JP2007526798A - 神経精神疾患およびその他の疾病を治療するためのシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

鬱病あるいは統合失調症等の神経精神疾患、および／またその他の疾病を治療するシステムと方法が開示される。患者が特定の神経精神疾患あるいはその他の疾病であると診断される。迷走神経刺激（ＶＮＳ）等の電気神経刺激（ＥＮＳ）技術が磁気神経刺激（ＭＮＳ）技術と連繋して患者に施術される。磁気神経刺激（ＭＮＳ）技術は、磁場を診断に応じて患者の脳内の予め選択されたシナプス領域に印加することを含む。脳の生理反応、例えば脳波（ＥＥＧ）活動等が監視される。一つのあるいはそれ以上の磁場のパラメータが、監視された生理反応に応じて選択的に適用される。ＥＮＳ技術およびＭＮＳ技術の施術は、症状に応じて、同時に、連続して、あるいは交互に行うことができる。
【選択図】図１

Description

従来技術

この出願は、２００３年１２月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／５３３，６５６号の優先権を主張し、これが組み込まれていることを前提として発明の全体を考慮すべきである。

１９９４年４月５日に発行された米国特許第５，２９９，５６９号明細書を参照する。１９９６年７月３０日に発行された米国特許第５，５４０，７３４号明細書も参照する。また、２０００年１０月１７日に発行された米国特許第６，１３２，３６１号明細書を参照する。更に、２００１年７月２４日に発行された米国特許第６，２６６，５５６号明細書を参照する。

本発明は、医学的、精神医学的、あるいは神経学的な疾患および病状の治療および管理のシステムと方法に関する。より詳細には、本発明のある実施例は、磁気刺激（ＭＳ）技術と連繋して電気神経刺激（ＥＮＳ）技術を使用し、疾患を治療することに関する。ＥＮＳ技術は迷走神経刺激（ＶＮＳ）からなり、ＭＳ技術は迷走神経あるいはその他の脳神経の刺激のための磁気神経刺激（ＭＮＳ）技術からなる。

人体の殆どの神経は、実際には何千もの個々の神経細胞（神経線維）からなる神経束である。これらの神経線維は、Ａ線維、Ｂ線維、Ｃ線維として指定される異なった大きさを有し、脳およびその他の身体各部へ、またそこから、信号を運ぶ。例えば、迷走神経は、３つの異なった種類の約１００，０００の線維を有することができ、それぞれがそのような信号を運ぶ。その神経束のそれぞれの線維は、正常な状況では一方向にのみ動く。Ａ線維とＢ線維は有髄である。すなわち、それらは主として脂肪からなる物資状の髄鞘を有する。しかしながら、Ｃ線維は無髄である。

有髄線維は、通常は、無髄線維よりも大きく、より速い電気伝導とずっと低い電気刺激閾値を有する。有髄線維はまた、刺激パルスの固有の幅と振幅に応えて特定の強度・時間曲線を示す。

Ａ線維とＢ線維は、比較的狭いパルス幅、例えば５０から２００マイクロ秒を有する電気刺激により刺激される。Ａ線維はＢ線維よりもわずかに速い電気伝導率を示し、わずかに低い電気刺激閾値を有する。Ａ線維やＢ線維と比較すると、Ｃ線維は相対的にずっと小さく、電気信号を非常に遅く伝導し、通常は活性化により広いパルス幅（例えば、３００−１０００マイクロ秒）とより高い振幅を必要とする高い刺激閾値を有する。Ａ線維とＢ線維は、Ｃ線維をまた刺激することなく選択的に刺激されるが、Ｃ線維を刺激するのに必要とされるパルスの振幅と幅もまた、Ａ線維とＢ線維を活性化する。

前述のとおり、迷走神経の個々の線維は通常は電気信号を一方向にのみ伝導する。迷走神経束の電気刺激は、通常は神経信号を双方向に発生させる（双方向性）のに十分な線維を活性化する。しかしながら、選択的な一方向の刺激が、特別な神経電極の使用と波形の刺激を介して達成できる。

神経刺激装置を使用して、選択的に、また電気的に、迷走神経等の神経を調節することができる。神経刺激装置は完全に埋込可能であり、主として体外であるが回路のごく一部のみを埋め込んで使用されたり、殆ど完全に体外で神経電極と関連するリード線のみを経皮的に埋め込んで使用されたりする。完全に埋め込まれていても部分的に埋め込まれていても、このような神経刺激装置により、疾患は治療可能であり、調整可能であり、予防可能である。つまり、随意性疾患および不随意性疾患、偏頭痛、てんかん性発作、運動障害、パーキンソン病、脳性麻痺、痙縮、慢性神経病および不随意運動；糖尿病と低血糖症を含む膵臓の内分泌腺疾患；皮質認知症、皮質下認知症、多発梗塞性痴呆症、アルツハイマー病およびピック病を含む認知症；中枢性睡眠時無呼吸症、不眠症および睡眠過剰を含む睡眠障害；拒食症、過食症および強制過食を含む摂食障害；および統合失調症、鬱病および境界性人格障害を含む神経精神疾患の類である。あるとりわけ普及しているＥＮＳ技術は、迷走神経刺激（ＶＮＳ）として知られているが、刺激が明確に迷走神経に向けられるのが所以である。ＶＮＳの効果は、脳の細胞核すなわち中枢のシナプス膜の分極を変化させることであり、治療中の神経精神疾患の軽減あるいは回復という結果をもたらす。

ＶＮＳは、食品医薬品局（ＦＤＡ）により不応性癲癇の治療法として１９９７年に認可された。多くの患者に効果的ではあるが、技術の改良が望まれる。より詳細には、難治性てんかん患者の一部はＶＮＳ療法開始後ほぼすぐに発作を起こさなくなる一方、殆どの患者は数ヶ月から数年の期間に段階的な発作率の減少を示す。加えて、ある患者にとってはこの療法は効果がないか、あるいはわずかに効果があるのみである。また、癌のような他の疾病は、ＶＮＳ療法のみでは著しい影響は受けない。

