅滞無く得られる連続血糖測定値は、多くの面で有用である。第一に、連続的モニタリングは低血糖状態を防止する助けとなり、したがって糖尿病患者の生活の質を大幅に改善する。
本出願に開示する本発明は血糖測定のシステムの較正に限定されないが、本発明の全ての関連態様を例示するために以下の説明において血糖測定を用いる。

概して、経皮センサの読取値は、乱されていない組織に見られる値を或る程度までしか反映しない。挿入の際に負った損傷により生じる組織中の代謝の変化により、正確な読取値は得られない。したがって、挿入によって乱された組織の読取値と、乱されていない組織の実際の値との間の関係は、一般に知られていない。
血中の種の濃度を示すために経皮的センサが用いられる場合、血中濃度とセンサによって読取られる値との間のタイムラグのために、読取値と実際値との間の関係は更に複雑である。このことは、ＢＧ測定に特に当てはまる。それは、関心対象値が血中のグルコース濃度であるのに、多くの場合ＢＧセンサは皮下組織内に取り付けられるためである。

要約すると、読取値と実際の値との間のタイムラグが存在しても、皮下組織に見られるグルコース等の測定値は、血中濃度を或る程度反映している。グルコースについては、皮下組織における時間補正された濃度は、生理学的要因及び組織の損傷により、血中濃度より概して低い。このように、理想的な皮下センサの読取値ですら、未知の比例ファクタ及びタイムラグについて補正したとしても、血液中に見出される実際値しか表していない。
特許出願ＵＳ２００２／０１６１２８８ Ａ１では、較正に対する取り組みとして、所定の間隔で採取された多数の較正値を用いている。この特許に開示された方法によれば、２つの連続する較正ファクタが特定の範囲に収まるまで、所定の間隔でサンプリングを行う必要がある。その後、測定されたグルコース濃度の読取値をディスプレイに表示することができる。

従来の技術には、新しいセンサを立ち上げるときに較正を行わねばならず、その際測定値と較正値との間のずれが十分に小さいことが電子回路により検証されるまでしばらく待たされるという欠点がある。更に、較正を行う度に、ユーザは、指先等から血液サンプルを採取するという非常に不快な手順を行わねばならないという大きな欠点がある。事実、ユーザは、この手順を、一回分のインスリン投与量を自身で注入する場合の不快感よりも大きな不快感と結びつける。
ＥＰ特許出願第３１４０２７号には、一般的な分析及び表示ユニット上で生物学的及び生理学的パラメータのための２つの同一のセンサを同時に又は交互に稼働させる方法が開示されている。開示されている特定のセンサを交互に稼働及び非稼働にするサイクルは、これら特定のセンサが連続モードでは作動できないという事実による。したがって、センサの１つが測定フェーズの測定センサとして稼働され、別のセンサが待機フェーズの待機センサとなる。すなわち、２つのセンサが順次駆動される。これら２つのセンサは、複数の測定サイクルから構成される長期の時間に亘って測定現場に置かれ、センサが受容可能な測定値を提供するように、各センサは順次、他方のセンサが稼働状態にある間は非稼動とされる。ＥＰ特許出願第３１４０２７号に開示されたシステムは少なくとも２つの別個のセンサから構成されているが、これらのセンサは、個々のセンサは断続的に駆動されるとしても、連続的なモニタリングが可能な単一のセンサアセンブリと考えられる。

発明の目的
本発明の目的は、皮下組織に最近挿入されたばかりの皮下センサを較正する方法であって、基準較正を全く又はほとんど必要としない簡単且つ迅速な較正が可能な方法を提供することである。
この目的は、新しく挿入されたセンサの較正が、前記新しいセンサの挿入に時間的に先立って皮下に導入された別のセンサからの信号によって行われる較正によって達成される。これら２つのセンサによって取得されるこれらの信号は、新しいセンサの初期化の間に比較され、このフェーズの間に信号を比較することにより、これら２つの信号の間の満足な対応を予測するための基準が確立される。

このようにして、新しいセンサは、以前に設置されたセンサからの信号によって較正される。したがって、新しいセンサは、以前に設置されたセンサの結果と同程度によい結果を速やかに生成できる。
組織内での変化に基づく操作により、最初に設置されたセンサに関する測定精度は時間と共に低下し得るので、例えば周知の従来技術によるテストストリップ技術によって、血液サンプルに基準較正を行うことが推奨される。

