JP2008013499A

JP2008013499A - ５−シアノニコチンアミド誘導体

Info

Publication number: JP2008013499A
Application number: JP2006186957A
Authority: JP
Inventors: Satoru Kaneko; 金子　　悟; Takeshi Arita; 健有田; Yasuo Nagasawa; 康男長澤; Mikio Kato; 幹雄加藤
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2006-07-06
Publication date: 2008-01-24

Abstract

【課題】チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Ｓｙｋキナーゼ阻害作用に優れる５−シアノニコチンアミド誘導体又はその薬理上許容される塩、及び、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患の予防及び／又は治療に優れる、上記５−シアノニコチンアミド誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【解決手段】下記一般式（I）を有する化合物又はその薬理上許容される塩：

【選択図】なし

Description

本発明は、チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Ｓｙｋキナーゼ阻害作用を有する５‐シアノニコチンアミド誘導体と５‐シアノニコチンアミド誘導体を含有する医薬組成物に関する。

抗原抗体反応が起こると、免疫グロブリンＥ受容体（ＦｃεＲＩ）及び免疫グロブリンＧ受容体（ＦｃγＲＩ）等のＦｃ受容体や、免疫Ｂ細胞受容体等を介して、細胞内シグナル伝達系に情報として伝達されている。これらの受容体を有する肥満細胞、好塩基球、好酸球、マクロファージ、単球、好中球、ＮＫ細胞、血管内皮細胞、骨髄細胞等の様々な細胞では、情報が伝達された結果、細胞応答が引き起こされる。

この一連の細胞内シグナル伝達系に関与し、重要な役割を果たしている酵素の一つにＳｙｋキナーゼが挙げられる（非特許文献１、２）。したがって、Ｓｙｋキナーゼを阻害することで、様々な細胞応答を抑制することが期待される（非特許文献３、４）。

例えば、アレルギー反応は、主に免疫グロブリンＥが肥満細胞、好塩基球などの細胞膜上に存在する免疫グロブリンＥ受容体（ＦｃεＲＩ）に結合することで、多価抗原を介した架橋構造が構築されて細胞の活性化が起こることにより引き起こされる。その際に認められる細胞応答として、炎症反応を惹起するヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターが放出されたり、関連するサイトカイン産生が亢進したりする。したがって、過剰な炎症反応に関与するメディエーターの放出及びサイトカインの産生は、Ｓｙｋキナーゼを阻害することでコントロールできるものと期待される。

それゆえ、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は、Ｉ型（即時型）アレルギー反応、若しくは、ＩＶ型（遅延型）アレルギー反応に関連した疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎等）の治療薬として有用であると期待される。

また、抗体産生は、主に抗原抗体複合体が免疫Ｂ細胞の細胞膜上に存在するＢ細胞受容体（ＢＣＲ）に結合することで、免疫Ｂ細胞の活性化が始まることにより引き起こされる（非特許文献５）。その結果、新たに抗体が産生したり、免疫Ｂ細胞の分化、成熟が進行したりする。したがって、過剰な抗体の産生や、免疫Ｂ細胞の成熟は、Ｓｙｋキナーゼを阻害することでコントロールできるものと期待される。

それゆえ、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等）や臓器移植後の拒絶反応の阻止等に有効な治療薬として期待される。

また、Ｓｙｋキナーゼは、好中球におけるインテグリンβ１、β２、β３を介したインテグリンシグナル伝達系にも関与していることから、好中球の血管内皮細胞への移動、接着、活性化等に必要とされている（非特許文献６）。

さらに、骨髄性細胞の成熟は、細胞内シグナル伝達系が大きな役割を果たしていることから、これらの細胞の異常な分化・増殖は、Ｓｙｋキナーゼを阻害することでコントロールできるものと期待される。

それゆえ、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤は、癌（例えば、急性骨髄性白血病等）や、骨粗鬆症、血小板活性化が関与する疾患等の治療薬として有用であると期待される。

Ｓｙｋキナーゼ阻害活性を有する化合物としては、植物由来の天然物であるピシータンノール（非特許文献７）や、合成化合物であるナフチリジン誘導体（非特許文献８）、オキシインドール誘導体（非特許文献９）等が報告されている。

さらに、２−アニリノピリミジン誘導体（特許文献１）、ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体（特許文献２）、ヘテロ環カルボキサミド誘導体（特許文献３）、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体（特許文献４）、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体（特許文献５）、縮環ピラジン誘導体（特許文献６）、プリン誘導体（特許文献７）、アザインドール誘導体（特許文献８、９）、イミダゾ、トリアゾロピリミジン誘導体（特許文献１０）、４−チアゾールピリミジン誘導体（特許文献１１、１２、１３）、ピロロピリミジン誘導体（特許文献１４）、ベンズイミダゾール誘導体（特許文献１５）、ナフチリジン誘導体（特許文献１６）、２，４−ピリミジンジアミン誘導体（特許文献１７、１８）、２，４−ピリミジンジアニリン誘導体（特許文献１９、２０）、アミノトリアゾール誘導体（特許文献２１、２２）、ジアミノトリアゾール誘導体（特許文献２３）、ピリジン誘導体（特許文献２４）等が開示されている。しかしながら、臨床応用されているＳｙｋキナーゼ阻害剤はなく、安全性に優れたＳｙｋキナーゼ阻害剤の創製が望まれている。

２，６−ジアミノ−５−シアノニコチンアミド誘導体の例としては、３文献が報告されているが、２位に置換アニリンを有する化合物は記載されていない（非特許文献１０、１１、１２）。また、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤の特許出願が開示されているが、５−シアノニコチンアミドを母核とする化合物の収載はなく、化合物のＳｙｋキナーゼに対する作用は明示されていない。（特許文献２５）
特表２００１−５０３０４７号公報国際公開第９９／３１０７３号パンフレット国際公開第００／７５１１３号パンフレット特開２００４−２０３７４８号公報特開２００４−２３８２９６号公報国際公開第２００５／０５６５４７号パンフレット国際公開第２００１／００９１３４号パンフレット国際公開第２００１／０４７９２２号パンフレット国際公開第２００３／０００６８８号パンフレット国際公開第２００１／０８３４８５号パンフレット国際公開第２００２／０９６９０５号パンフレット国際公開第２００４／０８７６９８号パンフレット国際公開第２００４／０８７６９９号パンフレット国際公開第２００３／０００６９５号パンフレット国際公開第２００３／０３５０６５号パンフレット国際公開第２００３／０５７６９５号パンフレット国際公開第２００３／０６３７９４号パンフレット国際公開第２００５／０１２２９４号パンフレット国際公開第２００３／０７８４０４号パンフレット国際公開第２００５／０２６１５８号パンフレット国際公開第２００５／０１３９８２号パンフレット国際公開第２００６／０４７２５６号パンフレット国際公開第２００６／０５０２４９号パンフレット国際公開第２００６／０５０４８０号パンフレット国際公開第２０００／７６９８０号パンフレット T. Taniguchi et al., J. Biol. Chem.,１９９１、２６６、１５７９０−１５７９６ T.Valent et al.,Int.J.Hematol.,２００２、７５（４）、３５７−３６２ B.R.Wong et al.,Expert Opin. Investg. Drugs, ２００４、１３（７）、７４３−７６２ A. D. Befus et al., Expert Opin. Ther. Targets, ２００５、９（５）、９０１−９２１ M. Turner et al., Immunology Today, ２０００、２１、１４８−１５４ A. Mocsai et al., Immunity, ２００２,１６、５４７−５５８ J. M. Oliver et.al., J. Biol. Chem., １９９４、２６９、２９６９７−２９７０３ C. L. Cywin et. al., Bioorg. Med. Chem.Lett., ２００３、１３、１４１５−１４１８ P. J. Cox et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., ２００３、１３、３１１１−３１１４ Cottis, S. G. et. al., J. Heterocyclic Chem., １９６５、２、１９２−１９５ Okamoto, Y. et. al., J. Chem. Res., １９９０、５、１３６−１３７ Okamoto, Y. et. al., J. Heterocyclic Chem., １９９４、３１、４９−５２

既存のＳｙｋキナーゼ阻害剤は、現在までに臨床応用するに至っておらず、安全性に優れた新規Ｓｙｋキナーゼ阻害剤の創製が熱望されている。

本発明者らは、鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で表される５−シアノニコチンアミドを基本構造とする化合物群が、優れたＳｙｋキナーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）で示される５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩に関する。

（Ｉ）
［式中、
Ａは、
置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、若しくは、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基；又は、

置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基を示し、

Ｒ^１、Ｒ^２、及び、Ｒ^３は、各々独立に、
水素原子；
置換基群α及び置換基群γから選択される基；又は、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基を示し、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、互いに結合して、１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和あるいは不飽和の５〜８員環を成して縮環を形成していてもよい。

＜置換基群α＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲ^ａ，‐ＳＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＣＯＲ^ａ、‐ＣＯＯＲ^ａ、‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、‐ＳＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＯＣＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＯＣＯＯＲ^ａ、‐ＯＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲ^ａＲ^ａ

＜置換基群β＞
オキソ基、イミノ基、＝Ｎ−ＯＲ^ａ

Ｒ^ａは、各々独立して、水素原子、又は、置換基群γから選択される基を示す。

＜置換基群γ＞
置換基群δから選択される基で置換されていてもよい、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、５乃至６員ヘテロアリール基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、５乃至８員ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基、及び、５乃至６員ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基。

＜置換基群δ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲ^ｂ，‐ＳＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＣＯＲ^ｂ、‐ＣＯＯＲ^ｂ、‐ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、−ＳＯＲ^ｂ、‐ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｂ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＯＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ｂ、‐ＯＣＯＯＲ^ｂ、‐ＯＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲ^ｂＲ^ｂ、オキソ基、イミノ基、及び、＝Ｎ−ＯＲ^ｂ。

Ｒ^ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。］
で表される５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩、
（２）上記（１）において、Ａが、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基である５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩、
（３）上記（１）において、Ａが、２−アミノ−シクロヘキシル基である５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩、
（４）上記（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、シアノ基、‐ＯＲ^ａ，‐ＳＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＲ^ａ、シアノＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシイミノメチル基、及び、モルホリノ基からなる群より選択される基である５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩、
（５）上記（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、エチニル基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシイミノメチル基、メトキシ基、エトキシ基、及び、モルホリノ基からなる群より選択される基である５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩、
（６）上記（１）において、下記より選択されるいずれか１つの化合物：
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エチニルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシイミノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩及び
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩。
（７）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物、
（８）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物を含有する医薬組成物、
（９）上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容され（１０）上記（８）又は（９）において、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物、及び、
（１１）上記（１０）において、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患である医薬組成物である。

また、本発明は、上記（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬理上許容される塩；上記（７）に記載の、その薬理上許容される水和物、溶媒和物、若しくは、プロドラッグ；又は、上記（８）乃至（１１）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物を温血動物（好ましくはヒト）に投与することからなるＳｙｋキナーゼ関連疾患（特に、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患）を予防及び／又は治療する方法を提供する。

本発明の一般式（I）を有する５−シアノニコチンアミド誘導体は、チロシンキナーゼ阻害作用、特に、Ｓｙｋキナーゼ阻害作用に優れ、医薬、特に、Ｓｙｋキナーゼが関与する細胞内シグナル伝達系により引き起こされる細胞応答が関与する、Ｉ型（即時型）アレルギー反応及びＩＶ型（遅延型）アレルギー反応に関連した疾患（例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎等）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等）や臓器移植後の拒絶反応、骨髄性細胞の異常な分化、増殖、癌（例えば、急性骨髄性白血病等）、骨粗鬆症、血小板活性化が関与する疾患等の治療薬として有用である。

本発明において、Ａ、Ｒ^b及び置換基群γの定義における「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、好ましくは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基である。

Ａ、Ｒ^b及び置換基群γの定義における「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を示し、好ましくは、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、ビニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル基である。

Ａ、Ｒ^b及び置換基群γの定義における「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基を示し、好ましくは、炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル基である。

Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^b及び置換基群γの定義における「Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基」は、３乃至１０員飽和環状炭化水素基を示し、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル基である。

Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^b及び置換基群γの定義における「Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基」は、非芳香族の３乃至１０員不飽和環状炭化水素基を示し、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_６不飽和シクロアルキル基であり、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基である。

Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^b及び置換基群γの定義における「５乃至８員ヘテロシクリル基」は、炭素数５乃至８個のシクロアルキル基の１乃至３個の炭素原子が、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子で置き換えられている基のような非芳香族複素環基を示す。好ましくは、１乃至２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む５乃至６員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、窒素原子を１個含み、更に、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を１個含んでいてもよい５乃至６員ヘテロシクリル基であり、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル基である。

Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^b及び置換基群γの定義における「５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基」は、炭素数５乃至８個のシクロアルケニル基の１乃至３個の炭素原子が、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子で置き換えられている基のような非芳香族複素環基を示し、好ましくは、１乃至２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む不飽和５乃至６員ヘテロシクリル基であり、例えば、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル基である。

Ｒ^１及びＲ^２の定義における、Ｒ^１とＲ^２が、「互いに結合して、１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和あるいは不飽和の５〜８員環」を成した縮環とは、１乃至３個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含んでいてもよい飽和あるいは不飽和の５〜８員環がフェニル基と縮合した二環式の縮合環を示し、例えば、インデニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ナフチル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾピラニル；これらの還元体、例えば、インダニル、インドリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾモルホリノ基が挙げられる。

Ｒ^b及び置換基群γの定義における「Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基であり、好ましくは、フェニル基である。

Ｒ^b及び置換基群γの定義における「５乃至６員ヘテロアリール基」は、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を１乃至２個含む５乃至６員芳香族複素環基を示し、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル基であり、好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル基である。

置換基群γの定義における「Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_５シクロアルキルＣ₁−Ｃ_４アルキル基であり、このようなシクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピル−２−エチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチル−２−エチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチル−２−エチル基である。

置換基群γの定義における「Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキルＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ_３−Ｃ_５不飽和シクロアルキルＣ₁−Ｃ_４アルキル基であり、このような不飽和シクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロブテニルメチル、シクロブテニル−２−エチル、シクロペンテニルメチル、シクロペンテニル−２−エチル基である。

置換基群γの定義における「５乃至８員ヘテロシクリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、５乃至８員ヘテロシクリル基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基に１乃至２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む５乃至６員ヘテロシクリル基が結合したヘテロシクリルアルキル基であり、このようなヘテロシクリルアルキル基としては、例えば、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロフラニル−２−エチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニル−２−エチル、チオラニルメチル、チオラニル−２−エチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニル−２−エチル、ピロリジニルメチル、ピロリジニル−２−エチル、４−ピペリジニルメチル、４−ピペリジニル−２−エチル、ピペリジノメチル、ピペリジノ−２−エチル、モルホリノメチル、モルホリノ−２−エチル、モルホリニルメチル、モルホリニル−２−エチル、チオモルホリノメチル、チオモルホリノ−２−エチル、チオモルホリニルメチル、チオモルホリニル−２−エチル基である。

置換基群γの定義における「５乃至８員不飽和ヘテロシクリルＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基に１乃至２個の硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を含む５乃至６員不飽和ヘテロシクリル基が結合したヘテロシクリルアルキル基であり、このような不飽和ヘテロシクリルアルキル基としては、例えば、ジヒドロピラニルメチル、ジヒドロピラニル−２−エチル、ジヒドロピリジルメチル、ジヒドロピリジル−２−エチル基である。

置換基群γの定義における「Ｃ_６−Ｃ_１０アリールＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基が結合した基を示し、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシルであり、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基に、フェニル基が結合した基であり、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニル−３−プロピル、フェニル−４−ブチル基である。

置換基群γの定義における「５乃至６員ヘテロアリールＣ₁−Ｃ₆アルキル基」は、上記Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基に、５乃至６員ヘテロアリール基が結合した基を示し、好ましくは、Ｃ₁−Ｃ_４アルキル基に、ピリジル、ピリミジニル又はイミダゾリル基が結合した基であり、このような５乃至６員ヘテロアリールアルキル基としては、例えば、ピリジルメチル、ピリジル−２−エチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニル−２−エチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリル−２−エチル基である。

置換基群α及び置換基群δの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくは、フッ素原子、又は、塩素原子である。

Ａは、置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、若しくは、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基；又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基であり、
好ましくは、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基であり、
特に好ましくは、２−アミノシクロヘキシル基である。

Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立に、水素原子；置換基群α及び置換基群γから選択される基；又は、置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基を示し、
好ましくは、水素原子；置換基群α及び置換基群γから選択される基；又は、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、５乃至８員ヘテロシクリル基であり、
更に好ましくは、水素原子；置換基群α及び置換基群γから選択される基；又は、５乃至８員ヘテロシクリル基であり、
より更に好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、シアノ基、‐ＯＲ^ａ，‐ＳＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＲ^ａ、シアノＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシイミノメチル基、カルボキシルエチレニル基、又は、モルホリノ基であり、
特に好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、エチニル基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシイミノメチル基、メトキシ基、エトキシ基、又は、モルホリノ基であり、
最も好ましくは、メチル基、エチル基、エチニル基、メトキシ基、エトキシ基、シアノ基、又は、モルホリノ基である。

あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、互いに結合して、１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和あるいは不飽和の５〜８員環を成して縮環を形成してもよい。

好ましくは、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル、又は、これらの還元体である。

「その薬理上許容される塩」は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物が、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、あるいは、カルボキシ基のような酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩を形成することができる。

例えば、塩基性基に基づく塩は、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好ましくは、塩酸塩である。
一方、酸性基に基づく塩は、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、tert−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩基塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。

「その薬理上許容される水和物」は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、若しくは、その薬理上許容される塩が、大気中に放置されたり、若しくは、再結晶されたりすることにより、水分を吸収して結晶水がつき、水和物になる場合があり、そのような水和物を示す。そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。

その薬理上許容される「溶媒和物」は、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、若しくは、その薬理上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、若しくは、再結晶されたりすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物を示す。そのような溶媒を含む化合物及び塩も本発明に包含される。

その薬理上許容される「プロドラッグ体」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に変化される化合物、又は、胃酸等により加水分解などを起こして本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に変化される化合物である。

プロドラッグ体としては、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等である）；本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物にヒドロキシ基が存在する場合には、そのヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、そのヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）；本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物にカルボキル基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等である。）等がある。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグ体は公知の方法によって本発明の化合物から容易に製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグ体は、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物に変化するものも含まれる。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、又は、その薬理上許容されるプロドラッグ体は、選択された置換基によっては、幾何異性体や互変異性体を生じる場合があるが、これらの異性体の単離化合物や任意の比率の混合物も本発明に包含される。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、又は、その薬理上許容されるプロドラッグ体は、選択された置換基によっては、不斉炭素原子や不斉面に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明の化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。本発明は光学異性体および光学異性体の任意の比率の混合物も本発明に包含される。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１、２に記載の化合物の塩酸塩を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。

表中の略号は以下の通りである。

「Ｍｅ」はメチル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｂｎ」はベンジル基を示す。

本発明の化合物のうち、特に好適な化合物は
例示化合物番号Ｉ−１：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
例示化合物番号Ｉ−１０：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
例示化合物番号Ｉ−２：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
例示化合物番号Ｉ−３：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
例示化合物番号ＩＩ−８：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
例示化合物番号Ｉ−５：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エチニルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
例示化合物番号Ｉ−６：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
例示化合物番号ＩＩ−５：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
例示化合物番号ＩＩ−１：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシイミノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
例示化合物番号ＩＩ−９：６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の有機化学的合成手法を用いて、様々な方法で容易に製造することができる。合成の際、選択された置換基の種類によっては、含有する官能基を出発物質乃至中間体の段階で適当な保護基を導入し、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。すなわち、容易に当該官能基に戻せる基に置き換えておくことが製造工程上、効果的な場合がある。

このような官能基としては、例えばアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第３版）」に記載の保護基を挙げることができ、記載の反応条件により、導入や除去することができる。

以下に、本発明化合物の代表的な製造法を例示して説明するが、当業者が容易に発想する方法によって改変することも可能である。

＜製造法１＞
本製造法は、一般式（ＩＩ）を有する化合物から、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を得る方法である。

上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａは前述したものと同意義を示す。

Ｌは脱離基を示す。脱離基Ｌとしては、例えば塩素原子、臭素原子、メチルスルファニル基、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、メシル基、ｐ−トシル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が挙げられる。

第１工程は、無溶媒又は溶媒中、一般式（ＩＩ）を有する化合物と置換アニリンとを、等モル乃至一方を過剰量用いて反応させることにより、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。

溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。

反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、０℃乃至２００℃、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。）に行うことができる。

反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬、又は反応に用いられる溶媒等により影響されるが、通常、３０分乃至４８時間であり、好ましくは、１乃至８時間である。

選択された置換アニリンの種類によっては、等モル乃至過剰量の有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、又は、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。）、又は、金属塩塩基（好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである。）を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。

第２工程は、無溶媒又は溶媒中、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と置換アミンとを、等モル乃至一方を過剰量用いて反応させることにより、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。

溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル等の本反応に不活性な溶媒が用いられる。

選択された置換アミンの種類によっては、等モル乃至過剰量の有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、又は、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。）、又は、金属塩塩基（好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は、水酸化カリウムである。）を共存させて反応を行うのが好ましい場合がある。

第３工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を、溶媒中、過剰量の塩基の存在下、加水分解反応をさせることにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程である。

溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類が用いられ、含水、あるいは、無水の条件下、反応を行うことができる。

塩基としては、アルカリ金属類、あるいはアルカリ土類金属類の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム）が挙げられ、好ましくは、水酸化ナトリウムが用いられる。

反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、０℃乃至２００℃、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。）に加水分解することができる。

第４工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物のカルボキシル基を、溶媒中活性化し、アンモニアで処理することにより、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程である。

カルボキシル基の活性化は、酸クロリド、酸無水物、活性エステル等、特に限定はされないが、好ましくは、縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）である。）を用いて、場合によっては、更に添加剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）である。）の存在下、反応させることにより行われる。

溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン等が用いられる。

反応温度は、冷却下あるいは加熱還流下（溶媒の加熱還流する温度は、溶媒によって異なるが、具体的には、０℃乃至２００℃、好ましくは、０℃乃至１５０℃である。）に反応させることができる。

選択された縮合剤の種類によっては、等モル乃至過剰量の有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。）を共存させて反応させるのが好ましい場合がある。

＜製造法２＞
製造法２は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物から、製造法１とは異なる反応経路を経て、一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を製造する方法である。

上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ及びＬは前述したものと同意義を示す。

第５工程は、前述の一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、溶媒中、過剰量の塩基の存在下、加水分解反応させることにより、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。

本反応は、第３工程と同様にして実施される。

第６工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物のカルボキシル基を、溶媒中活性化し、アンモニアで処理することにより、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。

本反応は、第４工程と同様にして実施される。

第７工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と置換アミンとを、等モル乃至一方を過剰量用いて反応させることにより、一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物を製造する工程である。

本反応は、第２工程と同様にして実施される。

上記製造法の各工程終了後、目的化合物は、常法に従って単離精製することができる。

すなわち、再結晶、再沈殿、並びに、有機化合物の分離精製に用いられる手法等である。

有機化合物の分離精製に用いられる手法としては、シリカゲル、アルミナ、フロリジルのような固形担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような合成吸着剤を固形担体に用いた分配カラムクロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；又は、シリカゲル若しくは修飾シリカゲルを充填した、順相系、若しくは、逆相系のカラムクロマトグラフィー（好ましくは、高速液体クロマトグラフィー）を適宜、組み合わせて、適切な溶媒で溶出する方法である。

本発明の５−シアノニコチンアミド誘導体は、肥満細胞、好塩基球、好中球、及び好酸球などの炎症機能を掌る細胞の脱顆粒を強力に阻害する。従って、本発明の化合物は、これらの細胞の制御、及び脱顆粒の抑制をすることができる。また、本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することは、細胞の脱顆粒に関連した現象を特徴とする疾患、疾病の予防及び／又は治療方法として有用ある。

