JP2008169135A

JP2008169135A - グリメピリド組成物の製造方法

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Publication number: JP2008169135A
Application number: JP2007003058A
Authority: JP
Inventors: Takashi Kakuhari; 剛史覚張; Takeshi Okihara; 雄沖原
Original assignee: Takada Seiyaku KK
Current assignee: Takada Seiyaku KK
Priority date: 2007-01-11
Filing date: 2007-01-11
Publication date: 2008-07-24

Abstract

【課題】グリメピリドの溶出性を改善したグリメピリド医薬製剤の製造
【解決手段】グリメピリドを結合剤と共に乾式粉砕することにより得られたグリメピリド組成物を用いて、製剤化することにより溶出性の改善されたグリメピリド医薬製剤を得ることが出来る。
【選択図】なし

Description

本発明はグリメピリドを結合剤と共に粉砕し、溶出性が改善されたグリメピリド組成物を製造するもので、該組成物を用いて医薬製剤を製造することにより、溶出性が改善されたグリメピリド医薬製剤を得ることできるものである。

グリメピリドはその化学名は１−［４−〔２−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキシアミド）エチル〕−フェニルスルフォニル］−３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−ウレアである。該化合物の薬理作用としては，膵β細胞からのインスリン分泌刺激作用、末梢組織における糖取り込み促進作用及びシクロオキシゲナーゼ阻害による血小板凝集抑制などが確認されている（特許文献１）。該化合物は非インスリン依存性糖尿病患者の血糖降下剤として，アベンティスファーマ株式会社より商品名アマリール（登録商標）として販売されている。
また、難溶薬物の溶解性の改善のために、ポリビニルピロリドンとドデシル硫酸ナトリウムと共に、難溶性薬物を微粉砕して、難溶性薬物の溶解性の改善を図る方法が、特許文献２開示されている。
特開昭５６−１０８７６２特開２００４−９９４４２

グリメピリドは水、メタノールまたはエタノール等の溶媒にほとんど溶けないため、吸収性のよい経口製剤とするためにグリメピリドの微粉砕、添加剤の種類および添加量等の工夫が必要とされている。しかしながら、グリメピリドをそのまま、一般的に用いられる湿式でホモジナイズして微粉化しても、また、乾式でのミル粉砕で微粉化しても、得られた微粉砕品は常法による錠剤化等の手段で、経口剤として製剤化した時、満足すべき溶出性が得られない。そのため、溶出性のよいグリメピリド経口剤が求められている。

本発明者らは，グリメピリドの医薬用製剤について種々検討した結果、グリメピリドの粉砕方法を工夫することで、グリメピリドの経口製剤の溶出性を改善できることを見出し、本発明を完成した。

即ち本発明は
（１）グリメピリドを結合剤と共に乾式粉砕することを特徴とするグリメピリド組成物の製造方法、
（２）結合剤がポリビニルピロリドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される水溶性結合剤であることを特徴とする上記（１）に記載のグリメピリド組成物の製造方法、
（３）水溶性結合剤がポリビニルピロリドンである上記（２）に記載のグリメピリド組成物の製造方法、
（４）グリメピリドと結合剤との質量割合が、グリメピリド１部に対して、結合剤が０．１〜１０部である上記（１）〜（３）に記載のグリメピリド組成物の製造方法、
（５）グリメピリド組成物が経口製剤用である上記（１）〜（４）に記載のグリメピリド組成物の製造方法、
（６）上記（１）〜（５）に記載の製造方法により得られたグリメピリド組成物を用いて製剤化したグリメピリド製剤、
に関するものである。

本発明方法により製造されたグリメピリド組成物を用いて経口製剤を製造した時、グリメピリドのみを微粉砕して、製剤化した経口製剤に比して、溶出性の改善された経口製剤を得ることが出来る。

本発明を以下により詳しく説明する。
本発明においては、グリメピリドの粉砕の際に、結合剤の存在化で、他の粉砕媒体（例えばドデシル硫酸ナトリウムなど）の不存在化に、乾式粉砕を行うものである。
本発明で使用する結合剤としては、製剤に際して、一般的に使用される結合剤を使用することができ、粒子間の結合を増し、流動性や均一性を向上させるための添加剤である。該結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇａｇｅｎｔｓ）としては、デンプン［アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン（特に、アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン）など］；プルラン、ゼラチン、寒天、アラビアゴム、デキストリンなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリ乳酸などの合成高分子；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、他のグレードのＨＰＣ（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ）などのセルロースエーテル類などを挙げることが出来る。これらの結合剤の中で水溶性結合剤がより好ましい。これらの結合剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

