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JP2007526309A - 生物活性剤の混合製剤またはキット - Google Patents

生物活性剤の混合製剤またはキット Download PDF

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Abstract

とりわけ、（ａ）医薬的有効投薬量の、α−グルコシダーゼインヒビター、スルホニルウレア、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ビグアナイド、インスリン、デュアルＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはインスリン分泌促進物質から選択される、１種または複数のグルコースレベル制御生物活性剤；および（ｂ）医薬的有効投薬量の、（ｉ）ＡＣＥインヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、βブロッカー、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたは利尿剤から選択される、１種または複数の抗高血圧生物活性剤、または（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ステロール、コレステロール吸収インヒビター、ＭＴＰインヒビターまたはニコチン酸誘導体から選択される、１種または複数の抗異脂肪血症生物活性剤、を含む混合製剤またはキットが提供され、ここで、（ｉ）メトホルミンであるグループ（ａ）の第一の生物活性剤の、グループ（ｂ）の第二の生物活性剤との併用、または（ｉｉ）チアゾリジンジオンもしくはデュアルＰＰＡＲα／γアゴニストであるグループ（ａ）の第一の生物活性剤の、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとの併用の場合、（Ｉ）第一の生物活性剤または第二の生物活性剤のうち一方が持続放出のために製剤化され、他方は即時放出のために製剤化され、各々が一日一回の投薬のために製剤化されること；または（ＩＩ）混合製剤またはキットが、（Ａ）ビグアナイドおよびチアゾリジンジオンならびに（Ｂ）１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤を含むことのうち１つまたは複数が適用される。
【選択図】なし

Description

[1]本発明は、２種以上の異なる疾患状態のために示された２種以上の異なる生物活性剤を含む複数生物活性剤投与製品の、このような生物活性剤を必要とする個体への使用に関する。より具体的には、本発明は、糖尿病ならびに高血圧、異脂肪血症、心血管疾患および腎障害を含むその併存疾患（共存する疾患状態を含む）を治療するための２種以上の異なる生物活性剤の混合製剤またはキットに関する。
[2]メルクマニュアル（Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ）中に引用される研究によれば、処方箋を持って医師の診療室を出る患者のうち、指示された通りに医薬を受け取るのは、約半数に過ぎない。不服従について与えられる最も一般的な理由は健忘である。医薬レジメンへの不服従についての他の理由には、投薬についての理解の欠如または当惑が含まれる。認知障害を持つ老人は、しばしば投薬レジメンが複雑であると感じ、思い出すことおよび従うことが困難であると感じる。
[3]２種以上の別個の疾患状態を有する個体のための現在の治療レジメンは、典型的に、しばしば別個の時間に与えられる必要がある２種以上の異なる別個の生物活性剤での治療を含む。これらの個体は、最大の治療効果のためにその要求された時間に各生物活性剤を摂取する必要がある。１種より多い疾患状態を治療するために複数の計画で複数の生物活性剤を摂取しなければならない個体は、しばしば、この複数生物活性剤投与レジメンが非常にわかりにくく、従うのはなおより困難であると感じる。複数生物活性剤投与は、治療的処置を必要とするいくつかの共存する状態をしばしば有する老いた患者には特に困難である。
[4]薬物投薬への患者の服従を改善するために、医師および／または薬剤師による介入を含む種々の解法が提案されている。しかし、患者の服従のために最良の可能な投薬レジメンは、単純化されたレジメン、特に一日一回の投薬レジメンであることが、一般に受容されている。
[5]高脂血症および糖尿病の併存疾患が蔓延しており、この併存疾患が抗異脂肪血症剤およびグルコース制御剤による同時治療から利益を得うるという、見込みのある遡及的分析に基づく証拠が最近存在している。
[6]しかし、グルコース低下剤はしばしば一日複数回投薬する必要があり、抗異脂肪血症剤は典型的に一日一回、好ましくは夜間に投与されるので、これらの生物活性剤の同時投与はしばしば困難である。抗糖尿病生物活性剤の単一投与は、持続放出剤形で生物活性剤を製剤化することによって達成できる。しかし、同じ持続放出剤形中に抗異脂肪血症剤を添加することは、第二の生物活性剤の放出を不適切に制御し得、結果として治療レベルを達成することが困難となろう。
[7]Ｔｉｍｍｉｎｓ他の米国特許第６，６６０，３００号は、メトホルミンおよび任意選択で抗高脂血症剤が二相性の系で投与される送達系を記載している。この送達系の２つの相は、親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーと共に高度に水溶性の医薬を含む顆粒の内部固体粒子相と、この内部固体粒子相の顆粒が分散された外部固体連続相である。この外部固体連続相は、疎水性のポリマーまたは材料と共に延長放出材料から形成される。上記系中の両方の相が疎水性ポリマーを含むので、延長放出プロフィールを必要とする高度に可溶性のメトホルミンの放出を制御するだけでなく、任意の抗高脂血症剤の放出をも阻害し、治療レベル未満の抗高脂血症剤を導く可能性がある。
[8]Ｗａｌｄｓｔｒｅｉｃｈｅｒ他の国際公開２００４／０１７８９６号Ａ２パンフレットは、高血圧および２型糖尿病、メタボリックシンドロームまたは前糖尿病状態の治療を必要とする患者におけるこのような治療のための、併用生物活性剤治療を記載している。この発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲα／γ）のαおよびγサブタイプのデュアルアゴニストである医薬的に活性な化合物の、アンギオテンシンＩＩタイプＩレセプター（Ａ−２）アンタゴニストとの併用の使用を記載している。この発明は、特にこれらの生物活性剤が別個の治療レジメンを有する場合、糖尿病および併存疾患の治療のための他の生物活性剤の併用を具体的には扱っていない。
[9]そこで、２つの別個の疾患状態を同時に治療するための複数生物活性剤投与製品が要求され、複数生物活性剤の各々は別個の治療選択肢および異なる治療レジメンを有する。
[10]とりわけ、
（ａ）医薬的有効投薬量の、α−グルコシダーゼインヒビター、スルホニルウレア、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ビグアナイド、インスリン、デュアルＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはインスリン分泌促進物質から選択される、１種または複数のグルコースレベル制御生物活性剤；および