磁気刺激（ＭＳ）技術はまた、とりわけ神経疾患および精神疾患を含む多くの病状を診断するのに使用される。磁気刺激（ＭＳ）は、一般的には磁気神経刺激（ＭＮＳ）療法に関係し、とりわけ神経組織に適用される。あるとりわけよく知られている臨床診断技術は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）である。ＴＭＳは、人間の脳を非侵襲的に誘導の原理を使用して刺激し、電気エネルギーを患者の頭皮および頭蓋骨を超えて伝達する技術であるが、直接経皮電気刺激に伴う苦痛はない。頭皮に電線コイルを置き、それを介して強力で急速に変化する電流を通すという方法が取られる。これは磁場を発生させ、その磁場は頭の組織を介して妨げられずに比較的苦痛なく通る。磁場は、順々に、弱い電流を脳内に誘導する。誘導電流の強度は、磁場の変化率の機能であり、コイルの電流の変化率により決定される。脳内の神経細胞を脱分極するのに十分な電流を誘導するために、刺激コイルを介して通される電流は、数百マイクロ秒以内に開始および停止あるいは方向転換をしなければならない。ＴＭＳに関する更なる詳細は、米国特許第６，１３２，３６１号明細書および米国特許第６，２６６，５５６号明細書に開示されており、何れもここに参照する。

従来の、伝統的な、提案されている方法の更なる限界と不利益が、これらのシステムを以下に図面を参照して記載するシステムと本発明との比較を通して、当業者に明らかとなるであろう。

発明の概要

本発明の実施例は、神経疾患および／またその他の疾病の治療方法を提供する。その方法は、患者の神経疾患および／またその他の疾病の診断よりなる。その方法は、更にＶＮＳ等のＥＮＳ技術をＭＳ技術、好適にはＴＭＳ等のＭＮＳ技術と連繋して患者の脳に施すことよりなる。

本発明の実施例は、患者の神経精神疾患あるいはその他の疾病の治療上の処置のためのシステムを提供する。そのシステムは、磁気刺激（ＭＳ）サブシステムよりなり、パルス電流波形を生成して磁場を発生させ、その磁場は患者の体の第一の部位を刺激する。ＭＳサブシステムは好適にはＭＮＳサブシステムからなり、患者の脳および／また一つのあるいはそれ以上の神経を刺激する。そのシステムはまた、ＶＮＳシステム等の電気神経刺激（ＥＮＳ）サブシステムを含み、電気信号を生成して患者の体の第二の部位を刺激する。第二の部位は、好適には少なくとも一つの患者の神経からなる。より好適には、ＥＮＳサブシステムは患者の脳内に位置する迷走神経等の神経を刺激する。コンピュータ型の切り替えサブシステムは、ＭＳサブシステムとＥＮＳサブシステムに接続され、ＭＳサブシステムおよび／またＥＮＳサブシステムを選択して患者の神経を刺激する。

本発明のこれらのおよびその他の利益と新規性は、図示されるその実施例の詳細と共に、以下の説明と図面とにより一層充分に理解されるであろう。

発明の詳細な説明

本発明の実施例によれば、ＭＳは、患者がＥＮＳ療法を受ける前、最中、あるいは後にＭＳ療法を患者に提供することにより、ＶＮＳ等の現在のＥＮＳ療法を増強する効果がある。好適な実施例では、ＭＳ療法もＥＮＳ療法も、繰り返し患者に提供される。ＭＳは、脳神経等の組織範囲が外部磁気発生器により変成された信号トラフィックを持つことを可能にする。理論に制約されることなく、ＭＳ療法をＥＮＳ療法と連繋して使用することにより安全性を向上させ、ＥＮＳの潜在的効果を増大させると考えられる。ＭＳは、また、脳調節部位と病理組織とに併用することにより、その他の疾患、例えば癌やＨＩＶ感染の治療へのＥＮＳの拡大が可能となる。ＭＳは、処置の生理学的重要性を増大させて、ＶＮＳすなわち他の脳神経の電気刺激の可能な効果を増大させる。

図１は、本発明の様々な目的に従い、神経精神疾患およびその他の疾病の治療上の処置を提供するシステム１００の実施例の概略ブロック図である。システム１００は、磁気刺激（ＭＳ）サブシステム１１０、電気神経刺激（ＥＮＳ）サブシステム１２０、ＭＳサブシステム１１０とＥＮＳサブシステム１２０に接続されるコンピュータ型の切り替えサブシステム１３０、監視サブシステム１４０を備える。本発明の実施例によれば、ＥＮＳサブシステム１２０はＶＮＳシステムからなり、ＭＳサブシステムはＴＭＳシステムよりなる。別の実施例（図示されていない）においては、ＭＳサブシステム１１０とＥＮＳサブシステム１２０は、その二つのサブシステムを切り替えサブシステム１３０に連結させることなく配設できる。更なる実施例においては、ＭＳサブシステム１００とＥＭＳサブシステム１２０には、別々のコンピュータ型の切り替えサブシステムを設けることができる。

本発明の実施例によれば、ＥＮＳサブシステムは、例えば埋込電極を介して病理組織１５０に接続される。監視サブシステム１４０は、患者の皮膚に取り付けられた電極を介して患者に接続される。典型的には頭皮に取り付けられるが、その他の監視接続場所も可能である。本発明の実施例によれば、監視システム１４０は脳波形（ＥＥＧ）システムにより構成される。ＭＳサブシステム１１０は、生理学的信号を組織１５０内で変化させることにより、組織との直接接触を必要とせずに、病理組織１５０と相互作用する。ＭＳサブシステム１１０により治療される組織１５０には、脳神経、脳の特定の部位、あるいは臓器や骨の腫瘍部位等の脳から離れた組織が含まれる。