さらに、本発明の化合物は、免疫グロブリンＥ受容体（ＦｃεＲＩ）及び免疫グロブリンＧ受容体（ＦｃγＲＩ）等のＦｃ受容体や、免疫Ｂ細胞受容体等を介して伝達される細胞内シグナル変換カスケードを阻害、あるいは遮断して効果を発揮する。従って、本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することは、これらのシグナル伝達系の阻害方法として有用である。また、その結果として生じるヒスタミンの放出、サイトカインの産生、ロイコトリエン、プロスタグランジンの生成等、これらに限定されずに、その制御、抑制方法として有用である。

以上、述べたようなシグナル伝達物質の過剰産生は多くの疾病の原因となっていることから、本発明の化合物は、それらの治療薬、予防薬として有用である。

例えば、肥満細胞や好塩基球においては、シグナル伝達物質の過剰産生によって引き起こされるＦｃ受容体の活性化は、即時（受容体活性化後３分以内）に、アトピー性やタイプＩ過敏反応のトリガーであるヒスタミンや、トリプターゼ等のプロテアーゼを脱顆粒により放出する原因となる。アトピー性やタイプＩ過敏反応には、環境やその他のアレルゲン（例えば、花粉、昆虫の粉、動物の有する毒物、食物、薬物、造影剤等）に対するアナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、気管支喘息、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、食物アレルギーが含まれる。なお、これらに限定されるものではない。

さらに、シグナル伝達物質の過剰産生は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、プロスタグランジン、ロイコトリエン及び、ＴＮＦα、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、等のサイトカインの合成、放出の原因となる。これらは、上記のアトピー性皮膚炎及びタイプＩ過敏反応の慢性症状の要因であることに加えて、炎症、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、突発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痙攣性結腸等）の原因になる。

さらに、シグナル伝達物質の過剰産生は、肥満細胞や好塩基球の病変に関連した疾病の原因になる。例えば、強皮症などの皮膚の病気、心筋梗塞の後遺症などの心臓疾患、肺の筋肉の変性、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺の病気、炎症性腸症候群等が挙げられる。

免疫Ｂ細胞においては、Ｂ細胞受容体の活性化は、液性免疫反応の主体である抗体の産生や、Ｂ細胞自体の分化・成熟を促す原因となる。過剰な免疫反応には、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群等）や臓器移植後の拒絶反応が含まれる。なお、これらに限定されるものではない。

さらに、骨髄性細胞の成熟は、細胞内シグナル伝達系が大きな役割を果たしていることから、これらの細胞の異常な分化・増殖によって、例えば、癌（例えば、急性骨髄性白血病等）や、骨粗鬆症、血小板活性化が関与する疾患が引き起こされる。

その他にも、Ｓｙｋキナーゼは様々なシグナル伝達系において重要な役割を果たすことが知られている。例えば、好中球におけるインテグリンβ１、β２、β３を介したインテグリンシグナル伝達系への関与が挙げられる。従って、その阻害剤は、Ｓｙｋキナーゼが関わるすべてのシグナル伝達系の制御、特に阻害に使用することができる。

その他の制御、あるいは阻害される細胞応答の例としては、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞伸展、細胞移動、ファゴサイトーシス（食作用）（例えばマクロファージにおける）、カルシウムイオンの流出（例えば肥満細胞、好塩基球細胞、好中球、好酸球及びＢ細胞における）、及び、血小板凝集等が挙げられる。

従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグは、Ｓｙｋキナーゼが関与する細胞内シグナル伝達系により引き起こされる細胞応答が関与する上述の疾患の予防、若しくは、治療薬として有効である。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、その薬理上許容される水和物、その薬理上許容される溶媒和物、又は、その薬理上許容されるプロドラッグ体を、上記疾患の予防薬、若しくは、治療薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される薬物輸送のための担体や、薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等の添加剤と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、並びにシロップ剤等による経口的、又は、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、並びに、静脈内投与のための注射剤や坐剤等による非経口的に投与することができる。

これらの固形製剤は、担体（例えば、ヒドロキシアパタイト、ナノポーラスシリカ、多孔質シリカ等を挙げることができる。）、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、並びに、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

一方、液体製剤は、乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、並びに、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。また、可溶化剤、湿潤剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有していてもよい。希釈剤としては、精製水、エタノールが挙げられる。

注射剤は、無菌の水性、若しくは、非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等を用いて周知の方法で製造される。さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が挙げられる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（商品名）等が挙げられる。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、若しくは、照射によって無菌化される。

あるいは、無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水、若しくは、無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。

経鼻剤等の経粘膜剤は、ｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形され、周知の方法で製造される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。

投与量は症状、年齢、性別、投与方法等により異なるが、経口投与の場合は、通常１日あたり、体重比で約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、１乃至複数回に分けて投与する。

静脈投与の場合は、通常１日あたり、体重比で約０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、１日１回乃至複数回に分けて投与する。
また、経粘膜剤としては、体重比で約０．００１から１０ｍｇ／ｋｇを１日１回乃至複数回に分けて投与する。

以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-1）
実施例１−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
窒素気流下、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(6.23 g, 25.4 mmol)とm-アニシジン(3.44 g, 28.0 mmol)のアセトニトリル溶液(100 ml)に、室温でジイソプロピルエチルアミン(4.52 ml, 25.4 mmol)を加えて、加熱還流下、２時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒に懸濁して、固形物を濾取して、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(7.52 g, 収率89 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.73 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.43 (1H, tr, J=2.4 Hz), 7.28 (1H, tr, J=8.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.85 (3H, s), 1.44 (3H, tr, J=7.2 Hz)。

実施例１−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
窒素気流下、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(7.52 g, 22.7 mmol)とシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(7.75 g, 68.0 mmol)のエタノール溶液(150 ml)を、加熱還流下、１時間反応させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して残渣(8.54 g)を得た。

窒素気流下、得られた残渣とジ-t-ブチルジカルボナート (5.94 g, 27.2 mmol)のジクロロメタン溶液(150 ml)を、室温下、一晩反応させた。反応液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(8.09 g, 収率70 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.69 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.27 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=4.8 Hz), 6.65 (1H, m), 6.00 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.81 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.30 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.22 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.81 (3H, s), 1.90-1.26 (8H, m), 1.57 (9H, s), 1.44 (3H, tr, J=7.2 Hz);
MS (ESI, m/z): 510 (M+H)⁺。

実施例１−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド
窒素気流下、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバモイル)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(8.09 g, 15.9 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(160 ml)に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(79.5 ml)を加えて、加熱還流下、１６時間反応させた。反応液を２Ｎ−塩酸水溶液に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒に懸濁して、固形物を濾取して、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチン酸(5.43 g, 収率71 %)を得た。

窒素気流下、得られた化合物(5.32 g, 11.1 mmol)と1,1’-カルボニルジイミダゾール(2.69 g, 16.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100 ml)を、６０℃にて、２．５時間反応させた。冷却後、反応液を２８％アンモニア水(10 ml)とテトラヒドロフラン溶液(20 ml)の混合液に加えて、室温下、３時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(5.31g, 収率100 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.31 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.26-7.20 (3H, m), 6.63 (1H, m), 5.98 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.64 (2H, brs), 4.84 (1H, d, J=4.4 Hz), 4.20 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.81 (3H, s), 1.92-1.26 (8H, m), 1.59 (9H, s);
MS (ESI, m/z): 481 (M+H)⁺。

実施例１−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
窒素気流下、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(5.25 g, 10.9 mmol)の1,4-ジオキサン溶液(14 ml)に４N−塩酸の1,4-ジオキサン溶液(14 ml)を加えて、室温下、９時間反応させた。反応液を濃縮して得られた残渣をアセトニトリル−メタノール混合溶媒に懸濁し、固形物を濾取して、標記目的化合物(3.95 g, 収率87 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.93 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.78 (2H, s), 7.45 (1H, s), 7.24 (1H, tr, J=7.6 Hz), 7.21 (1H, tr, J=2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.84 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 4.22 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.61 (1H, m), 1.90-1.35 (8H, m);
MS (ESI, m/z): 381 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₀H₂₄N₆O₂-HCl-1/4H₂O, C: 57.00, H: 6.10, N 19.94; found. C: 57.03, H 5.82, N: 19.70;
mp. 275-276 ℃ (dec.)。

実施例２

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物番号I-2）
実施例２−１
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(565 mg, 2.31 mmol)と3,5-ジメトキシアニリン(353 mg, 2.31 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(617 mg, 収率74 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.71 (1H, s), 8.44 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=1.6 Hz), 6.30 (1H, tr, J=2.0 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.82 (6H, s), 1.44 (3H, tr, J=7.2 Hz)。

実施例２−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(617 mg, 1.71 mmol)とシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(585 mg, 5.13 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(634 mg, 収率69 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.69 (1H, s), 8.24 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=2.0 Hz), 6.23 (1H, tr, J=2.0 Hz), 5.95 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.25 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.79 (6H, s), 1.90-1.40 (8H, m),1.44 (9H, s), 1.39 (3H, tr, J=7.2 Hz)。

実施例２−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(634 mg, 1.18 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(432 mg, 収率69 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.29 (1H, s), 7.73 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=2.0 Hz), 6.22 (1H, tr, J=2.0 Hz), 5.95 (1H, m), 5.60 (2H, m), 4.85 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.79 (6H, s), 1.90-1.40 (8H, m),1.44 (9H, s)。

実施例２−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,5-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(422 mg, 0.83 mmol)から、標記目的化合物(322 mg, 収率87 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.95 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.99 (3H, brs), 7.50 (1H, brs), 6.86 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.77 (2H, d, J=2.0 Hz), 6.27 (1H, tr, J=2.0 Hz), 4.25 (1H, m), 3.75 (6H, s), 3.60 (1H, m), 1.90-1.35 (8H, m);
MS (ESI, m/z): 411 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₆N₆O₃-HCl-CH₃OH-1/2H₂O, C: 54.15, H: 6.61, N 17.22; found. C: 54.16, H: 6.24, N 17.48;
mp. 260-261 ℃ (dec.)。

実施例３

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-3）
実施例３−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(613 mg, 2.5 mmol)と3,4,5-トリメトキシアニリン(458 mg, 2.5 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(678 mg, 収率69 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.67 (1H, s), 8.44 (1H, s), 6.99 (2H, s), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.89 (6H, s), 3.85 (3H, s), 1.45 (3H, tr, J=7.2 Hz)。

実施例３−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(678 mg, 1.73 mmol)とシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(986 mg, 8.65 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(884 mg, 収率90 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.55 (1H, s), 8.24 (1H, s), 6.83 (2H, s), 5.82 (1H, brs), 4.77 (1H, brs), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.25 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.87 (6H, s), 3.84 (3H, s), 1.80-1.40 (8H, m), 1.41 (9H, s), 1.40 (3H, tr, J=7.2 Hz)。

実施例３−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(883 mg, 1.55 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(675 mg, 収率81 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.16 (1H, s), 7.75 (1H, s), 6.83 (2H, s), 5.81 (1H, m), 5.60 (2H, m), 4.80 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.88 (6H, s), 3.85 (3H, s), 1.90-1.40 (8H, m),1.41 (9H, s);
MS (ESI, m/z): 540 (M+H)⁺。

実施例３−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(664 mg, 1.23 mmol)から、標記目的化合物(486 mg, 収率83 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.72 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.98 (3H, brs), 7.40 (1H, brs), 6.82 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.26 (1H, m), 3.79 (6H, s), 3.64 (3H, m), 3.48 (1H, m), 1.90-1.35 (8H, m);
MS (ESI, m/z): 441 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₂H₂₈N₆O₄-HCl-1/2H₂O, C: 54.37, H: 6.22, N 17.29; found. C: 54.79, H 6.17, N: 17.19;
mp. 270-271 ℃ (dec.)。

実施例４

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-ブロモフェニルアミノ)-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-9）
実施例４−１ 2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(300 mg, 1.22 mmol)と3-ブロモアニリン(0.147 ml, 1.35 mmol)から、2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(460 mg, 収率99 %)を得た。

実施例４−２ 2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(460 mg, 1.21 mmol)とシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.725 ml, 4.89 mmol)から、2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル(433 mg, 収率64 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.78 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.23-7.10 (2H, m), 6.00 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (1H, m), 4.13 (1H, m), 1.94-1.35 (8H, m), 1.45 (9H, s), 1.39 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 558 (M+H)⁺。