（ｂ）医薬的有効投薬量の、（ｉ）ＡＣＥインヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、βブロッカー、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたは利尿剤から選択される、１種または複数の抗高血圧生物活性剤、または（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ステロール、コレステロール吸収インヒビター、ＭＴＰインヒビターまたはニコチン酸誘導体から選択される、１種または複数の抗異脂肪血症生物活性剤
を含む製剤またはキットが提供され、
（ｉ）メトホルミンであるグループ（ａ）の第一の生物活性剤の、グループ（ｂ）の第二の生物活性剤との併用、または（ｉｉ）チアゾリジンジオンもしくはデュアルＰＰＡＲα／γアゴニストであるグループ（ａ）の第一の生物活性剤の、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとの併用の場合、以下
（Ｉ）第一の生物活性剤または第二の生物活性剤のうち一方が持続放出のために製剤化され、かつ他方は即時放出のために製剤化され、各々が一日一回の投薬のために製剤化されること；または
（ＩＩ）混合製剤またはキットが、（Ａ）ビグアナイドおよびチアゾリジンジオンならびに（Ｂ）１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤を含むこと
のうち１つまたは複数が適用される。
[11]複数生物活性剤投与製品は、混合製剤でもキットでもよい。このキットは、例えば、７日間、１４日間、２１日間、２８日間またはそれ以上の日数にわたる一日投薬を含み得る。
[12]特定の実施形態において、このような混合製剤はカプセルであり、
１種または複数のグループ（ａ）の生物活性剤が、カプセル内に含まれた持続放出ビーズに製剤化され；かつ
より即時放出形態の１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤がカプセル内に含まれる。
[13]特定の実施形態において、このような混合製剤は圧縮製剤であり、
１種または複数のグループ（ａ）の生物活性剤が、圧縮製剤の１つの部分内に含まれる持続放出形態で製剤化され；かつ
より即時放出形態の１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤が、圧縮製剤の別の部分内に含まれる。
[14]特定の実施形態において、このような混合製剤は懸濁液製剤であり、
１種または複数のグループ（ａ）の生物活性剤が、液体中に懸濁されているかまたは懸濁されるように適合された粒子内に含まれる持続放出形態で製剤化され；かつ
１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤がこの液体中に溶解されている。
この混合製剤を、使用する直前に（粒子を懸濁するために）振盪すべきであるとする混合製剤のための指示書が提供され得る。粒子は、以下に記載されるようなビーズであってもよい。ビーズおよび液体の密度は、ビーズが懸濁液中に保持される傾向を増大させるように選択できる。
[15]特定の実施形態において、本発明は、とりわけ、糖尿病またはその併存疾患を治療する方法を提供する。１つのこのような方法は、グルコースレベル制御生物活性剤および糖尿病の併存疾患を治療するための第二の生物活性剤を混合製剤で送達するためのものであり、グルコースレベル制御生物活性剤は第一の投薬レジメンを有し、かつ第二の生物活性剤は第二の別個の投薬レジメンを有し、この混合製剤は、第一の投薬レジメンを模倣するグルコースレベル制御生物活性剤の薬物動態プロフィールおよび第二の投薬レジメンを模倣する第二の生物活性剤の薬物動態プロフィールを提供する。
二重放出実施形態
[20]特定の実施形態において、本発明は、グルコースレベル制御生物活性剤および糖尿病の併存疾患を治療するための第二の生物活性剤を混合製剤で送達するための方法および混合製剤を提供し、このグルコースレベル制御生物活性剤は第一の投薬レジメンを有し、かつ第二の生物活性剤は第二の別個の投薬レジメンを有し、この混合製剤は、第一の投薬レジメンを模倣するグルコースレベル制御生物活性剤の薬物動態プロフィールおよび第二の投薬レジメンを模倣する第二の生物活性剤の薬物動態プロフィールを提供する。
[21]一実施形態において、本発明は、グルコースレベル制御生物活性剤（例えば、徐放剤形を必要とするもの）および第二の生物活性剤（例えば、即時放出剤形を必要とするもの（例えば、抗異脂肪血症生物活性剤または抗高血圧生物活性剤））を単一製品で送達するための複数生物活性剤投与製品を利用することによって、糖尿病および併存疾患（例えば、高血圧または異脂肪血症）を同時に治療する新規方法を提供する。本発明の複数生物活性剤投与製品は、混合製剤またはキットを含み得る。グルコースレベル制御生物活性剤が徐放製品として製剤化され、別の生物活性剤が同じ全体的剤形中の即時放出製剤で送達される、例示的な混合製剤が提供される。本発明の複数生物活性剤投与製品はキットをも含み得、このキットにおいて、各個々の生物活性剤は別個の剤形で製剤化されてもよいが、それらを単一キット中に一緒に提供することにより、患者の服従を強化し、各生物活性剤を別個の瓶から別々に摂取することを超えて、生物活性剤投与の容易さを改善する。
[22]一実施形態において、本発明はまた、必要に応じて生物活性剤の徐放を提供するために、疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーのブレンドを使用して、徐放剤形の第一の高度に水溶性の生物活性剤の、第二の即時放出生物活性剤との混合製剤、ならびにこのような混合製剤を製剤化する方法を提供する。
[23]コア−コートの組み合わせを使用するコーティング技術が薬剤の製剤化において公知であるが、これらの技術は、典型的に、いずれの単一の活性成分の放出を制御するために、または２種の生物活性剤間の相互作用を防止する方法として、適用されてきた。したがって、本発明は、２種のこのような生物活性剤（一方は、他の典型的な一日一回の投薬レジメンを有し、他方は、一日の間に他の典型的なより頻繁な投薬を有する）を、単一の一日剤形または単一投薬量の併用で（キットで）送達することを可能にする。本発明はまた、個々の生物活性剤の各々の薬物動態プロフィールがそのそれぞれの単一用量または複数用量の等価物を模倣する、単一剤形を提供するための製剤化技術を提供する。この方法で、各々の生物活性剤がその単一剤形中の他方の生物活性剤とは異なる、それ自体の特異的かつ別個の投薬レジメンを有する場合にさえ、複数の生物活性剤が単一剤形で投与され得る。
[24]一局面において、本発明は、グルコースレベル制御生物活性剤の、抗異脂肪血症生物活性剤または糖尿病の併存疾患に対する別の生物活性剤との混合製剤を提供する。一日複数回投薬する必要があり、大きい用量で与えられるグルコースレベル制御生物活性剤（例えば、メトホルミンＨＣｌ）は、この実施形態において徐放形態（例えば、徐放ビーズなど）で製剤化される。同時投与される第二の剤（例えば、抗異脂肪血症剤）は、ある実施形態では、抗糖尿病剤の用量の一部に過ぎない量で必要とされ、一日一回だけ投薬される必要があり得る。このような異なる投薬レジメンを有する２種のこのような生物活性剤を混合製剤化する際に予測され得る一般的な問題点としては、内容物の均質性、不均一な層状化および一日一回の投薬を必要とする生物活性剤の放出の制限が含まれる。これらの問題点は、高用量の生物活性剤の徐放コア上のコーティングを制御し、即時放出のために徐放コアを低用量の生物活性剤でコーティングまたはこれらを混合することのいずれかによって、本発明により克服される。その結果が、両方の条件に対処するために、一日一回投与できる単一剤形である。
