JP2007031434A - ストレプトグラミン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】 新規の抗生物質誘導体の提供
【解決手段】下記の一般式で表されるストレプトグラミン誘導体。
【化１】

式中、
Ｒ_１はエチルでありＲ_２及びＸはＨであり、そしてＹはＨまたはＯＨである。
【選択図】 なし

Description

本発明は、新規シュウドペプチドである、ストレプトグラミン誘導体に関する。

一般式（Ｉ）

式中、
Ｒ_１はメチルまたはエチル基を表し、Ｒ_２は水素原子を表し、そしてＸ及びＹは一緒になってオキソ基を形成するか、あるいは、Ｒ_１はエチル基を表し、Ｒ_２及びＸは水素原子を表し、そしてＹは水素原子またはヒドロキシル基を表すか、あるいは、Ｒ_１はエチル基を表し、Ｒ_２はヒドロキシル基を表し、そしてＸ及びＹは一緒になってオキソ基を形成する、
で示されるストレプトグラミンの一部(Ｂ群の化合物)は、Ａ群の成分と組み合わせた場合、殺菌作用の相乗効果をもたらす。かようなストレプトグラミンは、一般式（ＩＩ）

（式中、基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおりである）のシネルギスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ）誘導体からの新規な製造方法により、効果的に製造することができる。

Ｒ_１がエチルであり、そしてＲ_２が水素である一般式（Ｉ）の生成物は、プリスチナマイシン（ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）ＩＢという名で知られている。Ｒ_１がメチルであり、そしてＲ_２が水素である一般式（Ｉ）の生成物は、ベルナマイシンＢδという名で知られている。Ｒ_１がエチルであり、そしてＲ_２が水素である一般式（ＩＩ）の生成物は、プリスチナマイシンＩＡという名で知られている。Ｒ_１がメチルであり、そしてＲ_２が水素である一般式（ＩＩ）の生成物は、プリスチナマイシンＩＣまたはベルナマイシンＢγという名で知られている。Ｒ_１がエチルであり、そしてＲ_２がヒドロキシルである一般式（ＩＩ）の生成物は、プリスチナマイシンＩＤという名で知られている。

脱メチル化の一般的な方法はすでに知られている(例えば、非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４参照)。しかしながら、これらの方法は、反応が起こらないか、またはこれらの生成物に対して操作条件が分解するかのいずれかの理由で、ストレプトグラミンのような壊れやすい生成物に対して適応することができなかった。また、他の方法は、最終生成物から完全には除去できない有毒な反応物を伴い、このことは、製薬学的な観点から受容できない。
Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１８、１５６７（１９７７） Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９、２７９５（１９８４） Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，９０５（１９８９） Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３３、６９９１（１９９２）

今回、酢酸媒質中での過ヨウ素酸塩との処理、及びそれに続く水性の酸性媒質中での処理またはインサイチューにおけるホルムアルデヒドを消費することのできる試薬を用いて処理することで、対応する一般式（ＩＩ）の誘導体を脱メチル化することにより、新規ストレプトグラミン誘導体を包含する、一般式（Ｉ）で示されるストレプトグラミン誘導体を提供できることを見出し、そして特に、新規ストレプトグラミン誘導体が本発明の主題を形成する。

具体的には、一般式、

（式中、Ｒ_１はエチル基を表し、Ｒ_２及びＸは水素原子を表し、そしてＹは水素原子またはヒドロキシル基を表す）で示されるストレプトグラミン誘導体であって、一般式、

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおりである）で示されるシネルギスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ）誘導体を酢酸溶媒中で過ヨウ素酸塩を用いて処理し、次いで水性楳質中で処理することによる脱メチル化により得ることのできる、ストレプトグラミン誘導体、が提供される。

上記処理に用いる過ヨウ素酸塩は、都合よくは、過ヨウ素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたは過ヨウ素酸アルカリ（過ヨウ素酸ナトリウム）である。この反応は、エチレングリコールの存在下または非存在下で、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、またはトリクロロエタン）、エステル（例えば、酢酸エチル）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）のような溶媒中で、あるいはテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、または場合によってはこれらの溶媒の混合物中で行われる。この反応は、２０及び４０℃の間の温度で行われる。

次の処理は、ホルムアルデヒドを遊離する、水性媒質中での加水分解である。強酸が添加される均質な水性媒質中で、または直接に酸性もしくは非酸性の二相の媒質中で得られた生成物を処理することにより、この工程を行うことが可能であり、特に、この工程は、ジクロロメタン／水の混合物中で行われることができる。この場合、好ましくは、水性媒質のｐＨは弱酸性であり、媒質の酸性度は、強酸または弱酸の添加により等しく提供されると理解される。