本発明における好ましい水溶性結合剤としては、製剤化に際して、糖類と共に水単独又は水とアルコール類（例えば、エタノール）に溶解させることができるものが好ましく、例えば、ポリビニルピロリドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（以下ＨＰＣともいう）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。これらのなかでポリビニルピロリドンがより好ましい。

本発明に用いるポリビニルピロリドン（以下単にＰＶＰともいう）は種々の分子量のものが知られており、本発明においては、何れも使用可能である。通常２，５００から３，０００，０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンが使用される。医薬品添加物規格（以下単に薬添規ともいう）ではＫ１７（平均分子量１万），局方では，Ｋ２５（平均分子量２万５千），Ｋ３０（平均分子量４万），Ｋ９０（平均分子量１２０万）のものが収載されている。ここでいうＫ値とは固有粘度のことでフィケンチャーのＫ値のことである。一般的に医薬品製剤原料として，当分野において広く知られているものである。本発明においては何れも使用できるが、分子量1万〜１０万程度のものが好ましく、分子量１万〜５万程度のものがより好ましく、分子量２万〜３万程度のものが特に好ましい。

グリメピリドの微粉砕の際に存在させるこれらの結合剤の量は、本発明の目的が達成される範囲であれば特に限定されないが、グリメピリド１質量部に対して、０．１〜１０質量部（以下特に断らない限り、部は質量部を表す）、好ましくは、０．６〜８質量部、より好ましくは０．８〜８質量部、更に好ましくは０．９〜５部、最も好ましくは０．９部〜３部である。

本発明における乾式粉砕は、通常の乾式粉砕がそのまま利用できる。即ち、それぞれの成分を固体状態で混合し，機械的に衝撃，摩砕して微粒子化するものであれば、従来使用されている何れの方法も使用することが出来る。例えば連続的に長時間粉砕が可能な，振動ミル，ロッドミル，ボールミル，ハンマーミル，ジェットミル等が良く用いられ，振動ミルまたはボールミル等が効率的である。特に高速攪拌粉砕機または衝撃粉砕機を用いるのが好ましい。それらとしては例えば，回転型ボールミル，振動ボールミル，チューブミル，ロッドミル，振動ロッドミル等を挙げることが出来る。

粉砕時間は，粉砕装置の機能，２成分系の添加比率及び処理量にもよるので一概にはいえないが、衝撃力の強い粉砕機を用いた場合では通常１〜６０分程度，弱い粉砕機では１〜８時間程度が好ましい。より具体的には、例えば振動ボールミルを用いた場合、例えば粉砕条件を５００〜３０００ｒｐｍに設定したとき、1〜60分，好ましくは5〜30分であり，また、ロッドミルでは１分〜３０分程度、好ましくは１分〜１５分程度、場合により１分ないし１０分程度で、これにより溶出性が高く，かつ分解物が少ない組成物を得ることができる。
粉砕に用いるグリメピリド及び結合剤は，未粉砕のまま混合して粉砕しても良いが，予め粗粉砕したものを用いてもよい。通常、本発明の粉砕にかけるグリメピリドは平均粒度１〜５０μｍ、結合剤（例えばＰＶＰ等）は平均粒度５０〜２５０μｍ程度のものが好ましい。
また，本発明においては通常、粉砕時に加温は必要ないが、加温しても良い。加温する場合は１００℃以下が好ましい。
本発明において、粉砕時に容器内をアルゴン、窒素ガス等の不活性ガスで置換しておくことにより，分解物の生成を抑制する効果があるので好ましい。
本発明では他の粉砕媒体を用いないので不必要な不純物が混入する恐れが少なくなる。また，他の粉砕媒体を用いない乾式粉砕であるため，湿式粉砕と比較して回収率が高く，また，他の粉砕媒体にグリメピリドがさらされないため安定性が保証されるという利点がある。