複数の処置部位がシステム１００には可能である。例えば、複数の神経を複数の部位においてＥＮＳおよび／またＭＳにより刺激することができ、あるいは脳の特定の部位（例えば細胞核）にＥＮＳに加えてＭＳを作用させることができる。ＥＮＳの技術は脳の第１列神経に施すことができ、ＭＳの技術は脳の第２列神経に施すことができる。あるいは、ＥＮＳもＭＳも脳内の同列神経に施すことができる。更にもう一つの実施例においては、ＥＮＳサブシステムを使用して一つあるいはそれ以上の神経、例えば迷走神経を刺激することができ、更にＭＳサブシステムを使用して臓器や骨の組織等の脳から離れた組織を刺激することができる。

異なった病理学的疾患単位を含む複雑な疾病の状態は、同時に治療することができる。例えば、癌患者は鬱病と痛みの兆候を示すが、それらはＶＮＳと連繋するＭＳにより治療することができる。癌やＨＩＶを含む特定の主要な病気でＶＮＳ単独では効果的に治療できないものは、ＭＳとＥＮＳ療法の組み合わせにより治療することができる。

コンピュータ型の切り替えサブシステム１３０は、ＥＮＳとＭＳの患者への適用時間を制御することができる。ＥＮＳの適用とＭＳの適用の時差は、コンピュータ型の切り替えサブシステム１３０により自動的に調整され、あるいはサブシステム１３０を介してオペレータにより手動で調整されて、最大の治療効果を達成することができる。

図２は、図１のシステム１００を使用して、本発明の実施例により神経精神疾患およびその他の疾病を治療する方法２００のフローチャートである。課程２１０では、患者は神経精神疾患あるいはその他の疾病であると診断される。課程２２０では、電気神経刺激（ＥＮＳ）技術は患者の体の第一の部位に施される。好適な実施例では、体の第一の部位は患者の脳である。ＥＮＳは脳の領域に位置する迷走神経等の神経の刺激により脳に間接的に送られる。課程２３０では、磁気刺激（ＭＳ）技術は患者の体の第二の部位に施されるが、それは脳、一つあるいはそれ以上の神経、あるいは脳から離れた部位を含む。好適な実施例では、ＥＮＳ技術はＶＮＳからなり、ＭＳ技術は患者の脳の領域に施される。

本発明の様々な実施例によれば、ＥＮＳとＭＳは、患者の第一と第二の体の部位に同時に、前後に、あるいは交互に施すことができる。ＥＮＳとＭＳとは好適には共に患者に繰り返し加えられる。施術の態様は、疾患の疾患すなわち病状や他の状況に依存する。

ＥＮＳは迷走神経刺激（ＶＮＳ）として施すことができ、そのことは１９９４年４月５日に発行された米国特許第５，２９９，５６９号公報に記載されており、本発明の実施例としてここにそのまま援用される。ＭＳはＴＭＳとして患者に施すことができ、既知のパラメータに基づく。

理論に制約されることなく、ＶＮＳの一つの効果が脳の細胞核すなわち中枢におけるシナプス膜の分極を変えることが考えられる。本発明の一つの実施例では、脳内で電流を誘導して分極レベルを直接的に変化させることにより、ＭＳがＶＮＳの効果を増強する。分極および脱分極は、脳内で充電および放電をする方法であり、神経線維に沿って刺激を増殖させる。静止している神経細胞は電位が非ゼロであることから、分極していると見なされる。ハイパー分極は正の分極変化すなわち神経細胞の非ゼロ電位の増加を示す（すなわち、神経細胞は更に分極し、発熱する可能性は低い）。脱分極は負の分極変化すなわち神経細胞の非ゼロ電位の減少を示す（すなわち、神経細胞の電位はゼロに近づき、神経細胞は発熱する可能性が高い）。

正方向の誘導電流は正の分極変化（ハイパー分極）を発生させ、負方向の誘導電流は負の分極変化（脱分極）を発生させる。ハイパー分極は脳の特定のシナプス領域内でのＥＥＧ周波数を減少（同期）させる。脱分極は脳の特定のシナプス領域内でのＥＥＧ周波数を増加（脱同期）させる。患者の脳内でＭＳにより誘導される電流の種類は、二相減衰誘導電流および多相減衰誘導電流を含む。

本発明のシステムと方法は、多岐にわたる病状の治療を最小限の外科的なプロフィールで行なうことを利点とする。とりわけ、ＭＳは外科的介入に関与する必要は全くない。一方、ＶＮＳ等のＥＮＳ療法は、軽い外科処置に関与するのみであるが、患者へのわずかな外傷を伴う。更に、ＭＳを使用して神経を活性化することができるが、それはＥＮＳによる達成は困難であるため、ＶＮＳ等の従来のＥＮＳ療法により治療される病状の範囲の拡大の可能性を提供することになる。

脳内でＭＳは核のシナプス領域に作用し、これは細胞体、樹枝状結晶およびシナプス前終末を含み、膜電位が存在するが、活動電位はない。シナプス領域内のイオンの再分配は、膜電位を局部的に変化させる。シナプス膜はレジスタとコンデンサとして並列にモデル化される。レジスタ値とコンデンサ値の生成物はシナプス膜の時定数を決定する。膜電圧の変化は、印加された電荷に比例する。但し、上昇時間が十分に短く、刺激の持続時間が核膜の時定数と同等あるいはそれ以下であることを条件とする。それぞれの核の塊（すなわち、膜）は自体の平均時定数を有し、これにＭＮＳの電気的および磁気的調整をアドレスする。シナプス領域の分極は、印加された電荷の量、刺激の持続時間、刺激のピーク値および膜の時定数の作用である。神経細胞の分極レベルが発熱閾値を超過すると、神経細胞は発熱し、信号を伝播する。

本発明の実施例によれば、誘導電流はシナプスシステムを含む脳の灰色領域に集中する。脳の白色領域は、軸索を含み、軸策の鞘の高い抵抗力により低密度の電流を有する。結果として、シナプス領域は誘導電流に対して軸索領域よりも敏感であり、従って治療の最中に軸索の活動電位（神経発熱）を刺激するのに必要であるよりも低い電流を使用することができる。