用いる酸は、特に、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはギ酸から選択されることができる。酸性媒質中での処理は、０及び４０℃の間の温度で行われる。

次の処理が行われる場合、さらにインサイチューにおいてホルムアルデヒドを消費することのできる試薬を加えることも可能であり、この試薬は、水性媒質中、ヒドロキシルアミン、亜硫酸水素塩（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）、または過酸化水素から都合よく選択される。この工程は、好ましくは、１及び７の間のｐＨで、０及び４０℃の間の温度で二相の媒質中で行われる。

このようにして得られた一般式（Ｉ）の生成物は、必要な場合、結晶化、沈殿、フラッシュクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣのような常法により精製されることができる。

上記のストレプトグラミン誘導体の中で、Ｒ_１がエチル基を表し、Ｒ_２及びＸが水素原子を表し、そしてＹが水素原子またはヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の生成物は、ストレプトグラミン族の新規な生成物である。

含まれるいかなる制限もなしに示された以下の実施例は、本発明による方法を例示する。

５４０ｇの未精製のプリスチナマイシンＩ［プリスチナマイシンＩ_Ａ ７２．２％（４３３ｇ）、プリスチナマイシンＩ_Ｂ ４．２％（２５ｇ）、プリスチナマイシンＩ_ｃ ２．６７％（１６ｇ）、プリスチナマイシンＩ_Ｄ ３．１７％（１９ｇ）］を、１４６０ｃｍ^３のジクロロメタン、５００ｃｍ^３の酢酸、及び４０ｃｍ^３のエチレングリコールの混合物中、三首フラスコ中で、溶液中に置く。温度を３０℃に保ちながら、９７．５ｇの過ヨウ素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。３０℃で３時間撹拌後、撹拌しながら、２０００ｃｍ^３の脱塩水を添加することにより反応を停止する。水相を沈降により分離して除き、そして有機相を２０００ｃｍ^３の脱塩水で再び洗浄する。水相を沈降により分離して除き、そして有機相を８００ｃｍ^３の容量に濃縮する。濃縮物に１０００ｃｍ^３のメチルエチルケトンを加え、そしてこの混合物を減圧下（１．５ｋＰａ）で１３００ｃｍ^３の容量に濃縮する。２４００ｃｍ^３の総容量までメチルエチルケトンを加え、そしてこの混合物を０℃に冷却する。沈殿した固形物を濾過して取り除き、２５０ｃｍ^３のメチルエチルケトンで３回洗浄し、そして次に減圧下（１．５ｋＰａ）４０℃で乾燥させる。このようにして４４１ｇの白色の固形物を得、この生成物を８８００ｃｍ^３の０．２５Ｎ塩酸中に溶解し、そして１時間撹拌し、次に、３５００ｃｍ^３のジクロロメタンで抽出し、水相のｐＨを３０％水酸化ナトリウムで４に調整する。有機相を沈降により分離して取り出し、３５００ｃｍ^３の水で洗浄し、そして次に、約１１００ｃｍ^３の容量まで減圧下（３０℃で５０ｋＰａ）で乾燥状態まで濃縮する。この溶液に２２００ｃｍ^３のエタノールを加え、そして減圧下での蒸留を１８００ｃｍ^３に濃縮するまで続ける。次に、３５００ｃｍ^３のエタノールを加える。得られた結晶を１０℃で濾過して取り除き、そして次に、３３０ｃｍ^３の冷エタノールで３回すすぎ、次に、減圧下（１．５ｋＰａ）４０℃で乾燥させる。このようにして、白色の８０．７％純粋な結晶、すなわち、２９０．４ｇのプリスチナマイシンＩ_Ｂを含んでいる形態において、３６０ｇのプリスチナマイシンＩ_Ｂを得る。

さらに、４１．２％の転化収率に相当する、１．１％のベルナマイシンＢδを得、そして６３％の転化収率に相当する、Ｒ_１がエチルであり、そしてＲ_２がヒドロキシルである一般式（Ｉ）のプリスチナマイシン２％を得た（ＨＰＬＣアッセイ）。

