JP2008545007A - Ｇｐｃｒアゴニスト - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物：

（Ｉ）
またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＣＲアゴニストであり、肥満症および糖尿病の治療に有用である。

Description

本発明はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）アゴニストに関する。特に、本発明は肥満症の治療（例えば、満腹の調節剤として）および糖尿病の治療に有用なＧＰＣＲアゴニストに関する。

肥満症は、体の大きさに比して過剰の脂肪組織量が特徴である。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ；体重（ｋｇ）／身長（ｍ）²）、またはウエスト周りで見積もられる。ＢＭＩが３０より大きく、過体重である医学的結果が評価された場合、ヒトは肥満と考えられる。増加した体重が、特に腹部の体脂肪の結果としての増加した体重が、糖尿病、高血圧症、心臓病、および数多くの他の健康上の合併症、例えば、関節炎、脳卒中、胆汁膀胱疾患、筋肉および呼吸器の問題、腰痛およびある種の癌も含めた増加したリスクに関連しているということは、しばらくは受け入れられた医学的見地である。

肥満症治療の薬理的アプローチは、エネルギー摂取と消費のバランスを改善することで脂肪量が減少することに主に関与している。多くの研究のより、エネルギー恒常性の調節に関与する肥満と脳回路網とのリンクがはっきりと立証されている。直接的および間接的証拠により、セロトニン作動性、ドパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、エンドカンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性経路が、多くの神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹおよびメラノコルチン類）と共に、エネルギー摂取と消費の中枢での制御に関係していることが示唆されている。視床下部の中枢も、体重の維持および肥満度に関連する末梢ホルモン類（例えば、インスリンおよびレプチン）、および脂肪組織由来のペプチド類を検知できる。

インスリン依存性Ｉ型糖尿病およびインスリン非依存性ＩＩ型糖尿病に関連する病態生理を狙った薬物は、多くの潜在的な副作用を有し、患者の高い割合において脂質代謝異常および高血糖症には十分に注力していない。治療はしばしば、食餌制限、運動、低血糖剤およびインスリンを用いて個々の患者のニーズに焦点が当てられているが、新規な抗糖尿病剤、特にほとんど副作用を伴わないより許容できる薬剤の継続的な要求がある。

同様に、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）は、高血圧症およびこれに関連するアテローム性動脈硬化症、脂血症、高脂血症および高コレステロール血症を含む病態が特徴であり、誘発した場合に異常血糖値になりうる減少したインスリン感受性に関連している。心筋の虚血および微小血管障害は、未処置のほとんど制御されていないメタボリックシンドロームに関連している確立された羅患である。

新規な抗肥満薬および抗糖尿病薬、特にほとんど副作用を伴わないよく許容される薬剤の継続的な要求がある。

ＧＰＲ１１９（以前はＧＰＲ１１６と称された）は、ヒトおよびラットの両方の受容体を開示したＷＯ００／５０５６２でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第６，４６８，７５６号も、マウスの受容体を開示している（受け入れ番号：ＡＡＮ９５１９４（ヒト）、ＡＡＮ９５１９５（ラット）およびＡＮＮ９５１９６（マウス））。

ヒトにおいて、ＧＰＲ１１９は膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に発現される。ヒトＧＰＲ１１９受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の治療のターゲットとして潜在的な利用可能性を示唆している。

国際特許出願ＷＯ２００５／０６１４８９（本願優先日の後公開）には、ＧＰＲ１１９受容体アゴニストとしてヘテロ環誘導体が開示される。

本発明は、例えば満腹の末梢制御剤として肥満症の治療、および糖尿病治療に有用なＧＰＲ１１９のアゴニストに関する。

（発明の概要）
式（Ｉ）：

（Ｉ）
の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９のアゴニストであり、肥満症および糖尿病の予防的または治療的処置のために有用である。

（発明の詳細な説明）
本発明は、式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中、
Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５員ヘテロアリール環であり、それはＣ_1-4アルキルで適宜置換され；
Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ₂）_nであり；
Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ₂）_nであり、その中でＣＨ₂基の１つは、Ｏ、ＮＲ⁵、Ｓ（Ｏ）_m、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵、ＣＨ（ＮＲ⁵Ｒ⁵⁵）、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）で置き換わっていてもよく；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
ｘは０、１、２または３であり；
ｙは１、２、３、４または５であるが；
但し、ｘ＋ｙは２、３、４または５であり；
ＧはＣＨＲ¹²またはＮＲ²であり；
Ｒ¹は、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ⁶、ＣＮ、ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_j−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、−（ＣＨ₂）_j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−（ＣＨ₂）_j−（４〜７員ヘテロサイクリル）または−（ＣＨ₂）_j−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｒ¹は適宜置換された３−または４−ピリジル、４−または５−ピリミジニルまたは２−ピラジニルではなく；
ｊは０、１または２であり；
Ｒ²は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ¹³、Ｃ_1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ³、Ｃ（Ｏ）Ｒ³またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）₂であるか；あるいはヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよく；
Ｒ³は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、それらのいずれも、１つまたはそれ以上のハロ原子、ＮＲ⁴Ｒ⁴⁴、ＯＲ⁴、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴またはシアノで適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキレンＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキレンアリール、Ｃ_1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ_1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁴、ＣＮ、ＮＲ⁴Ｒ⁴⁴、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＯ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ⁴から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ⁴およびＲ⁴⁴は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ⁴およびＲ⁴⁴は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ⁵およびＲ⁵⁵は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルを表し；
Ｒ⁶およびＲ⁶⁶は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり、それはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルチオ−、Ｃ_3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴またはＮ（Ｒ¹⁰）₂で適宜置換されていてもよく；あるいは、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、その中で環状基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁹、ＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＮＯ₂から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ⁶およびＲ⁶⁶は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換され、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜６員ヘテロ環を形成してもよく、あるいは、Ｒ⁶⁶はＣ_1-4アルキルオキシ−であり；
Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-2アルキルまたはＣ_1-2フルオロアルキルであり；
Ｒ¹⁰は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり；あるいは、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂基は、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ¹²はＣ_3-6アルキルであり；
Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルである］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩に関する。

式（Ｉ）の化合物の分子量は、好ましくは８００より小さく、より好ましくは６００より小さく、特に５００より小さいことが好ましい。

式（Ｉ）の化合物において、Ｖは好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される３つまでのヘテロ原子を含む式：

（式中、Ｗ、ＸおよびＹは、ヘテロ原子の位置、あるいはＣＨの存在を表す）
の５員ヘテロアリール環である。

Ｖが表しうる特定のヘテロ環には、オキサジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジアゾール、チアゾール、イミダゾールおよびピラゾールが含まれる。特定のＶ基はオキサジアゾール（例えば、１，２，４−オキサジアゾール）である。

好ましくは、少なくとも２つのＷ、ＸおよびＹはＮを表す。
好ましくは、Ｗ、ＸおよびＹの２つはＮであり、残りはＯである。
Ｗは好ましくはＮである。
好ましくは、化学基ＡおよびＢは両方が結合を表さない、すなわちｎが各々０でない。
Ａは好ましくは、（ＣＨ₂）_n（式中、ｎは好ましくは０、１または２であり、より好ましくは０である）である。
好ましくは、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ₂）_n（式中、ＣＨ₂基の一つは、Ｏ、ＮＲ⁵、Ｓ（Ｏ）_m、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵、ＣＨ（ＮＲ⁵Ｒ⁵⁵）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）で置き換わってもよい）である。
Ｂは好ましくは、（ＣＨ₂）_n（式中、ｎは好ましくは１、２または３でり、より好ましくは２または３、特に２が好ましい）である。

Ｂ中のＣＨ₂基の一つが置き換わる場合、ＯまたはＮＲ⁵で、最も好ましくはＯで置き換わることが好ましい。本発明の一つの態様において、Ｂ中のＣＨ₂基は置き換わられる。本発明の第二の態様において、Ｂ中のＣＨ₂基は置き換わられない。

Ｒ¹は好ましくは、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ⁶、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、４〜７員ヘテロサイクリル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｒ¹は適宜置換された３−もしくは４−ピリジル、４−もしくは５−ピリミジニルまたは２−ピラジニルではない。

本発明の一つの態様において、Ｒ¹はフェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ⁶、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、４〜７員ヘテロサイクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｒ¹は適宜置換された３−もしくは４−ピリジル、４−もしくは５−ピリミジニルまたは２−ピラジニルではない。

Ｒ¹は好ましくは、フェニル、または２つまでのＮヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基であり、各環は適宜置換されていてもよく、特に適宜置換されたフェニルが好ましい。Ｒ¹がフェニルまたは６員ヘテロアリール基である場合、メタおよび／またはパラ位に適宜置換される。

Ｒ¹がヘテロアリール基の例には、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、ピリダジニルまたは２−ピリジルが含まれる。
Ｒ¹への好ましい置換基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、または５または６員ヘテロアリール基であり；特にハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶もしくはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶または５員ヘテロアリール基が好ましく；その中で特に、フルオロ、クロロ、メチル、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶（例えば、式中、ｍは１または２）、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶もしくはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶または５員ヘテロアリール基が好ましい。

Ｒ¹への置換基の更なる群は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁶、ＣＯＲ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；特にハロ（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶もしくはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、または５員ヘテロアリール基であり；その中で特に、フルオロ、クロロ、メチル、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶（例えば、式中、ｍは１または２）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶またはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶である。

好ましくは、ｊは０または１である。本発明の１つの態様において、ｊは０を表す。本発明の第二の態様において、ｊは１を表す。
Ｇは好ましくはＮＲ²である。

本発明の１つの態様において、ｘ＋ｙは２、３、または４である。好ましくは、ｘは１または２であり、ｙは１または２である。本発明の好ましい態様において、ｘおよびｙは各々１を表す。本発明のより好ましい態様において、ｘおよびｙは各々２を表す。

Ｒ²は好ましくは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ¹³、Ｃ_1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ³、Ｃ（Ｏ）Ｒ³またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）₂であり；特に、Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ¹³、Ｃ_1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ³、またはＣ（Ｏ）Ｒ³が好ましく；その中で特に、Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ¹³、ヘテロアリール、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ³、またはＣ（Ｏ）Ｒ³が好ましい。より好ましくは、Ｒ²はＣ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ¹³またはヘテロアリールである。Ｒ²は最も好ましくはＣ（Ｏ）ＯＲ³である。Ｒ²がヘテロアリールの場合、そのヘテロアリール環は好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、好ましくは、ピリジニル（例えば、２−ピリジニル）、オキサジアゾリル、またはピリミジニルであり、更に好ましくはピリミジニルであり、特に、ピリミジン−２−イルが好ましい。Ｒ²が表しうるヘテロ環には、１または２つのＮまたはＯ原子を含む４〜７員環が含まれ、Ｒ²が表しうるヘテロ環の例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。Ｒ²のヘテロサイクリル基にはまた、更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、例えばモルホリンが含まれる。

好ましくは、Ｒ³は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルを表し、それらは１つまたはそれ以上のハロ原子、ＮＲ⁴Ｒ⁴⁴、ＯＲ⁴、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴またはシアノで適宜置換されており、またそれらは、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基；またはＣ_3-7シクロアルキル、アリール、またはＣ_1-4アルキルＣ_3-7シクロアルキルを含んでいてもよく、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁴、ＣＮ、ＮＲ⁴Ｒ⁴⁴、ＮＯ₂またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ³は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルを表し、それらは１つまたはそれ以上のハロ原子またはＣＮで適宜置換されており、またそれらは、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基；またはＣ_3-7シクロアルキルまたはアリールを含んでいてもよく、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁴、ＣＮ、ＮＲ⁴Ｒ⁴⁴、ＮＯ₂またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。最も好ましいＲ³基は、Ｃ_2-5アルキル、例えば、１つまたはそれ以上のハロ原子またはＣＮで適宜置換されたＣ_2-5 アルキルであり、またそれは、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基；またはＯまたはＳ；またはＣ_1-4アルキルで適宜置換されるＣ_3-5シクロアルキルを含んでいてもよい。発明の一つの態様において、Ｒ³で表される化学基は無置換である。Ｒ³基の例には、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル、シクロプロピルメチル−、（１−メチル−１−シクロプロピル）−メチル、ｔｅｒｔ−ブチル−、シクロブチルおよび１−メチル−１−シクロブチルが含まれる。

好ましくは、Ｒ⁴およびＲ⁴⁴は独立して、水素またはメチルであり、特にメチルが好ましい。
好ましくは、Ｒ⁵は水素またはメチルを表し、特にメチルが好ましい。
好ましくは、Ｒ⁶およびＲ⁶⁶は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり、それはハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルチオ−、Ｃ_3-7ヘテロサイクリルまたはＮ（Ｒ¹⁰）₂で適宜置換されていてもよく；あるいは、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、その中で環状基はハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁹、ＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＮＯ₂から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されてもよく；あるいは、一緒になってＲ⁶およびＲ⁶⁶は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換された５または６員ヘテロ環を形成してもよく；あるいは、Ｒ⁶⁶はＣ_1-4アルキルオキシ−である。

本発明の一つの態様において、Ｒ⁶およびＲ⁶⁶は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり、それはハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルチオ−、Ｃ_3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴またはＮ（Ｒ¹⁰）₂で適宜置換されていてもよく；あるいは、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、その中で環状基はハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁹、ＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＮＯ₂から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。