一つの実施例では、ＥＮＳとＭＳは同時にあるいは殆ど同時に使用され最大の分極効果に達する。ＶＮＳは通常はその最大の分極効果に達するのにＴＭＳ等のＭＳ療法よりも長くかかる。従って、ＥＮＳは神経伝導時間等を考慮して、ＭＳを施す前に施すことができる。ＭＳは、分極されるシナプスシステムに対して殆ど瞬時に作用できるという利点を有する。

しかしながら、ＥＮＳとＭＳとを異なった時刻に施すことが望ましい事例がある。この結果の一つは、分極の効果を延長、あるいは縮小することである。また、電気パルスおよび磁気パルスの急激な交流化に際し、ＥＮＳとＭＳを施すことにより「周波数」効果を生み出すことが望ましい。本発明の様々な実施例によれば、ＥＮＳとＭＳを施すための多くの可能な組み合わせの型があるが、それらは患者の特定の疾患と病状による。

ＭＳが施される際、脳内に電流を発生させる可能性があり、それは患者に運動発作（運動制御に影響を及ぼす突然の、過度の神経電気活動の放出）を引き起こす。運動発作は、脳の非運動領域にＭＳを加えることを制限する（例えば、磁場が脳の運動皮質領域を避けることを確実にする）ことにより回避することができる。磁場を脳の運動領域から遠ざけることにより、ＭＳの技術は脳内に運動発作を引き起こす電流を発生させない。

また、ＭＳが施される際、脳内に電流を発生させる可能性があり、それは運動発作を引き起こすことなく脳波の発作を引き起こす。脳波発作は、突然の、過度の神経電気活動の放出であり、脳波活動の監視によってのみ検出できる。

図３は、図１のシステム１００を使用して、患者の体の第二の部位に磁気刺激技術を施す図２の方法２００の課程２３０の特別な実施例の更に詳細なフローチャートである。課程２３１では、磁場は診断に応じて患者の脳の予め選択されたシナプス領域に印加される。課程２３５では、磁場の印加に関連する生理反応が監視される。課程２３９では、少なくとも一つの磁場のパラメータが監視される生理反応に応じて選択的に適用される。

本発明の実施例によれば、監視される生理反応は患者の脳の脳波（ＥＥＧ）活動からなる。他の生理監視方法、例えば神経画像等は、選択的に使用することができる。磁場はパルス磁場、交番磁場、あるいは定常磁場からなることができ、本発明の様々な目的に従う。ＭＳサブシステム１１０のパラメータは、患者の特定の疾患の状態あるいは体の部位に合わせて調整することができる。選択的に適合することができるパラメータは、磁場のパルス波形、磁場の磁場長、磁場のパルス幅、磁場のパルス繰り返し周波数、磁場の交番周波数、および磁場の方位を含む。本発明の実施例によれば、磁場のパルス繰り返し周波数は０．１Ｈｚから５０００Ｈｚの間で変動し、より好適には０．５Ｈｚから１０００Ｈｚの間で、更により好適には０．５から５００Ｈｚの間で変動する。最適なパルス繰り返し率は、シナプスと等しい電気容量の時定数により決定されるとおりに、それぞれのシナプスシステムに選択される。

例えば、オペレータは、最初のＭＳの波形を印加すると、患者のＥＥＧ活動が第一の変調応答を表示しているのを監察することができるが、それは望ましい応答ではない。オペレータは、次に、ＭＳ波形の磁場の密度を一定量増加することができ、ＥＥＧ活動が変化して所定の変調応答をもたらすのを観察することができ、それはＭＳの波形が望ましい治療上の効果（例えば、病状を軽減している）ことを示す。

図４は、本発明の実施例に従い、図１のシステムを使用して、磁場を患者の脳内の予め選択されたシナプス領域に印加する図３の方法２３０の課程２３１の特異な実施例の更に詳細なフローチャートである。課程２３２では、磁気発生器を設けて、磁気発生器が起動すると磁場を発生する。課程２３３では、少なくとも一つの磁気発生器のパラメータが患者の症状に基づき設定される。課程２３４では、磁気発生器の磁気コイルが患者の脳と関連して定位位置決めされるが、磁場が選択された脳のシナプス領域に集中して、選択されたシナプス領域を予め設定された手段で、磁気発生器が起動した時に分極する。定位位置決めは、三次元の座標を使用する技術であり、脳の特定の領域を位置決定する。

図５は、本発明の様々な目的に従い、図１のシステム１００で使用される磁気刺激（ＭＳ）サブシステム１１０の実施例の概略ブロック図である。ＭＳサブシステム１１０は、充電スイッチ１１１、放電スイッチ１１２、および蓄電コンデンサバンク１１３から構成される。ＭＳサブシステム１１０は、更に、エネルギー源１１４、磁気コイル１１５およびコントローラー１１６よりなる。エネルギー源１１４は、スイッチと蓄電コンデンサ構造体の入力を介して、充電スイッチ１１１に電気的に接続する。充電スイッチ１１１は、蓄電コンデンサバンク１１３の入力に電気的に接続する。蓄電コンデンサバンク１１３の出力は、放電スイッチ１１２に電気的に接続する。放電スイッチ１１２は、スイッチと蓄電コンデンサ構造体の出力により、磁気コイル１１５に電気的に接続する。コントローラー１１６は、充電スイッチ１１１と放電スイッチ１１２に電気的に接続して、ＭＳサブシステム１１０の動作を制御する。