[25]特定の実施形態において、混合製剤の徐放局面は、少なくとも一部は、制御された様式で放出すべき生物活性剤を含むビーズを利用する。このようなビーズは、例えば、水溶性のガムまたはポリマー、水不溶性のポリマー、ｐＨ依存性の溶解度を有するポリマー、天然粘土、合成粘土、ワックス、トリグリセリド、それらの混合物などのような、医薬的に許容可能な成分を含んでもよい。賦形剤の選択は、徐放特徴の全てまたは実質的な部分を提供するのに十分なものであり得る。あるいは、ビーズをコートまたは包埋するのに使用される材料は、徐放特徴の全てまたは実質的な部分を提供し得る。
[26]このようなガムまたはポリマーは、例えば、アルギン酸、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カラギーナン、グアーガム、寒天、アラビアガム、ガティガム、カラヤガム、トラガカントゴム、ローカストビーンガム、ペクチン、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、スターチ、タマリンドガム、キサンタンガム、架橋ポリアクリル酸（カルボマー）、それらの混合物などであり得る。（上記中のアルキルは、例えばＣ１〜Ｃ３アルキルであり得る。）このような粘土は、例えば、カオリン、蛇紋石、スメクタイト（モンモリロナイト）、ベントナイト、イライト、海緑石、緑泥石、バーミキュライト、混合層粘土、アタパルジャイト、サポナイト、セピオライト、合成粘土（例えば、合成スメクタイト粘土、ケイ酸塩、フルオロケイ酸塩など）、それらの混合物などであり得る。
[27]このようなビーズは、例えば、医薬的に許容可能な希釈剤または多機能賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、スターチ、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムおよび硫酸カルシウム）（上記希釈剤または多機能賦形剤の異なるグレードを含む）、同時加工した賦形剤（例えば、Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ（微結晶セルロース表面上にコロイド状二酸化ケイ素の緊密な接触および均質な分布を持つ、ケイ化微結晶セルロース（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ Ｌｔｄ．，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ製））、それらの混合物などを含み得る。
[28]このようなコアがコーティングされる実施形態において、コーティングは、例えば、適切な場合には、水溶液または有機溶媒中のポリマー分散物から得てもよい。コーティング方法には、例えば、流動床コーティング、パンコーティング、高剪断造粒機でのホットメルトコーティングなどが含まれ得る。コーティングポリマーには、例えば、コアの成分に関して上に列挙したものが含まれ得る。特定の実施形態において、これらのポリマーには、水不溶性ポリマー、または水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの混合物、または２種以上の腸溶性ポリマー、水溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの混合物が含まれる。これらのコーティングには、例えば、可塑剤（例えば、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、それらの混合物などが含まれ得る。
[29]特定の実施形態において、１種または複数の他の生物活性剤のより即時放出形態が、ビーズ（これは、例えば、１種または複数の第一の生物活性剤の持続放出のために製剤化されている）上にコーティングされる。あるいは、これらのビーズは、第二の生物活性剤とそのような圧縮製剤に適した賦形剤との、圧縮製剤中に包埋される。
[30]即時放出特性を提供することが意図されたビーズコーティングについて、コーティングは、例えば、以下の下限値のうち１つから以下の上限値のうち１つまでの重量増加を提供し得る。下限値は、例えば、５、６、７、８、９、１０など１％ｗ／ｗ間隔で４９％ｗ／ｗまでであり得る。上限値は、例えば、６、７、８、９、１０など１％ｗ／ｗ間隔で５０％ｗ／ｗまでであり得る。
[31]コーティング後のビーズの大きさは、例えば、以下の下限値のうち１つから以下の上限値のうち１つまでであり得る。下限値は、例えば、７５、１００、１２５、１５０など２５ミクロン間隔で５００ミクロンまでであり得る。上限値は、例えば、１５０、１７５、２００など２５ミクロン間隔で２０００ミクロンまでであり得る。例えば、範囲は、７５〜２０００ミクロン、１２５〜１５００ミクロンまたは５００〜１２００ミクロンであり得る。ビーズの大きさは、篩分析によって測定できる。
[32]特定の実施形態において、より持続放出形態は、圧縮錠剤または他の圧縮製品の１つの部分で混合され、より即時放出形態は別の部分で混合される。
[33]溶解は、ＵＳＰ １溶解装置を３７℃で１００ｒｐｍで使用して、９００ｍｌのｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液中で測定される。より即時放出形態は、例えば、６０分以下、５５分以下、５０分以下、４５分以下、４０分以下、３５分以下、３０分以下、２５分以下または２０分以下で、９０％の溶解を提供できる。より持続放出形態は、例えば、２時間以上、２．５時間以上、３時間以上、３．５時間以上、４時間以上、５時間以上、６時間以上、７時間以上または８時間以上で、目的の溶解を提供できる。より持続放出のための目的溶解は、例えば、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上または９０％以上であり得る。
[34]ビーズまたは圧縮製剤中の中間層が、あまり安定でないか、またはそうでなく直接接触した場合に適合性が低い組成物を分離するために使用され得る。したがって、活性剤を含まないかまたは第三の生物活性剤を含む組成物が、第一の生物活性剤の組成物と第二の生物活性剤の組成物とを分離し得る。
キット
[35]キットはまた、糖尿病およびその併存疾患の治療において目的とされる２種以上の生物活性剤を送達するための簡便な方法を提供する。キットは、患者の服従、視力が限定された患者のための改善された視認性、および最後に摂取した用量を思い出させる助け、ならびに薬剤師または医師による患者のカウンセリングの利点を提供することを目的とする、いくつかの組成物および形態のものであり得る。
[36]このようなキットの例としては、図１〜３中のような予め包装された生物活性剤が含まれるか、または既存の市販の容器を使用して薬剤師によって適切な構成で包装され得る。図１に例示されるキット実施形態において、第一の生物活性剤１は第一の区画２に含まれ、第二の生物活性剤３は第二の区画４に含まれる。
[37]これらのキットには、患者が各々の日に投薬を摂取したかどうかを患者に思い出させることを助けるために、図２中に例示されるような週の日数、または月の日数が、医師または薬剤師によってマークされ得る。
[38]これらのキットはまた、各々が毎日摂取される、一日一回より多く摂取すべき個々の生物活性剤または複数生物活性剤を各キットが含んでいるかどうかを示すように、適切にラベルしてもよい。
[39]これらのキットはまた、週または月の日数と共に、必要に応じて、「朝」および「午後」の印でマークしてもよい。