化学基Ｒ⁶がスルホキシドまたはスルホンと結合する場合、Ｒ⁶は好ましくは、適宜置換されたＣ_1-4アルキルまたは適宜置換されたＣ_3-7シクロアルキルであり、より好ましくは適宜置換されたＣ_1-4アルキルである。化学基Ｒ⁶がＣ（Ｏ）Ｎと結合する場合、Ｒ⁶は好ましくは、水素、適宜置換されたＣ_1-4アルキルまたは適宜置換されたＣ_3-7シクロアルキルであり、より好ましくは適宜置換されたＣ_1-4アルキルである。例示されるＲ⁶基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、水素、シクロプロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、テトラヒドロピランおよびピペリジンが含まれる。例示されるＲ⁶⁶基には、水素、メチルおよびエチルが含まれる。例示されるＲ⁶およびＲ⁶⁶で形成される環には、モルホリン、ピロリジン、アゼチジン、ピペラジンおよびピペリジンが含まれる。

Ｒ⁹は好ましくは、Ｃ_1-2アルキルまたはＣ_1-2フルオロアルキルである。
好ましくは、Ｒ¹⁰は水素、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
好ましくは、Ｒ¹²はペンチルである。
好ましくは、Ｒ¹⁴は水素またはメチルである。
Ｒ¹³およびＲ¹⁵は好ましくは、独立して水素またはメチルである。
ｍは好ましくは、１または２である。

化合物の１つの群は式（Ｉａ）：

（Ｉａ）
［式中、
Ｂは、（ＣＨ₂）_n（ｎは２または３）であり、ＣＨ₂基の１つはＯまたはＮＲ⁵で置き換わっていてもよく；
Ｒ¹、Ｖ、Ｒ³およびＲ⁵は、式（Ｉ）の化合物で先に記載されたものと同義である］
である。

式（Ｉａ）の化合物においては、好ましくは、Ｖはオキサジアゾール、例えば、１，２，４−オキサジアゾールを表す。
式（Ｉａ）の化合物の群は、式（Ｉｂ）：

（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ^aおよびＲ^cは独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＮを表し；
Ｒ^bは、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶または５員ヘテロアリールを表し；
Ｒ³は、メチルで適宜置換されていてもよいＣ_2-5アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルを表し；
ｍは１または２を表し；
Ｒ⁶およびＲ⁶⁶は独立して、水素、またはヒドロキシルもしくはＮＨ₂で適宜置換されていてもよいＣ_1-4アルキルを表すか、あるいはＲ⁶およびＲ⁶⁶が一緒になって、ＯＨまたはＣＨ₂ＯＨで適宜置換された５または６員ヘテロ環を形成してもよく；および
Ｒ¹⁰は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり；あるいは、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂基は、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
の化合物である。

式（Ｉｂ）の化合物において、好ましいＢは−ＣＨ₂−Ｏ−を表す。
式（Ｉｂ）の化合物において、好ましくはＲ^bは、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、５員ヘテロアリールまたはＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶を表す。あるいは、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ^bはＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶またはＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁶を表す。

各変数の好ましい群は一般的には、各変数に個々に上記で挙げられているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）〜（Ｉｂ）におけるいくつかのまたは各々の変数が、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた各変数の群から選択される群が含まれる。したがって、本発明は、好ましい、更に好ましい、または特に挙げられた群のすべての組合せを含む趣旨である。
言及されてもよい本発明の特定の化合物は、実施例に含まれる化合物およびその医薬的に許容される塩である。

以下の但し書きは、本発明の範囲から、特定の化合物を除外するために（個々に、またはいずれか組み合わせて）、適宜用いてもよい。
ｉ）Ｒ¹がフルオロフェニルまたはジフルオロフェニルを表す場合、ＡおよびＢは結合を表し、ｘは１を表し、ｙは３を表し、好ましくは、ＧはＮＣ（Ｏ）Ｏ−フルオロフェニルを表さない。
ｉｉ）ＧがＣＨＲ¹²を表し、Ｒ¹²がペンチルである場合、、ｘは２を表し、ｙは２を表し、Ａは結合を表し、Ｖは１，３，４−オキサジアゾールを表し、好ましくは、Ｒ¹は３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルで置換されたフェニルを表さない。
ｉｉｉ）Ｒ¹がフェニルを表す場合、Ａは−ＣＨ₂−を表し、Ｂは結合を表し、ｘは０を表し、ｙは４を表し、ＧはＮＲ²を表し、好ましくは、Ｒ²はＳ（Ｏ）₂Ｒ³を表さない。
ｉｖ）Ｒ¹が置換フランを表す場合、ＡおよびＢは結合を表し、ｘは０を表し、ｙは４を表し、ＧはＮＲ²を表し、好ましくは、Ｒ²はＳ（Ｏ）₂−ＣＨ₂−シクロヘキシルを表さない。
ｖ）Ｒ¹が４−メタンスルホニルフェニルを表す場合、Ａは結合を表し、Ｂは−ＣＨ₂ＣＨ₂−を表し、ｘは２を表し、ｙは２を表し、好ましくは、ＧはＮ−シクロプロピルを表さない。
ｖｉ）ｘが０を表す場合、ｙは３を表し、Ｂは結合を表し、好ましくはＧはＮＣ（Ｏ）Ｒ³を表さない。

本明細書で用いられているように、特に断りがなければ、「アルキル」並びに他の接頭語「アルカ（alk）」を有する基（例えば、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖または分枝鎖、あるいはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の類似の用語には、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖が含まれる。

用語「フルオロアルキル」には、１またはそれ以上のフッ素原子によって置換されたアルキル基、例えば、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂およびＣＦ₃が含まれる。

用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式および二環式飽和および一部飽和炭素環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。一部飽和シクロアルキル基の例には、シクロヘキセンおよびインダンが含まれる。シクロアルキル基には、典型的には全部で３〜１０個の環状炭素が含まれ、例えば、３〜６、または８〜１０である。
用語「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子（特に、フッ素または塩素）が含まれる。

用語「アリール」には、フェニルおよびナフチル、特にフェニルが含まれる。特に断りがなければ、用語「ヘテロサイクリル」および「ヘテロ環」には、４〜１０員の単環式および二環式飽和環（例えば、４〜７員単環式飽和環）が含まれ、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を３つまで含む。ヘテロ環の例には、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどが含まれる。ヘテロ環の他の例には、含硫黄環の酸化された形態が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン １−オキシド、テトラヒドロチオフェン １，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン １−オキシド、およびテトラヒドロチオピラン １，１−ジオキシドもヘテロ環であると考えられる。

特に断りがなければ、用語「ヘテロアリール」には、単環式および二環式５〜１０員（例えば、単環式５または６員）の、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含むヘテロアリール環が含まれる。かかるヘテロアリール環に例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルである。二環式ヘテロアリール基には、５または６員ヘテロアリール環がフェニルまたは別のヘテロ芳香環基に縮合した二環式ヘテロ芳香環基が含まれる。かかる二環式ヘテロ芳香環の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンおよびプリンである。好ましいヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む単環の５または６員ヘテロアリール環である。

本明細書中に記載されている化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含んでいてもよく、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じうる。本発明には、すべてのかかる可能なジアステレオマー、並びにラセミ体混合物、十分に純度の高い分割されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。上記の式（Ｉ）は、いくつかの位置で明確な立体化学を示さずに表されている。本発明には、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその医薬的に許容される塩が含まれる。更に、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。かかる化合物を製造するのに用いられる合成処置工程の間、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化工程を用いる際、かかる工程の生成物は立体異性体の混合物であり得る。

式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明には、特に他の記載がなければ、いずれの可能な互変異性体およびその医薬的に許容される塩、およびそれの混合物が含まれる。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物または多形体で存在する場合、本発明にはいずれの可能な溶媒和物および多形体が含まれる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、医薬的に許容される溶媒である限り特に制限はない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが用いられ得る。

用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される無毒性の塩基または酸から調製された塩をいう。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒性塩基から容易に調製され得る。かかる無機塩基から得られた塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一および第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基から得られる塩には、第１、第２、第３アミン、並びに環状アミン、および天然および人工的に置換されたアミンのような置換アミンの塩が含まれる。塩が形成される他の医薬的に許容される有機無毒性塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。

本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から容易に調製され得る。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。

式（Ｉ）の化合物は医薬用途を意図されているので、十分に純度の高い形体で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％、特に好ましくは少なくとも純度９８％である（％は重量％である）。

式（Ｉ）の化合物は以下に記載のように製造され、その中で例示されている目的のために、−Ｖ−は式：

の基として示され、Ｒ¹、Ａ、Ｂ、ｘ、ｙ、ｇ、Ｗ、ＸおよびＹは上記と同義である。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＯおよびＷ＝Ｎ）は、反応式１に図示された方法に従って製造してもよい。式２のニトリル化合物は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて合成できる。式２の化合物を、エタノール−水のような適当な溶媒中、高温でヒドロキシルアミンと処理して、式３のアミドオキシム化合物が得られる（アミドオキシム化合物の合成は更に、A. R. Martin et al、J. Med. Chem., 2001, 44, 1560に記載されている）。式３の化合物は、続いて式４の酸化合物と縮合する。式４の化合物はそれ自身市販品として入手可能か、または公知技術を用いて容易に合成できる。この縮合はまず、例えば、混合無水物の形成によって式４の化合物の活性化を必要とし、その反応中、該酸化合物をトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、ＴＨＦまたはトルエンのような適当な溶媒中、イソブチルクロロホルメートのようなクロロホルメートで処理して、続いて式３の化合物の付加反応を行う。別法として、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＤＭＦのような適当な溶媒中、例えばシュウ酸クロリドで処理して、式４の化合物を酸ハライドに変換して活性化してもよい。式３のアミドオキシム化合物および式４の酸化合物の縮合から生じた中間体は、トルエンまたはキシレンのような適当な溶媒中に溶解し、ディーン−スターク装置またはモレキュラ・シーブスによって水を同時に除去しながら加熱還流し、式（Ｉ）のオキサジアゾール化合物を形成する。あるいは別法として、式３のアミドオキシム化合物はまず、ＴＨＦのような適当な溶媒中、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）、続いて式５のエステル化合物で処理され得る。この混合物を加熱しても式（Ｉ）のオキサジアゾール化合物は生成される（この方法は更にR. H. Mach et al, Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 3113に詳述されている）。
反応式１

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝Ｎ）は、反応式２に概説した方法に従って製造してもよい。式６のニトリル化合物は、市販品として入手可能か、または公知技術を用いて合成できる。これらの化合物は、上記のように対応する式７のアミドオキシム化合物に変換され、続いて、市販品として入手可能か、または当業者によって容易に合成できる式８の酸化合物で縮合される。この縮合は反応式１に記載の縮合と類似の方法で行い、対応する式（Ｉ）のオキサジアゾール化合物を得る。
反応式２

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝Ｏ）は、反応式３に概説したように合成することができる。式９の塩化アシル化合物は、市販品として入手可能か、または公知の方法を用いて合成してもよい。式１０の酸ヒドラジド化合物は、例えば、対応するエステルのエタノール性溶液をヒドラジンで処理して容易に得ることができる（更に詳細は、K. M. Kahn et al, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 1381を参照のこと）。式９の塩化アシル化合物を、ピリジンのような適当な溶媒中、式１０の酸ヒドラジド化合物と処理して、式１１の化合物を得て（更に、V. N. Kerr et al, J. Am. Chem. Soc., 1960, 82, 186に詳述されている）、次いで、高温でＰＯＣｌ₃により式（Ｉ）の化合物へ変換する（この方法は更に、S-A. Chen et al、J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2296に記載されている）。同様にして、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｙ＝Ｗ＝Ｎ）は、式１０のアミドラゾン類似体を適当な活性化したカルボン酸誘導体（例えば式９）で縮合して、製造できる。この反応の反応基は、交換されうる、すなわち、式Ｒ¹−Ａ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ₂のアミドラゾンは、活性化されたカルボン酸誘導体 ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｂ−環（式中、ＬＧはハロゲンまたはオキシカルボニル）で縮合されて、式（Ｉ）の化合物を形成できる（P. H. Olesen et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 3333-3341）。
反応式３

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ、およびＷ＝Ｓ）はまた、トルエンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中、ローソン試薬と共に加熱して式１１の化合物から製造できる（D. Alker et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 2381-2388）。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝Ｎ）は、市販品として入手可能か、または標準的な条件下対応するカルボニル化合物とローソン試薬から容易に合成できる式１２の化合物（反応式４）から形成できる。式１２の化合物を、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、約２０℃で式１３の化合物で処理して、式１４の化合物を得る。式１３の化合物は、対応するジメチルアミドをメールワイン試薬で処理して得ることができる（詳細はM. Brown 米国特許3,092,637を参照のこと）。式１４の化合物は次いで、ピリジンのような塩基の存在下、メタノールのような適当な溶媒中、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸を用いて環化する（更に詳細は、A. MacLeod et al, J. Med. Chem., 1990, 33, 2052を参照のこと）。
反応式４