実施例４−３ 2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル(383 mg, 0.686 mmol)から、2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(219 mg, 収率60 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δppm: 11.42 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.17 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.10 (1H, m), 5.99 (1H, m), 5.60 (2H, brs), 4.81 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.13 (1H, m), 1.94-1.58 (8H, m), 1.45 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 529 (M+H)⁺。

実施例４−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-ブロモフェニルアミノ)-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(100 mg, 0.189 mmol)から、標記目的化合物(73 mg, 収率83 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.10 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.07 (1H, tr, J=2.0 Hz), 8.04 (1H, m), 7.78 (2H, brs), 7.52 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.25 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.90 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.56 (1H, m), 1.91-1.42 (8H, m);
HRMS (ESI, m/z): 429.1039 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₁₉H₂₁BrN₆O-HCl, C: 48.99, H: 4.76, N 18.04, Cl: 7.61, Br: 17.61; found. C: 48.55, H: 4.66, N 17.77, Cl: 7.70, Br: 17.08;
mp. 270-271 ℃ (dec.)。

実施例５

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-4）
実施例５−１ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例４−３にて合成した2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(150 mg, 0.283 mmol)とテトラメチルスズ(0.118 ml, 0.849 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(33 mg, 0.028 mmol) 、リチウムクロリド(12 mg, 0. 283 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5 ml)を、１００℃にて５時間反応させた。反応液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド(0.102 mg, 収率77 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.27 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.21 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.94 (1H, m), 5.76 (2H, brs), 4.87 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.19 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.36 (3H, s), 1.92-1.55 (8H, m) 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 465 (M+H)⁺ 。

実施例５−２ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド(135 mg, 0.291 mmol)から、標記目的化合物(80 mg, 収率69 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.90 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.00 (1H, brs), 7.87 (2H, brs), 7.45 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, s), 7.23 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=6.2 Hz), 4.23 (1H, m), 3.60 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.91-1.35 (8H, m);
HRMS (FAB, m/z): 365.2092 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₀H₂₄N₆O₁-HCl, C: 57.84, H: 6.46, N 20.23; found. C: 57.93, H 6.19, N: 20.01;
mp. 270-271 ℃ (dec.)。

実施例６

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-5）
実施例６−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(400 mg, 1.63 mmol)と3-エチニルアニリン(0.193 ml, 1.71 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例６−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.978 ml, 8.15 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(821 mg, 収率100 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.73 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.28 (1H, tr, J=7.4 Hz), 7.22 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.02 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.20 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.06 (1H, s), 1.95-1.45 (8H, m), 1.45 (9H, s) , 1.39 (1H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 465 (M+H)⁺。

実施例６−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(821 mg, 1.63 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチンアミド(516 mg, 収率67 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.36 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.27 (1H, tr, J=7.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.00 (1H, m), 5.57 (2H, brs), 4.79 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.05 (1H, s), 1.95-1.45 (8H, m), 1.45 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 475 (M+H)⁺ 。

実施例６−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エチニルフェニルアミノ)ニコチンアミド(516 mg, 1.09 mmol)から、標記目的化合物(305 mg, 収率68 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.07 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.07-7.89 (4H, m), 7.60 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.35 (1H, tr, J=7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.24 (1H, s), 4.23 (1H, m), 3.58 (1H, m), 1.91-1.40 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 375 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₂N₆O-HCl-1/5H₂O, C: 60.85, H: 5.69, N 20.27; found. C: 60.86, H 5.65, N: 20.02;
mp. 295-296 ℃ (dec.)。

実施例７

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-6）
実施例７−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(400 mg, 1.63 mmol)と3-シアノアニリン(0.202 mg, 1.71 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例７−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.978 ml, 8.15 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(666 mg, 収率81 %)を得た。

実施例７−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(666 mg, 1.32 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチンアミド(398 mg, 収率63 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.63 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.14 (1H, m), 5.68 (2H, brs), 4.80 (1H, m), 4.20-4.15 (2H, m), 1.96-1.60 (8H, m), 1.46 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 476 (M+H)⁺ 。

実施例７−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-シアノフェニルアミノ)ニコチンアミド(398 mg, 0.837 mmol)から、標記目的化合物(278 mg, 収率81 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.18 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.10-7.95 (3H, m), 7.71 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.68-7.51 (3H, m), 6.96 (1H, d, J=6.7 Hz), 4.26 (1H, m), 3.57 (1H, m), 1.95-1.40 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 376 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₀H₂₁N₇O-11/10HCl-H₂O, C: 55.41, H: 5.60, N 22.61; found. C: 55.45, H 5.48, N: 22.49;
mp. 270-271 ℃ (dec.)。

実施例８

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-7）
実施例８−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(500 mg, 2.04 mmol)と3-フルオロアニリン(0.216 ml, 2.24 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例８−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.22 ml, 10.2 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(899 mg, 収率89 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.83 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.80 (1H, ddd, J=11.7, 2.4, 2.4 Hz), 7.26 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.78 (1H, m), 6.14 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.20-4.14 (2H, m), 2.00-1.55 (8H, m), 1.45 (9H, s) , 1.39 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 498 (M+H)⁺ 。

実施例８−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(899 mg, 1.81 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド(600 mg, 収率71 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.47 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.79 (1H, ddd, J=11.7, 2.4, 2.4 Hz), 7.25 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.77 (1H, m), 6.13 (1H, m), 5.60 (2H, brs), 4.81 (1H, m), 4.20-4.10 (2H, m), 2.00-1.55 (8H, m), 1.46 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 469 (M+H)⁺ 。

実施例８−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド(600 mg, 1.28 mmol)から、標記目的化合物(382 mg, 収率74 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δppm: 12.17 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.06 (1H, brs), 7.93 (2H, brs), 7.74 (1H, ddd, J=11.7, 2.4, 2.4 Hz), 7.52 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.95 (1H, d, J=6.6 Hz), 6.90 (1H, ddd, J=8.3, 8.3, 2.4 Hz), 4.25 (1H, m), 3.65 (1H, m), 1.95-1.35 (8H, m);
HRMS (ESI, m/z): 369.1913 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₁₉H₂₁FN₆O-6/5HCl-2/5H₂O, C: 54.42, H: 5.53, F: 4.53, N 20.04; found. C: 54.79, H 5.34, F: 4.85, N: 19.59;
mp. 265-266 ℃ (dec.)。

実施例９

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-8）
実施例９−１ 6-クロロ-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(500 mg, 2.04 mmol)と3-クロロアニリン(0.237 ml, 2.24 mmol)から、6-クロロ-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例９−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.22 ml, 10.2 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチン酸エチルエステル(1.05 g, 収率100 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.78 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (1H, tr, J=8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.03 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.20 (1H, m), 4.14 (1H, m), 2.00-1.55 (8H, m), 1.45 (9H, s) , 1.39 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 514 (M+H)⁺ 。

実施例９−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチン酸エチルエステル(1.05 g, 2.04 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチンアミド(431 mg, 収率44 %)を得た。
MS (FAB, m/z): 485 (M+H)⁺ 。

実施例９−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-シアノニコチンアミド(431 mg, 0.889 mmol)から、標記目的化合物(300 mg, 収率80 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δppm: 12.13 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.06 (1H, m), 7.95-7.85 (2H, brs), 7.94 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.37 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J=5.9 Hz), 4.26 (1H, m), 3.59 (1H, m), 1.92-1.37 (8H, m);
HRMS (ESI, m/z): 385.1656 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₁₉H₂₁ClN₆O-11/10HCl, C: 53.70, H: 5.24, N 19.78; found. C: 53.78, H 5.25, N: 19.53;
mp. 270-271 ℃ (dec.)。

実施例１０

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-10）
実施例１０−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(1.23 g, 5.0 mmol)と3-エトキシアニリン(686 mg, 5.0 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(1.48 g, 収率86 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.71 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.39 (1H, tr, J=2.4 Hz), 7.27 (1H, tr, J=8.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 6.72 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.44 (6H, tr, J=7.2 Hz)。

実施例１０−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(458 mg, 1.32 mmol)とシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(454 mg, 3.98 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(643 mg, 収率93 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.69 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.40 (1H, tr, J=2.0 Hz), 7.21 (1H, tr, J=8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.01 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.23 (1H, m), 4.14 (1H, m), 4.02 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.90-1.40 (8H, m),1.45 (9H, s), 1.40 (6H, tr, J=7.2 Hz)。

実施例１０−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド
窒素気流下、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(642 mg, 1.23 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(18 ml)に２N−水酸化ナトリウム水溶液(6.2 ml)を加えて、加熱還流下、１６時間反応させた。反応液を２N−塩酸水に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒に懸濁して、固形物を濾取して、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチン酸(591 mg, 収率97 %)を得た。

窒素気流下、得られた化合物(591 mg, 1.19 mmol)と1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(283 mg, 1.48 mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (200 mg, 1.48 mmol)のジクロロメタン溶液(10 ml)を、室温にて、２時間反応させた。０℃にて、反応液を２８％アンモニア水(1 ml)に加えて、室温下、２時間反応させた。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(420 mg, 収率69 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.30 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.26 (1H, tr, J=2.0 Hz), 7.20 (1H, tr, J=8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.00 (1H, brs), 5.56 (2H, brs), 4.80 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.21 (1H, m), 4.02 (2H, q, J =7.2 Hz), 1.92-1.26 (8H, m), 1.38 (3H, tr, J=7.2 Hz);
MS (ESI, m/z): 494(M+H)⁺。

実施例１０−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-エトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(420 mg, 0.85 mmol)から、標記目的化合物(267 mg, 収率73 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.00 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.02 (1H, brs), 7.90 (2H, brs), 7.46 (1H, brs), 7.38 (1H, tr, J=2.0 Hz), 7.22 (1H, tr, J=8.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 6.92 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 4.22 (1H, m), 4.02 (2H, m), 3.98 (1H, s), 1.90-1.35 (8H, m), 1.32 (3H, tr. J=7.2 Hz);
MS (ESI, m/z): 394(M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₆N₆O₂-HCl, C: 58.53, H: 6.32, N 19.50; found. C: 58.12, H 6.13, N: 19.21;
mp. 262-263 ℃ (dec.)。

実施例１１

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-11）
実施例１１−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(300 mg, 1.22 mmol)と3-トリフルオロメトキシアニリン(180 mg, 1.35 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(377 mg, 収率80 %)を得た。

実施例１１−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(377 mg, 0.977 mmol)とシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.586 ml, 4.89 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(371 mg, 収率67 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.89 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.10 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21-4.09 (2H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 1.78-1.70 (4H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.40 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 564 (M+H)⁺ 。

実施例１１−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(371 mg, 0.657 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(285 mg, 収率81 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.54 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.10 (1H, m), 5.59 (2H, brs), 4.81 (1H, m), 4.20-4.12 (2H, m), 1.95-1.87 (2H, m), 1.78-1.70 (4H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.45 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 535 (M+H)⁺ 。

実施例１１−４
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(285 mg, 0.533 mmol)から、標記目的化合物(195 mg, 収率78 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.25 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.10-8.02 (3H, m), 7.83 (1H, s), 7.55 (1H, brs), 7.48 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.26 (1H, m), 3.58 (1H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.47-1.36 (2H, m);
HRMS (ESI, m/z): 435.1770 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₀H₂₁F₃N₆O₂-HCl, C: 51.01, H: 4.71, N: 17.85, F: 12.10; found. C: 50.90, H: 4.60, N: 17.65, F: 12.17;
mp. 270-271 ℃ (dec.)。

実施例１２

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-12）
実施例１２−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(500mg, 2.04 mmol)と3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)アニリン(427 mg, 2.04 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例１２−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.22 ml, 10.2 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(1.08 g, 収率89 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.86 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.78 (1H, tr, J=2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.06 (1H, m), 5.86 (1H, tr, J=53.2 Hz), 4.78 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.21 (1H, m), 4.10 (1H, m), 1.93-1.50 (8H, m),1.43 (9H, s), 1.39 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 596 (M+H)⁺ 。

実施例１２−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(1.08 g, 1.81 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチンアミド(900 mg, 収率87 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.51 (1H, s), 7.77 (1H, tr, J=2.0 Hz), 7.76 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (1H, tr, J=8.2 Hz), 6.95 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.05 (1H, m), 5.93 (1H, tr, J=53.2 Hz), 5.62 (2H, brs), 4.80 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.10 (1H, m), 1.94-1.50 (8H, m),1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 567 (M+H)⁺ 。