また、本発明におけるグリメピリドの粉砕に際して、グリメピリド及び結合剤、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を直接粉砕機に投入して、粉砕を行っても良いが、好ましくは予め両者を混合（以下予備混合ともいう）した後、粉砕機で粉砕するのが好ましい。予備混合はグリメピリド及び結合剤、好ましくはＰＶＰを，好ましくは固体状態で物理的に出来るだけ均一になるように混合する。混合方法は公知のいかなる方法を用いても良い。例えば，手動での混合，機械的混合何れでも良い。機械的混合における混合機の例示としては，回転容器形混合機，攪拌装置を持つ固定形混合機が挙げられる。
本発明においては予備混合することで、その後の粉砕工程でより効率的にグリメピリドを微粒子化することができる。
本発明方法により製造されたグリメピリド組成物を、常法により医薬用製剤として製剤化することにより、溶出性の優れた医薬用グリメピリド製剤を得ることが出来る。

医薬用の製剤としては、いかなる製剤でも特に限定はないが、通常経口用製剤が最も好ましい。例えば，経口用製剤としては通常知られている錠剤，顆粒剤，細粒剤，カプセル剤等の種々の剤形が含まれる。
例えば，グリメピリドを結合剤、最も好ましくは、ポリビニルピロリドンの存在下に粉砕して得られたグリメピリド組成物は、必要に応じて結合剤を更に追加すると共に、造粒に必要な賦形剤等の医薬添加物を加えた上、通常の造粒方法によって造粒して，崩壊剤等を混合した後，通常の打錠機によって錠剤を製造することができる。また，上記で得られたグリメピリド組成物をそのまま，または造粒後に，カプセルに充填することによりカプセル剤とすることもできる。

造粒方法は，通常用いられる方法を用いることができる。即ち，乾式造粒や湿式造粒等により造粒することができる。
また、医薬製剤が錠剤の場合にも，特に限定されることはなく，常法により錠剤化すればよい。通常は，上記の粉砕で得られたグリメピリド組成物に、必要に応じて結晶セルロースおよび賦形剤，その他の添加剤を加え、得られた組成物を常法により造粒し、顆粒とし、該顆粒を打錠し、素錠を得ることができる。造粒方法は乾式造粒、湿式造粒の何れを使用してもよいが湿式造粒が好ましい。また、滑沢剤を用いる時は造粒後の顆粒に滑沢剤を配合し打錠するのが好ましい。

湿式造粒において用いられる液体としては通常水，有機溶剤−水混合溶液，アルコール等の有機溶剤等が使用されうるが，好ましいものはエタノール若しくはエタノール水溶液である。エタノール又はエタノール水溶液を使用するときには，エタノール濃度が１０％（ｖ／ｖ）以上，好ましくは３０％（ｖ／ｖ）以上，更に好ましくは４５％（ｖ／ｖ）以上であることが好ましい。また、湿式造粒においては、該液体に、上記本発明で得られたグリメピリド組成物及び、必要に応じて追加の結合剤、色素等を懸濁または溶解させ，得られた、結合剤およびグリメピリド等を含む懸濁液を、流動層造粒機を用いて空中に流動させた賦形剤等に、噴霧等の方法で添加して造粒してもよい。この場合、該溶液に懸濁するグリメピリドは、懸濁液に対して１〜２５％（質量），好ましくは１〜１０%程度の濃度、結合剤（好ましくはポリビニルピロリドン）を１〜４０％（質量），好ましくは１〜２０％（質量）パーセント程度の濃度となるようにするのが好ましい。また,色素（例えば三二酸化鉄等）を使用する場合は、該懸濁液に対して０．０１〜１%（質量），好ましくは０．１〜０．５%（質量）程度の濃度とするのが好ましい。
錠剤はフィルムコーティングすることもできる。フィルムコーティングは，一般的な方法を用いることができるが，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，酸化チタン及びマクロゴールを溶解分散した溶液でコーティングする方法が好ましい。