式（Ｉ）の位置異性体誘導体（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＳおよびＷ＝Ｎ）は、Ｒ¹フラグメントがアセタール部分を含み、Ｇを含む環フラグメントがチオカルボニルを含むように、同様の方法で、反応物の機能性を逆にして形成することができる。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｗ＝Ｏ、Ｘ＝ＮおよびＹ＝ＣＨ）は、式１５の化合物から形成できる（反応式５）。式１５の化合物は市販品として入手可能か、または公知技術を用いて合成される。式１６の塩化物は、市販品として入手可能か、または対応するケトン化合物を標準的な条件を用いて塩素化して、例えば、塩素ガスをケトン化合物のメタノール溶液にバブリングして、容易に形成できる（更に詳細は、R. Gallucci & R. Going, J. Org. Chem., 1981, 46, 2532を参照のこと）。トルエンのような適当な溶媒中、例えば約１００℃で加熱しながら、式１５の化合物を式１６の塩化物と混合して、式（Ｉ）の化合物を得る（更なる情報は、A. Hassner et al, Tetrahedron, 1989, 45, 6249を参照のこと）。Ｒ¹フラグメントがハロケトン部分を含み、Ｇを含む環フラグメントがＣ（Ｏ）ＮＨ₂を含むように、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｗ＝Ｏ、Ｘ＝ＣＨおよびＹ＝Ｎ）は、同様の方法で、反応物の機能性を逆にして形成することができる。
反応式５

別法として、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｓ、Ｗ＝ＮおよびＹ＝ＣＨ）はまた、式１６の化合物から形成できる。式１５の化合物を五硫化リンと共に加熱し、続いて式１６の化合物を加え、続いて更に加熱して、式（Ｉ）の化合物が得られる（更に詳細は、R. Kurkjy & E. Brown, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5778を参照のこと）。Ｒ¹フラグメントがハロケトン部分を含み、Ｇを含む環フラグメントがＣ（Ｏ）ＮＨ₂を含むように、該位置異性体化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｗ＝ＮおよびＹ＝Ｓ）は、同様の方法で、反応物の機能性を逆にして形成することができる。

式Ｉの化合物（式中、Ｗ＝Ｎ、Ｘ＝ＯおよびＹ＝ＣＨ）は、反応式５で概説した条件と類似の条件で、式１５および式１７の化合物（反応式６）から形成できる。式Ｉの化合物（式中、Ｗ＝Ｓ、Ｘ＝ＮおよびＹ＝ＣＨ）はまた、上述の五硫化リンを含む条件を用いて、式１５および式１７の化合物からも形成できる。
反応式６

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ、並びに、式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＯおよびＷ＝ＣＨ）は、式２０の化合物から形成できる（反応式７）。式１８の化合物の式１９の化合物（式中、Ｑはアルコキシドまたはクロリド）を用いたアシル化は、標準的な条件、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムエトキシドのような適当な塩基で、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、一般的には低温でケトン化合物１８を脱保護して、実施できる。エタノールのような適当な溶媒中、高温、例えば７５℃で、式２０の化合物をヒドロキシルアミンで処理し、イソオキサゾール化合物の両方の位置異性体の混合物として、式（Ｉ）の化合物が産生される。シリカゲルクロマトグラフィのような標準的な分割技術を用いて、個々の異性体は単離できる（更に詳細は、M. Rowley et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 2374を参照のこと）。
反応式７

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）は、エタノールのような適当な溶媒中、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）を酸化白金で水素化して、続いて五硫化リンと共に加熱して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）を得ることができる（更に詳細は、G. Wiegand et al, J. Med. Chem., 1971, 14, 1015を参照のこと）。位置異性体（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＳおよびＷ＝ＣＨ）の合成の詳細は、G. Wiegand ibidも参照のこと。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）は、式２０の化合物から形成できる。メタノールのような適当な溶媒中、式２０の化合物をヒドラジンで処理すると、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）が生じる（この方法は更に、R. Baker et al, J. Med. Chem., 1997, 40, 2374に詳述されている）。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＮおよびＷ＝Ｎ）は、反応式８に記載のように合成できる。式２３の臭化物は、市販品として入手可能か、または対応するケトン化合物から、例えば、ケトン化合物の水溶液をＢｒ₂およびＨＢｒで処理して合成してもよい（J. Y. Becker et al, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 1571に記載のように）。式２２のアミジン化合物は公知の方法で、例えば、エタノールのような適当な溶媒中、対応する式２１のアルキルイミデート化合物をアンモニアで処理して合成してもよい（D. A. Pearson et al, J. Med. Chem., 1996, 39, 1372に詳述されるように）。式２１のイミデート化合物は同様に、例えば、メタノールのような適当な溶媒中、対応するニトリル化合物をＨＣｌで処理して生成してもよい（更に詳細は、J. P. Lokensgard et al, J. Org. Chem., 1985, 50, 5609参照のこと）。ＤＭＦのような適当な溶媒中、式２２のアミジン化合物を式２３の臭化物で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る（N. J. Liverton et al, J. Med. Chem., 1999, 42, 2180に詳述されている）。
反応式８

Ｒ¹フラグメントがアミジン部分を含み、Ｒ²フラグメントが臭化物を含むように、位置異性体化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨおよびＷ＝Ｎ）は、同様の方法で、反応物の機能性を逆にして形成することができる。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨおよびＷ＝Ｎ）は、反応式９に図示されるように合成できる。式２５のジケトン化合物は、例えば、市販品として入手可能か、または公知の技術を用いて容易に合成される式２４のケトン化合物を、ベンゼンのような適当な溶媒中、適当な触媒を用いて式２３の臭化物で縮合によって、容易に入手できる。実証されるべき例は、O. G. Kulinkovich et al, Synthesis, 2000, 9, 1259に記載されている。パール・クノール反応を用いて、式２５のジケトン化合物は、例えば、エタノールのような適当な溶媒中、高温で、炭酸アンモニウムで処理して、式（Ｉ）の化合物を得てもよい（更に詳細は、R. A. Jones et al, Tetrahedron, 1996, 52, 8707を参照のこと）。
反応式９

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ²はカルバメートまたはスルホンアミド基を含む）は、反応式１０に記載されたように合成してもよい。式２６の化合物（式中、Ｐは、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のような適当な保護基を表す）は、上記反応式１〜９に概説されるように合成してもよい。保護基は、まず適当な条件下除去して、式２７の化合物を得る。Ｂｏｃ基の場合、これは式２６の化合物をＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理して、実施できる。式２７の化合物を、一般的に市販品として入手可能かまたは容易に合成できる式２８のクロロホルメート化合物で、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下処理して、式（Ｉ）の化合物を得る。同様に、式２７の化合物は、一般的に市販品として入手可能かまたは容易に合成できる式２９の塩化スルホニル化合物と、ＣＨ₂Ｃｌ₂のような適当な溶媒中、トリエチルアミンのような適当な塩基の存在下反応して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ²はウレア部分を含む）は、式２７の化合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ³のイソシアネートで反応させて製造してもよい。更に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ²はヘテロアリール基）は、アミン化合物２７をＰｄ（０）触媒下、適当なリガンドおよび塩基の存在下で、適当なヘテロアリールクロリドまたはブロミド化合物と反応させて、製造してもよい（Urgaonkar, S.； Hu, J.-H.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 8416-8423）。
反応式１０

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ²はアミド基を含む）は、アミド結合形成反応において、式２７の化合物と適当な酸化合物（Ｒ³ＣＯＯＨ）もしくは活性化されたそれの誘導体から合成してもよい。

式（Ｉ）の化合物（式中、ＢはＮＲ⁵基を含み、Ｒ⁵は水素）は、当業者に公知の標準的な技術を用いて、更に式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ⁵はＣ_1-4アルキル基）に変換することができる。

Ｒ¹がＣＮで適宜置換されたピリジルである式（Ｉ）の化合物は、対応する無置換のピリジンから、ライセート反応(Reissert reaction)で製造できる（Fife, W. K. J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377）。同様の反応は、Ｒ¹がハロゲンで適宜置換されたピリジルである化合物を製造するのに用いられる（Walters, M. A.； Shay, J. J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578）。Ｒ¹がハロゲンで適宜置換されたピリジルである化合物は、遷移金属触媒クロスカップリング反応で、Ｒ¹がＣ_1-4 アルキルで適宜置換されたピリジルである対応の化合物に変換され得る（Furstner, A., et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863）。

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｎ、Ｕ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）は、以下の反応式１１に示されるように合成できる。実証されるべき例は、M. Meldal et al Journal of Organic Chemistry (2002), 67(9), 3057-3064に記載されている。式３０のアジド化合物は、市販品として入手可能か、または例えば、公知の技術を用いて対応する塩化物をアジドイオンで置換することから合成してもよく；または酸性溶媒中亜硝酸ナトリウムとの反応を経由して対応するアミン誘導体から合成してもよい。式３１のアルキン化合物は、市販品か、または公知の方法で、例えば、ボラン化合物（Journal of Organic Chemistry (1981), 46(11) 2311-2314を参照）またはアルデヒド化合物またはケトン化合物とのアセチリドイオン化合物の反応で合成してもよい。
反応式１１

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｕ＝ＮおよびＷ＝ＣＨ）は、反応式１２に示すように、式３３の１，３−ジカルボニル化合物（またはその等価体、例えばエノールエーテル）の式３２のヒドラジン化合物との反応により、合成できる。式３２のヒドラジン化合物は、市販品、または公知の方法、例えば、対応のアミンを亜硝酸ナトリウムで反応させ、生じたジアゾニウム塩を亜硫酸ナトリウムのような還元剤で反応させて合成してもよい。
反応式１２

他の式（Ｉ）の化合物は、上述の方法に類似する方法で、または本来公知の方法で製造してもよい。

式（Ｉ）の化合物の製造のための更なる詳細は、実施例にある。

式（Ｉ）の化合物は、別々に、または少なくとも２個、例えば５〜１，０００個の化合物で、より好ましくは１０〜１００個の式（Ｉ）の化合物を含む化合物のライブラリーとして製造してもよい。化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法を用いて、溶液相または固相化学で、組み合わせられた「分離および混合」アプローチによって、または多様なパラレル合成によって製造してもよい。

式（Ｉ）の化合物の合成中、中間体化合物中の不安定な官能基、例えば、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノ基は、保護してもよい。保護基は式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの段階で除去してもよく、または最終の式（Ｉ）の化合物に存在してもよい。様々な不安定な官能基が保護され得る方法、および生じた保護された誘導体を除去する方法の包括的な議論は、例えば、書籍［Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2nd edition］に記載される。

上記で述べたいずれの新規な中間体は、式（Ｉ）の化合物の合成に使用され、したがって、本発明の範囲にも包含される。例えば、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：

（ＸＸＶＩＩ）
（式中、基Ｒ¹、Ａ、Ｖ、Ｂ、ｘおよびｙは、式（Ｉ）の化合物の場合と同義である）またはその塩もしくはその保護された誘導体である。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物においては、Ｒ¹はビフェニルを表し、ＡおよびＢは結合を表し、ｘは２を表し、好ましくはｙは２を表さない。

式（ＸＸＶＩＩ）の範囲の中にある化合物の例には、４−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジゾール−３−イルメトキシ］ピペリジンがある。
上記で述べたように式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストとして、例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防に有用である。そのような用途のために、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物の形態で一般的に投与される。
本発明はまた、医薬用途のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、該組成物は、医薬的に許容される担体、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の無毒性の治療上の有効量からなる。

更に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、および無毒性の治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容される塩を含む、ＧＰＲ１１９を調節することで肥満症の予防的または治療的処置となる、例えば満腹を調整することによる疾患の治療用、または糖尿病の治療用医薬組成物も提供する。

医薬組成物は他の治療成分または補助剤を適宜含んでいてもよい。いずれの所定の場合、最も適した経路は、特定の宿主、並びに活性成分が投与される症状の性質および重篤さによるが、該組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適した組成物が含まれる。医薬組成物は、製剤単位で都合よく提供され得、好ましくは医薬分野でよく知られたいずれかの方法で製造されうる。

実際、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、通常の医薬化合技術に従い、医薬担体との密な混合物に、活性成分として混合され得る。担体は、投与、例えば、経口または（静脈内を含む）非経口のための目的の製剤形によって広く様々に用いられ得る。

従って、医薬組成物は、活性成分のあらかじめ定められた量を各々含む、カプセル剤、カシュ剤または錠剤のような経口投与に適した分離した単位として提供されうる。更に、組成物は、散剤として、顆粒剤として、溶液として、懸濁液として、水系液体中、非水系液体として、油／水乳濁液として、または水／油液体乳濁液として提供されうる。上記で述べられた一般的な製剤に加えて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、制御された放出方法および／または送達器具でも投与され得る。組成物はいずれかの薬学的方法で製造されうる。一般的に、かかる方法には、１またはそれ以上の必要な成分を構成する担体と共に活性成分を組み入れる工程を含む。一般的に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細に分割された固体担体、または両方と均一に、完全に混合して製造される。生成物は次いで、目的の表示に都合よく形成され得る。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と組み合わせた医薬組成物も含まれうる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体があり得る。固体担体の例には、乳糖、白土(terra alba)、ショ糖、タルク、ゼラチン、カンテン、パクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油、および水である。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。

経口製剤用の組成物の製造には、いずれの通常の医薬溶媒も用いられ得る。例えば、水、グリコール類、油、アルコール類、香料、保存剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤を形成するのに用いられ得；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固形製剤を形成するのに用いられ得る。投与のし易さから、錠剤およびカプセル剤は固形医薬担体が用いられる好ましい経口製剤である。適宜、錠剤は標準的な水系または非水系技術でコーティングしてもよい。