実施例１２−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)フェニルアミノ]ニコチンアミド(900 mg, 1.59 mmol)から、標記目的化合物(512 mg, 収率64 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.21 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.06 (1H, m), 7.88 (2H, brs), 7.72 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.44 (1H, tr, J=8.2 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.90 (1H, m), 6.82 (1H, tr, J=51.6 Hz), 4.23 (1H, m), 3.57 (1H, m), 1.91-1.35 (8H, m);
HRMS (ESI, m/z): 467.1804 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₂F₄N₆O₂-11/10HCl, C: 49.79, H: 4.60, F: 15.00, N 16.59; found. C: 49.81, H: 4.58, F: 15.35, N 16.50;
mp. 280-281 ℃ (dec.)。

実施例１３

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-13）
実施例１３−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(885 mg, 3.61 mmol)と3-アミノベンジルアルコール(0.467 mg, 3.79 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(1.20 g, 収率100%)を得た。

実施例１３−２ 2-{3-[(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル]フェニルアミノ}-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル
窒素気流下、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(1.20 g, 3.61 mmol)の塩化メチレン溶液（15 ml）にt-ブチルジメチルシリルクロリド(653 mg, 4.33 mmol)、イミダゾール(369 mg, 5.42 mmol)を加えて、室温にて２時間攪拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、2-{3-[(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル]フェニルアミノ}-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(1.60 g, 収率99 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δppm: 10.57 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.21 (1H, tr, J=7.8 Hz), 5.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.63 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=6.8 Hz), 1.30 (3H, tr, J=6.8 Hz), 0.83 (9H, s), 0.10 (6H, s);
MS (FAB, m/z): 446 (M+H)⁺ 。

実施例１３−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-{3-[(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、2-{3-[(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル]フェニルアミノ}-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(1.60 g, 3.59 mmol)とシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.15 ml, 17.9 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-{3-[(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチン酸エチルエステル(2.07 g, 収率92 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δppm: 10.66 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.30 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.96 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.18 (1H, m), 4.10 (1H, m), 1.91-1.55 (8H, m), 1.44 (9H, s), 1.39 (3H, tr, J=6.8 Hz), 0.95 (9H, s), 0.11 (6H, s);
MS (FAB, m/z): 624 (M+H)⁺。

実施例１３−４ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-{3-[(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-{3-[(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチン酸エチルエステル(2.07 g, 3.32 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-{3-[(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチンアミド(1.13 g, 収率57 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.28 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.29 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.98 (1H, m), 5.58 (2H, brs), 4.81 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.16 (1H, m), 4.10 (1H, m), 1.92-1.54 (8H, m), 1.45 (9H, s), 0.94 (9H, s), 0.10 (6H, s);
MS (FAB, m/z): 595 (M+H)⁺ 。

実施例１３−５ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
窒素気流下、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-{3-[(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)メチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチンアミド(938 mg, 1.58 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（20 ml）に１Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(1.89 ml, 1.89 mmol)を滴下し、室温にて４時間攪拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(760 mg, 収率100 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.36 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.26 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.75 (1H, m), 5.62 (2H, brs), 4.75 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.54 (1H, m), 3.95 (1H, m), 1.74-1.50 (8H, m), 1.33 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 481 (M+H)⁺ 。

実施例１３−６ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(125 mg, 0.260 mmol)から、標記目的化合物(106 mg, 収率98 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.98 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.04-7.92 (4H, m), 7.52 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.02 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.79 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.28 (1H, m), 3.59 (1H, m), 1.90-1.40 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 381 (M+H)⁺ (salt free);
mp. 255-256 ℃ (dec.)。

実施例１４

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-14）
実施例１４−１ 2-{3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]フェニルアミノ}-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(885 mg, 3.61 mmol)と3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]アニリン(1.13 g, 4.49 mmol)から、2-{3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]フェニルアミノ}-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例１４−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]- 2-{3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、2-{3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]フェニルアミノ}-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.45 ml, 20.4 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]- 2-{3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチン酸エチルエステル(2.18 g, 収率84%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.66 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.27 (1H, s), 7.25 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.98 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.33 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.20 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.81 (2H, tr, J=7.2 Hz), 2.83 (2H, tr, J=7.2 Hz), 1.93-1.55 (8H, m), 1.45 (9H, s), 1.40 (3H, tr, J=7.4 Hz), 0.88 (9H, s), 0.10 (6H, s);
MS (FAB, m/z): 638 (M+H)⁺ 。

実施例１４−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-{3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]- 2-{3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチン酸エチルエステル(2.18 g, 3.42 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-{3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチンアミド(1.53 g, 収率74 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δppm: 11.30 (1H, s), 8.82 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.24 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.97 (1H, brs), 5.79 (2H, brs), 4.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.18 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.82 (2H, tr, J=7.3 Hz), 2.83 (2H, tr, J=7.3 Hz), 1.94-1.56 (8H, m), 1.45 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.10 (6H, s);
MS (FAB, m/z): 609 (M+H)⁺ 。

実施例１４−４ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
窒素気流下、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-{3-[2-(ｔ-ブチルジメチルシロキシ)エチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチンアミド(1.53 g, 2.51 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（30 ml）に１Mテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(3.02 ml, 3.02 mmol)を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(1.01 g, 収率81%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.29 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.53-7.49 (2H, m), 7.26 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.81 (1H, m), 5.57 (2H, brs), 4.77 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.02 (1H, m), 3.88 (2H, m), 2.87 (2H, tr, J=6.7 Hz), 1.94-1.56 (8H, m), 1.45 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 495 (M+H)⁺ 。

実施例１４−５ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(250 mg, 0.505 mmol)から、標記目的化合物(216 mg, 収率99 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.92 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.10-8.00 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.44 (1H, brs), 7.31 (1H, s), 7.25 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.77 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.67 (1H, brs), 4.26 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.62 (2H, tr, J=7.0 Hz), 2.73 (2H, tr, J=7.0 Hz), 1.93-1.37 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 395 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₆N₆O₂-HCl-4/5HCl, C: 56.64, H: 6.47, N 18.87; found. C: 56.41, H: 6.42, N 18.60;
mp. 250-251 ℃ (dec.)。

実施例１５

メチル (E)-3-{3-[6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-3-カルバモイル-5-シアノピリジン-2-イルアミノ]フェニル}アクリラート・塩酸塩(例示化合物II-6)
実施例１５−１メチル (E)-3-(3-{6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-3-カルバモイル-5-シアノピリジン-2-イルアミノ}フェニル)アクリラート
実施例４−３にて合成した2-(3-ブロモフェニルアミノ)-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(500 mg, 0.944 mmol)とアクリル酸メチル(0.850 ml, 9.44 mmol)、パラジウムアセタート(40 mg, 0.189 mmol) 、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(210 mg, 0. 378 mmol) 、トリエチルアミン(0.260 ml, 1.89 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(10 ml)を、１１０℃にて７時間反応させた。反応液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル (E)-3-(3-{6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-3-カルバモイル-5-シアノピリジン-2-イルアミノ}フェニル)アクリラート(0.426 mg, 収率84 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.53 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.44 (1H, d, J=16.0 Hz), 6.25 (2H, brs), 5.94 (1H, m), 5.00 (1H, m), 4.15-4.10 (2H, m), 3.80 (3H, s), 1.92-1.53 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 535 (M+H)⁺ 。

実施例１５−２メチル (E)-3-{3-[6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-3-カルバモイル-5-シアノピリジン-2-イルアミノ]フェニル}アクリラート・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、メチル (E)-3-(3-{6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-3-カルバモイル-5-シアノピリジン-2-イルアミノ}フェニル)アクリラート(100 mg, 0.187 mmol)から、標記目的化合物(58 mg, 収率66 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.97 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.03 (1H, brs), 7.96-7.88 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.40 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.85 (1H, d, J=6.7 Hz), 6.67 (1H, d, J=16.0 Hz), 4.26 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.54 (1H, m), 1.89-1.35 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 435 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₃H₂₆N₆O₃-HCl-4/5H₂O, C: 56.92, H: 5.94, N 17.31; found. C: 56.96, H: 5.81, N 16.98;
mp. 263-264 ℃ (dec.)。

実施例１６

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩(例示化合物I-15)
実施例１６−１メチル (E)-3-(3-{6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-3-カルバモイル-5-シアノピリジン-2-イルアミノ}フェニル)プロピオナート
実施例１５−１にて合成したメチル (E)-3-(3-{6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-3-カルバモイル-5-シアノピリジン-2-イルアミノ}フェニル)アクリラート (326 mg, 0.610 mmol) と１０％パラジウム炭素触媒(65 mg)のメタノール溶液(6 ml)を水素雰囲気下、室温にて、１２時間攪拌させた。反応液をセライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル (E)-3-(3-{6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-3-カルバモイル-5-シアノピリジン-2-イルアミノ}フェニル)プロピオナート(250 mg, 収率77 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.38 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.23 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.91 (3H, brs), 4.91 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.94 (2H, tr, J=7.4 Hz), 2.65 (2H, tr, J=7.4 Hz), 1.94-1.55 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 537 (M+H)⁺ 。

実施例１６−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
窒素気流下、メチル (E)-3-(3-{6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-3-カルバモイル-5-シアノピリジン-2-イルアミノ}フェニル)プロピオナート(150 mg, 0.28 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 ml)に、１M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.66 ml, 1.66 mmol)を−７８℃にて滴下し、−２０℃にて５時間攪拌した。反応液に酒石酸カリウムナトリウム塩の水溶液、酢酸エチルを加えて、室温にて一晩攪拌させた。反応液を酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(55 mg, 収率39%)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.36 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.53-7.48 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.22 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.96 (2H, brs), 5.78 (1H, m), 4.94 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.67 (2H, tr, J=6.7 Hz), 2.72 (2H, tr, J=6.7 Hz), 1.90-1.53 (10H, m), 1.42 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 537 (M+H)⁺ 。

実施例１６−３ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(55 mg, 0.108 mmol)から、標記目的化合物13 mg, 収率27 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δppm: 11.93 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.00 (1H, m), 7.90-7.83 (2H, m), 7.48 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.26 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.93 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.78 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.49 (1H, m), 4.27 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.41 (2H, m), 2.61 (1H, tr, J=7.3 Hz), 1.90-1.40 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 409 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₂H₂₈N₆O₂-HCl-3H₂O, C: 52.95, H: 7.07, N 16.84; found. C: 53.35, H: 6.71, N 16.71;
mp. 215-216 ℃ (dec.)。

実施例１７

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-メトキシメチルフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-16）
実施例１７−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(メトキシメチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(400 mg, 1.63 mmol)と3-メトキシメチルアニリン(246 mg, 1.80 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(メトキシメチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(560 mg, 99 %)を得た。

実施例１７−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(メトキシメチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-(3-メトキシメチルフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(560 mg, 1.62 mmol)とシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.971 ml, 8.10 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(メトキシメチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(836 mg, 収率99 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.72 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.31 (1H, tr, J=8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.81 (1H, m), 4.46 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.23 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.40 (3H, s), 1.92-1.40 (8H, m), 1.43 (9H, s), 1.39 (3H, tr, J=7.4 Hz);
MS (FAB, m/z): 524 (M+H)⁺ 。

実施例１７−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(メトキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(メトキシメチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(836 mg, 1.60 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(メトキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(569 mg, 収率72 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.44 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.28 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.07 (2H, brs), 5.89 (1H, m), 4.98 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.20 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.39 (3H, s), 1.92-1.55 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 495 (M+H)⁺ 。

実施例１７−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-メトキシメチルフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(メトキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(569 mg, 1.15 mmol)から、標記目的化合物(472 mg, 収率95 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.00 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.03 (1H, brs), 7.96 (2H, brs), 7.55-7.45 (3H, m), 7.33 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.81 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.42 (2H, s), 4.26 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.33 (3H, s), 1.92-1.38 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 395 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₆N₆O₂-6/5HCl-7/5CH₃OH, C: 55.81, H: 6.81, N 17.51; found. C: 55.96, H 6.39, N: 17.45;
mp. 245-246 ℃ (dec.)。