[40]キットの区画は、各単一の生物活性剤または複数生物活性剤の適用について、個々の色を反映するように、色でコード化してもよい。
[41]キットの区画はまた、糖尿病生物活性剤、心血管生物活性剤および複数生物活性剤の併用について、個々の色を反映するように、色でコード化してもよい。
[42]このキットには、適切な投薬を患者に思い出させるものとして働く、投薬を如何に摂取するかについての詳細な指示をマークしてもよい。
[43]各キットは、図３中に示されるように、２種より多い異なる生物活性剤を含んでもよく、第一の生物活性剤１、第二の生物活性剤３および第三の生物活性剤５を含む。
定義
[44]以下の用語は、本願の目的のために、以下に示されるそれぞれの意味を有するべきである。
・生物活性剤
[45]生物活性剤は、細胞、ウイルス、組織、器官または生物に対して作用し得る化学物質のような物質であり、細胞、ウイルス、器官または生物の機能に変化を生じ、医薬効果または治療効果を達成する薬物（即ち医薬）が含まれるが、これらに限定されない。
・混合製剤
[46]単一の剤形が２種以上の生物活性剤を含む場合、２種以上の生物活性剤は混合製剤へと混合製剤化される。混合によって重大な安定性の問題が生じない限り、２種（またはそれより多い）生物活性剤が緊密に混合され得る。あるいは、最初の製剤が、例えば圧縮またはカプセル中に含めることなどによって物理的に連結される限り、２種の生物活性剤は、別個の最初の製剤（例えば、時限放出粒子を含む粒子）中に存在し得る。一例において、２つの領域が、典型的な投与様式が一致するのに十分に物理的に連結される限り、２種の生物活性剤は剤形の別個の領域中に存在し得る。混合製剤のさらなる例には懸濁液形態が含まれ、ここで、この懸濁液形態は、２種以上の生物活性剤を（別個の粒子または同じ粒子中に）含む粒子を含むか、あるいは一方の生物活性剤が実質的に粒子形態であり、他方が実質的に溶解された形態である。
・キット
[47]２種以上の生物活性剤のキットとは、２種以上の生物活性剤が、一人の患者にこれらの生物活性剤を投与するための適切な順序を視覚的または触覚的に示すように包装されていることを意味する。
・剤形
[48]剤形とは、１種または複数の生物活性剤の単一単位用量が患者への投与のために提供される様式をいう。
・薬物動態プロフィール
[49]生物活性剤の薬物動態プロフィールは、その生物活性剤の、身体による吸収、分布、代謝および排泄についての特徴的なデータである。
・投薬レジメン
[50]投薬レジメンとは、生物活性剤の適切な量および生物活性剤がその生物活性剤を必要とする患者によって摂取されるべきスケジュールをいう。
・異脂肪血症
[51]異脂肪血症とは、脂質の代謝の障害をいい、１種または複数の脂質または他の関連するマーカー（例えば、血中で脂質が循環するのを可能にする、脂質およびアポリポタンパク質によって形成される高分子複合体（例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）および中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ））；アポリポタンパク質など）の異常な濃度によって特徴付けられる種々の状態を含む。［注意：コレステロールは主に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）によって運搬され、ＬＤＬコレステロールの上昇が冠動脈心疾患のリスクに密接に相関することから、一般に「悪玉」コレステロールと称される。コレステロールは、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）とも会合し、ＨＤＬは動脈壁および動脈硬化プラーク中に沈着したコレステロールと会合して肝臓にコレステロールを逆に輸送するので、一般に「善玉」コレステロールと称される。したがって、ＬＤＬコレステロールの上昇したレベルを低下させ、同時にＨＤＬコレステロールのレベルを増大させることが望ましい。］異脂肪血症は、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬおよび／またはＩＤＬコレステロールの濃度の上昇を含み、低濃度のＨＤＬが付随し得る。抗異脂肪血症剤には、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロールおよびＩＤＬコレステロールの濃度を減少させ、ならびに／またはＨＤＬコレステロールの濃度を増大させる生物活性剤が含まれる。
・有効量
[52]「有効量」の意味は、臨床医によって認識されるであろうが、治療が求められる疾患または回避もしくは治療が求められる状態の１つまたは複数の症状を低減、緩和または排除するか、あるいはその疾患または状態の病理における臨床的に認識可能な変化を他の方法で生じさせるのに有効な量を含む。
・糖尿病を治療する
[53]糖尿病を治療するとは、治療された状態が、問題の生物活性剤に関する「有効量」についての意味のある解釈を可能にする限り、メタボリックシンドローム、糖尿病の傾向がある肥満、他の前糖尿病状態およびこのような状態の併存疾患を治療することを含む。
例示的な生物活性剤
[54]治療有効用量で本発明において使用するのに適し得るグルコースレベル制御生物活性剤の非限定的な例には、α−グルコシダーゼインヒビター（Ａ）、チアゾリジンジオン（Ｂ）、ビグアナイド（Ｃ）、インスリン、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（Ｄ）、ＰＰＡＲγアゴニスト（Ｅ）またはインスリン分泌促進物質（Ｆ）（例えば、限定ではなく、スルホニルウレア（Ｆ−１）、メグリチニド（Ｆ−２）およびｄ−フェニルアラニン誘導体／アナログ（Ｆ−３））から選択される化合物が含まれる。このような化合物のさらなる非限定的な例として、製剤中に含めるための例示的な量と共に、以下を挙げる：
アカルボース（２０、５０および１００ｍｇ）（１０〜２００ｍｇ）（Ａ）；
アセトヘキサミド（２５０および５００ｍｇ）（１００〜１０００ｍｇ）（Ｆ−１）；
クロルプロパミド（１００および２５０ｍｇ）（５０〜５００ｍｇ）（Ｆ−１）；
グリクラジド（８０ｍｇ）（４０〜１６０ｍｇ）（Ｆ−１）；
グリメピリド（１、２および４ｍｇ）（０．５〜１０ｍｇ）（Ｆ−１）；
グリピジド（２．５、５および１０ｍｇ）（１〜２０ｍｇ）（Ｆ−１）；
グリブリド（１．２５、１．５、２．５、３ ５および６ｍｇ）（０．５〜２０ｍｇ）（Ｆ−１）；
インスリン（０．１〜３．０Ｕ／ｋｇ／日）；
メトホルミンＨＣｌ（５００、８５０および１０００ｍｇ）（１００〜２０００ｍｇ）（Ｃ）；
ミグリトール（２５、５０および１００ｍｇ）（１０〜２００ｍｇ）（Ａ）；
ナテグリニド（６０および１２０ｍｇ）（３０〜２００ｍｇ）（Ｆ−３）；
ピオグリタゾンＨＣｌ（１５、３０および４５ｍｇ）（５〜１００ｍｇ）（Ｂ）；
レパグリニド（０．５、１および２ｍｇ）（０．２〜５ｍｇ）（Ｆ−２）；
マレイン酸ロシグリタゾン（２、４および８ｍｇ）（１〜２０ｍｇ）（Ｂ）；
トラザミド（１００、２５０および５００ｍｇ）（５０〜１０００ｍｇ）（Ｆ−１）；
トルブタミド（５００ｍｇ）（１００〜１０００ｍｇ）（Ｆ−１）；
トログリタゾン（４００ｍｇ）（１００〜１０００ｍｇ）（Ｂ）。
[55]ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアゴニスト（「デュアルＰＰＡＲアゴニスト」）は、高脂血症ならびに異脂肪血症を制御するために使用できる。しかし、抗脂血剤または抗高血圧生物活性剤との連結投与が有用であろうと予測される。