本発明の組成物を含む錠剤は、圧縮成形または成形によって、適宜１またはそれ以上の補助的な成分または補助剤と共に製造され得る。圧縮成形される錠剤は、適当な機械で、活性成分を、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、散剤または顆粒剤のような流動性の形態に、圧縮して製造され得る。成形される錠剤は、適当な機械で、湿らされた粉末の化合物の混合物を、不活性な液体希釈剤と共に、成形して製造してもよい。各錠剤は、好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含み、各カシュ剤またはカプセル剤は好ましくは約０.０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含む。

例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約５〜約９５％に変化し得る適切で好ましい担体物質の量と化合される、約０.５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含み得る。単位製剤は一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ含まれる。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液または水懸濁液として製造してもよい。適当な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれうる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール中、およびそれの油中の混合物中に製造され得る。更に、保存剤が微生物の有害な成長を防ぐために含まれうる。

注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水溶液または分散液が含まれる。更に、組成物は、無菌注射溶液または分散液の用時調製製剤用の無菌散剤の形態であり得る。
すべての場合において、最終的な注射用製剤は無菌でなければならず、容易に注入操作ができる効果的な流動性を有さなければならない。医薬組成物は製造および保存条件下安定でなければならず；したがって、好ましくは細菌および真菌のような微生物の汚染の作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好ましい混合物を含む溶媒または分散溶媒であり得る。

本発明の医薬組成物は、局所的な使用に適した形態、例えば、エアゾール、クリーム、軟膏剤、ローション、散布剤などであり得る。さらに、組成物は、経皮器具の使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いて、通常の製造方法を経由して製造してもよい。例として、クリーム剤または軟膏剤は、約５重量％〜約１０重量％の化合物と共に親水性物質と水を混合して製造し、目的の濃度を有するクリーム剤または軟膏剤を生成する。

本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に適した形態であり得る。好ましくは、混合物が単位用量の坐剤を形成する。適当な担体には、ココアバターや当該技術分野で一般的に用いられる他の物質が含まれる。坐剤は最初、組成物を柔らかくするまたは溶ける担体と混ぜ、続いて鋳型中冷やして成形して、容易に形成され得る。

前述の担体成分に加えて、上述の医薬製剤には、必要に応じて、１またはそれ以上の別の担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などが含まれうる。更に、他の補助剤は、製剤を意図された受給者の血液と等張にするように含まれうる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む組成物はまた、粉末または液体濃縮製剤に製造され得る。

一般的に、１日あたり０.０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量レベルが、上記の症状の治療に有用であり、あるいは１日あたり患者に約０.５ｍｇ〜約７ｇが有用である。例えば、肥満症は、１日あたり体重１ｋｇあたりの化合物が約０.０１〜５０ｍｇの投与により、あるいは１日あたり患者に約０.５ｍｇ〜約３.５ｇにより効果的に投与され得る。

しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄時間、薬の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤さを含む様々なファクターによることは理解されるところである。

式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療に用いられ得る。

したがって、本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＧＰＲ１１９による疾患または症状の治療方法も提供する。ＧＰＲ１１９による疾患または症状には、肥満症および糖尿病が含まれる。本出願の文言上、肥満症の治療は、例えば、食欲および体重の減少、体重減少の維持による、肥満症および過剰の食物摂取に関連する他の摂食障害のような疾患または症状の治療、並びにリバウンドおよび糖尿病（１型および２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、並びに、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、心血管合併症および脂肪代謝異常のような糖尿病性合併症を含む）の予防を包含する意図である。機能性胃腸障害につながる経口摂取された脂肪への異常な感受性を有する患者の治療も意図される。本発明の化合物は、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症および高血圧症のような代謝疾患の治療にも用いられ得る。

本発明の化合物は、上記で述べた障害の治療に異なるメカニズムを経由して作用する化合物に優れる利点を提供しう得、その中で化合物はβ細胞保護、ｃＡＭＰ上昇およびインスリン分泌、並びにまたゆっくりとした空腹を提供しうる。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の制御方法も提供する。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法も提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、１型および２型糖尿病（特に、２型糖尿病）を含む糖尿病の治療方法も提供する。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症または高血圧症の治療方法も提供する。

本発明はまた、上記で定義された症状の治療に使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩も提供する。
本発明はまた、上記で定義された症状の治療剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も提供する。

本発明の方法の中で、用語「治療（処置）」には、治療的および予防的処置の両方が含まれている。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、単独で投与してもよく、または１またはそれ以上の他の治療上の活性化合物と共に投与してもよい。他の治療上の活性化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは症状、または異なる疾患もしくは症状の治療のためであってもよい。治療活性化合物は、同時、連続して、または分離して投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の治療のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリン類似化合物、胃リパーゼ阻害剤、膵臓リパーゼ阻害剤、スルホニル尿素および類似化合物、ビグアナイド、α２アゴニスト、グリタゾン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、混合ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、例えば、ＧＬＰ−１類似化合物および模倣物、β−アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、抗肥満薬、例えば、膵臓リパーゼ阻害剤、ＭＣＨ−１アンタゴニストおよびＣＢ−１アンタゴニスト（またはインバースアゴニスト）、アミリンアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、ソモスタチン(somostatin)類似化合物、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン情報伝達アゴニスト、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖新生阻害剤、抗脂肪分解剤、ＧＳＫ阻害剤、ガラニン受容体アゴニスト、摂食障害剤、ＣＣＫ受容体アゴニスト、レプチン、セロトニン作動性／ドパミン作動性抗肥満薬、再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ結合タンパク質、サイロミメティック化合物、アルドース還元酵素阻害剤、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、ＮＨＥ−１阻害剤またはソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤と共に投与してもよい。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの他の抗肥満薬の投与からなる組合せ療法も、更なる本発明の態様を表す。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、ヒトのような哺乳動物における肥満症の治療方法も提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および肥満症治療用の別の抗肥満薬の使用を提供する。
本発明はまた、肥満症治療用の別の抗肥満薬と組み合わせた薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬は、共に投与、または連続してもしくは分離して投与してもよい。
共投与には、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の両方を含んだ製剤の投与、または各剤の異なる製剤の同時もしくは別々の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬のプロファイルが許容するなら、その２つの薬剤の組合せが好ましい場合がある。

本発明はまた、肥満症の治療用の薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および別の抗肥満薬の使用を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および他の抗肥満薬、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、上述の方法におけるかかる組成物の使用を包含する。
ＧＰＲ１１９アゴニストは、中枢性抗肥満薬と組み合わせた特異的な使用である。

本発明のこの態様による組合せ両方に用いられる他の抗肥満薬は、好ましくは、ＣＢ−１修飾因子、例えば、ＣＢ−１アンタゴニストまたはインバースアゴニストである。ＣＢ−１修飾因子の例には、ＳＲ１４１７１６（リミナバン）およびＳＬＶ−３１９（（４Ｓ）−（−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びにＥＰ５７６３５７、ＥＰ６５６３５４、ＷＯ ０３／０１８０６０、ＷＯ ０３／０２０２１７、ＷＯ ０３／０２０３１４、ＷＯ ０３／０２６６４７、ＷＯ ０３／０２６６４８、ＷＯ ０３／０２７０７６、ＷＯ ０３／０４０１０５、ＷＯ ０３／０５１８５０、ＷＯ ０３／０５１８５１、ＷＯ ０３／０５３４３１、ＷＯ ０３／０６３７８１、ＷＯ ０３／０７５６６０、ＷＯ ０３／０７７８４７、ＷＯ ０３／０７８４１３、ＷＯ ０３／０８２１９０、ＷＯ ０３／０８２１９１、ＷＯ ０３／０８２８３３、ＷＯ ０３／０８４９３０、ＷＯ ０３／０８４９４３、ＷＯ ０３／０８６２８８、ＷＯ ０３／０８７０３７、ＷＯ ０３／０８８９６８、ＷＯ ０４／０１２６７１、ＷＯ ０４／０１３１２０、ＷＯ ０４／０２６３０１、ＷＯ ０４／０２９２０４、ＷＯ ０４／０３４９６８、ＷＯ ０４／０３５５６６、ＷＯ ０４／０３７８２３ ＷＯ ０４／０５２８６４、ＷＯ ０４／０５８１４５、ＷＯ ０４／０５８２５５、ＷＯ ０４／０６０８７０、ＷＯ ０４／０６０８８８、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０６９８３７、ＷＯ ０４／０７２０７６、ＷＯ ０４／０７２０７７、ＷＯ ０４／０７８２６１およびＷＯ ０４／１０８７２８、並びにその中に開示される引例に開示される化合物が含まれる。

ＧＰＲ１１９によることが暗示される他の疾患または症状には、ＷＯ ００／５０５６２およびＵＳ６，４６８，７５６に記載される疾患または症状、例えば、心血管障害、高血圧症、呼吸器障害、妊娠異常、胃腸障害、免疫障害、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害およびアルツハイマー病が含まれる。

これらに限定されないが、本明細書に引用される特許および特許出願に含まれるすべての公開は、十分に述べられた本明細書の引例によって引用されるために、各個々が、特異的に個々に示されるように、引用される。
本発明は、詳述する目的で以下の例に関して記載するが、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。

実施例
略語
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ｈ：時間；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ｍＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；
ＩＨ：イソヘキサン；
Ｍｅ：メチル；
ｍｉｎ：分；
ＲＰ−ＨＰＬＣ：
逆相高速液体クロマトグラフィー；
ｒｔ：室温；
ＲＴ：保持時間；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

ＬＣＭＳ法１
以下のようにＬＣＭＳデータを得た：
Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８，５μＭ（４．６×５０ｍｍ、流速１．５ｍＬ／分）を用い、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出で、０．１容積％ アンモニアを含有するＨ₂Ｏ−ＭｅＣＮ グラジエントで１２分かけて溶離する。
グラジエント情報：
０．０〜８．０分：９５％ Ｈ₂Ｏ−５％ ＭｅＣＮから５％ Ｈ₂Ｏ−９５％ ＭｅＣＮへの勾配；
８．０〜９．９分：５％ Ｈ₂Ｏ−９５％ ＭｅＣＮで保持；
９．９〜１０．０分：９５％ Ｈ₂Ｏ−５％ ＭｅＣＮに戻す；
１０．０〜１２．０分：９５％ Ｈ₂Ｏ−５％ ＭｅＣＮで保持。
陽イオン（ＥＳＩ⁺）または陰イオン（ＥＳＩ^-）モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源(electrospray ionization source)を用いて、質量スペクトルを得た。

ＬＣＭＳ法２
以下のようにＬＣＭＳデータを得た：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８，３μ（３．０×２０ｍｍ、流速０．８５ｍＬ／分）を用い、２２０ｎｍでのＵＶ検出で、０．１容積％ ＨＣＯ₂Ｈを含有するＨ₂Ｏ−ＭｅＣＮ グラジエントで６．５分かけて溶離する。
グラジエント情報：
０．０〜０．３分 １００％ Ｈ₂Ｏ；
０．３〜４．２５分：１０％ Ｈ₂Ｏ−９０％ ＣＨ₃ＣＮへの勾配；
４．２５〜４．４分：１００％ ＣＨ₃ＣＮへの勾配；
４．４〜４．９分：１００％ ＭｅＣＮで保持；
４．９〜５．０分：１００％ Ｈ₂Ｏに戻す；
５．００〜６．５０分：１００％ Ｈ₂Ｏで保持。
陽イオン（ＥＳＩ⁺）または陰イオン（ＥＳＩ^-）モードにおいて、エレクトロスプレーイオン化イオン源を用いて、質量スペクトルを得た。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルを、バリアン マーキュリー(Varian Mercury)４００分光計において、４００ＭＨｚで操作して記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン（δ＝０）に対するｐｐｍとして記録する。

２２０ｎｍでのＵＶ検出で、Ｈ₂Ｏ−ＣＨ₃ＣＮ溶液を用いて２０ｍＬ／分で溶離するフェノメネックス（登録商標）Ｃ₁₈カラム（２１０×２１mm）を用いて、ＨＰＬＣを行った。典型的なグラジエント：
０〜０．５分、１０％ ＣＨ₃ＣＮ−９０％ Ｈ₂Ｏ；
０．５〜１０分、９０％ ＣＨ₃ＣＮ−１０％ Ｈ₂Ｏへの勾配、および９０％ ＣＨ₃ＣＮ−１０％ Ｈ₂Ｏで５分間保持；
１５〜１６分、１０％ ＣＨ₃ＣＮ−９０％ Ｈ₂Ｏに戻す。
３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Slusarchyk S. A.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 3235-3238；（４−シアノフェニル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Sendzik M.ら, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8697-8700。

製造１：４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、５９６ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を、室温で攪拌したｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸エステル（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、部分に分けて加えた。１５分後、ブロモ酢酸（１．３８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を導入し、５時間攪拌し続けた。別のブロモ酢酸（５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（５ｍｍｏｌ）を加え、２４時間攪拌し続けた。反応を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、それを飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。希ＨＣｌを用いて水層をｐＨ ２まで酸性化し、沈殿物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の中に抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ ＡｃＯＨのＩＨ−ＥｔＯＡｃ溶液、７：３から１：１）で精製して、標題の酸を得た：ＲＴ＝２．８９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２６０．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

製造２：３−カルボキシメトキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、１２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシメチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の氷冷した混合物に、アルゴン下でゆっくりと加えた。１５分攪拌後、固体のヨード酢酸ナトリウム（６６６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を１回で加え、４８時間攪拌し続けた。生じた混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間で分液し、有機層を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２×１０ｍＬ）でさらに抽出した。水層を合わせて濃ＨＣｌでｐＨ ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標題の酸を得た：δ_H(CDCl₃) 1.44 (s, 9H), 2.81 (m, 1H), 3.71 (d, 2H), 3.73 (dd, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.13 (s, 2H).