本発明の実施例によれば、磁気コイル１１５は異なった空間の平面に配置された複数のコイルから構成されて、特定の方法で、例えば、脳内の深いシナプス構造の正確な場所に集中する磁場を生成する。また、磁気コイル１１５は、好適にはスイッチと蓄電コンデンサの構成体に可撓性の高性能ケーブルにより接続される。可撓性ケーブルは、磁気コイル１１５の簡単な位置決めを可能とする。例えば、磁気コイルの中心軸は、患者の脳のシナプス領域を画成する仮想線に対して鉛直に、あるいは平行に位置決めされる。本発明の実施例によれば、高性能ケーブルは４００ジュールから１０００ジュールまでの間のエネルギーを転送することができ、充電スイッチ１１１と放電スイッチ１１２は固体サイリスタからなる。

ＭＳサブシステム１１０の作動中、放電スイッチ１１２はコントローラー１１６により開始命令を受ける（すなわち、電気的に蓄電コンデンサバンク１１３の出力から切断される）。充電スイッチ１１１は、次にコントローラー１１６により停止命令を受ける（すなわち、電気的に蓄電コンデンサバンク１１３の入力に接続される）。充電スイッチ１１１が停止すると、エネルギー源１１４は蓄電コンデンサバンク１１３を充電する。本発明の実施例によれば、エネルギー源１１４は５，０００アンペアから２５，０００アンペアの間の電流を生成し、蓄電コンデンサバンク１１３は２００ボルトから６０００ボルトの間まで充電する。

蓄電コンデンサバンク１１３が充電された後、コントローラー１１６は充電スイッチ１１１に開始命令を発し（すなわち、電気的に蓄電コンデンサバンク１１３の入力から切断する）、放電スイッチ１１２に停止命令を発する（すなわち、電気的に蓄電コンデンサバンク１１３の出力に接続する）。放電スイッチ１１２が停止すると、蓄電コンデンサバンク１１３の中に蓄電された電気エネルギーは、磁気コイル１１５の中に電流として放電する。

放電の特性は、コントローラー１１６により制御され、磁気コイル１１５を通って送られる電流のパラメータは予め決定される。電流の放電パラメータはパルス幅、パルス振幅、波形形状および周波数を含む。本発明の実施例によれば、電流の放電のパルス幅は１０マイクロ秒から２ミリ秒の間で変動し、磁気コイル１１５へ送られるピーク電流は１キロアンペアから１００キロアンペアの間で変動する。

磁気コイル１１５への電流の放電は、放電された電流と同じ特性（すなわち、パルス幅、波形の形状および周波数）の多くを有する磁場を発生させる。例えば、結果として生じる磁場の振幅は、電流の放電の振幅に比例する。本発明の実施例によれば、結果として生じる磁場の強度すなわち振幅は、０．２テスラから２５テスラの間で変動する。電流の放電の特性および磁気コイル１１５の設計と構成体は、磁場を特定の空間の方向に集中させる結果となる。

本発明の実施例によれば、磁気コイル１１５は屈曲して絶縁された金属ワイヤー、例えば銅等からなり、成型プラスチックケースに入れられる。コイル１１５の内径は、１０ミリメーターから６０ミリメーターの間で変動する。コイル１１５の外径は、４０ミリメーターから１００ミリメーターの間で変動する。コイル１１５の回転数は、２０回転から８０回転の間で変動する。

成型プラスチックケースは、また、好適には電子回路に接続された温度センサーを含み、磁気コイル１１５の温度をケース内で稼動中に監視する。電子回路はコントローラー１１６に連結し、監視された温度を記録する。

本発明の別の実施例によれば、強磁性体物質を磁気コイル１１５の周囲に配置して、パルス磁場の効果を増大させる。また、変圧器を選択的に放電スイッチ１１２と磁気コイル１１５との間に接続して、コイル１１５を介してパルス電流波形の振幅を増大させることができる。

磁気コイルを患者の脳の選択されたシナプス領域に近接して配置すると、選択されたシナプス領域を予め分極された状態にして、更に脳内の磁場集束に影響を及ぼすことができる。一つの実施例では、磁気コイルは患者の体内に埋め込まれる。別の実施例では、磁気コイルは埋め込まれないで、患者の体外にある。選択されたシナプス領域を予め分極状態とすることは、それらの領域（すなわち、脳内に自然に発生する誘導充電）の自然に分極された状態に起因する。更に、ＥＮＳ療法を実施して選択されたシナプス領域の分極化に作用させた後にＭＳ療法を行うことに起因させてもよい。また、本発明の様々な目的に従い、磁気コイル１１５により患者の脳内に発生した磁場集束は、脳のシナプス領域内に磁性体あるいは常磁性体を置くことにより、強化することができる。このことは、例えば、磁性体あるいは常磁性体の血管への注入を介して、あるいは外部の磁気装置および視覚監視技術を外科的処置の一部として使用することにより、達成することができる。

図６Ａから６Ｃは、本発明の様々な実施例に従い、図５の磁気刺激（ＭＳ）サブシステム１１０により発生する典型的な磁気パルス形の概略説明図である。図６Ａは、典型的な単相パルス形６１０を説明し、殆どの放電と磁場強は一方向にある。図６Ｂは、典型的な対称二相パルス形６２０を説明し、放電と結果として生じる磁場強はまず一方向に向けられ、次に同様に反対の方向に向けられる。このような二相パルス形は、まず蓄電コンデンサバンク１１３を正方向にエネルギー源１１４で充電し、放電し、次に蓄電コンデンサバンク１１３を負方向に充電し、次に再び放電することにより創ることができる。図６Ｃは、典型的な指数関数的減衰二相パルス形６３０を説明する。このようなパルス形６３０は、蓄電コンデンサバンク１１３の放電時定数を磁気コイル１１５の中に制御すると共に、蓄電コンデンサバンク１１３の充電の逆電圧を反対の方向に制御することにより発生させることができる。

本発明の実施例によれば、コントローラー１１６はまた蓄電コンデンサバンク１１３および磁気コイルケース内の回路に接続する。結果として、コントローラー１１６は蓄電コンデンサバンク１１３の電気容量、磁気コイル１１５の電気伝導度および磁気コイル１１５の抵抗を規制して、発生したそれぞれの電流パルスの上昇時間と減衰時間を制御する。上昇時間の範囲は、本発明の実施例により５マイクロ秒と２０００マイクロ秒の間で変動する。