実施例１８

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-17）
実施例１８−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(400 mg, 1.63 mmol)と3-(2-メトキシエチル)アニリン(259 mg, 1.71 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例１８−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.978 ml, 8.15 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(860 mg, 収率98 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.67 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.26 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.97 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.96 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.62 (2H, tr, J=7.0 Hz), 3.36 (3H, s), 2.89 (2H, tr, J=7.0 Hz), 1.95-1.50 (8H, m), 1.43 (9H, s), 1.26 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 538 (M+H)⁺ 。

実施例１８−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(860 mg, 1.60 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(435 mg, 収率54 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.35 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.24 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.93 (1H, m), 5.79 (2H, brs), 4.88 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.62 (2H, tr, J=7.0 Hz), 3.36 (3H, s), 2.88 (2H, tr, J=7.0 Hz), 1.95-1.50 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 509 (M+H)⁺ 。

実施例１８−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-メトキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(435 mg, 0.855 mmol)から、標記目的化合物(180 mg, 収率47 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11. 92 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.01 (1H, brs), 7.87 (2H, brs), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.45 (1H, brs), 7.30 (1H, s), 7.26 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J=6.7 Hz), 4.24 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.54 (2H, tr, J=7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 2.81 (2H, tr, J=7.0 Hz), 1.91-1.35 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 409 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₂H₂₈N₆O₂-HCl-1/5H₂O, C: 59.91, H: 6.61, N 18.74; found. C: 58.84, H 6.51, N: 18.68;
mp. 260-261 ℃ (dec.)。

実施例１９

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-21）
実施例１９−１ 6-クロロ-2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(1.35 g, 5.51 mmol)と3-(2-ベンジルオキシ)エトキシアニリン(1.34 g, 5.51 mmol)から、6-クロロ-2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル(2.14 g, 収率86 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.72 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.42 (1H, tr, J=2.4 Hz), 7.42-7.30 (5H, m), 7.27 (1H, tr, J=8.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 6.77 (1H, dd, J=8.0, 1.2 Hz), 4.65 (2H, s), 4.42 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.15 (2H, tr, J=5.0 Hz), 3.86 (2H, tr, J=5.0 Hz), 1.44 (6H, tr, J=7.2 Hz)。

実施例１９−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]- 2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル(2.13 g, 4.71 mmol)とシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.69 g, 23.6 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]- 2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル (2.77 g, 収率93 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.69 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.37-7.26 (6H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 6.65 (1H, m), 6.00 (1H, brs), 4.79 (1H, brs), 4.62 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.21 (1H, m), 4.15 (2H, tr, J=5.0 Hz), 4.09 (1H, m), 3.82 (2H, tr, J=5.0 Hz), 1.90-1.35 (8H, m), 1.39 (3H, tr, J=7.2 Hz)。

実施例１９−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル(2.73 g, 4.33 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]- 2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド (1.66 g, 収率71 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.33 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.37-7.26 (6H, m), 7.20-7.21 (2H, m), 6.64 (1H, m), 5.98 (1H, brs), 5.64 (2H, brs), 4.82 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.62 (2H, s), 4.18-4.09 (2H, m), 4.13 (2H, tr, J=5.0 Hz), 3.82 (2H, tr, J=5.0 Hz), 1.90-1.35 (8H, m), 1.45 (9H, s);
MS (ESI, m/z): 600 (M+H)⁺。

実施例１９−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]- 2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(450 mg, 0.75 mmol)から、標記目的化合物(332 mg, 収率80 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.00 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.01 (1H, brs), 7.72 (2H, brs), 7.48 (1H, brs), 7.40 (1H, tr, J=2.0 Hz), 7.35-7.26 (5H, m), 7.24 (1H, tr, J=8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.69 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 4.55 (2H, s), 4.22 (1H, m), 4.15 (2H, tr, J=5.0 Hz), 3.76 (2H, tr, J=5.0 Hz), 3.60 (1H, m), 1.90-1.36 (8H, m);
MS (ESI, m/z): 500 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₈H₃₂N₆O₃-HCl, C: 62.62, H: 6.19 N 15.65; found. C: 62.19, H 6.22, N: 15.44;
mp. 260-261 ℃ (dec.)。

実施例２０

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(2-ヒドロキシ)エトキシフェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-18）
実施例２０−１ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-ヒドロキシ)エトキシフェニルアミノ]ニコチンアミド
実験例１９−３にて合成した6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-[3-(2-ベンジルオキシ)エトキシフェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(500 mg, 0.83 mmol)と１０％パラジウム炭素触媒（５０％含水タイプ）(80 mg)のエタノール懸濁液に、１Ｎ−塩酸水溶液（1 ml）を加えて、水素雰囲気下、室温にて、３時間反応させた。反応液をセライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-ヒドロキシ)エトキシフェニルアミノ]ニコチンアミド(282 mg, 収率66 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.32 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.51 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.0, 2.4 Hz), 5.87 (1H, brs), 5.56 (2H, brs), 4.80 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.35 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.09 (2H, tr, J=5.0 Hz), 3.96 (2H, tr, J=5.0 Hz), 2.60 (1H, brs), 1.90-1.35 (8H, m), 1.42 (9H, s);
MS (ESI, m/z): 510 (M+H)⁺。

実施例２０−２ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(2-ヒドロキシ)エトキシフェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-ヒドロキシ)エトキシフェニルアミノ]ニコチンアミド(275 mg, 0.54 mmol)から、標記目的化合物(209 mg, 収率87 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.99 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.00 (1H, brs), 7.70 (2H, brs), 7.46 (1H, brs), 7.36 (1H, tr, J=2.0 Hz), 7.24 (1H, tr, J=8.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.68 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 4.84 (1H, tr, J=4.4 Hz), 4.23 (1H, m), 4.01 (2H, m), 3.71 (2H, dd, J=8.0, 4.0 Hz), 3.61 (1H, m), 1.90-1.36 (8H, m);
MS (ESI, m/z): 410 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₆N₆O₃-HCl-H₂O, C: 54.25, H: 6.29, N 17.88; found. C: 54.26, H 6.10, N: 17.88;
mp. 268-269 ℃ (dec.)。

実施例２１

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(フェノキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-19）
実施例２１−１ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(フェノキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
実施例１３−５にて合成した6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(150 mg, 0.312 mmol)とフェノール(0.033 ml, 0.375 mmol)、トリフェニルホスフィン(98 mg, 0.375 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml)に、０℃にて、２．２Ｍアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(0.213 ml, 0.468 mmol)を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(フェノキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(0.128 mg, 収率74 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.39 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.29 (2H, m), 7.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.00-6.94 (3H, m), 5.94 (1H, m), 5.71 (2H, brs), 5.05 (2H, s), 4.82 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.19 (1H, m), 4.07 (1H, m), 1.70-1.40 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 557 (M+H)⁺ 。

実施例２１−２ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(フェノキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(フェノキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(128 mg, 0.230 mmol)から、標記目的化合物(81 mg, 収率72 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 12.04 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.80-7.60 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, m), 7.37 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.33-6.27 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.05-6.92 (3H, m), 6.80 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.24 (1H, m), 3.53 (1H, m), 1.87-1.21 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 457 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₆H₂₈N₆O₂-10/9HCl, C: 62.83, H: 5.90, N 16.91; found. C: 62.77, H: 5.99, N 16.44;
mp. 255-256 ℃ (dec.)。

実施例２２

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(2-フェノキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物I-20）
実施例２２−１ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-フェノキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
実施例１４−４にて合成した6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(150 mg, 0.303 mmol)とフェノール(0.029 ml, 0.334 mmol)、トリフェニルホスフィン(88 mg, 0.334 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml)に、０℃にて、２．２Ｍアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(0.165 ml, 0.364 mmol)を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-フェノキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(0.125 mg, 収率72 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.36 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.29-7.24 (3H, m), 7.02 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.95-6.89 (3H, m), 5.94 (1H, m), 5.71 (2H, brs), 4.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.18 (2H, tr, J=7.4 Hz), 4.17 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.09 (2H, tr, J=7.4 Hz), 1.92-1.50 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 571 (M+H)⁺ 。

実施例２２−２ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(2-フェノキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(2-フェノキシエチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(125 mg, 0.219 mmol)から、標記目的化合物(78 mg, 収率70 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δppm: 11.95 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.01 (1H, m), 7.91 (2H, brs), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.32-7.24 (3H, m), 7.06 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.95-6.89 (3H, m), 6.78 (1H, d, J=6.7 Hz), 4.26 (1H, m), 4.19 (2H, tr, J=7.0 Hz), 3.57 (1H, m), 3.04 (2H, tr, J=7.0 Hz), 1.90-1.34 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 471 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₇H₃₀N₆O₂-HCl-2/5H₂O, C: 63.06, H: 6.23, N 16.34; found. C: 63.09, H 6.11, N: 16.11;
mp. 273-274 ℃ (dec.)。

実施例２３

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-{[3-(E)-(メトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-1）
実施例２３−１ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-ホルミルフェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例１３−５にて合成した6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(100 mg, 0.208 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3 ml)に、デスマーチン試薬(106 mg, 0.250 mmol)を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-ホルミルフェニルアミノ)ニコチンアミド(86 mg, 収率87 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.57 (1H, s), 10.02 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.00 (1H, m), 5.82 (2H, brs), 4.83 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.12 (1H, m), 1.95-1.50 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 479 (M+H)⁺ 。

実施例２３−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-{3[(E)-(メトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド
6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-ホルミルフェニルアミノ)ニコチンアミド(86 mg, 0.180 mmol)のテトラヒドロフラン(1 ml)とメタノール(1 ml)の混合溶液にO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(18 mg, 0.216 mmol)、炭酸水素ナトリウム(18 mg, 0.216 mmol)を加えて、室温にて１時間攪拌させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-{3[(E)-(メトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド(67 mg, 収率74 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.43 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.30 (1H, tr, J=7.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.16 (2H, brs), 5.90 (1H, m), 4.98 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.96 (3H, s), 1.90-1.50 (8H, m), 1.44 (9H, s)。

実施例２３−３ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-{[3-(E)-(メトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-{3[(E)-(メトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド(67 mg, 0.132 mmol)から、標記目的化合物(24 mg, 収率41 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.99 (1H, s), 8.40 (1H, s), 7.25 (1H, s), 8.04 (1H, m), 7.88-7.74 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.40 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J=6.3 Hz), 4.24 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.55 (1H, m), 1.90-1.35 (8H, m);
HRMS (FAB, m/z): 408.2147 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₅N₇O₂-11/10HCl-1/5H₂O, C: 55.90, H: 5.92, N 21.73; found. C: 55.98, H 5.81, N: 21.57;
mp. 260-261 ℃ (dec.)。

実施例２４

2-{3-[(E)-(アリロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-2）
実施例２４−１ 2-{3-[(E)-(アリロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド
実施例２３−２と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-ホルミルフェニルアミノ)ニコチンアミド(70 mg, 0.146 mmol)とO-アリルヒドロキシルアミン塩酸塩(24 mg, 0.219 mmol)から、2-{3-[(E)-(アリロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(51 mg, 収率65 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δppm: 11.35 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.04 (1H, m), 5.96 (1H, m), 5.76 (2H, brs), 5.35 (1H, dd, J=17.1, 1.5 Hz), 5.25 (1H, dd, J=10.3, 1.5 Hz), 4.86 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.68 (1H, d, J=5.9 Hz), 4.17-4.05 (2H, m), 1.90-1.30 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 534 (M+H)⁺ 。

実施例２４−２ 2-{3-[(E)-(アリロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、2-{3-[(E)-(アリロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(51 mg, 0.096 mmol)から、標記目的化合物(30 mg, 収率67 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δppm: 11.98 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.05 (1H, m), 7.89 (2H, brs), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (1H, m), 7.41 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.02 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J=17.1, 1.5 Hz), 5.24 (1H, dd, J=10.3, 1.5 Hz), 4.65 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.22 (1H, m), 3.56 (1H, m), 1.90-1.30 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 434 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₃H₂₇N₇O₂-6/5HCl-1/5H₂O, C: 57.45, H: 5.99, N 20.39; found. C: 57.76, H 5.87, N: 19.91;
mp. 263-264 ℃ (dec.)。