好ましくは、中央電子計算機回路又は電子計算機ユニットが用いられ、較正期間中に対応する各センサに接続される２つの送信／受信回路が用いられる。このようなセンサの使用は周知であり、特に、好ましくは中央電子計算機ユニットと無線で情報を交換するそれぞれの送信／受信回路に接続されるセンサに関連して周知である。このようなシステムにより、多数回使用の送信／受信回路に接続される使い捨て電極の使用が一般的である。したがってこの多数回使用の送信／受信回路は時々充電する必要がある。このため、２つの送信／受信回路の間で切換えを行わねばならないことが、従来技術に既知である。よって、本発明は更なる構成要素の使用を想定しない。むしろ本発明は、２つの異なる送信／受信回路を用いるのが一般的であるという環境を利用し、本発明では、較正期間中にこれら２つの回路を同時に使用して、古いセンサによって新しいセンサを較正する。
好ましくは、電子回路は、２つのセンサからの信号間に十分な対応があり次第、ユーザにメッセージを供給するように構成され、これに続いてユーザは古いセンサを除去して新しいセンサを使い続けることができる。電子回路はまた、例えば本発明に基づく較正原理の実行に関して問題が生じる場合、ユーザに基準較正測定の実行を促すように構成される。

２つのセンサからの信号は、様々な方法により比較することができる。この比較は、これらセンサが互いに比較的近傍に設置される場合等のように、センサ信号間に顕著なタイムラグがないときに比較的簡単である。新しいセンサを身体上で古いセンサから比較的遠くに設置したい場合には、信号間にタイムラグが生じ得るが、これは相互相関分析のようなそれ自体既知の従来技術によって解決される。
較正の大きな問題は、血中の血糖濃度を測定する特定の時間と、これより遅れて体液中でこれに対応する測定を行うことができる時間との間に存在するタイムラグを定めることである。したがって、本発明に基づき、新しいセンサの信号と古いセンサの信号との互いのタイムラグの複数のバージョンを、信号処理の間に比較することが有用である。

一実施形態によれば、本電子計算機回路はまた、不確定時間、すなわち新しいセンサの測定の不確かさの度合い、を計算及び表示するように構成することができる。これは、本発明と同日に同一出願人により出願され、同時係属出願中である、「System and method for estimating the glucose concentration in blood」という表題を有する、デンマーク国特許出願番号ＰＡ２００４ ０１３３３の優先権を主張するＰＣＴ出願に教示される技術によって達成可能である。
本出願はまた、体液中の物質、例えばグルコースの濃度の皮下測定のための装置に関する。この装置は、電子計算機回路が、センサによる測定の不確定時間を計算して表示するように構成されていることを特徴とする。好ましくは、各センサはそれぞれの多数回使用の電子送信機回路を備える。これらの電子送信機回路は既知である（上記参照）。しかしながら、これらのセンサを較正時間中に同時に使用し、古いセンサに基づいて新しいセンサを較正することにより、従来技術の完全に独創的な改良が極めて簡単な手段によって達成される。

好ましくは、中央電子計算機ユニットは、血液サンプル中の血糖濃度を測定する測定装置から準較正信号を無線で受信する。しかしながら、本発明では、このような測定デバイスを、この装置と一体に構築することもできる。更に、この装置は、グルコース濃度測定の不確定時間を計算し、その時間間隔をディスプレイに表示するように構成することができる。多くの糖尿病患者は視覚障害を有するため、好ましくは、不確定時間は図式的表現で表示される。
本発明の更なる態様では、システムは、次のステップに従って較正される。すなわち、ａ）第１のセンサを皮下に導入するステップ、ｂ）第１のセンサを較正するステップ、ｃ）第１のセンサによって供給されるセンサデータＳ_１（ｔ）を取得するステップ、ｄ）第２のセンサを皮下に導入するステップ、ｅ）第２のセンサによって供給されるセンサデータＳ_２（ｔ）を取得するステップ、ｆ）時間的にセンサデータＳ_２（ｔ）と相関する信号Ｒ（ｔ）の、一定の時間に亘る変化率δＲ（ｔ）／δｔを決定するステップ、及びｇ）δＲ（ｔ）／δｔが所定の値より小さいときに第２のセンサの較正を行うステップであって、前記第２のセンサの較正は、第１のセンサにより取得されたセンサデータＳ_１（ｔ）を用いて行われる行うステップである。