蓄電コンデンサバンク１１３の充電および放電の方法は、前述のとおり、繰り返されて磁場パルスの列からなるパルス波形を生成する。図７は、本発明の実施例に従い、図６Ｃの磁気パルス形６３０を使用して、図５の磁気刺激（ＭＳ）サブシテム１１０により生成された典型的なパルス波形７００の概略説明図である。パルス列の持続時間は、０．１秒から３６００秒の間で、より好適には１秒から３６０秒の間で変動することができる。

本発明を使用した臨床的研究の例は、てんかんの治療に関する。ＶＮＳは、脳内の神経細胞あるいは細胞核の抑制性分極あるいはハイパー分極の開始によりてんかんの治療に使用され、発作を減少あるいは停止させてきた。ＶＮＳの効果はＭＳにより増強することができ、ＭＳは直接ハイパー分極、あるいは神経細胞あるいは細胞核の分極を磁場集束により生成して神経電位の変化を調節することができる。

ＶＮＳ信号の波形は、方形パルスあるいはパルス列、三角パルスあるいはパルス列、対数パルスあるいはパルス列、指数パルスあるいはパルス列等の様々な形をとることができる。ＭＳ信号の波形もまた、磁気コイル１１５、蓄電コンデンサバンク１１３等の設計により変化する。しかしながら、ＭＳの方策における主な努力は、それがパルス波形であろうとなかろうと、磁場波形の方向性あるいは集束である。

複数の病状を持つ患者においては、異なった刺激パラメータを交互に行うことが可能であるが、刺激パラメータのそれぞれのパラメータセットは特定の病状に最も効果的であると見なされるものである。それぞれの異なった刺激パラメータは、神経活動電位、活動電位の周波数等のパラメータセットを導き出す。

ＶＮＳ等のＥＮＳを使用して、重篤なシナプスの分極レベルを変化させることによりシナプス電気動力を発生させることができる。これは、ＭＳの作用に集束の強化をもたらし、それ故にＭＳの効果を増大することができる。逆に、ＭＳを重篤なシナプスに当初作用させてＥＮＳの効果を増大させることができる。また、ＭＳを使用してＥＮＳの効果を抑制する可能性がある脳領域の活動を抑制することができる。従って、ＭＳとＥＮＳは相互に他の療法の治療効果を増強し、相対的な治療効果を増大することができる。

ＶＮＳ等のＥＮＳ療法は一般的に外科的移植を必要とするため、繰り返し患者に施し、幅広い時間間隔でプログラムすることができる。ＭＳは、しかしながら、一般的に患者の体外でプログラムあるいは操作されるため、その作用は患者のＭＳサブシステムへのアクセスにより、あるいはオペレータの能力により決定される。

ＭＳとＥＮＳの相対的使用は、患者の特定の疾患あるいは病状等による。例えば、ある事例においてはＥＮＳをある臨床転帰に達するまで行い、それからＭＳを行って最適な効果をあげる、あるいはその逆を行うことができる。時には、ＭＳとＥＮＳを同時に開始して迅速な臨床転帰を生み出すことが重要である。このような決定は、個々の患者の臨床診断に基づき行われる。

ＭＳ／ＥＮＳ療法の必要な患者を、この治療を監視（例えば、ＭＲＩ等を使用した）中の比較的短い期間に選択することが可能である。例えば、てんかんの患者の選択には、皮膚の表面から電極により刺激することは可能ではない。しかしながら、磁場を適切な神経にＭＳ技術を使用して集束させることは可能である。結果として、ＭＳサブシステムのみを使用して、ある状況下で埋込型ＥＮＳサブシステムを使用する患者を選択することができる。

ＥＮＳと連繋してＭＳを使用することは、単に効果を増大することができるのみではなく、加えて効果に達するまでに要する時間を短縮することもできる。例えば、てんかんや鬱病では、ＶＮＳのみでは、ある患者に対しては何ヶ月もかかって可能な最大効果に達することが実証された。患者を観察してＶＮＳに対してゆっくり反応することがわかった場合、ＶＮＳと連繋したＭＳのプログラムを使用して治療の効果を迅速化することができる。

鬱病では、ＭＳは電気ショック療法（ＥＣＴ）と類似した方法で提供することができ、急速な効果を生み出す。しかしながら、ＭＳはより多くの害のない副作用の潜在的利点を示す。従って、ある実施例では、ＭＳサブシステム１１０のみを使用した治療を提供して迅速な効果を生み出すことができ、それはＥＮＳ療法により長引かせることができる。ＭＳ療法を使用した定期的な治療の間に、この型を繰り返してＥＮＳの治療効果の総体的な増大という結果をもたらすことができる。ＥＮＳ療法とＭＳ療法の間の平衡は、患者と疾病の性質により調整される。

本発明の別の実施例によれば、患者の首の周囲にネックレスコイルが配置されて、ＭＮＳの間に迷走神経を刺激する。この方法で活性化する個々の神経細胞の数は、ＭＮＳシステムの出力による。本発明の実施例によれば、胸部コイルを使用して迷走神経、交感神経、心臓あるいは例えば洞房結節のような心臓の構成要素を刺激する。

ＭＳサブシステムの有効性は、ＭＳサブシステム１１０の磁気コイル１１５を筋肉の痙攣を示す尺骨神経、再生神経、あるいは坐骨神経を覆う患者の皮膚の上に配置することにより試験することができる。