実施例２５

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-{3-[(E)-(シクロプロピルメトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-3）
実施例２５−１ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-{3-[(E)-(シクロプロピルメトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド
実施例２３−２と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-ホルミルフェニルアミノ)ニコチンアミド(150 mg, 0.313 mmol)とO-(シクロプロピルメチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(46 mg, 0.376 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-{3-[(E)-(シクロプロピルメトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド(109 mg, 収率63 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.32 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.97 (1H, m), 5.72 (2H, brs), 4.84 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.17-4.05 (2H, m), 3.99 (2H, d, J=7.0 Hz), 1.90-1.50 (8H, m), 1.44 (9H, s), 1.30 (1H, m) , 0.61-0.56 (2H, m) , 0.34-0.30 (2H, m);
MS (FAB, m/z): 548 (M+H)⁺ 。

実施例２５−２ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-{3-[(E)-(シクロプロピルメトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-{3-[(E)-(シクロプロピルメトキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}ニコチンアミド(109 mg, 0.199 mmol)から、標記目的化合物(70 mg, 収率73 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.97 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.03 (1H, m), 7.87 (2H, brs), 7.74 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, m), 7.40 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.83 (1H, d, J=6.3 Hz), 4.23 (1H, m), 3.95 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.56 (1H, m), 1.91-1.32 (8H, m), 1.14 (1H, m), 0.55-0.51 (2H, m), 0.31-0.27 (2H, m);
MS (FAB, m/z): 448 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₄H₂₉N₇O₂-11/10HCl-2/5H₂O, C: 58.25, H: 6.29, N 19.81; found. C: 58.57, H 6.23, N: 19.40;
mp. 270-271 ℃ (dec.)。

実施例２６

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-{3-[(E)-(ベンジロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-4）
実施例２６−１ 2-{3-[(E)-(ベンジロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド
実施例２３−２と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3-ホルミルフェニルアミノ)ニコチンアミド(150 mg, 0.313 mmol)とO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(60 mg, 0.376 mmol)から、2-{3-[(E)-(ベンジロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(112 mg, 収率61 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.29 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.75 (2H, s), 7.70 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.43-7.26 (7H, m), 5.97 (1H, m), 5.61 (2H, brs), 5.21 (2H, s), 4.17-4.03 (2H, m), 1.90-1.50 (8H, m), 1.43 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 584 (M+H)⁺ 。

実施例２６−２ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-{3-[(E)-(ベンジロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、2-{3-[(E)-(ベンジロキシイミノ)メチル]フェニルアミノ}-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(112 mg, 0.192 mmol)から、標記目的化合物(90 mg, 収率90 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δppm: 11.97 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.03 (1H, m), 7.83 (2H, brs), 7.75 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, m), 7.42-7.30 (7H, m), 6.84 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.23 (1H, m), 3.54 (1H, m), 1.90-1.35 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 484 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₇H₂₉N₇O₂-6/5HCl-2/5H₂O, C: 60.67, H: 5.85, N 18.34; found. C: 60.79, H 5.72, N: 18.21;
mp. 260-261 ℃ (dec.)。

実施例２７

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(シアノメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-5）
実施例２７−１ 3-({6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-3-カルバモイルピリジン-2-イル}アミノ)ベンジルメタンスルホナート
実施例１３−５にて合成した6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(500 mg, 1.04 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7 ml)に、０℃にてメタンスルホニルクロリド(0.097 ml, 1.25 mmol)とトリエチルアミン(0.174 ml, 1.25 mmol)を加えて、２０分攪拌した。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、3-({6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-3-カルバモイルピリジン-2-イル}アミノ)ベンジルメタンスルホナート(487 mg, 収率84 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.47 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.36 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.96 (1H, m), 5.75 (2H, brs), 5.24 (2H, s), 4.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.22 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.95 (3H, s), 1.95-1.50 (8H, m), 1.42 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 558 (M+H)⁺ 。

実施例２７−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(シアノメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
3-({6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-3-カルバモイルピリジン-2-イル}アミノ)ベンジルメタンスルホナート(150 mg, 0.269 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 ml)溶液に、シアン化ナトリウム(20 mg, 0.403 mmol)を加えて、室温にて２０時間攪拌させた。反応液を水に注いで酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で順次洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(シアノメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(108 mg, 収率82 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.47 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.31 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.95-5.85 (3H, m), 4.88 (1H, m), 4.25 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.77 (2H, d, J=4.3 Hz), 1.94-1.50 (8H, m), 1.42 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 490 (M+H)⁺ 。

実施例２７−３ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(シアノメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(シアノメチル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(108 mg, 0.221 mmol)から、標記目的化合物(60 mg, 収率64 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δppm: 12.03 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.10-7.88 (3H, m), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55-7.45 (2H, m), 7.38 (1H, tr, J=7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.30 (1H, m), 4.06 (2H, s), 3.59 (1H, m), 1.90-1.38 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 390 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₃N₇O-13/10HCl-13/10H₂O, C: 54.80, H: 5.89, N 21.30; found. C: 55.09, H 5.67, N: 21.16;
mp. 236-237 ℃ (dec.)。

実施例２８

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-7）
実施例２８−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(400 mg, 1.63 mmol)と3-(モルホリン-4-イル)アニリン(0.305 mg, 1.71 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例２８−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.978 ml, 8.15 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(876 mg, 収率95 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.63 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.23 (1H, tr, J=7.8 Hz), 6.88 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J=7.8, 2.0 Hz), 5.95 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.20 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.85 (4H, tr, J=4.7 Hz), 3.17 (4H, tr, J=4.7 Hz), 1.90-1.49 (8H, m), 1.43 (9H, s), 1.39 (3H, tr, J=7.4 Hz);
MS (FAB, m/z): 565 (M+H)⁺ 。

実施例２８−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(876 mg, 1.55 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(604 mg, 収率73 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.23 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.22 (1H, tr, J=8.2 Hz), 6.87 (1H, s), 6.67 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 5.95 (1H, m), 5.56 (2H, brs), 4.80 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.86 (4H, tr, J=4.7 Hz), 3.16 (4H, tr, J=4.7 Hz), 1.90-1.50 (8H, m), 1.43 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 536 (M+H)⁺ 。

実施例２８−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(604 mg, 1.13 mmol)から、標記目的化合物(526 mg, 収率99 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.83 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.01-7.91 (3H, m), 7.43 (1H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 7.01 (1H, s), 6.77 (2H, m), 4.21 (1H, m), 3.77 (4H, tr, J=4.7 Hz), 3.58 (1H, m), 3.15 (4H, tr, J=4.7 Hz), 1.90-1.35 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 436 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₆N₆O₃-2HCl-5/2CH₃OH, C: 52.04, H: 7.02, N 16.66; found. C: 52.21, H 6.65, N: 16.48;
mp. 230-231 ℃ (dec.)。

実施例２９

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-8）
実施例２９−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(444 mg, 1.81 mmol)と3,4-ジメトキシアニリン(0.278 ml, 1.81 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例２９−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.08 ml, 9.05 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(870 mg, 収率89 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.49 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.27 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.88 (1H, m), 4.78 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.18 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 1.88-1.40 (8H, m),1.42 (9H, s), 1.39 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 539 (M⁺)。

実施例２９−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチン酸エチルエステル(870 mg, 1.61 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(646 mg, 収率78 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.09 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.28 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.89 (1H, m), 5.56 (2H, brs), 4.80 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 1.88-1.40 (8H, m),1.43 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 510 (M⁺)。

実施例２９−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-(3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド(646 mg, 1.27 mmol)から、標記目的化合物(425 mg, 収率75 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.67 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.00-7.80 (3H, m), 7.40 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.70 (1H, d, J=6.7 Hz), 4.18 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.55 (1H, m), 1.88-1.30 (8H, m);
HRMS (ESI, m/z): 411.2160 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₁H₂₆N₆O₃-6/5HCl-1/5H₂O, C: 55.09, H: 6.08, N 18.36; found. C: 55.23, H 6.06, N: 18.19;
mp. 275-276 ℃ (dec.)。

実施例３０

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-9）
実施例３０−１
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(400 mg, 1.63 mmol)と4-(モルホリン-4-イル)アニリン(305 mg, 1.71 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例３０−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.978 ml, 8.15 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(616 mg, 収率67 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.52 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.53 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.89 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.92 (1H, m), 4.81 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.4 Hz), 4.18 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.88 (4H, tr, J=4.7 Hz), 3.14 (4H, tr, J=4.7 Hz), 1.92-1.45 (8H, m), 1.43 (9H, s), 1.39 (3H, tr, J=7.4 Hz)。

実施例３０−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(616 mg, 1.09 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(396 mg, 収率68 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.14 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.53 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.90 (1H, m), 5.55 (2H, brs), 4.81 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.88 (4H, tr, J=4.7 Hz), 3.13 (4H, tr, J=4.7 Hz), 1.92-1.50 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 536 (M+H)⁺ 。

実施例３０−４
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(396 mg, 0.739 mmol)から、標記目的化合物(290 mg, 収率83 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.86 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.07-7.97 (3H, m), 7.68-7.40 (3H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=6.7 Hz), 4.19 (1H, m), 3.86 (4H, m), 3.62 (1H, m), 3.24 (4H, m), 1.91-1.37 (8H, m);
MS (FAB, m/z): 436 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₃H₂₉N₇O₂-2HCl-3/2H₂O, C: 51.59, H: 6.40, N 18.31; found. C: 51.56, H 6.78, N: 18.01;
mp. 282-283 ℃ (dec.)。

実施例３１

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-10）
実施例３１−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(600mg, 2.45 mmol)と4-(チオモルホリン-4-イル)アニリン(476 mg, 2.45 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例３１−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.47 ml, 12.2 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(1.31 g, 収率92 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.51 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.93 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.17 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.49 (4H, tr, J=5.1 Hz), 2.77 (4H, tr, J=5.1 Hz), 1.92-1.45 (8H, m), 1.44 (9H, s), 1.38 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 581 (M+H)⁺ 。

実施例３１−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(1.31 g, 2.26 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(890 mg, 収率72 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.14 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.51 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.93 (1H, m), 5.60 (2H, brs), 4.82 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.48 (4H, tr, J=5.1 Hz), 2.77 (4H, tr, J=5.1 Hz), 1.94-1.54 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 552 (M+H)⁺ 。

実施例３１−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[4-(チオモルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(890 mg, 1.61 mmol)から、標記目的化合物(298 mg, 収率38 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.93 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.09-7.95 (3H, m), 7.63-7.34 (4H, m), 7.00 (1H, m), 6.83 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.19 (1H, m), 3.66-3.54 (5H, m), 3.05-2.84 (4H, m), 1.92-1.38 (8H, m);
HRMS (ESI, m/z): 452.2238 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₃H₂₉N₇OS-21/10HCl-9/5H₂O, C: 49.28, H: 6.24, N 17.49, S: 5.72; found. C: 49.98, H: 6.08, N 17.42, S: 6.30;
mp. 275-276 ℃ (dec.)。

実施例３２

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-11）
実施例３２−１ 6-クロロ-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(500 mg, 2.04 mmol)と3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(439 mg, 2.24 mmol)から、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例３２−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.22 ml, 10.2 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(916 mg, 収率77 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.70 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J=14.9, 2.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 6.89 (1H, dd, J=9.0, 9.0 Hz), 6.04 (1H, m), 4.79 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.20-4.14 (2H, m), 3.88 (4H, tr, J=4.7 Hz), 3.07 (4H, tr, J=4.7 Hz), 2.00-1.55 (8H, m), 1.45 (9H, s) , 1.39 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 583 (M+H)⁺ 。

実施例３２−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル(566 mg, 0.971 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(400 mg, 収率74 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.35 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J=14.5, 1.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J=9.0, 1.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J=9.0, 9.0 Hz), 6.04 (1H, m), 5.57 (2H, brs), 4.81 (1H, m), 4.20-4.13 (2H, m), 3.88 (4H, tr, J=4.7 Hz), 3.07 (4H, tr, J=4.7 Hz), 2.00-1.55 (8H, m), 1.45 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 554 (M+H)⁺ 。