添付図面を参照する例示的実施形態に関する以下の記述により、本発明を後述で更に詳細に説明する。

詳細な説明
図１は、以前から埋め込まれているセンサ１及び埋め込まれたばかりのセンサ２からのセンサ信号を示す。
センサ１は時間長さ全体に亘って動作している。ｔ＝０の時点でセンサ２が取り付けられる。完全な正しい信号は時間ｔ＝０においてセンサ１から受信されない。これは、ｔ＝２０の時点で最初に達成される。
２つのセンサ信号を相関させるために複数の方法を用いることができる。

本発明の一実施形態によれば、２つのセンサからの信号の互いに対する比率は次式のように測定される。

ここで、
Ｓ_１（ｔ）はセンサ１からの信号であり、
Ｓ_２（ｔ）はセンサ２からの信号である。

センサ１及び２のセンサは、次式の基準

、すなわちセンサ１とセンサ２の信号の比率が一定になるまで、同時に稼働される。この状態は、図中の概ねｔ（時間）＝２０において達成される。
ｔ＝２０において、センサ１から読み取られたＢＧ値はセンサ２の較正に直接に用いることができる。

ストリップ測定を用いた較正が、時間間隔ｔ＝０〜ｔ＝２０の間に行われる場合、この較正は、センサ１からの信号に適用される。較正がｔ＝２０よりも後に行われる場合、このストリップ較正は、センサ２を用いて取得された測定値の較正に用いられる。
Ｒ（ｔ）を分析することにより、センサ２が適切に機能しているかどうかを検出することが可能になる。
例えば、次式の条件

の達成が、早すぎるか又は遅すぎる場合、センサ２が適切に取り付けられていないことが示される。上記の条件には一般に１〜２時間以内に到達する。
比率Ｒ（ｔ）が特定の範囲内にない場合、センサ１又は２がうまく機能していないことが示される。

図２は、ユーザが本発明に基づく方法を実行する手順を例示するフローチャートを示す。ここで、センサ１は或る程度の時間に亘り組織内に設置されているセンサを表し、このセンサは、何らかの十分な較正に基づく測定信号を発信したところである。センサ２は、時間的に交換が必要なセンサ１の置換を可能にするために、ユーザにより設置された新しいセンサを表す。
参照番号１は、センサがユーザによって設置されることを示す。好ましくは、センサ２は、センサ１の近傍に設置される。これにより、これらセンサの信号を、互いに大きなタイムラグなしに容易に比較できるという利点が得られる。しかしながら、本発明はまた、センサ２がセンサ１から離れた位置に配置されることにより、信号間にタイムラグが生じる状況にも関する。タイムラグが生じるこのような現象は、相互相関分析、頻度分析、又は他の既知の技術による上記補償手順を追加することにより、容易に補償可能である。

機能２に示すように、中央計算機ユニット内の電子回路がセンサ２の制御を行う。本発明によれば、中央計算機ユニットは、センサ１及びセンサ２の両方と共に動作して、機能３に示すように、センサ２が稼動している状態でセンサ１からの結果が計算され且つ表示されるように構成される。機能４において、種々の更なる起動手順が実行され、それに続いてセンサ１及びセンサ２からの信号が機能５において比較される。本発明によれば、例えば機能６により、センサ２が使用可能になるとユーザに明確に表示される。機能６において、センサ２がまだ使用可能でないことが示される。この使用不能状態は、機能７において誤差が十分に小さいことが検出されるまで続く。この後、機能８において、センサ２が使用可能になったことがユーザに通知される。
センサ１が廃棄可能になり、これに続く全ての計算及び表示は、機能９及び機能１０に示すように、センサ２のみに基づいて行われる。