本発明の様々な実施例によれば、ＥＮＳ療法とＭＳ療法の併用により治療できる精神の疾患、神経の疾患、及びその他の疾病は、以下のものを含むが、これに限定されない。

癌、伝染病(例えば、ウィルス性の、細菌性の、真菌性の、等）、中毒（例えば、薬物あるいは化学物質による）、栄養失調、肥満症、代謝性疾患（例えば、水および電解質代謝疾患）、内分泌腺障害（例えば、低血糖症や糖尿病等の膵臓疾患を含む下垂体疾患、甲状腺疾患、副腎系疾患、あるいは生殖器系疾患）、高血圧症、腎臓病および慢性腎不全、心臓病（例えば、動脈の、筋肉の）、皮膚病、自己免疫疾患、リウマチ障害、血液疾患／血液病（例えば、白血病）、呼吸不良症、クローン病、潰瘍性大腸炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、結腸憩室病、肝臓疾患（例えば、肝炎、肝硬変、移植副作用）、心不全、肺循環疾患、呼吸不全、頭蓋内圧亢進、胸部疾患、呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、肺病（例えば、肺炎）、腫瘍性疾患（例えば、肺転移、胸膜腫瘍）、骨格病（例えば、関節リウマチ、骨粗しょう症）、糸球体疾患、性感染症（例えば、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ヘルペス）、目と耳の疾患（例えば、眼球運動疾患、平衡障害）、頭痛（例えば、片頭痛、神経筋頭痛）、発作性睡眠および慢性不眠症を含む睡眠障害、発作、てんかん、拒食症、過食症および強制過食を含む摂食障害、鬱病、躁鬱病、境界性人格障害、不安神経症を含む神経精神疾患、皮質認知症、皮質下認知症、多発梗塞性痴呆症、アルツハイマー病、ピック病を含む認知症、パーキンソン病、脳性麻痺、痙縮、不随意運動および慢性神経病、多発性硬化症、筋障害（例えば、筋ジストロフィー）、薬物関連疾患（例えば、アルコール依存症）、遺伝性疾患。

癌の問題は、細胞の正常化と細胞分化の問題に直接関連する。正常に分化した細胞で、近隣の細胞と連携して特定の機能を発揮したものは、何らかの形で基本的な変化を受け、悪性の状態に変化する。これは、細胞分裂を抑制する様々な抑制から開放される。癌の状態に変形する際、非周期であった細胞は細胞周期に再び入り、激しく増殖して数十億の変化した細胞を生み出し、それが腫瘍あるいは癌を構成する。

抑制されない増殖は、細胞が悪性の状態に変形する際に細胞が得る特性の一つに過ぎない。癌細胞はまた、細胞培養で無制限に増殖することができるという意味で不滅の特性を得て、約５０細胞世代の後に分裂する能力を失い死ぬ正常細胞とは異なる。癌細胞はまた、正常細胞の増殖を細胞培養でおよび生体内で制御する自動制御機構に対して反応しなくなる。例えば、正常細胞は培養皿で増殖する際に分裂して適切な単細胞層を形成する。細胞分裂は、皿の全面が覆われた時に停止する。一方、悪性の細胞は、規則的な単層に限定されず、無秩序に重なり合って増殖する。

細胞分裂は、他の細胞の存在に応えて停止しない。悪性の細胞は、接触阻止の特性を失っている。実験は、細胞分裂を停止させる根拠は正常細胞の中の実際の接触ではなく、むしろ細胞が広がる程度であることを示す。表面に広がることのできる細胞は、より短い成長周期を有する。蛋白質合成の速度は、細胞の密集化を低下させるが、たとえ他の細胞との接触がない場合も同様である。明らかに、正常細胞が他の細胞と接触する場合、最大限に広がることはできない。これは、その細胞が蛋白質を作る速度を引き下げ、その蛋白質の一つあるいはそれ以上は細胞分裂に必要とされる。癌細胞は、たとえ培養皿で平坦化することができない時でも、なお影響を受けずに増殖し続ける。

これは、値が正常な増殖に必要とされるものから変化している膜電位と関連する。膜電位は、部分的に蛋白質（膜）構造と電荷に依存する。膜電位が電場により修復される場合は、正常増殖と循環が確実にされると結論するのが合理的である。接触阻止はまた、機械的な接触阻止のみに起因するのではなく、電気誘導による細胞間の膜電位作用に起因する同様の電荷による反作用にも起因する。

悪性の変形を伴うこのような変化の一覧は、細胞制御機構が正常から癌の状態への移行中に大いに変わったことを示唆する。膜電位が制御機構の重要な構成要素であり、膜電位が正常な状態へ戻ることは悪性の過程を逆行して悪性の増殖と癌の過程を停止させる傾向があると考える根拠が存在する。

特定の細胞はプログラムあるいは規制されて、体の部分の分化が進むにつれて死ぬ。その結果プログラムあるいは規制される細胞倍増の数への限界がある。例えば、正常な細胞とは対照的に、多くの腫瘍細胞は無制限に培養液内で増殖することができる。老化を免れて「不滅」と呼ばれる。

ＥＮＳによる異なった細胞の活性化は、脳の成長調整中枢（成長ホルモン等を放出する）を調節するよう指示され、それによって癌の増殖を回避し、および／または病院ベースユニットを使用して大きな磁場（１−１０テスラ）を作り出すことができる。このような治療は放射線療法や化学療法よりずっと頻繁であり得る（より少ない副作用等）。このような治療の効果の証明は、研究室で動物（鼠）に対して得られた。これは癌細胞の挙動およびこれらの細胞の荷電膜の特性に関するデータに対する新たな所見を含む。

これらの治療は、主要な癌の療法（化学療法、放射線療法、および手術）を妨げないというもう一つの利点がある。従って、これらの療法と連繋して使用することができる。これらの他の癌の療法に関する主要な利点は、安全性(無毒性）および異なった機能のメカニズムである。現在の主要な癌の療法の副作用は、これらの療法の使用および範囲に対する厳格な制限の原因となる。