２０ｇのプリスチナマイシンＩ［プリスチナマイシンＩ_Ａ ７６．５％（１５．３ｇ）、プリスチナマイシンＩ_Ｂ ７％（１．４ｇ）］を、２８ｃｍ^３の１，２−ジクロロエタン、７０ｃｍ^３の酢酸、及び２ｃｍ^３のエチレングリコールの混合物中、三首フラスコ中で、溶液中に置く。温度を２５℃に保ちながら、４．９ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを加える。６時間撹拌後、撹拌しながら、１００ｃｍ^３の脱塩水を添加することにより反応を停止する。水相を沈降により分離して除き、そして有機相を５０ｃｍ^３の脱塩水で再び洗浄する。水相を沈降により分離して除き、そして有機相を減圧下で乾燥状態まで濃縮する。この固形物を４００ｃｍ^３のメチルイソブチルケトンに溶解し、そして生成物を３２０ｃｍ^３次いで８０ｃｍ^３の０．２Ｎ硫酸で２回抽出する。これらの水相を合わせ、そして次に、４００ｃｍ^３のジクロロメタンで抽出する。有機相を沈降により分離して除き、３０℃で減圧下（３０ｋＰａ）で乾燥状態まで濃縮し、そして次に、４０℃で減圧下（１５０Ｐａ）で乾燥させると、７２％（９ｇ）のプリスチナマイシンＩ_Ｂ及び５．６％（０．７ｇ）のプリスチナマイシンＩ_Ａを含んでいる１２．５ｇの白色の固形物を得る。転化収率：８４．９％。

５４０ｇの未精製のプリスチナマイシンＩ（プリスチナマイシンＩ_Ａ ４３３ｇ、プリスチナマイシンＩ_Ｂ ２５ｇ、プリスチナマイシンＩ_Ｃ １６ｇ、プリスチナマイシンＩ_Ｄ
１９ｇ）を、１４６０ｃｍ^３のジクロロメタン、５００ｃｍ^３の酢酸、及び４０ｃｍ^３のエチレングリコールの混合物中、三首フラスコ中で、溶液中に置く。温度を３０℃に保ちながら、９７．５ｇの過ヨウ素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。３０℃で３時間撹拌後、撹拌しながら、３４．７ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を含んでいる２０００ｃｍ^３の脱塩水を添加することにより反応を停止する。水相を沈降させ、次に分離して除く。有機相を２０００ｃｍ^３の水で洗浄する。沈降及び分離後、有機相をシロップに濃縮する。この濃縮物に２５００ｃｍ^３の酢酸エチルを注ぎ、そして次に、この溶液を１３００ｃｍ^３の最終容量に濃縮する。この懸濁液を５℃で濾過する。結晶を４００ｃｍ^３の新しい酢酸エチルで３回洗浄し、そして１５００Ｐａの残留圧（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で４０℃で乾燥させる。このようにして、９１％のプリスチナマイシンＩＢアッセイを与える３３１ｇの白色の生成物を得る。

（１１１．１ｇのプリスチナマイシンＩＡ及び３５．６ｇのプリスチナマイシンＩＢを含んでいる）１８０ｇの未精製のプリスチナマイシンＩを、４４４ｃｍ^３のジクロロメタン、１２８ｃｍ^３の酢酸、及び１０ｃｍ^３のエチレングリコールの混合物中、三首フラスコ中で、溶液中に置く。２５．９ｇの過ヨウ素酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを加える。３２℃で４時間撹拌後、撹拌しながら、１１００ｃｍ^３の生水を添加することにより反応を停止する。二相を沈降させ、そして分離する。有機相を、各場合において、１４００ｃｍ^３の生水で連続して４回再び洗浄する。これらの４回の洗浄物のｐＨを、沈降を促進するために５ｍｌの標準塩酸で低い方へ再調整する。これらの４回の洗浄、沈降、及び分離を３５℃で行う。有機相を約２倍に濃縮する。この濃縮物に６００ｃｍ^３の酢酸エチルを徐々に注ぎ、約１／３を加えた後、結晶化が開始される。添加後、フラスコ中の一定容量、すなわち、約６００ｃｍ^３を保つために、酢酸エチルの供給を付随する蒸留と共に続ける。約８００ｃｍ^３の一定容量までの蒸留後、懸濁液を０℃に冷却し、そして濾過する。フィルターケークを０℃で１２５ｃｍ^３の酢酸エチルで２回洗浄し、そして恒量まで４０℃で減圧下（１．５ｋＰａ）で乾燥させる。１１０ｇのプリスチナマイシンＩＢを含んでいる１２０ｇの淡いベージュ色の生成物を得る。

Claims (1)

1. 一般式、
   

   

   （式中、Ｒ_１はエチル基を表し、Ｒ_２及びＸは水素原子を表し、そしてＹは水素原子またはヒドロキシル基を表す）で示されるストレプトグラミン誘導体であって、一般式、
   

   

   （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、及びＹは上に定義されたとおりである）で示されるシネルギスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ）誘導体を酢酸溶媒中で過ヨウ素酸塩を用いて処理し、次いで水性楳質中で処理することによる脱メチル化により得ることのできる、ストレプトグラミン誘導体。