測定されたグルコース濃度の正確度は、基準較正測定が行われてからの経過時間、すなわち例えばストリップによる試験測定により血中グルコース濃度が最後に検査されてからの経過時間による。時間間隔ｔ＝０〜２０で行われるストリップ測定に関する上記コメントを参照されたい。しかしながら、実際には、ユーザがシステムの正確度に満足しない場合には、更なる基準較正測定を行うことも可能である。図２の機能１１を参照されたい。機能１１〜１４は、ユーザの必要に応じて反復して実行可能であり、及び／又は装置が、測定の含まれる間隔を表示するように構成される。（この計算の理解に関する更なる詳細については、本出願と同一日に同一出願人によって出願されたデンマーク国特許出願番号・・・を参照されたい。）このようにして、センサ２の極めて正確な較正を行うことができる。しかしながら、本発明の長所はすべて、センサ１をセンサ２の較正に用いることにより、センサ２の設置後極めて短時間で、センサ２を用いて信頼性の高い測定を行うことができるという新規な技術的効果によるものであることを注記したい。

図３は、本発明により、好ましくは無線通信により、少なくとも２つのセンサと同時に通信できるように構成された携帯型の中央ユニット１５を示す。各センサは、それぞれ付属の電子回路２０又は２１に接続される電極２２又は２３を備える。好ましくは、電子回路２０及び２１は多数回使用の回路であり、電極の耐用期限が過ぎたときに新しい電極に接続される。
本発明によれば、中央計算機ユニット１５は、較正段階においてこれら２つのセンサから同時に信号を受信し、最初に設置されたセンサの信号を用いて後で設置されたセンサの信号を較正する。通常、較正期間外では、通信は一方のセンサとのみ行われ、その間センサ２の電子回路は、例えば充電される。

本発明によれば、ユニット１５は、新しいセンサが正しく較正されているかどうかの表示を含むディスプレイを特徴として有することができる。図３の１７及び図２の機能６及び８を参照されたい。センサ２が較正されるとすぐ、このことを表す表示がユーザに明示され、ユーザはセンサ１を除去する。参照番号１９は、基準較正測定を行うためのテストストリップの導入用の開口を示す。このような基準測定は、稼働状態のセンサに用いられ、較正期間の間に両センサが稼働状態にある場合は、基準較正測定は一般に古いセンサに用いられ、計算回路はセンサの履歴も考慮する。ディスプレイ１６はまた、グルコース濃度測定の不確定時間の表示部として機能する区域１８を特色として有する。この機能の更なる詳細は、デンマーク国特許出願番号ＰＡ２００４ ０１３３３の優先権を主張して本発明と同日に同一出願人により出願され、現在同時係属出願中であるＰＣＴ出願、表題「System and method for estimating the glucose concentration in blood」に示されている。この特徴と本発明との組合せは、新しいセンサの性能全体を著しく改善する。しかしながら、これら２つの出願に基づく技術は、それぞれが単独で従来技術を大きく改善するものである。

図４は、本発明の方法を実行するための装置に必要とされる一般的な回路構成部品を示す。図４は、使い捨てのセンサユニット２１及び２２を示し、ここでは、使い捨ての電極が電子回路と組み合わされて単一の使い捨てユニットを形成する。ユニット２１及び２２に示す回路によって、図２に関して示し、説明したセンサ機能を実行可能にするのに必要な機能を行うことができる。残りの機能は、耐久性の受信機２４に示す電子回路によって行われる。参照番号２５は、ＢＧストリップからの入力を示す。この入力は、図３の装置１５の開口１９に導入されたテストストリップによって、又は別に設けられる、好ましくは無線通信を介して耐久性受信機２４に情報を転送可能なＢＧストリップ測定デバイスによって行われる。
ユニット２１、２２及び２４内に位置する電子回路はまた、既知の他の信号処理機能、例えば、用いられたセンサの履歴の利用、センサからの特定の較正情報の受信、測定結果の改善を目的とする既知の更に高度な数学的分析、及び／又は較正の不確定度の予測オプションを行ことができる。上に引用した並行特許出願を参照されたい。

古いセンサ及び新しいセンサからの測定信号を示す。 図１の信号間に十分な対応があるときを決定するための計算プロセスの一実施例のフローチャートである。 本発明による方法を実行するための例示的装置を示す。 図３に示すような装置の一部を構成することができる電子機能ユニットを示す。

Claims (19)