また，本発明で得られるグリメピリド組成物を使用して得られる医薬用製剤には，剤形に応じ，上記記載以外の医薬品製剤原料を、必要に応じて用いることができる。例えば，アスコルビン酸，エリソルビン酸等の安定化剤，しょ糖脂肪酸エステル，ステアリン酸ポリオキシル等の界面活性剤，タルク，ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤，Ｌ− アスパラギン酸，大豆レシチン等の可溶化剤，塩化ナトリウム，マレイン酸等の緩衝剤，サッカリンナトリウム，アスパルテーム，アセスルファムカリウム，グリチルリチン酸モノアンモニウム，スクラロース，ソーマチン，キシリトール等の甘味剤，精製白糖，果糖等の矯味剤，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，デキストリン，プルラン等の結合剤，Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル，トコフェロール等の抗酸化剤，ミツロウ，硬化油等の光沢化剤，アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等のコーティング剤，ハッカ油，ｌ−メントール等の清涼化剤，三二酸化鉄，カラメル等の着色剤，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，ポリソルベート８０等の乳化剤，アラビアゴム，アルギン酸ナトリウム等の粘着剤，クエン酸，リン酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤，乳糖，結晶セルロース等の賦形剤，酒石酸，ラウロマクロゴール等の発泡剤，リン酸水素カルシウム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の分散剤，クロスポビドン，カルメロースカルシウム，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルスターチナトリウム，カルメロース等の崩壊剤，沈降炭酸カルシウム等の崩壊補助剤等が挙げられ，これらの１種又は２種以上を混合粉砕時に用いることができ，また混合粉砕後適量を添加することもできる。
次に、本発明を実施例を挙げて、具体的に説明する。

（１）本発明のグリメピリド組成物
グリメピリド１００gおよびＰＶＰ（Ｋ−２５）２５４ｇを均一になるまで混合し、得られた混合物をロッドミルで２分間粉砕し、本発明のグリメピリド組成物を得た。
（２）本発明のグリメピリド組成物を使用した錠剤
無水エタノール３２８．６１ｇに三二酸化鉄１．２８ｇをホモジナイザーを用いて均一に撹拌分散させた。撹拌しながら該分散液に、上記（１）で得られた本発明のグリメピリド組成物１０６．５０ｇを入れ、塊がなくなるまで撹拌した。精製水３２８．６１ｇを入れ、撹拌し、噴霧用懸濁液を得た。流動層造粒機に乳糖１８１８．７５ｇ及び結晶セルロース（商品名：セオラスKG-802、旭化成ケミカルズ株式会社製）を５１０ｇ投入し、上記で得た噴霧用懸濁液を噴霧し、造粒した。造粒が終了後、乾燥し、造粒乾燥物を篩過（２０メッシュ）し、整粒物を得た。上記整粒物２４３６．５３ｇにカルボキシメチルスターチナトリウム１０２ｇ、ステアリン酸マグネシウム(植物性)１２．７５ｇを加え、均一に混合し、錠用顆粒を得た。錠用顆粒を用いて、ロータリー打錠機（PICCOLA B/10、株式会社エステック製）で、打錠（臼および杵：6.0mmφ、隅角平、割線入り）を行い、1mg錠（分割錠）を得た。打錠後、篩で粉取りを行った。

（１）本発明のグリメピリド組成物
上記実施例１においてＰＶＰ２５４ｇを、ＰＶＰ２００ｇに変える以外は実施例１の（１）と同様にして、本発明のグリメピリド組成物を得た。
（２）本発明のグリメピリド組成物を使用した錠剤
実施例１の（２）において、三二酸化鉄の分散液に、上記（１）で得られた本発明のグリメピリド組成物９０ｇを添加する際に、ＰＶＰ１６．５ｇを一緒に添加する以外は、実施例１の（２）と同様にして、1mg錠を得た。

（１）本発明のグリメピリド組成物
上記実施例１においてＰＶＰ２５４ｇを、ＰＶＰ１００ｇに変える以外は実施例１の（１）と同様にして、本発明のグリメピリド組成物を得た。
（２）本発明のグリメピリド組成物を使用した錠剤
実施例１の（２）において、三二酸化鉄の分散液に、上記（１）で得られた本発明のグリメピリド組成物９０ｇの添加を６０ｇの添加に代え、ＰＶＰ４６．５ｇを一緒に添加する以外は、実施例１の（２）と同様にして、1mg錠を得た。