[56]製剤中で治療有効用量で本発明において（併存疾患を治療するために）使用するのに適し得る高異脂肪血症生物活性剤の非限定的な例には、クラスＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（Ｇ）、胆汁酸捕捉剤（Ｈ）、フィブリン酸誘導体（Ｉ）、ステロール（Ｊ）、コレステロール吸収インヒビター（Ｋ）、ＭＴＰインヒビター（Ｌ）またはニコチン酸誘導体（Ｍ）から選択される化合物が含まれる。このような化合物のさらなる非限定的な例は、製剤中に含めるための例示的な量と共に、以下である：
アトルバスタチンカルシウム（１０、２０、４０および８０ｍｇ）（５〜２００ｍｇ）（Ｇ）；
セリバスタチン（０．２ｍｇ）（０．１〜０．４ｍｇ）（Ｇ）；
コレスチラミン（懸濁液として４０００〜２４０００ｍｇ）（２０００〜４００００ｍｇ）（Ｈ）；
クロフィブラート（５００ｍｇ）（２５０〜１０００ｍｇ）（Ｉ）；
コレセベラムＨＣｌ（６２５ｍｇ）（３００〜１２００ｍｇ）（Ｈ）；
コレスチポールＨＣｌ（１０００および５０００ｍｇ）（５００〜１００００ｍｇ）（Ｊ）；
エゼチミブ（１０ｍｇ）（５〜２０ｍｇ）（Ｋ）；
フェブフィブロジル（Ｆｅｂｆｉｂｒｏｚｉｌ）；
フェノフィブラート（５４、７６、１３４、１６０および２００ｍｇ）（２５〜４００ｍｇ）（Ｉ？）；
フルバスタチンナトリウム（２０、４０および８０ｍｇ）（１０〜２００ｍｇ）（Ｇ）；
ゲムフィブロジル（６００ｍｇ）（３００〜１２００ｍｇ）（Ｉ？）；
ロバスタチン（１０、２０、４０および６０ｍｇ）（５〜１００ｍｇ）（Ｇ）；
ナイアシン（５００、７５０および１０００ｍｇ）（２５０〜２０００ｍｇ）（Ｍ）；
プラバスタチンナトリウム（１０、２０、４０および８０ｍｇ）（５〜２００ｍｇ）（Ｇ）；
ロスバスタチン（５、１０、２０および４０ｍｇ）（２．５〜１００ｍｇ）（Ｇ）；
シンバスタチン（５、１０、２０、４０および８０ｍｇ）（２．５〜２００ｍｇ）（Ｇ）；
ＺＤ４５２２（Ｇ）；
シプロフィブラート（１００ｍｇ）（５０〜３００ｍｇ）（Ｉ？）；
ベザフィブラート（４００ｍｇ）（２００ｍｇ〜６００ｍｇ）（Ｉ？）；
ＢＭＳ−２０１０３８（Ｌ）。
[57]治療有効用量で本発明において（併存疾患を治療するために）使用するのに適し得るＡＣＥインヒビターの非限定的な例として、製剤中に含めるための例示的な量と共に、以下を挙げる：
ベナゼプリルＨＣｌ（５、１０、２０および４０ｍｇ）（２．５〜１００ｍｇ）；
カプトプリル（１２．５、２５、５０および１００ｍｇ）（５〜２００ｍｇ）；
エナラプリル（２．５、５、１０および２０ｍｇ）（１〜５０ｍｇ）；
フォシノプリルナトリウム（１０、２０および４０ｍｇ）（５〜１００ｍｇ）；
リシノプリル（２．５ｍｇ）（１〜１０ｍｇ）；
モエキシプリルＨＣｌ（７．５および１５ｍｇ）（４〜３０ｍｇ）；
ペリンドプリルエルブミン（２、４および８ｍｇ）（１〜２０ｍｇ）；
キナプリルＨＣｌ（５、１０、２０および４０ｍｇ）（２．５〜１００ｍｇ）；
ラミプリル（１．２５、２．５、５および１０ｍｇ）（０．５〜２０ｍｇ）；
トランドラプリル（１、２および４ｍｇ）（０．５〜１０ｍｇ）；
[58]治療有効用量で本発明において（併存疾患を治療するために）使用するのに適し得るカルシウムチャネルブロッカーの非限定的な例として、製剤中に含めるための例示的な量と共に、以下を挙げる：
ベシル酸アムロジピン（２．５、５および１０ｍｇ）（１〜２０ｍｇ）；
ベプリジルＨＣｌ（２００および３００ｍｇ）（１００〜６００ｍｇ）；
ジルチアゼム（１２０〜４２０ｍｇ）（５０〜１０００ｍｇ）；
フェロジピン（２．５、５および１０ｍｇ）（１〜２０ｍｇ）；
イスラジピン（２．５、５および１０ｍｇ）（１〜２０ｍｇ）；
ニカルジピンＨＣｌ（３０、４５および６０ｍｇ）（１５〜１００ｍｇ）；
ニフェジピン（１０〜９０ｍｇ）（５〜２００ｍｇ）；
ニモジピン（３０ｍｇ）（１５〜６０ｍｇ）；
ニソルジピン（１０、２０、３０および４０）（５〜１００ｍｇ）；
ベラパミルＨＣｌ（４０〜３６０ｍｇ）（２０〜８００ｍｇ）；
[59]治療有効用量で本発明において（併存疾患を治療するために）使用するのに適し得るβブロッカーの非限定的な例として、製剤中に含めるための例示的な量と共に、以下を挙げる：
アセブトロール（５、１０、２０および４０ｍｇ）（２．５〜１００ｍｇ）；
アテノロール（５０ｍｇ）（２０〜１５０ｍｇ）；
ベタキソロールＨＣｌ（１０ｍｇ）（５〜２０ｍｇ）；
フマル酸ビソプロロール（５ｍｇ）（２．５〜２０ｍｇ）；
カルテオロールＨＣｌ；
カルベジロール；
ラベタロール（Ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）ＨＣｌ（２００ｍｇ）（１００〜２４００ｍｇ）；
レボブノロールＨＣｌ；
メチプラノロールＨＣｌ；
メトプロロール（１００ｍｇ）（５０〜４００ｍｇ）；
ナドロール（４０ｍｇ）（２０〜２４０ｍｇ）；
硫酸ペンブトロール；
ピンドロール（１０ｍｇ）（５〜６０ｍｇ）；
プロプラノロールＨＣｌ（８０ｍｇ）（４０〜６４０ｍｇ）；
ソタロールＨＣｌ；
チモロール；
[60]治療有効用量で本発明において（併存疾患を治療するために）使用するのに適し得るアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの非限定的な例として、製剤中に含めるための例示的な量と共に、以下を挙げる：
カンデサルタンシレキセチル（４、８、１６および３２ｍｇ）（２〜１００ｍｇ）；
エプロサルタンメシレート（３００、４００および６００ｍｇ）（１００〜１０００ｍｇ）；
イルベサルタン（７５、１５０および３００ｍｇ）（２５〜６００ｍｇ）；
ロサルタンカリウム（２５、５０および１００ｍｇ）（１０〜２００ｍｇ）；
オルメサルタンメドキソミル（５、２０および４０ｍｇ）（２．５〜１００ｍｇ）；
テルミサルタン（２０、４０および８０ｍｇ）（１０〜２００ｍｇ）；
バルサルタン（８０、１６０および３２０ｍｇ）（４０〜６００ｍｇ）；
[61]治療有効用量で本発明において（併存疾患を治療するために）使用するのに適し得る利尿剤の非限定的な例として、製剤中に含めるための例示的な量と共に、以下を挙げる：
ベンドロフルメチアジド（Ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈａｚｉｄｅ）（５ｍｇ）（１〜１０ｍｇ）；
クロロチアジド（２５０および５００ｍｇ）（１００〜１０００ｍｇ）；
ヒドロクロロチアジド（１２．５および５０ｍｇ）（５〜１００ｍｇ）；
ヒドロフルメチアジド（５０ｍｇ）（２０〜２００ｍｇ）；
メチクロチアジド（２．５および５ｍｇ）（１〜１０ｍｇ）；
ポリチアジド（１、２および４ｍｇ）（０．５〜１０ｍｇ）；
トリクロルメチアジド（４ｍｇ）（１〜１０ｍｇ）；
クロルタリドン（１５、２５および５０ｍｇ）（５〜１００ｍｇ）；
インダパミド（１．２５および２．５ｍｇ）（０．５〜５ｍｇ）；
メトラゾン（０．５、２．５、５および１０ｍｇ）（０．２〜２０ｍｇ）；
ブメタニド（０．５、１および２ｍｇ）（０．２〜１０ｍｇ）；
エタクリン酸（２５および５０ｍｇ）（１０〜１００ｍｇ）；
フロセミド（１０、２０、４０および８０ｍｇ）（５〜２００ｍｇ）；
トルセミド（５、１０、２０および１００ｍｇ）（２．５〜２００ｍｇ）；