製造３：５−メタンスルホニルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル

Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（５０ｍｇ）を、攪拌した２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジン（２００ｍｇ、９６０μｍｏｌ）およびＮＥｔ₃（３３４ μｌ、２．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１．６ｍＬ）に加えた。エタノール（５７０μｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３９ｍｇ、９５μｍｏｌ）を導入し、生じた混合物を７２時間、一酸化炭素の雰囲気下、８０℃で加熱した。溶媒の除去後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と食塩水（１０ｍＬ）の間で分液し、有機層を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ４：１）による残留物の精製によって、標題のエステルを得た：δ_H(CDCl₃) 1.48 (3H, t), 3.15 (3H, s), 4.54 (2H, q), 8.33 (1H, d), 8.40 (1H, dd), 9.28 (1H, d).

製造４：１−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）エタノン

攪拌した三塩化アルミニウム（１．３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（３０ｍＬ）を０℃まで冷却し、塩化アセチル（５４４μｌ、７．６５ｍｍｏｌ）を加え、温度が終始１０℃を超えないようにした。０．５時間攪拌後、シクロプロピルスルファニルベンゼン（１ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、さらに塩化アセチル（５４４μｌ）を加え、生じた混合物を１８時間攪拌し、再び温度を１０℃以下に維持した。反応混合物を氷（４０ｇ）の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（ＩＨ）による残留物の精製によって、標題のケトンを得た：δ_H(CDCl₃) 0.73 (2H, m), 1.16 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.58 (3H, s), 7.42 (2H, d), 7.88 (2H, d).

製造５：４−シクロプロピルスルファニル安息香酸

１−（４−シクロプロピルスルファニルフェニル）エタノン（９９１ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および微粉砕したＫＯＨ（２．８９ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液（１２０ｍＬ）を、６５℃で加熱した。１８時間後、溶媒を除去し、水（４０ｍＬ）を加え、水層をエーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで濃ＨＣｌを用いてｐＨ ２まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）の中に抽出し、有機層を合わせて乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ＋１０％ ＭｅＯＨ＋１％ ＡｃＯＨ）によって精製して、標題の酸を得た：δ_H(CDCl₃) 0.74 (2H, m), 1.17 (2H, m), 2.22 (1H, m), 7.43 (2H, d), 8.01 (2H, d).

製造６：４−メトキシメチルスルファニル安息香酸メチルエステル

攪拌した４−メルカプト安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ₃（６００μｌ、４．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５．５ｍＬ）を０℃まで冷却し、塩化メトキシメチル（２７１μｌ、３．５７ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間後、反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−Ｅｔ₂Ｏ ９：１）によって精製して、標題のチオエーテルを得た：δ_H(CDCl₃) 3.45 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.05 (2H, s), 7.50 (2H, d), 7.95 (2H, d).

製造７：４−（２−メトキシエチルスルファニル）安息香酸メチルエステル

４−メルカプト安息香酸メチルエステルを、製造６に記載したものと類似する方法を用いて塩化メトキシエチルと反応させて、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 3.20 (2H, t), 3.39 (3H, s), 3.64 (2H, t), 3.91 (3H, s), 7.34 (2H, d), 7.94 (2H, d).

製造８：トランス−Ｎ−ヒドロキシ−４−ペンチルシクロヘキサンカルボキサミジン

炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮＨ₂ＯＨ．ＨＣｌ（２．５０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を、トランス−４−ペンチルシクロヘキサンカルボニトリル（４．３０g、２４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃まで加熱した。次いで十分なエタノール（約４５ｍＬ）を加えて、均一溶液を得た。１０時間後、溶液を冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、固形物質を濾過によって回収した。固形物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、１５ｍＬの容積まで蒸発させた。ヘキサン（６０ｍＬ）を加えて、標題の化合物を沈殿させた：ＲＴ＝２．８６分、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２１３．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

製造９：４−カルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１、１４．１３ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ₃（７．６８ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）を０℃まで冷却し、イソブチルクロロホルメート（８．５１ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴下して導入した。０℃で３０分攪拌後、反応混合物を−２０℃まで冷却し、カニューレで０．７Ｍ ＮＨ₃の無水ＤＣＭ溶液（２５０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）に−７０℃ですばやく加えた。反応を室温まで加温し、１時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）、０．５ Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＴＨＦ ３：７）で精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.49 (9H, s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.76-3.83 (2H, m), 3.98 (2H, s), 6.19 (1H, s), 6.56 (1H, s).

製造１０：４−シアノメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−カルバモイルメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造９、２３５ｍｇ、９１０μｍｏｌ）およびＮＥｔ₃（１４０μｌ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を０℃まで冷却し、トリクロロ塩化アセチル（１７４ｍｇ、９６０μｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.50 (9H, s), 1.58-1.65 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.74-3.79 (3H, m), 4.33 (2H, s).

製造１１：４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

炭酸カリウム（１１９ｍｇ、８６０μｍｏｌ）およびＮＨ₂ＯＨ．ＨＣｌ（１１９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を、４−シアノメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１０、２０６ｍｇ、８５７μｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に加えた。混合物を７５℃で０．７５時間加熱し、冷却し、エタノールを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去して標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.50 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.77-3.84 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.82 (2H, s)；ＲＴ＝２．７０分、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２７４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

製造１２：２−フルオロ−４−メタンスルホニル安息香酸

３−フルオロ−４−メチルフェニルアミン（３．６７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）、ジメチルジスルフィド（３９．６ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．７０ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）の混合物の１，２−ジクロロエタン溶液（４００ｍＬ）を、６０℃で１０分加熱した。３−フルオロ−４−メチルフェニルアミン（３３．０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１００ｍＬ）を滴下して加え、同時に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．０ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を加えながら、温度を約６０℃に維持した。反応物の添加後、熱源を除去し、反応を１時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間勢いよく攪拌した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。２−フルオロ−１−メチル−４−メチルスルファニルベンゼンを蒸留で単離し（５０℃／０．９トル）、以下のように直ちに用いた：チオエーテル（１０．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）との混合物の水溶液（２００ｍＬ）を、勢いよく攪拌しながら１００℃まで加熱した。過マンガン酸カリウム（４５．６ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を２０分かけて部分に分けて導入し、３５分加熱し続け、次いでシンター(sinter)を通して濾過した。濾液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌを用いて水層をｐＨ １まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、減圧濃縮した。Ｅｔ₂Ｏを加え、沈殿物を濾過で回収し、風乾して標題の化合物を得た：δ_H(CD₃OD) 3.19 (3H, s), 7.81-7.86 (2H, m), 8.14-8.18 (1H, m).

製造１３：２−フルオロ−４−メタンスルホニルベンズアミド

乾燥ＮＥｔ₃（４．７１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を、攪拌した２−フルオロ−４−メタンスルホニル安息香酸（４．９１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に加え、溶液を０℃まで冷却した。無溶媒イソブチルクロロホルメート（３．５０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）をシリンジで１０分かけて加え、反応混合物を室温まで加温した。１．２５時間後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、容器を−７８℃まで冷却し、アンモニア（約３Ｌ）を反応混合物の中に凝縮し、２０分間攪拌し続けた。室温まで加温し、溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標題の化合物を得た：δ_H(CD₃OD) 3.19 (3H, s), 7.81-7.88 (2H, m), 7.96-8.00 (1H, m).

製造１４：２−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゾニトリル

０℃で攪拌した２−フルオロ−４−メタンスルホニルベンズアミド（３．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ₃（２．８１ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（１００ｍＬ）を、シリンジを通してトリクロロ塩化アセチル（２．１６ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで加温し、２時間攪拌した後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＩＨ ４５：５５）で精製し、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 3.12 (3H, s), 7.84-7.92 (3H, m).

製造１５：４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル

飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）を、２−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（５０．０ｇ、３０１ｍｍｏｌ）の攪拌したＥｔＯＨ溶液（６００ｍＬ）に加え、続いて鉄粉（２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で加熱し、さらに鉄粉（１２３ｇ、２．２０ ｍｏｌ）を部分に分けて４時間かけて加えた。反応をさらに１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、次いでセライトプラグを通して濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残留物質をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分液した。有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標題の化合物を得た：δ_H(d₆-DMSO) 6.41-6.46 (2H, m), 6.52 (2H, br s), 7.37-7.41 (1H, m).

製造１６：３，５−ジフルオロ−４−メチルスルファニルベンゾニトリル

攪拌した３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（６．８９ｇ、４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を０℃まで冷却し、ナトリウムチオメトキシド（３．２６ｇ、４６ｍｍｏｌ）を少しずつ２０分かけて加えた。混合物を室温まで上げ、１８時間攪拌し、次いで水の中に注ぎ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ ９３：５：２）によって精製して、３，５−ジフルオロ−４−メチルスルファニルベンズアルデヒドを得た：δ_H(CDCl₃) 2.54 (3H, s), 7.35 (2H, d), 9.86 (1H, t).
攪拌したこのアルデヒド（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１２ｍＬ）を、まずＮＨ₂ＯＨ．ＨＣｌ（７７８ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）で処理し、続いてＫ₂ＣＯ₃（７８０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、ＥｔＯＨを減圧留去し、残存する水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ９：１）によって精製して、３，５−ジフルオロ−４−メチルスルファニルベンズアルデヒドオキシムを得た：δ_H(CDCl₃) 2.50 (3H, s), 7.14 (2H, d), 7.47 (1H, s)および8.03 (1H, s).
このオキシムのサンプル（１．１４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４５ｍＬ）を、還流下で２０時間加熱した。冷却しながら、溶媒を蒸発させ、Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）を加え、水層がｐＨ ８であることを確認した。混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ９：１）によって精製して、標題のニトリルを得た：δ_H(CDCl₃) 2.58 (3H, s), 7.20 (2H, d).

製造１７：２−フルオロ−４−メチルスルファニルベンゾニトリル

４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（４．００ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、ジメチルジスルフィド（４０．６ｍＬ、４５２ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）の混合物の１，２−ジクロロエタン溶液（８００ｍＬ）を、６０℃まで１０分間加熱した。４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（３７．０ｇ、２７２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン懸濁液（２５０ｍＬ）を滴下して加え、同時に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３．３ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を加えながら、温度を約６０℃に保った。反応物の添加後、油浴を取り除き、反応を２時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を勢いよく１０分間攪拌した。層を分離し、有機層を水（１００ｍＬ）、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルに吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−IH、１：９）によって精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 2.52 (3H, s), 6.99-7.07 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m).

製造１８：４−シアノ−２−フルオロ安息香酸メチルエステル

４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（２ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液をトルエン（５ｍＬ）中に懸濁させ、十分なＭｅＯＨを加えて（約１０ｍＬ）、透明な溶液を得た。トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ ヘキサン溶液、７．８７ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、黄色溶液を得、それをさらに１０分攪拌した。次いで無色溶液が得られるまで酢酸を滴下して加え、次いでそれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の蒸発によって、標題のエステルを得た：δ_H(CDCl₃) 3.98 (3H, s), 7.47 (1H, dd), 7.53 (1H, dd), 8.06 (1H, t).

製造１９：４−シアノ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド

水（１５ｍＬ）を３−フルオロ−４−メチルスルファニルベンゾニトリル（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（７５ｍＬ）に加えた。塩素ガスを、勢いよく攪拌した混合物を通して５０分間穏やかにバブリングした。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を塩化チオニル（２５ｍＬ）に溶解し、９０℃で６．５時間加熱し、溶媒を除去して、塩化４−シアノ−２−フルオロベンゼンスルホニルを得た：δ_H(CDCl₃) 7.67 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.14 (1H, dd).
アンモニアガスを、塩化スルホニル（８０ｍｇ、３６５μｍｏｌ）の攪拌した溶液を通して１０分間バブリングした。次いで溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ２：１）によって残留物を精製して、標題のニトリルを得た：δ_H(d₆-DMSO) 7.88 (1H, dd), 7.95 (2H, br s) 7.96 (1H, t), 8.11 (1H, dd).

製造２０：３−クロロ−４−メチルスルファニルベンゾニトリル

固体のナトリウムチオメトキシド（５．４ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、攪拌した３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２００ｍＬ）に加えた。生じた混合物を８０℃で１８時間加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の間で分液し、水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせて水（２×１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標題のニトリルを得た：δ_H(CDCl₃) 2.53 (3H, s), 7.20 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.60 (1H, d).
製造２０で概説した方法を用いて、チオレートの、適当な４−フルオロベンゾニトリルとの反応によって、表１に列挙した化合物を製造した。

表１

製造１１で概説した方法を用いて、対応するニトリルをヒドロキシルアミンと反応させることによって、表２に列挙したアミドオキシム化合物を製造した。
表２

製造４２：１−アジド−４−メタンスルホニルベンゼン

攪拌した４−メタンスルホニルフェニルアミン（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（１ｍＬ）を冷水浴上で冷却し、亜硝酸ナトリウム（３．１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の冷水溶液（１０ｍＬ）を滴下して加え、続いてアジ化ナトリウム（３．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応を室温まで加温し、３０分後、固体のＮａＨＣＯ₃を部分に分けて加えることによって中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 3.08 (3H, s), 7.21 (2H, d), 7.98 (2H, d).