上記実施例１においてロードロットミルでの粉砕２分間を、ロードロットミルでの粉砕５分間に代える以外は実施例１の（１）と同様にして本発明のグリメピリド組成物を得た。
また、該グリメピリド組成物を使用して、実施例１の（２）と同様にして、グリメピリド１ｍｇ錠を得た。

（１）本発明のグリメピリド組成物
実施例１におけるグリメピリド１００gおよびＰＶＰ２５４ｇ混合物の粉砕を、ロッドミル２分間の代わりに、振動ボールミルでの２５分間の粉砕にする以外は、実施例１の（１）と同様にして、本発明のグリメピリド組成物を得た。この組成物を用いて、実施例１と同様に、１ｍｇ錠剤を製造した。
得られた錠剤のグリメピリドの溶出性は、実施例１とほぼ同様であった。

比較例１
（１）グリメピリドの粉砕
実施例４（実施例１の（１））において、ＰＶＰ２５４ｇを併用することなく、グリメピリド１００gのみでの粉砕とし、また粉砕時間を１０分に代える以外は実施例４と同様にしてグリメピリドの粉砕品を得た。
（２）グリメピリドの粉砕品を用いた錠剤
実施例１の（２）において、実施例１の（２）において、三二酸化鉄の分散液に、実施例１の（１）で得られたグリメピリド組成物１０６．５０ｇの代わりに、上記（１）で得られたグリメピリド粉砕品を、３０ｇに代えると共に、該グリメピリド粉砕品を添加する際に、ＰＶＰ７６．５ｇを一緒に添加する以外は、実施例１の（２）と同様にして、１ｍｇ錠を得た。

試験例１（実施例1〜３の錠剤の溶出試験）
グリメピリド製剤１ｇをとり、溶出試験を、日局第２法（パドル法）に従い行った。但し、パドルの回転数は、５０ｒｐｍとし、溶出試験液はｐＨ６．８、ツイーン（TWEEN）０．０１％溶液を用いた。溶出グリメピリドの測定は、高速液体クロマトグラフィーにて分析した。試験条件及び溶出率の算出等については、日本薬局方に準じて行った。

上記試験の結果を下記表１に示す。
表１
名称（成分等）実施例1 実施例2 実施例3
グリメピリド 1mg 1mg 1mg
乳糖 60.622mg 60.622mg 60.622mg
結晶セルロース 17mg 17mg 17mg
カルボキシメチルスターチナトリウム 3.4mg 3.4mg 3.4mg
ポビドン 2.55mg 2.55mg 2.55mg
ステアリン酸マグネシウム 0.425mg 0.425mg 0.425mg
三二酸化鉄微量微量微量
全量 85mg 85mg 85mg
混合粉砕比（グリメピリド：PVP） 1：2.54 1：2 1：1
溶出率
６０分後８８％８５％８５％

試験例２（実施例４および比較例１の錠剤の溶出試験）
試験例１の溶出試験において、溶出試験液を、ツイーン（TWEEN）０．０１％溶液の代わりに、ツイーン（TWEEN）無添加のｐＨ６．８の溶液を用いた以外は、試験例１と同様にして、試験開始から３６０分後における溶出率を見たところ、実施例４では９０．７％であったが、比較例１の錠剤では、粉砕時間を、実施例４（５分）の２倍（１０分）にしているにもかかわらず、８５．６％であった。

以上から明らかなように本発明の製造方法により得られたグリメピリド組成物を用いた製剤、特に経口製剤は、グリメピリドを単に微粉砕した場合に比して、溶出性が著しく改善されており、グリメピリド医薬製剤の製造に有用なものである。

Claims

グリメピリドを結合剤と共に乾式粉砕することを特徴とするグリメピリド組成物の製造方法。
結合剤がポリビニルピロリドン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される水溶性結合剤であることを特徴とする請求項１に記載のグリメピリド組成物の製造方法。
水溶性結合剤がポリビニルピロリドンである請求項２に記載のグリメピリド組成物の製造方法。
グリメピリドと結合剤との質量割合が、グリメピリド１部に対して、結合剤が０．１〜１０部である請求項１〜３に記載のグリメピリド組成物の製造方法。
グリメピリド組成物が経口製剤用である請求項１〜４に記載のグリメピリド組成物の製造方法。
請求項１〜５に記載の製造方法により得られたグリメピリド組成物を用いて製剤化したグリメピリド製剤。