[62]特定の実施形態において、グループ（ａ）の生物活性剤は、ビグアナイドおよびチアゾリジンジオンを含み、混合製剤またはキットは、任意選択でスタチンをさらに含む。特定の実施形態において、１種のグループ（ａ）の生物活性剤はビグアナイドであり、かつ１種のグループ（ｂ）の生物活性剤はＡＣＥインヒビターであり、混合製剤またはキットは、任意選択でスタチンをさらに含む。特定の実施形態において、１種のグループ（ａ）の生物活性剤はビグアナイドであり、かつ１種のグループ（ｂ）の生物活性剤はカルシウムチャネルブロッカーであり、混合製剤またはキットは、任意選択でスタチンをさらに含む。
[63]特定の実施形態において、１種または複数のグループ（ａ）の生物活性剤は、スルホニルウレア、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ビグアナイドまたはＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、グリメピリド、グリピジド、レパグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはメトホルミンであるがこれらに限定されない）である。特定の実施形態において、１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、フィブリン酸誘導体またはＭＴＰインヒビター（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、クロフィブラート、フェノフィブラート、フェブフィブロジル、シプロフィブラートまたはベザフィブラートであるがこれらに限定されない）である。特定の実施形態において、１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤は、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルまたはラミプリルであるＡＣＥインヒビターである。特定の実施形態において、１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤は、アムロジピン、フェロジピン、ニフェジピンまたはベラパミルであるカルシウムチャネルブロッカーである。特定の実施形態において、１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤は、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンであるアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストである。
[64]本発明の一実施形態において、混合製剤化または同時包装された生物活性剤が製剤化される投与様式は経口である。
塩
[65]用語「医薬的に許容可能な塩」とは、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む、医薬的に許容可能な非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。所定の生物活性剤は所定の塩として市販され得るので、本発明の範囲内で、代替的な塩ベースの形態を提供および利用することが可能である。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩（ｍａｎｇａｎｉｃ ｓａｌｔ）、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は、１種より多い結晶構造で存在してもよく、また、水和物の形態で存在してもよい。医薬的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、一級、二級および三級アミンの塩、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）が含まれる。
[66]本発明で使用される化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機の酸を含む医薬的に許容可能な非毒性の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
[67]本明細書中で使用する場合、本明細書中に記載される併用において使用される化合物への言及は、その命名法において使用される任意の塩表示にもかかわらず、その任意の医薬的に許容可能な塩をも含むことを意味することが理解されよう。
実施例１：コーティングされたコア
[68]以下の製剤Ｌ１を使用した：
Figure 2007526309
[69]Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０Ｄは、アクリレートおよびメタクリレートの天然エステルのポリマーの４０％ｗ／ｗ水性分散物である（Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。メトホルミンＨＣｌおよび微結晶セルロースを篩にかけ混合した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄ液を上記粉末混合物に添加した。湿った塊を、均一になるまでさらなる時間にわたって混合した。この湿った塊をエクストルーダ（ドーム型）中に供給した。押し出されたものを、スフェロナイザー（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）（例えば、ＬＣＩ Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ製のモデルＭＧ５５）を使用してビーズへとさらに処理した。これらのビーズをオーブン中で乾燥させた。得られたコーティングされていないビーズの概算効力は６３％であった。
[70]このＬ１ビーズを、ボトムスプレー流動床処理機でエチルセルロースによってコーティングした。エチルセルロースの２０％ｗ／ｗ分散物を使用して、１８．３％（ｗ／ｗ）の重量増加を達成した。コーティングされたビーズの概算効力は５６％であった。
実施例２Ａ：コーティングされていないコア
[71]以下の製剤Ｌ２を使用した：
Figure 2007526309
[72]実施例１と同様にコアを形成した。得られたコーティングされていないビーズの概算効力は６９％であった。
実施例２Ｂ：コーティングＢ
[73]このＬ２ビーズを、ボトムスプレー流動床処理機でエチルセルロースによってコーティングした。エチルセルロースの２４％ｗ／ｗ分散物を使用して、８．８％（ｗ／ｗ）の重量増加を達成した。コーティングされたビーズの概算効力は６３％であった。
[74]エチルセルロースの２４％ｗ／ｗ分散物は以下の通りであった：
Figure 2007526309
[75]Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ−３０は、ＦＭＣ，Ｃｏｒｐ．製のエチルセルロースの３０％（ｗ／ｗ）分散物である。可塑剤ＤＢＳは、Ｍｏｒｆｌｅｘ，Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ製であった。
実施例２Ｃ：コーティングＣ
[76]このＬ２ビーズを、ボトムスプレー流動床処理機でエチルセルロースによってコーティングした。エチルセルロースの２４％ｗ／ｗ分散物（実施例２Ｂ）を使用して、１２．１％（ｗ／ｗ）の重量増加を達成した。コーティングされたビーズの概算効力は６２％であった。
実施例２Ｄ：コーティングＤ
[77]このＬ２ビーズを、ボトムスプレー流動床処理機でエチルセルロースによってコーティングした。エチルセルロースの２４％ｗ／ｗ分散物（実施例２Ｂ）を使用して、１５．９％（ｗ／ｗ）の重量増加を達成した。コーティングされたビーズの概算効力は６０％であった。