実施例３２−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノ-2-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]ニコチンアミド(400 mg, 0.723 mmol)から、標記目的化合物(160 mg, 収率45 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.97 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.04-7.91 (3H, m), 7.70 (1H, dd, J=15.3, 2.0 Hz), 7.46 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=9.0, 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=9.0, 9.0 Hz), 6.86 (1H, d, J=6.3 Hz), 4.21 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.74 (4H, tr, J=4.7 Hz), 2.97 (4H, tr, J=4.7 Hz), 1.95-1.35 (8H, m);
HRMS (ESI, m/z): 454.2530 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₃H₂₈FN₇O₂-21/10HCl-19/10H₂O, C: 48.95, H: 6.06, F: 3.37, N 17.37; found. C: 49.26, H 6.27, F: 3.70, N: 16.99;
mp. 280-281 ℃ (dec.)。

実施例３３

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-12）
実施例３３−１ 6-クロロ-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(1.00 g, 4.08 mmol)と3-クロロ-4-モルホリン-4-イルアニリン(868 mg, 4.48 mmol)から、6-クロロ-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例３３−２ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、6-クロロ-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(2.44 ml, 20.4 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル(1.43 g, 収率61 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.66 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.96 (1H, m), 4.83 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.20 (1H, m), 4.13 (1H, m), 3.88 (4H, tr, J=4.3 Hz), 3.04 (4H, tr, J=4.3 Hz), 1.94-1.55 (8H, m), 1.44 (9H, s) , 1.39 (3H, tr, J=7.0 Hz)。

実施例３３−３ 6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル(1.43 g, 2.51 mmol)から、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(967 mg, 収率68 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.30 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.73 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.92 (1H, m), 5.60 (2H, brs), 4.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 4.19 (1H, m), 4.12 (1H, m), 3.88 (4H, tr, J=4.3 Hz), 3.04 (4H, tr, J=4.3 Hz), 1.95-1.55 (8H, m), 1.45 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 570 (M+H)⁺ 。

実施例３３−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-2-[3-クロロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(967 mg, 1.70 mmol)から、標記目的化合物(780 mg, 収率91 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.94 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.04-7.93 (3H, m), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.46 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=7.0 Hz), 4.42 (1H, m), 3.74 (4H, tr, J=4.3 Hz), 3.57 (1H, m), 2.94 (4H, tr, J=4.3 Hz), 1.94-1.37 (8H, m);
HRMS (ESI, m/z): 470.2052 (M+H)⁺ (salt free);
Anal. calc. for C₂₃H₂₈N₇O₂-9/5HCl-11/10H₂O, C: 49.74, H: 5.81, Cl: 17.87, N 17.65; found. C: 50.04, H 6.13, Cl: 17.83, N: 17.26;
mp. 280-281 ℃ (dec.)。

実施例３４

6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩（例示化合物II-13）
実施例３４−１ 2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−１と同様にして、2,6-ジクロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステル(715 mg, 2.92 mmol)と3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(900 mg, 3.50 mmol)から、2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステルを得た。

実施例３４−２ 2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル
実施例１−２と同様にして、2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチルエステルとシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(1.75 ml, 14.6 mmol)から、2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル(284 mg, 収率16 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 10.67 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.93 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.22 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.89 (4H, tr, J=4.3 Hz), 3.03 (4H, tr, J=4.3 Hz), 1.93-1.50 (8H, m), 1.44 (9H, s), 1.39 (3H, tr, J=7.0 Hz);
MS (FAB, m/z): 642 (M⁺)。

実施例３４−３ 2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド
実施例１−３と同様にして、2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチン酸エチルエステル(284 mg, 0.441 mmol)から、2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(139 mg, 収率51 %)を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δppm: 11.31 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.73 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.91 (1H, m), 5.58 (2H, brs), 4.80 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.89 (4H, tr, J=4.3 Hz), 3.02 (4H, tr, J=4.3 Hz), 1.94-1.50 (8H, m), 1.44 (9H, s);
MS (FAB, m/z): 613 (M⁺)。

実施例３４−４ 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-5-シアノニコチンアミド・塩酸塩
実施例１−４と同様にして、2-[3-ブロモ-4-(モルホリン-4-イル)フェニルアミノ]-6-[シス-2-(t-ブトキシカルバミド)シクロヘキシルアミノ]-5-シアノニコチンアミド(139 mg, 2.26 mmol)から、標記目的化合物(58 mg, 収率47 %)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δppm: 11.94 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.05-7.83 (3H, m), 7.48 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.63 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.25 (1H, m), 3.75 (4H, tr, J=4.3 Hz), 3.66 (1H, m), 2.93 (4H, tr, J=4.3 Hz), 1.90-1.40 (8H, m);
HRMS (ESI, m/z): 514.1758 (M+H)⁺ (salt free);
mp. 280-281 ℃ (dec.)。

本発明化合物の生物活性は以下の試験法を用いて評価した。
(試験例１)

Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害試験
１）Ｓｙｋ蛋白質作製：ヒトＳｙｋ遺伝子は、ヒト脾臓由来のｃＤＮＡライブラリーを用いてＰＣＲ法によりクローニングした。

ＳｙｋのＮ−末端にヒスチジン６残基のＨｉｓタグを付加させるように設計したｃＤＮＡをＰＣＲ法により増幅し、バキュロウィルス発現システム（ＧＩＢＣＯＢＲＬ社）のｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターに挿入して組換えプラスミドを作製した。このプラスミドＤＮＡを用いてコンピテントセルのＤＨ１０Ｂａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を形質転換して組換えｂａｃｍｉｄＤＮＡを作製した。Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて組換えｂａｃｍｉｄＤＮＡをＳｆ−９細胞（ＧＩＢＣＯＢＲＬ社）にトランスフェクトして組換えウィルスを調製した。この組換えウィルスを感染させたＳｆ−９細胞を回収して、バッファー（０．５％ＮＰ−４０、１０ｍＭトリス塩酸塩（ｐＨ７．５）、５００ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭバナジウム酸ナトリウム、５％グリセロール、２ｍＭ２−メルカプトエタノール、２０ｍＭイミダゾール）で細胞を溶解した。

遠心分離により細胞溶解液から可溶性画分を調製し、ＨｉｓＴｒａｐＨＰカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）を用いたＦＰＬＣにより、Ｈｉｓタグが付加したＳｙｋ蛋白質を得た。

２）Ｓｙｋチロシンキナーゼ活性の測定：ＳｙｋによるＢａｎｄ３ペプチドのリン酸化に対する被験化合物の阻害活性を調べた。シンチレーターとストレプトアビジンがコートされているＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）に反応液（５０ｍＭトリス塩酸塩（ｐＨ８）、５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム_、１ｍＭＤＴＴ、２μＭＢａｎｄ３ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ−ＭＥＥＬＱＤＤＹＥＤＭＭＥＥＮＬＥＱ、ＳｉｇｍａＧｅｎｏｓｙｓ社）、０．２μＣｉ［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）、１０μＭＡＴＰ、１００μｇ／ｍｌＢＳＡ、Ｓｙｋ、とジメチルスルホキシドとメタノールの混合溶媒に溶解した被験化合物（最終濃度：ジメチルスルホキシド１．８％、メタノール０．２％））を５０μｌ添加して、３０℃で１時間静置してチロシンリン酸化反応を行った。反応液を除き、５０ｍＭトリス塩酸塩、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄してからＴＯＰＣＯＵＮＴ（ＰＡＣＫＡＲＤ社）を用いて放射活性を測定し、Ｓｙｋによるチロシンリン酸化活性と被験化合物の阻害活性を算出した。

実施例１から３４の化合物について、Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害を測定したところ、ＩＣ_５０値が、５０ｎＭ以下であった。
(試験例２)

ラット受身皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ）試験
７−９週齢雄性Ｗｉｓｔａｒラットにエーテル麻酔下で、背部に抗ジニトロフェニル−ＩｇＥ溶液（１：３０００）（ａｎｔｉＤＮＰ−ＩｇＥ；Ｓｉｇｍａ社ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ８４０６）を５０μｌ皮内投与し感作を行なった。感作の２４時間後に抗原溶液（０．０４％ＴＮＰ−ＢＳＡ；ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭｃａｔ．Ｎｏ．３２４１０１、１％エバンスブルー、生理食塩水）１ｍｌを静脈内投与し、その３０分後にラットを安楽死させ、前日に抗体感作を行なった皮膚を採取した。

被験化合物、又は、コントロールとして溶媒のみを抗原チャレンジの１〜４時間前に経口投与した。組織中の色素はホルムアミドにより抽出し、６２４ｎｍで比色定量し、被験化合物の抑制率を算出した。

実施例化合物を投与して、ＰＣＡ反応を観察したところ、良好に抑制した。

Claims

一般式（Ｉ）：
（Ｉ）
［式中、
Ａは、
置換基群α及び置換基群βから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、若しくは、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基；又は、

置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基を示し、

Ｒ^１、Ｒ^２、及び、Ｒ^３は、各々独立に、
水素原子；
置換基群α及び置換基群γから選択される基；又は、
置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、若しくは、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基を示し、
あるいは、Ｒ^１とＲ^２は、互いに結合して、１乃至３個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和あるいは不飽和の５〜８員環を成して縮環を形成していてもよい。

＜置換基群α＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲ^ａ，‐ＳＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＣＯＲ^ａ、‐ＣＯＯＲ^ａ、‐ＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、‐ＳＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＯＣＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ａ、‐ＯＣＯＯＲ^ａ、‐ＯＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＯＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＣＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯＮＲ^ａＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ａ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲ^ａＲ^ａ

＜置換基群β＞
オキソ基、イミノ基、＝Ｎ−ＯＲ^ａ

Ｒ^ａは、各々独立して、水素原子、又は、置換基群γから選択される基を示す。

＜置換基群γ＞
置換基群δから選択される基で置換されていてもよい、
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、５乃至６員ヘテロアリール基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、５乃至８員ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリルＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基、及び、５乃至６員ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル基。

＜置換基群δ＞
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、‐ＯＲ^ｂ，‐ＳＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＣＯＲ^ｂ、‐ＣＯＯＲ^ｂ、‐ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、−ＳＯＲ^ｂ、‐ＳＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＳＯ_２Ｒ^ｂ、‐ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＯＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ｂ、‐ＯＣＯＯＲ^ｂ、‐ＯＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＯＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＣＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐ＮＲ^ｂＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｂ、‐Ｏ‐Ｎ＝ＣＲ^ｂＲ^ｂ、オキソ基、イミノ基、及び、＝Ｎ−ＯＲ^ｂ。

Ｒ^ｂは、各々独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_１０不飽和シクロアルキル基、５乃至８員ヘテロシクリル基、５乃至８員不飽和ヘテロシクリル基、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、又は、５乃至６員ヘテロアリール基を示す。］
で表される５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
Ａが、置換基群α、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基である請求項１に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
Ａが、２−アミノ−シクロヘキシル基である請求項１に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、シアノ基、‐ＯＲ^ａ，‐ＳＲ^ａ、‐ＮＲ^ａＲ^ａ、シアノＣ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシイミノメチル基、及び、モルホリノ基からなる群より選択される基である請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３が、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、エチニル基、シアノ基、シアノメチル基、メトキシイミノメチル基、メトキシ基、エトキシ基、及び、モルホリノ基からなる群より選択される基である請求項１乃至３から選択されるいずれか１項に記載の５−シアノニコチンアミド誘導体、又は、その薬理学的に許容される塩。
請求項１において、下記より選択されるいずれか１つの化合物：
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−エチニルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−シアノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩、
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（３−メトキシイミノメチルフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩及び
６−（シス−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−５−シアノ−２−（４−モルホリノフェニルアミノ）ニコチンアミド・塩酸塩。
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物。
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物を含有する医薬組成物。
請求項１乃至６から選択されるいずれか１項に記載の化合物、その薬理学的に許容される塩、その薬理上許容されるプロドラッグ体、又は、その薬理学的に許容される水和物、若しくは、溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
Ｓｙｋキナーゼ関連疾患の治療及び／又は予防のための請求項８又は請求項９に記載の医薬組成物。
請求項１０において、Ｓｙｋキナーゼ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、癌、又は、骨髄性細胞増殖異常関連疾患である医薬組成物。