アメリカ癌協会の１９８６年のデータは、米国において癌の発生（新症例）が９５６，０００件であり、４７８，０００人のアメリカ人が癌で死亡したことを示す。世界中では７，２００，０００件以上の癌の新症例と４，９００，０００件の癌死亡があり、世界中の癌の患者数は約１５，１００，０００人であると推定される。アメリカでは三人のうち一人が癌になると見込まれる。大きな病院ベースユニットに加えて、小さな運搬できるユニットを医師の診療室あるいは恐らく患者の家で使用することができる。

ＥＮＳあるいはＭＳの一つの機能のメカニズムの例は、以下のとおりである。細胞の不安定な複製は、成長ホルモンと副腎皮質刺激ホルモン（コルチコステロイドの放出を引き起こす）からなる視床下部（および脳下垂体）の不安定化により開始される。これらのホルモンの視床下部の調節の不安定化は、細胞分化をすることなく異常な細胞の複製を引き起こす。これらの細胞は分化しないため、基本細胞を複製し続ける。視床下部の調節の安定は、ホルモンの安定と順調な分化をもたらす。

ＨＩＶ（ＡＩＤＳ）あるいはその他のウィルス性の伝染病への適用すなわち治療は、癌に対する方法と類似した方法で行うことができる。機能のメカニズムは膜電位に影響し、膜電位は安定してウィルスの成長を調整し、あるいはウィルス粒子の細胞への侵入を阻止する。

要約すれば、本発明は患者にＥＮＳ療法とＭＳ療法の両方を提供するためのシステムと方法を提供する。ＥＮＳ療法は、治療薬の高水準の調整（すなわち、超小型コンピュータの規制下での電気パルス）を可能とし、それは直接特定の神経に適用される。一方、ＭＳは、大いなる柔軟性を提供する。非侵襲的に提供され、治療の刺激は一つの特異的構造に限定されないからである。本発明のシステムは、ＥＮＳとＭＳを連繋し、他の療法には欠けている正確さと柔軟性の最適な連繋を提供する。

特定の実施例を参照して発明を説明してきたが、当業者による理解においては、発明の範囲から離れることなく、様々な変更が可能であり、同等物の代用が可能である。加えて、発明の範囲から離れることなく、大いに改良して、特定の状況あるいは構成要素を発明の示唆に適合させることができる。従って、発明は、開示された特定の実施例に限定されることなく、添付の請求項の範囲に含まれる全ての実施例を含むことを意図する。

本発明の様々な目的に従い、神経精神疾患およびその他の疾病の治療上の処置を提供するシステムの実施例の概略ブロック図である。 図１のシステムを使用して、本発明の実施例により神経精神疾患およびその他の疾病を治療する方法のフローチャートである。 本発明の実施例に従い、図１のシステムを使用して、患者の脳内に磁気刺激技術を施す図２の方法の一部の更に詳細なフローチャートである。 本発明の実施例に従い、図１のシステムを使用して、磁場を患者の脳内の予め選択されたシナプス領域に印加する図３の方法の一部の更に詳細なフローチャートである。 本発明の様々な目的に従い、図１のシステムで使用される磁気刺激（ＭＳ）サブシステムの実施例の概略ブロック図である。 図６Ａ〜図６Ｃは、発明の実施例に従い、図５の磁気刺激（ＭＳ）サブシステムにより発生する典型的な磁気パルス形の概略説明図である。 本発明の実施例に従い、図６Ｃの磁気パルス形を使用して、図５の磁気刺激（ＭＳ）サブシテムにより生成された典型的なパルス波形の概略説明図である。

Claims (10)

1. 患者の神経精神疾患あるいはその他の疾病の治療上の処置を行うシステムにおいて、前記システムは：
   パルス電流波形を発生してパルス磁場を形成させることにより、前記患者の脳内の第一帯域を刺激する磁気刺激（ＭＳ）サブシステムと、
   電気信号を発生して前記患者の脳内の第二帯域を刺激する電気神経刺激（ＥＮＳ）サブシステムと、
   前記磁気刺激（ＭＳ）サブシステムと前記電気神経刺激（ＥＮＳ）サブシステムとに接続され、少なくとも前記磁気刺激（ＭＳ）サブシステムと前記電気神経刺激（ＥＮＳ）サブシステムのうち一つを選択して患者の脳を刺激するコンピュータ型切り替えサブシステムとからなるシステム。
2. 前記磁気刺激（ＭＳ）サブシステムは：
   スイッチと電気入力および電気出力を有する蓄電コンデンサとの構成体と、
   前記構成体の前記電気入力に接続された電気エネルギー源と、
   前記構成体の前記電気出力に接続された少なくとも一つの磁気コイルとからなる請求項１記載のシステム。
3. 前記電気神経刺激（ＥＮＳ）サブシステムは、迷走神経刺激（ＶＮＳ）システムからなる請求項１記載のシステム。
4. システムは更に前記電気信号および／また前記パルス磁場に対する患者の脳の生理反応を監視する監視サブシステムからなる請求項１記載のシステム。
5. 前記生理反応は、前記脳の脳波形（ＥＥＧ）変化からなる請求項４記載のシステム。
6. 更に、前記システムのパラメータおよび操作の管理をするコントローラーからなる請求項１記載のシステム。
7. 前記パルス磁場は、蓄電コンデンサの前記電気エネルギー源からのエネルギーによる充電と、前記蓄電コンデンサからの前記エネルギーの前記少なくとも一つの磁気コイルへの前記パルス電流波形としての放電とにより発生する請求項２記載のシステム。
8. 少なくとも一つの磁気コイルは、成型プラスチックケース内の屈曲して絶縁された金属ワイヤーからなる請求項２記載のシステム。
9. 更に、前記構成体と前記少なくとも一つの磁気コイルとの間に接続されて、前記パルス電流波形の振幅を前記少なくとも一つの磁気コイル内で増大させる、少なくとも一つの変圧器からなる請求項２記載のシステム。
10. 更に、前記少なくとも一つの磁気コイルの周囲に配置されて、前記パルス磁場の効果を増大させる強磁性体物質からなる請求項２記載のシステム。

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