実施例２Ｅ：コーティングＥ
[78]このＬ２ビーズを、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ５５（十二指腸における目的の生物活性剤送達のために、５．５より高いｐＨで可溶化する、ｐＨ依存的なアニオン性の水性メタクリル酸／メタクリレートポリマーの３０％（ｗ／ｗ）分散物）から誘導した１６％（ｗ／ｗ）ポリマー分散物でコーティングする。このポリマー分散物を使用して、別々のバッチ中で、２０％、２５％および３０％（ｗ／ｗ）の質量増加を達成する。
実施例３：溶解
[79]実施例１、２Ｂ、２Ｃおよび２Ｄのコーティングされたコアをゼラチンカプセル中に充填し、ＵＳＰ １溶解装置を３７℃で１００ｒｐｍで使用して、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９００ｍｌ中で溶解を測定した。結果を図４に示す。
実施例４Ａ：混合製剤Ａ
[80]シンバスタチンを、１０％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ分散物中に懸濁した。このシンバスタチン分散物を、ボトムスプレー流動床処理機で、実施例２ＣからのコーティングされたメトホルミンＨＣｌビーズのコア上にスプレーした。シンバスタチン層を有するビーズを、１０％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ分散物（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタン；Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ製）で最終的にオーバーコーティングした。総重量増加は６％（ｗ／ｗ）であった。９３９ｍｇのビーズを含むカプセル（併用生物活性剤を含む）は、１０ｍｇのシンバスタチンおよび５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌを提供することが報告された。
実施例４Ｂ：混合製剤Ｂ
[81]シンバスタチンを、１０％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ分散物中に懸濁した。このシンバスタチン分散物を、ボトムスプレー流動床処理機で、実施例１からのメトホルミンＨＣｌビーズのコア上にスプレーした。シンバスタチン層を有するビーズを、１０％のＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ分散物で最終的にオーバーコーティングした。総重量増加は６％（ｗ／ｗ）であった。８４０ｍｇのビーズを含むカプセル（併用生物活性剤を含む）は、１０ｍｇのシンバスタチンおよび５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌを提供することが報告された。
実施例５：層状化した混合製剤
[82]層１について、以下の成分を使用する：
Figure 2007526309
[83]５成分全てを篩にかけ、適切な低剪断ブレンダーで混合する。水をこの粉末混合物に添加する。湿った塊を、均一な湿った造粒物が得られるまで、さらなる時間にわたって混合する。この湿った造粒物を篩にかけ、オーブン中で４０℃で一晩乾燥させる。乾燥した造粒物を篩にかける。
[84]層２について、以下の成分を使用する：
Figure 2007526309
[85]最初に列挙した４成分を均一になるまで混合する。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を、シンバスタチンを含む粉末混合物と混合する。
[86]層１および層２の粉末混合物を順次圧縮して、二重層錠剤にする。
[87]本明細書中で引用した刊行物および参考文献（特許および特許出願を含むがこれらに限定されない）は、各個々の刊行物または参考文献が具体的かつ個別に、完全に示されたように本明細書中で参考により組み込まれることが示されたかのように、引用された部分全体において、その全体が参考により組み込まれる。本出願が優先権を主張する任意の特許出願もまた、刊行物および参考文献について上記の様式で、本明細書中で参考により組み込まれる。
[88]本発明を好ましい実施形態を強調して記載してきたが、好ましいデバイスおよび方法における変形形態が使用され得、本明細書中で具体的に記載されたもの以外の方法で本発明が実施され得ることが意図されることは、当業者に明らかとなろう。したがって、本発明は、特許請求の範囲により規定されるような本発明の趣旨および範囲内に包含される全ての改変形態を包含する。
本発明のキットの一実施形態を示す図である。 本発明のキットの別の実施形態を示す図である。 本発明のキットのさらなる実施形態を示す図である。 本発明の製剤の溶解プロフィールを示す図である。

Claims (53)

  1. （ａ）医薬的有効投薬量の、α−グルコシダーゼインヒビター、スルホニルウレア、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ビグアナイド、インスリン、デュアルＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはインスリン分泌促進物質から選択される、１種または複数のグルコースレベル制御生物活性剤；および
    （ｂ）医薬的有効投薬量の、（ｉ）ＡＣＥインヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、βブロッカー、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストまたは利尿剤から選択される、１種または複数の抗高血圧生物活性剤、または（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、胆汁酸捕捉剤、フィブリン酸誘導体、ステロール、コレステロール吸収インヒビター、ＭＴＰインヒビターまたはニコチン酸誘導体から選択される、１種または複数の抗異脂肪血症生物活性剤
    を含む混合製剤またはキットであって、
    （ｉ）メトホルミンであるグループ（ａ）の第一の生物活性剤の、グループ（ｂ）の第二の生物活性剤との併用、または（ｉｉ）チアゾリジンジオンもしくはデュアルＰＰＡＲα／γアゴニストであるグループ（ａ）の第一の生物活性剤の、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとの併用の場合、
    （Ｉ）第一の生物活性剤または第二の生物活性剤のうち一方が持続放出のために製剤化され、かつ他方は即時放出のために製剤化され、各々が一日一回の投薬のために製剤化されること；または
    （ＩＩ）混合製剤またはキットが、（Ａ）ビグアナイドおよびチアゾリジンジオンならびに（Ｂ）１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤を含むこと
    のうち１つまたは複数が適用される、混合製剤またはキット。
  2. 請求項１に記載のキット。
  3. （Ｉ）が適用される、請求項１に記載の混合製剤。
  4. 前記第一の生物活性剤がグループ（ａ）のものであり、かつ第二の生物活性剤がグループ（ｂ）のものである、請求項３に記載の混合製剤。
  5. 持続放出のために製剤化されたビグアナイドを含む、請求項４に記載の混合製剤。
  6. ビグアナイドがメトホルミンである、請求項５に記載の混合製剤。
  7. スタチンを含む、請求項５に記載の混合製剤。