1. グルコース濃度などの体液中の物質の濃度を連続的に測定するための新しく取り付けられたセンサの初回較正方法であって、システムが、既に取り付けられて較正済みである第１の皮下センサ、新しく取り付けられて較正されていない第２の皮下センサ、及び前記センサからの信号を測定する電子計算機ユニットを備え、一定の時間に亘って前記信号が測定され、
   − 第１のセンサによって供給されるセンサデータＳ_１（ｔ）を取得するステップ、
   − 第２のセンサによって供給されるセンサデータＳ_２（ｔ）を取得するステップ、
   − 時間的にセンサデータＳ_２（ｔ）と相関する信号Ｒ（ｔ）の、一定の時間における変化率δＲ（ｔ）／δｔを決定するステップ、及び
   − δＲ（ｔ）／δｔが所定の値より小さいときに第２のセンサの較正を行い、前記第２のセンサの較正を、第１のセンサにより取得されたセンサデータＳ_１（ｔ）を用いて行うステップ
   を含む方法。
2. Ｒ（ｔ）を
   

   

   によって決定する請求項１に記載の方法。
3. 体液濃度の基準較正測定を実行し、その結果を電子計算機ユニットに送信する、請求項１又は２に記載の方法。
4. 電子計算機ユニットが２つの送信機／受信機の回路を備え、送信機／受信機の回路が、第２のセンサの導入時からδＲ（ｔ）／δｔが所定の値より小さくなるまでそれぞれのセンサに結合される、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の方法。
5. ２つのセンサからの信号間に十分な対応があるとき、電子計算機ユニットがユーザにメッセージを送信する、請求項４に記載の方法。
6. 電子計算機ユニットが、基準較正測定を実行するようにとのメッセージをユーザに送信する、請求項３ないし５のいずれか一項に記載の方法。
7. ２つのセンサからの信号に対して相互相関分析を行う、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の方法。
8. ２つのセンサからの信号を表す曲線を記録し、所定の期間の間に測定された曲線間の対応する面積を相互に比較する、請求項７に記載の方法。
9. 第２のセンサからの信号を、相互にタイムラグのある複数の信号に分割し、タイムラグのある信号の各々を第１のセンサからの信号と比較する、請求項７ないし８のいずれか一項に記載の方法。
10. 電子計算機ユニットが、センサの測定の不確定時間を計算して表示する、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の方法。
11. グルコース濃度などの体液中の物質の濃度を皮下測定するための装置であって、第１のセンサ、及び少なくとも第２のセンサから信号を受信し、一定の時間に亘って信号が測定され、装置は、第１のセンサによって供給されるセンサデータＳ_１（ｔ）を取得する手段、及び第２のセンサによって供給されるセンサデータＳ_２（ｔ）を取得する手段を備えており、更に、
    − 時間的にセンサデータＳ_２（ｔ）と相関する信号Ｒ（ｔ）の、一定の時間における変化率δＲ（ｔ）／δｔを決定する手段、及び
    − δＲ（ｔ）／δｔが所定の値より小さいときを評価して、第２のセンサの有効な較正が実行可能であることを表示する手段
    を備える装置。
12. 第１のセンサにより取得されたセンサデータＳ_１（ｔ）を用いて第２のセンサの較正を行う手段を有する、請求項１１に記載の装置。
13. δＲ（ｔ）／δｔが所定の値より小さいときに信号を伝達する手段を有する、請求項１１又は１２に記載の装置。
14. Ｒ（ｔ）が、
    

    

    によって決定される、請求項１１ないし１３のいずれか一項に記載の装置。
15. 較正時間の間に、２つの皮下センサから測定信号を同時に受信し、２つのセンサから受信した信号の比較によりセンサ較正を行う、請求項１１ないし１４のいずれか一項に記載の装置。
16. 基準較正測定値を受信する、請求項１１ないし１５のいずれか一項に記載の装置。
17. 血液サンプル中の血糖濃度を測定するための測定デバイスを備える、請求項１６に記載の装置。
18. 第１及び／又は第２のセンサの測定の不確定時間を計算して表示する装置であって、不確定時間を表示するディスプレイを備える、請求項１１ないし１７のいずれか一項に記載の装置。
19. ディスプレイが不確定時間を図式で表示する、請求項１８に記載の装置。

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