製造４３：４−ブロモメチル−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール

１−アジド−４−メタンスルホニルベンゼン（１．３５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イン−１−オール（２８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の攪拌した混合溶液を、１００℃で１７時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、［１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノールおよび［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］メタノールの分離できない混合物を得た：ＲＴ＝２．３２分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
アルコールのこの混合物のサンプル（２７７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（６００μｌ、８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間攪拌後、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）によって残留物を精製して、４−クロロメチル−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールおよび５−クロロメチル−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの混合物を得た：ＲＴ＝２．７２分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
塩化物（４３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（１．４１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびアセトン（１０ｍＬ）のこの混合物の溶液を、還流下で３時間加熱した。次いで溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性のフリットに通し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ７：３）によって残留物を精製して、標題の臭化物を得た：ＲＴ ２．６５分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

製造４４：４−ブロモメチル−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール

エチル−４−ピラゾールカルボン酸エステル（１０２ｍｇ、７３０μｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ溶液（２ｍＬ）を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、３０ｍｇ、７５０μｍｏｌ）で処理した。３０分間攪拌後、１−フルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（１２７ｍｇ、７３０μｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１６０℃で１８時間加熱した。次いで冷却した混合物を水（５ｍＬ）の中に注ぎ、沈殿物を濾過によって回収し、風乾して、１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを得た：ＲＴ＝３．０９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
このエステルのサンプル（８１０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ₄（１Ｍ ＴＨＦ溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、水（１ｍＬ）を含有するＴＨＦ（２０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチし、ロッシェル塩水溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、［１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールを得た：ＲＴ＝２．３０分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
このアルコールのサンプル（５７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）を、塩化チオニル（３７０μｌ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。１７時間攪拌後、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）によって残留物を精製して、４−クロロメチル−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た：ＲＴ＝３．０１分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。
この塩化物（２１２ｍｇ、７８０μｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（３４７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物のアセトン溶液（５０ｍＬ）を、還流下で３時間加熱し、冷却し、溶媒を除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、疎水性のフリットを通すことによって有機層を乾燥した。蒸発にさせることよって、標題の臭化物を得た：ＲＴ＝３．０９分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

製造４５：２，５−ジフルオロ−４−メチルスルファニル安息香酸

２，４，５−トリフルオロ安息香酸（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）をトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ ヘキサン溶液、６．８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。５分後、氷酢酸（１００μｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の蒸発によって、２，４，５−トリフルオロ安息香酸メチルエステルを得た：δ_H(CDCl₃) 3.94 (3H, s), 7.01 (1H, dt), 7.80 (1H, ddd).
攪拌したこのエステル（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を−７８℃まで冷却し、ナトリウムチオメトキシド（４０２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ懸濁液を加えた。混合物を室温まで２．５時間かけて加温し、水（２５ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の中に抽出した後、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＤＣＭ ７：３）による残留物の精製によって、２，５−ジフルオロ−４−メチルスルファニル安息香酸メチルエステルを得た：δ_H(CDCl₃) 2.50 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.91 (1H, dd), 7.57 (1H, dd).
このエステル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）をＬｉＯＨ（６４５ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間攪拌した。濃ＨＣｌを用いてｐＨ １まで酸性化した後、小容量になるまでメタノールを蒸発させ、標題の酸を濾過によって回収した：δ_H(CDCl₃) 2.48 (3H, s), 6.89 (1H, dd), 7.57 (1H, dd).

製造４６：４−（２−カルボキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

固体の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、アルゴンを流したフラスコの中で混合した。アクリル酸メチル（１３．４ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。残留溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ９：１、次いで１：１）によって残留物を精製して、４−（２−メトキシカルボニルエトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：δ_H(CDCl₃) 1.46 (9H, s), 1.52 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.59 (2H, t), 3.12 (2H, ddd), 3.48 (1H, dddd), 3.70 (3H, s), 3.72 (2H, m), 3.74 (2H, t).
このエステルのサンプル（９３３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ 溶液、３．２５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。希ＨＣｌを用いてｐＨ ２まで水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の中に抽出した。有機層の乾燥（ＭｇＳＯ₄）および溶媒の除去によって、標題の酸を得た：δ_H(CDCl₃) 1.46 (9H, s), 1.54 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.64 (2H, t), 3.12 (2H, ddd), 3.51 (1H, dddd), 3.72 (2H, m), 3.75 (2H, t).

製造４７：５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール

Ｎ−ヒドロキシ−４−メタンスルホニルベンズアミジン（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液およびピリジン（１ｍＬ）の無水ＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）を０℃まで冷却し、無溶媒のメチルクロロホルメート（０．８５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温まで加温し、１．５時間後、溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液（２％、１５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液（２％）で再び抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去して、残留物をピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。還流下で３時間加熱した後、ピリジンを蒸発させて３−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オールを得た：δ_H(d₆-DMSO) 3.29 (3H, s), 8.06 (2H, d), 8.12 (2H, d).
３−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オールのサンプル（１．２３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ₃（３０ｍＬ）に溶解し、穏やかな還流下で加熱し、ピリジン（０．４２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（４ｍｇ）を加えた。加熱を２２時間続け、その上で混合物を冷却し、氷／水（３００ｍＬ）の上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標題のクロロオキサジアゾールを得た：δ_H(d₆-DMSO) 3.30 (3H, s), 8.14 (2H, d), 8.24 (2H, d).

製造４８：４−（２−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

固体の水素化ホウ素ナトリウム（３７４ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を、４−（２−エトキシカルボニルアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６９ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８０ｍＬ）に加えた。室温で０．５時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、標題のエステルを得た：δ_H(CDCl₃) 1.25 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.46 (9H, s), 1.52 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.85 (1H, dddd), 2.42 (1H, dd), 2.53 (1H, dd), 2.67 (2H, br t), 3.02 (1H, d), 3.79 (1H, m), 4.16 (2H, m), 4.19 (2H, q).

製造４９：３−フルオロ−４−メタンスルフィニル安息香酸 and ３−フルオロ−４−メチルスルホニル安息香酸

アルゴン下の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の攪拌した乾燥アセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を、部分に分けて約１時間かけてナトリウムチオメトキシド（２．４７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２×１０ｍＬ）および飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ９：１、次いで７：３）によって残留物を精製して、３−フルオロ−４−メチルスルファニルベンズアルデヒドを得た：δ_H(CDCl₃) 2.54 (3H, s), 7.32 (1H, t), 7.51 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 9.92 (1H, d).
このチオエーテルのサンプル（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を水中に懸濁し、次いでＮａＨ₂ＰＯ₄（７０５ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（４４ｍＬ）および亜塩素酸ナトリウム（１．５９ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間勢いよく攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブタノールを減圧留去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて、希ＨＣｌを用いてｐＨ ２まで酸性化した。沈殿物をＥｔＯＡｃの中に抽出し、それを乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、標題のスルホキシドの分離できない混合物を得た：ＲＴ＝２．２２分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２０３．０［Ｍ＋Ｈ］⁺、およびスルホン ２．２２分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝２１９．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

オキサジアゾールの合成についての一般的な手順
方法Ａ：
４−［５−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１）

４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１１、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫＯ^tＢｕ（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）を超音波処理し、反応可能な溶液が得られるまで加熱し、次いでそれを３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル（７１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を６０℃で１５時間攪拌し、酢酸（５滴）で中和し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.49 (9H, s), 1.68 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.17 (1H, d), 8.36 (1H, dd), 8.41 (1H, d).

方法Ｂ：
４−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２）

４−メタンスルホニル安息香酸（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．８ｍＬ）を、ＥＤＣ（７６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１１、１０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（０．４ｍＬ）で処理した。混合物を室温で終夜攪拌した。ＫＯ^tＢｕ（２０５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．６ｍＬ）を加え、厚い固形沈殿物の形成を引き起こした。十分なＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加えて混合流体を得、それをさらに２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）およびＤＣＭ（０．４ｍＬ）の混合物に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.49 (9H, s), 1.68 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.16 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.84 (2H, m), 4.80 (2H, s), 8.17 (2H, d), 8.41 (2H, d).

方法Ｃ：
４−［５−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３）

２−フルオロ−４−メタンスルホニル安息香酸（１００ｍｇ、４６０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４μｌ、４６０μｍｏｌ）の攪拌した乾燥ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を氷水浴中で冷却し、イソブチルクロロホルメート（６０μｌ、４６０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、２０分後、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１１、１０４ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去し、残留物をトルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、４Ａ モレキュラーシーブ（０．２５ｇ）を加え、混合物を還流下で４日間加熱した。溶液を冷却してセライトを通して濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.47 (9H, s), 1.64 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.13 (2H, ddd), 3.14 (3H, s), 3.72 (1H, tt), 3.81 (2H, m), 4.79 (2H, s), 7.89 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.41 (1H, t)；ＲＴ＝３．６５分（方法２）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

方法Ｄ：
４−［５−（４−メタンスルファニルフェニル）−［１，２，４］オキサジゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４）

シュウ酸クロリド（０．８３ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を、４−メタンスルファニル安息香酸（１．２３ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ懸濁液（２５ｍＬ）に滴下して加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒および過剰のシュウ酸クロリドを減圧留去した。残留物を乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．５５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液（製造１１、２．００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、水（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をアルゴン下で無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２８７ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を部分に分けて加えた。３６時間攪拌後、溶媒を除去し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）の中に抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。次いで残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ３：２）によって精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.50 (9H, s), 1.65 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.60 (3H, s), 3.15 (2H, m), 3.75 (1H, m), 3.80 (2H, m), 4.80 (2H, s), 7.40 (2H, d), 8.05 (2H, d).

方法Ｅ：
４−［３−（４−メチルスルファニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５）

４−カルボキシメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１、８５４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６０μｌ、３．３ｍｍｏｌ）の攪拌したトルエン溶液（２０ｍＬ）を氷水浴中で冷却し、イソブチルクロロホルメート（４３０μｌ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を室温まで上げ、さらに４５分攪拌した。次いでＮ−ヒドロキシ−４−メチルスルファニルベンズアミジン（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を１回で加え、生じた溶液を還流下で２８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １７：３）によって残留物を精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.47 (9H, s), 1.64 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.14 (2H, ddd), 3.72 (1H, tt), 3.79 (2H, m), 4.83 (2H, s), 7.33 (2H, d), 8.01 (2H, d)；ＲＴ＝４．２０分（方法２）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

方法Ｆ：
４−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６）

３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６９５μｌ、４．０ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイルメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造１１、３６４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２０４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を５分間攪拌し、ＥＤＣ（２８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２２時間攪拌した後、混合物を水（５ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ、残留物をシリカのカラム（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：３）に通した。溶媒を除去した後、固形残渣をトルエン中で懸濁し、混合物を還流下で２１時間加熱した。冷却し、溶液を蒸発させてシリカに移し、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ７：３）によって精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.47 (9H, s), 1.63 (2H, m), 1.92 (2H, m), 3.12 (2H, ddd), 3.71 (1H, tt), 3.80 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.44 (1H, t), 8.41 (1H, ddd), 8.47 (1H, dd)；ＲＴ＝３．８７分（方法２）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
表３に列挙した各オキサジアゾールを、示した一般的な方法を用いて合成した。

表３

実施例９６および９７：４−［３−（４−メチルスルフィニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［３−（４−メチルスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ｍＣＰＢＡ（純度７０％、５４０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、４−［３−（４−メチルスルファニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５、５９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の攪拌したＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に１回で加えた。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させてシリカに移した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、まずＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１で溶離し、標題のスルホンを得た：δ_H(CDCl₃) 1.50 (9H, s), 1.68 (2H, m), 1.95 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.77 (1H, m), 3.83 (2H, m), 4.90 (2H, s), 8.12 (2H, d), 8.35 (2H, d).
無溶媒ＥｔＯＡｃでさらに溶離することによって、標題のスルホキシドを得た：δ_H(CDCl₃) 1.49 (9H, s), 1.67 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.82 (2H, m), 4.89 (2H, s), 7.81 (2H, d), 8.30 (2H, d).
スルフィドを１当量のｍＣＰＢＡと反応させることによって、スルホキシドのみを得；２当量と反応させることによって、唯一の生成物としてスルホンを得た。
表４に列挙した化合物を、実施例９６および９７で概説した方法を用いてｍＣＰＢＡで酸化することによって生成し、ＬＣＭＳ法２によって分析した。

表４

実施例１４７：４−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸 １−メチルシクロブチルエステル

４−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２、７６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（３．８ｍＬ）で処理した。１８時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、すばやく２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、洗浄物がｐＨ≧１４であることを確認した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、４−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジンを得た：ＲＴ＝２．０７分（方法２）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３３８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

別の容器において、トリホスゲン（１７３ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を１−メチルシクロブタノール（３８ｍｇ、４４０μｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に加えた。１時間攪拌後、トリエチルアミン（１２３μｌ、８８０μｍｏｌ）を加え、さらに２０分攪拌し続け、その上でこのクロロホルメートの乳状溶液を、４−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン（５１ｍｇ、１５０μｍｏｌ）（上記で製造した）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）にすばやく加えた。１７時間攪拌後、反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで再抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって残留物を精製して、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.56 (3H, s), 1.66 (3H, m), 1.80 (1H, m), 1.93 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.31 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.15 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.82 (2H, m), 4.77 (2H, s), 8.14 (2H, d), 8.38 (2H, d)；ＲＴ＝３．６１（方法２）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
実施例１４７に概説した方法に従って、適当なピペリジンを必要なクロロホルメートと反応させることによって、表５に列挙したカルバメートを合成した。