  8. チアゾリジンジオンを含む、請求項５に記載の混合製剤。
  9. スタチンを含む、請求項８に記載の混合製剤。
  10. ＡＣＥインヒビターまたはアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストを含む、請求項８に記載の混合製剤。
  11. スタチンを含む、請求項１０に記載の混合製剤。
  12. カルシウムチャネルブロッカーを含む、請求項８に記載の混合製剤。
  13. スタチンを含む、請求項１２に記載の混合製剤。
  14. カプセルを含む混合製剤であって、１種または複数のグループ（ａ）の生物活性剤が、カプセル内に含まれる持続放出ビーズに製剤化され；かつ
    より即時放出形態の１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤がカプセル内に含まれる、請求項１に記載の混合製剤。
  15. 持続放出ビーズに製剤化されたビグアナイドを含む、請求項１４に記載の混合製剤。
  16. ビグアナイドがメトホルミンである、請求項１５に記載の混合製剤。
  17. スタチンを含む、請求項１５に記載の混合製剤。
  18. 持続放出のために製剤化されたチアゾリジンジオンを含む、請求項１５に記載の混合製剤。
  19. スタチンを含む、請求項１８に記載の混合製剤。
  20. ＡＣＥインヒビターまたはアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストを含む、請求項１８に記載の混合製剤。
  21. スタチンを含む、請求項２０に記載の混合製剤。
  22. カルシウムチャネルブロッカーを含む、請求項１８に記載の混合製剤。
  23. スタチンを含む、請求項２２に記載の混合製剤。
  24. グループ（ｂ）の生物活性剤の即時放出形態が、ビーズ上のコーティングからなる、請求項１４に記載の混合製剤。
  25. 圧縮製剤を含む混合製剤であって、
    １種または複数のグループ（ａ）の生物活性剤が、圧縮製剤の１つの部分内に含まれる持続放出形態で製剤化され；かつ
    より即時放出形態の１種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤が、圧縮製剤の別の部分内に含まれる、請求項１に記載の混合製剤。
  26. 持続放出のために製剤化されたビグアナイドを含む、請求項２５に記載の混合製剤。
  27. ビグアナイドがメトホルミンである、請求項２６に記載の混合製剤。
  28. スタチンを含む、請求項２６に記載の混合製剤。
  29. 持続放出のために製剤化されたチアゾリジンジオンを含む、請求項２６に記載の混合製剤。
  30. スタチンを含む、請求項２９に記載の混合製剤。
  31. ＡＣＥインヒビターまたはアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストを含む、請求項２９に記載の混合製剤。
  32. スタチンを含む、請求項３１に記載の混合製剤。
  33. カルシウムチャネルブロッカーを含む、請求項２９に記載の混合製剤。
  34. スタチンを含む、請求項３３に記載の混合製剤。
  35. 懸濁液製剤を含む混合製剤であって、
    １種または複数のグループ（ａ）の生物活性剤が、液体中に懸濁されているかまたは懸濁されるように適合された粒子内に含まれる持続放出形態で製剤化され；かつ
    １種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤が前記液体中に溶解されている、請求項１に記載の混合製剤。
  36. 持続放出のために製剤化されたビグアナイドを含む、請求項３５に記載の混合製剤。
  37. ビグアナイドがメトホルミンである、請求項３６に記載の混合製剤。
  38. スタチンを含む、請求項３６に記載の混合製剤。
  39. 持続放出のために製剤化されたチアゾリジンジオンを含む、請求項３６に記載の混合製剤。
  40. スタチンを含む、請求項３９に記載の混合製剤。
  41. ＡＣＥインヒビターまたはアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストを含む、請求項３９に記載の混合製剤。
  42. スタチンを含む、請求項４１に記載の混合製剤。
  43. カルシウムチャネルブロッカーを含む、請求項３９に記載の混合製剤。
  44. スタチンを含む、請求項４３に記載の混合製剤。
  45. １種または複数のグループ（ａ）の生物活性剤が、スルホニルウレア、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ビグアナイドまたはＰＰＡＲγアゴニストである、請求項１に記載の混合製剤。
  46. １種または複数のグループ（ａ）の生物活性剤が、グリメピリド、グリピジド、レパグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンまたはメトホルミンである、請求項４５に記載の混合製剤。
  47. １種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤が、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、フィブリン酸誘導体またはＭＴＰインヒビターである、請求項１に記載の混合製剤。
  48. １種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤が、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、クロフィブラート、フェノフィブラート、フェブフィブロジル、シプロフィブラートまたはベザフィブラートである、請求項４７に記載の混合製剤。
  49. １種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤が、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルまたはラミプリルであるＡＣＥインヒビターである、請求項１に記載の混合製剤。
  50. １種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤が、アムロジピン、フェロジピン、ニフェジピンまたはベラパミルであるカルシウムチャネルブロッカーである、請求項１に記載の混合製剤。
  51. １種または複数のグループ（ｂ）の生物活性剤が、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタンであるアンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストである、請求項１に記載の混合製剤。
  52. 請求項１に記載の混合製剤を投与するステップを含む、糖尿病を治療する方法。
  53. グルコースレベル制御生物活性剤および糖尿病の併存疾患を治療するための第二の生物活性剤を混合製剤で送達する方法であって、前記グルコースレベル制御生物活性剤が第一の投薬レジメンを有し、かつ前記第二の生物活性剤が第二の別個の投薬レジメンを有し、混合製剤が、第一の投薬レジメンを模倣するグルコースレベル制御生物活性剤の薬物動態プロフィールおよび第二の投薬レジメンを模倣する第二の生物活性剤の薬物動態プロフィールを提供する、方法。
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