表５

実施例１６３：４−｛５−［４−（３−メトキシプロピルカルバモイル）フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−［５−（４−メトキシカルボニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３５、４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の勢いよく−攪拌したＭｅＯＨ懸濁液（２０ｍＬ）を、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理した。２時間後、メタノールを蒸発させ、水（５ｍＬ）を加えた。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、氷酢酸を用いてｐＨ ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の蒸発によって、４−［５−（４−カルボキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝３．５７分（方法２）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

この酸（４０ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７．５ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の攪拌した乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を、ＥＤＣ（２５ｍｇ、１３０μｍｏｌ）で処理した。２０分後、３−メトキシプロピルアミン（２１μｌ、２００μｍｏｌ）を加え、終夜攪拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、標題の化合物を得た：δ_H(CDCl₃) 1.39 (9H, s), 1.56 (2H, m), 1.85 (4H, m), 3.04 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.54 (4H, m), 3.63 (1H, m), 3.82 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.02 (1H, br t), 7.85 (2H, d), 8.16 (2H, d)；ＲＴ＝３．５４分（方法２）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。
表６における化合物を、実施例１６３に記載したものと類似する方法で合成した。

表６

実施例２１１：２−｛４−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン

４−［５−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジゾール−３−イルメトキシ］ピペリジン（実施例１４７を参照、５０ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（２６ｍｇ、１６４μｍｏｌ）およびＤＢＵ（４４μｌ、２９５μｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン溶液を、出発物質が消費されてしまうまで攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．１１分（方法２）、ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

表７における化合物を、２−ブロモピリミジンまたは２−フルオロピリジンの、適当なピペリジン（実施例２１１に記載した方法を用いて、対応するピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した）との反応によって合成した。
表７

実施例２１９：４−｛３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエタンスルホニル）フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、１１．５ｍｇ、２９０μｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃まで冷却した。４−｛３−［３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６９、１０４ｍｇ、２２９μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）をカニューレで加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。無溶媒ヨウ化メチル（１８μｌ、２９０μｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌し続けた。溶媒を除去し、エーテル（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、蒸発させ、プレパラティブＴＬＣ（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）によって残留物を精製して、４−｛３−［３−フルオロ−４−（２−メトキシエチルスルファニル）フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝４．２７分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
このチオエーテルのサンプルを、実施例９６および９７に記載した手順を用いて酸化して、標題のスルホンを得た：ＲＴ＝３．６７分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２２０：４−｛２−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８ｍｇ、４２７μｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、１７ｍｇ、４２５μｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で３５分間攪拌した。５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（製造４７、１００ｍｇ、３８８μｍｏｌ）を１回で加え、２０時間攪拌し続けた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去し、残留物質をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、標題のエーテルを得た：ＲＴ＝３．９４分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₈］⁺。
表８に列挙した５−アルコキシ−［１，２，４］オキサジアゾールを、実施例２２０に記載したものに類似する方法を用いて製造した。

実施例２２１：４−（２−｛［３−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍＬ）およびメチルアミン（０．６６ｍＬの２Ｍ トルエン溶液）を、室温で１時間攪拌し、溶媒を除去した。残留物を１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の蒸発によって、クルードの４−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、それを無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（製造４７、１００ｍｇ、３８８μｍｏｌ）に加え、続いてトリエチルアミン（５４μｌ、３８８μｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２時間加熱し、冷却し、溶媒を除去した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ）によって精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．９５分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
表８に列挙した５−アルキルアミノ［１，２，４］オキサジアゾールを、適当なアミンの、５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールとの反応によって同様に製造した。

表８

実施例２２８：４−｛２−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］アセチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−｛２−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１４２、２３０ｍｇ、４９０μｍｏｌ）の攪拌したＤＣＭ溶液（１４ｍＬ）をデス−マーチン ペルヨージナン（２２９ｍｇ、５３９μｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ２：３）によって精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．６７分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４６８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２２９および２３０：４−［３−（３−フルオロ−４−メチルスルファモイルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［３−（４−ジメチルスルファモイル−３−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−［３−（３−フルオロ−４−スルファモイルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例７０、５８ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の攪拌した無水ＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ディスパージョン、５．６ｍｇ、１４０μｍｏｌ）で処理した。３０分後、無溶媒ヨウ化メチル（８μｌ、１３０μｍｏｌ）を加え、３時間攪拌し続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させ、プレパラティブＨＰＬＣによって残留物を精製して、標題のメチルスルホンアミドを得た：ＲＴ＝３．５７分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₈］⁺、および標題のジメチルスルホンアミド：ＲＴ＝３．８２分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４８５．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２３１：４−［１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−ブロモメチル−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（製造４２、１４２ｍｇ、４５０μｍｏｌ）、銀トリフレート(silver triflate)（１１３ｍｇ、４４１μｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７６ｍｇ、８７５μｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を、室温で１８時間攪拌した。水（５ｍＬ）で洗浄後、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）によって残留物を精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．３４分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２３２：４−［１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

実施例２３１に記載した方法を用いて、４−ブロモメチル−１−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（製造４３）を、標題の化合物に変換した：ＲＴ＝３．４７分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４３６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２３３：４−［５−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］フェニルアミン

｛４−［５−（４−ペンチルシクロヘキシル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６１、２６ｍｇ、６３μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）混合溶液を、３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に溶解し、この溶液を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発させて、標題のアニリンを得た：ＲＴ＝４．７２分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３１４．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２３４：４−｛３−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−メタンスルホニルフェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３４、６．５ｍｇ、１４μｍｏｌ）およびエタノールアミン（６０．５μｌ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、室温で７２時間攪拌した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＴＨＦ）によって残留物を精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．５２分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４９７．２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２３５および２３６：４−［３−（３−ジメチルアミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−［３−（３−アミノ−４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３４、１０ｍｇ、２２μｍｏｌ）を、密封したチューブ中で１Ｍ ＮＨ₃のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に溶解し、８０℃で６５時間加熱した。溶媒を除去し、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）によって残留物を精製して、極性の弱い成分として実施例２３５を得た：ＲＴ＝３．７７分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］⁺、および実施例２３６：ＲＴ＝３．５９分；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２３７：４−［３−（３，４−ジシアノフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

シアン化ナトリウム（２３ｍｇ、４７０μｍｏｌ）および４−［３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１３４、１０ｍｇ、２２μｍｏｌ）の重さを量って小さな容器に入れ、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×３ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ １：１）によって残留物を精製して、標題の化合物を得た：ＲＴ＝３．８１分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ−Ｃ₄Ｈ₈］⁺。

実施例２３８：４−［３−（３−フルオロ−４−プロピオニルアミノフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１０％ パラジウム炭素のスラリー（８７ｍｇ、８２μｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）を、４−［３−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例６５（７００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３０ｍＬ）に加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。セライトのパッドを通して濾過した後、溶媒を除去して４−［３−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た：ＲＴ＝３．６５分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。
このアニリンのサンプル（１１０ｍｇ、２８１μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、まずトリエチルアミン（１１７μｌ、８４０μｍｏｌ）で処理し、次いで塩化プロピオニル（４９μｌ、５６０μｍｏｌ）で処理した。１７時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（ＩＨ−ＥｔＯＡｃ ３：２）による残留物の精製によって、標題のアミドを得た ＲＴ＝３．７４分（方法２）；ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

本発明の化合物の生物活性は、以下のアッセイ系において試験されうる：
酵母レポーターアッセイ
酵母細胞に基づくレポーターアッセイは、先に文献に記載されている（例えば、Miret J. J.ら, 2002, J. Biol. Chem., 277:6881-6887；Campbell R.M.ら, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:2413-2418；King K.ら, 1990, Science, 250:121-123)；WO 99/14344；WO 00/12704；およびUS 6,100,042を参照）。簡単に言えば、内在性酵母Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）が欠失され、複数の技術を用いて作成されるＧ−タンパク質キメラで置換されているように、酵母細胞は改変されている。また、内在性酵母ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３は欠失されて、好んで用いられる哺乳類ＧＰＣＲの異種発現を可能にしている。酵母において、真核細胞で保存される（例えば、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ経路）フェロモンシグナル伝達経路の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進する。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）の制御下でβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置換することによってシステムが開発されており、それによって受容体の活性化が酵素の読み取りにつながる。

酵母細胞は、Ａｇａｔｅｐらに記載された酢酸リチウム法の適応によって形質転換された（Agatep, R.ら, 1998, Transformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）。簡単に言えば、酵母細胞を酵母トリプトンプレート(yeast tryptone plate)（ＹＴ）上で終夜培養した。キャリアの一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２つのＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（ＵＲＡ選択マーカーを有するものとＴＲＰを有するもの、それぞれ２μｇ）、酵母発現ベクター（２μｇ 複製起点）におけるＧＰＲ１１９（ヒトまたはマウス受容体）（２μｇ）、並びに酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液を、エッペンドルフチューブの中にピペットで移した。受容体を含む酵母発現プラスミド／受容体を含まない対照酵母発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母細胞をこの混合物の中に播種し、反応は３０℃で６０分間進行する。酵母細胞に、次いで４２℃で１５分間熱ショックを与えた。次いで細胞を洗浄し、選択プレート上に広げた。選択プレートは、ＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰのない合成酵母培地（ＳＤ−ＬＵＴ）である。３０℃で２〜３日間インキュベートした後、選択プレート上で生育するコロニーを、次いでＬａｃＺアッセイにおいて試験した。

β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的酵素アッセイを行うために、ヒトまたはマウスＧＰＲ１１９受容体を有する酵母細胞を、液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で不飽和濃度まで終夜培養した（すなわち、細胞はまだ分裂しており、まだ定常期に達していなかった）。これらを、調製してすぐの培地中に最適アッセイ濃度まで希釈して、酵母細胞（９０μｌ）を９６ウェルブラックポリスチレンプレート（コースター(Costar)）に加えた。化合物（ＤＭＳＯに溶解し、１０× 濃度まで１０％ ＤＭＳＯ溶液に希釈した）をプレートに加え、プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後、β−ガラクトシダーゼの基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ（β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）、すなわちフルオレセインを放出する酵素の基質を用い、これは蛍光定量的読み取りを可能にする。１ウェルあたり２０μｌの５００μＭ ＦＤＧ／２．５％ トリトンＸ１００を加えた（細胞を透過性にするために界面活性剤が必要であった）。６０分間の基質による細胞のインキュベーション後、１ウェルあたり２０μｌの１Ｍ 炭酸ナトリウムを加えて反応を終了し、蛍光シグナルを増強した。次いでプレートを蛍光光度計において４８５／５３５ｎｍで読み取った。

本発明の化合物によって、背景シグナル（すなわち、化合物なしで１％ ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍のシグナルで、蛍光シグナルにおける増加が得られた。少なくとも５倍の増加を与える本発明の化合物が好ましい。

ｃＡＭＰアッセイ
組換えヒトＧＰＲ１１９を発現する安定な細胞株を確立し、この細胞株を用いて、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度における本発明の化合物の効果を調査した。細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、刺激用緩衝液(stimulation buffer)における様々な濃度の化合物に１％ ＤＭＳＯを加えたもので、３７℃で３０分間刺激した。次いで細胞を溶解し、パーキンエルマー アルファスクリーン(AlphaScreen)（登録商標）（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)）ｃＡＭＰキットを用いて、ｃＡＭＰ量を決定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造業者のプロトコルに記載されているようにした。
本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰ濃度における濃度依存性の増加を生じ、一般に＜１０μＭのＥＣ₅₀を有していた。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ₅₀を示す化合物が好ましい。

インビボフィード試験(In vivo feeding study)
体重並びに餌および水の摂取における本発明の化合物の効果を、逆相照明(reverse-phase lighting)上に維持した自由にフィードされる雄のスプラーグドーリーラットにおいて試験した。試験化合物および対照化合物を、適当な投与経路（例えば腹腔内または経口）で投与し、測定を次の２４時間かけて行った。２１±４℃の温度、５５±２０％ 湿度で、金属グリッドの床を有するポリプロピレンケージの中に、ラットを個々に入れた。ケージパッドを有するポリプロピレントレイを各ケージの下において、いずれのこぼれた餌も検出した。動物を逆相明暗サイクル（０９．３０〜１７．３０の８時間は電気を消す）上に維持し、その時間、部屋を赤色光で照らした。動物は、二週間の順化期間に、標準的な粉末状のラットの餌および生水を自由に得ることができた。餌を、アルミニウム蓋を有するガラスフィード瓶(feeding jar)の中に入れた。各蓋は、その中に３〜４ｃｍのウェルを有しており、餌を得ることができた。暗期開始時に動物、フィード瓶および採水瓶の重さ（０．１ｇの位まで）を量った。続いて、本発明の化合物を動物に投与した１、２、４、６および２４時間後に、フィード瓶および採水瓶の重さを量り、ベヒクル処置したコントロールと比較して、ベースラインでの処置群間のいずれの有意差も測定した。
本発明の選択された化合物は、一つ以上の時点で、≦１００ｍｇ／ｋｇの用量で、統計的に有意な食欲減退効果を示した。

膵ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける本発明の化合物の抗糖尿病効果
細胞培養
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）をＡＴＣＣから入手し、１０％ ウシ胎児血清および３０ｎＭ 亜セレン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。全ての実験を、文献に従って７０継代未満での細胞で行い、その文献には、８１超の継代数でこの細胞株の変化した特性が記載されている（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RP. Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan;38(1):44-8）。

ｃＡＭＰアッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１００，０００細胞／０．１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、２４時間培養し、次いで培地を廃棄した。細胞を、１００μｌ 刺激用緩衝液（ハンクス緩衝塩類溶液(Hanks buffered salt solution)、５ｍＭ ヘペス、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。これを廃棄し、０．５％ ＤＭＳＯの存在下、刺激用緩衝液中、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物希釈液と取り替えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで１ウェルあたり７５μｌ 溶解緩衝液（５ｍＭ ヘペス、０．３％ ツイーン−２０(Tween-20)、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を加え、プレートを９００ｒｐｍで２０分間振とうした。粒子状物質を遠心分離によって３０００ｒｐｍで５分間除去し、次いでサンプルを３８４ウェルプレートに移したものを２つ作成し、パーキンエルマー アルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの指示書に従って処理した。簡単に言えば、最終的な反応成分の濃度がキットの説明書に記載されたものと同じになるように、サンプル（８μｌ）、アクセプタービーズ混合物(acceptor bead mix)（５μｌ）および検出混合物(detection mix)（１２μｌ）を含む反応物（２５μｌ）を用意した。反応を室温で１５０分間インキュベートし、プレートをパッカード融合装置(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の検量線と比較して、測定値を絶対ｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ₅₀でｃＡＭＰを増大させることが分かった。ｃＡＭＰアッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ₅₀を示す化合物が好ましい。

インスリン分泌アッセイ
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレートにおいて、１０⁶細胞／１ｍｌ／ウェルで、標準的な培地中に蒔き（プレートし）、３日間培養し、次いで培地を廃棄した。ＮａＣｌ（１１９ｍＭ）、ＫＣｌ（４．７４ｍＭ）、ＣａＣｌ₂（２．５４ｍＭ）、ＭｇＳＯ₄（１．１９ｍＭ）、ＫＨ₂ＰＯ₄（１．１９ｍＭ）、ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＭ）、ｐＨ ７．４でのヘペス（１０ｍＭ）および０．１％ ウシ血清アルブミンを含有する補充したクレブス・リンガー緩衝液（ＫＲＢ）で、細胞を洗浄した（×２）。細胞を、３７℃で３０分間、ＫＲＢ（１ｍｌ）でインキュベートし、次いでそれを廃棄した。これに続いて３０分間、ＫＲＢで第２のインキュベーションを行い、それを回収し、各ウェルの基礎インスリン分泌量を測定するために用いた。次いで化合物の希釈液（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、グルコース（５．６ｍＭ）で補充したＫＲＢ（１ｍｌ）に加えて、ウェルを２つ作成した。３７℃で３０分のインキュベーション後、インスリン量の決定のため、サンプルを取り除いた。メルコディア(Mercodia) ラット インスリン ＥＬＩＳＡキットを用い、製造者の指示書に従って、公知のインスリン濃度の検量線を用いてインスリンの測定を行った。各ウェルについて、グルコース不存在下でプレインキュベーションから基礎分泌量を差し引くことによって、インスリン量を補正した。データをＸＬｆｉｔ ３ ソフトウェアを用いて解析した。
本発明の代表的な化合物は、１０μＭ未満のＥＣ₅₀でインスリン分泌を増大させることが分かった。インスリン分泌アッセイにおいて１μＭ未満のＥＣ₅₀を示す化合物が好ましい。

経口グルコース耐性試験
経口グルコース（Ｇｌｃ）耐性についての本発明の化合物の効果を、雄のＣ５７Ｂｌ／６または雄のｏｂ／ｏｂマウスにおいて評価した。Ｇｌｃの投与の５時間前に餌を取り出し、本研究の間、取り出したままにした。マウスは本研究の間、自由に水を得ることができた。Ｇｌｃ負荷の投与の４５分前に基礎Ｇｌｃ量を測定するために、動物の尾に切れ目を入れ、次いで血液（２０μＬ）を除去した。次いで、マウスの重さを量り、試験化合物またはベヒクル（２０％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液または２５％ゲルーシア(Gelucire) ４４／１４水溶液）を経口投与し、３０分後に別の血液サンプル（２０μＬ）を除去し、Ｇｌｃ負荷（２〜５ｇ ｋｇ^-1 経口）で処置した。次いで血液サンプル（２０μＬ）を、Ｇｌｃ投与の２５、５０、８０、１２０、および１８０分後に採った。Ｇｌｃ量の測定用血液サンプル（２０μＬ）を、尾の切れ目の先(cut tip)から使い捨てのマイクロピペット（デイド・ダイアグノスティクス社(Dade Diagnostics Inc.)、プエルトリコ）の中に取り、サンプルを溶血試薬（４８０μＬ）に加えた。次いで希釈して溶血した血液アリコート（２０μＬ）の一対を、９６ウェルアッセイプレートにおいてトリンダーズ グルコース試薬(Trinders glucose reagent)（シグマ 酵素（トリンダー(Trinder)）比色法）（１８０μＬ）に加えた。混合した後、サンプルを室温で３０分間放置し、次いでＧｌｃスタンダード（シグマ グルコース／尿素 窒素 複合標準セット(glucose/urea nitrogen combined standard set)）に対して読み取った。本発明の代表的な化合物によって、≦１００ｍｇ ｋｇ^-1の用量で、Ｇｌｃエクスカーション(Glc excursion)が統計的に減少した。

Claims (31)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （Ｉ）
   ［式中、
   Ｖは、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５員ヘテロアリール環であり、それはＣ_1-4アルキルで適宜置換され；
   Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ₂）_nであり；
   Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ₂）_nであり、その中でＣＨ₂基の１つは、Ｏ、ＮＲ⁵、Ｓ（Ｏ）_m、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵、ＣＨ（ＮＲ⁵Ｒ⁵⁵）、ＣＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）またはＯＣ（Ｏ）で置き換わっていてもよく；
   ｎは独立して、０、１、２または３であり；
   ｍは独立して、０、１または２であり；
   ｘは０、１、２または３であり；
   ｙは１、２、３、４または５であるが；
   但し、ｘ＋ｙは２、３、４または５であり；
   ＧはＣＨＲ¹²またはＮＲ²であり；
   Ｒ¹は、フェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を４つまで含む５または６員ヘテロアリール基であり、それらのいずれもハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ＯＲ⁶、ＣＮ、ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）_j−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、−（ＣＨ₂）_j−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁰、Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、−（ＣＨ₂）_j−（４〜７員ヘテロサイクリル）または−（ＣＨ₂）_j−（５〜６員ヘテロアリール）から選択される１つまたはそれ以上の置換基で適宜置換されていてもよいが；但し、Ｒ¹は適宜置換された３−もしくは４−ピリジル、４−もしくは５−ピリミジニルまたは２−ピラジニルではなく；
   ｊは０、１または２であり；
   Ｒ²は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ¹³、Ｃ_1-4アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ³、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ³、Ｃ（Ｏ）Ｒ³またはＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｐｈ）₂であるか；あるいはヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、それらのいずれかは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基で適宜置換されていてもよく；
   Ｒ³は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニルであり、それらのいずれも、１つまたはそれ以上のハロ原子、ＮＲ⁴Ｒ⁴⁴、ＯＲ⁴、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁴またはシアノで適宜置換されていてもよく、ＯまたはＳで置き換わるＣＨ₂基を含んでいてもよく；あるいは、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_1-4アルキレンＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_1-4アルキレンアリール、Ｃ_1-4アルキレンヘテロサイクリルまたはＣ_1-4アルキレンヘテロアリールであり、それらのいずれも、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁴、ＣＮ、ＮＲ⁴Ｒ⁴⁴、ＳＯ₂Ｍｅ、ＮＯ₂またはＣ（Ｏ）ＯＲ⁴から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ⁴およびＲ⁴⁴は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであるか；あるいは、一緒になってＲ⁴およびＲ⁴⁴は５または６員ヘテロ環を形成してもよく；
   Ｒ⁵およびＲ⁵⁵は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルを表し；
   Ｒ⁶およびＲ⁶⁶は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり、それはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ−、Ｃ_1-4アルキルチオ−、Ｃ_3-7ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁴またはＮ（Ｒ¹⁰）₂で適宜置換されていてもよく；あるいは、Ｃ_3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり、その中で環状基は、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁹、ＣＮ、ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＮＯ₂から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいは、一緒になってＲ⁶およびＲ⁶⁶は、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4ヒドロキシアルキルで適宜置換され、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜６員ヘテロ環を形成してもよく、あるいは、Ｒ⁶⁶はＣ_1-4アルキルオキシ−であり；
   Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-2アルキルまたはＣ_1-2フルオロアルキルであり；
   Ｒ¹⁰は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり；あるいは、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂基は、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよく；
   Ｒ¹²はＣ_3-6アルキルであり；
   Ｒ¹³およびＲ¹⁴は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルである］
   の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
2. Ｖが、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子３つまでを含む式：
   

   

   ［式中、Ｗ、ＸおよびＹは、ヘテロ原子の位置またはＣＨを表す］
   の５員ヘテロアリール環を表す、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
3. Ｗ、ＸおよびＹのうち２つがＮであり、残りがＯである、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
4. ＷがＮである、請求項２または３の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
5. ＡおよびＢのｎのどちらもが０であることはない、請求項１〜４のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
6. Ａが（ＣＨ₂）_n（ｎは０、１または２）である、請求項１〜５のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
7. Ａ中ｎが０である、請求項６の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
8. Ｂが（ＣＨ₂）_n（ｎは１、２または３）である、請求項１〜７のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
9. Ｂ中ｎが２または３である、請求項８の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
10. Ｂ中ｎが２である、請求項９の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
11. Ｒ¹がフェニル、またはＯ、ＮおよびＳから選択される２つまでのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール基であり、いずれもが適宜置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
12. Ｒ¹が適宜置換されたフェニルである、請求項１１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
13. ＧがＮＲ²である、請求項１〜１２のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
14. ｘおよびｙがそれぞれ１を表す、請求項１〜１３のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
15. ｘおよびｙがそれぞれ２を表す、請求項１〜１３のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
16. Ｒ²がＣ（Ｏ）ＯＲ³、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ¹³またはヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
17. Ｒ²がＣ（Ｏ）ＯＲ³である、請求項１６の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
18. Ｒ³が、１つまたはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニルまたはＣ_2-8アルキニル（それらはＯまたはＳで置き換わりうるＣＨ₂基を含んでいてもよい）を表すか、；あるいはＣ_3-7シクロアルキルまたはアリール（それらは、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁴、ＣＮ、ＮＲ⁴Ｒ⁴⁴、ＮＯ₂またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表す、請求項１〜１７のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
19. Ｒ³が、１つまたはそれ以上のハロ原子またはシアノで適宜置換されたＣ_2-5アルキル（それらはＯまたはＳで置き換わりうるＣＨ₂基を含んでいてもよい）を表すか、；あるいは、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4フルオロアルキル、ＯＲ⁴、ＣＮ、ＮＲ⁴Ｒ⁴⁴、ＮＯ₂またはＣ（Ｏ）ＯＣ_1-4アルキルによって適宜置換されたＣ_3-5シクロアルキルを表す、請求項１８の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
20. 式（Ｉｂ）：
    

    

    （Ｉｂ）
    ［式中、
    Ｒ^aおよびＲ^cは独立して、水素、フッ素、塩素、メチルまたはＣＮを表し；
    Ｒ^bは、Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＳＯ₂ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、ＮＲ¹⁰ＳＯ₂Ｒ⁶、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁶⁶または５員ヘテロアリールを表し；
    Ｒ³は、メチルで適宜置換されていてもよいＣ_2-5アルキルまたはＣ_3-5シクロアルキルを表し；
    ｍは１または２を表し；
    Ｒ⁶およびＲ⁶⁶は独立して、水素、またはヒドロキシルもしくはＮＨ₂で適宜置換されていてもよいＣ_1-4アルキルを表すか、あるいはＲ⁶およびＲ⁶⁶が一緒になって、ＯＨまたはＣＨ₂ＯＨで適宜置換された５または６員ヘテロ環を形成してもよく；および
    Ｒ¹⁰は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり；あるいは、Ｎ（Ｒ¹⁰）₂基は、ＯおよびＮＲ¹⁰から選択されるヘテロ原子を更に適宜含む４〜７員ヘテロ環を形成してもよい］
    請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
21. 実施例１〜２３８のいずれかに定義された式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
22. 請求項１〜２１のいずれかの化合物もしくはその医薬的に許容される塩；および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
23. 請求項１〜２１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、ＧＰＲ１１９が役割を成す疾患または症状の治療方法。
24. 請求項１〜２１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、満腹の調節方法。
25. 請求項１〜２１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、肥満症の治療方法。
26. 請求項１〜２１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、糖尿病の治療方法。
27. 請求項１〜２１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を治療が必要な患者に投与するステップを含む、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、耐糖機能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル症症または高血圧症の治療方法。
28. 薬物として使用するための請求項１〜２１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
29. 請求項２３〜２７のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防のために薬物の製造に用いるための、請求項１〜２１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
30. 請求項２３〜２７のいずれかに定義された疾患または症状の治療または予防に使用するための、請求項１〜２１のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
31. 式（ＸＸＶＩＩ）：
    

    

    （ＸＸＶＩＩ）
    （式中、化学基Ｒ¹、Ａ、Ｖ、Ｂ、ｘおよびｙは請求項１と同義）
    の化合物またはその塩もしくは保護された誘導体。