JP2007016019A - Transdermal absorption preparation - Google Patents
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Abstract
【課題】セレギリンまたはその塩酸塩を経皮吸収させるための経皮吸収型製剤であって、貼付時の発汗による汗成分の存在下においても粘着剤層の凝集力の低下を生じることはなく剥離除去の際の凝集破壊による糊残りの生じない安定な経皮吸収製剤を提供すること。
【解決手段】 （−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミンおよび／またはその塩酸塩、金属塩化物並びに粘着剤を含有し、架橋処理が施されてなる粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形成されてなる経皮吸収製剤。
【選択図】なしThe present invention relates to a percutaneous absorption preparation for percutaneously absorbing selegiline or a hydrochloride thereof, and peels without causing a decrease in cohesive strength of an adhesive layer even in the presence of a sweat component due to perspiration at the time of application. To provide a stable percutaneous absorption preparation in which no adhesive residue is generated due to cohesive failure at the time of removal.
A pressure-sensitive adhesive comprising (-)-(R) -N, α-dimethyl-N-2-propynylphenethylamine and / or a hydrochloride thereof, a metal chloride and a pressure-sensitive adhesive and subjected to a crosslinking treatment. A percutaneous absorption preparation in which a layer is formed on at least one side of a support.
[Selection figure] None
Description
本発明は、（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミン（以下、セレギリンと称す）および／またはその塩酸塩である（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミン モノハイドロクロライド（以下、塩酸セレギリンと称す）を含有する経皮吸収製剤に関する。具体的には、皮膚面に貼付して、上記薬物を皮膚から生体内へ連続的に投与するための経皮吸収製剤である。 The present invention relates to (-)-(R) -N, α which is (-)-(R) -N, α-dimethyl-N-2-propynylphenethylamine (hereinafter referred to as selegiline) and / or its hydrochloride. This invention relates to a transdermally absorbable preparation containing dimethyl-N-2-propynylphenethylamine monohydrochloride (hereinafter referred to as selegiline hydrochloride). Specifically, it is a transdermally absorbable preparation that is applied to the skin surface to continuously administer the drug from the skin into the living body.
塩基性薬物であるセレギリンまたはその塩酸塩である塩酸セレギリンは、抗パーキンソン病治療薬であり、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）の阻害剤として知られている。ＭＡＯには、Ａ型（ＭＡＯ−Ａ）、Ｂ型（ＭＡＯ−Ｂ）の異なったサブタイプが存在し、塩酸セレギリンはＢ型の選択的阻害剤である。一方、塩酸セレギリンの投与方法については、塩酸セレギリンを多量に経口投与することによってＭＡＯ−Ａを阻害し、抗うつ作用を示すことがこれまでに報告されている。ＭＡＯ−Ａは消化管に多く存在し、それを阻害すると突発性の高血圧を引き起こす為、消化管への薬物の移行が少ない投与形態が望まれていた。 Selegiline, which is a basic drug, or selegiline hydrochloride, which is a hydrochloride thereof, is an antiparkinsonian therapeutic agent and is known as an inhibitor of monoamine oxidase (MAO). MAO has different subtypes, type A (MAO-A) and type B (MAO-B), and selegiline hydrochloride is a selective inhibitor of type B. On the other hand, regarding the administration method of selegiline hydrochloride, it has been reported so far that MAO-A is inhibited by orally administering a large amount of selegiline hydrochloride and exhibits an antidepressant action. MAO-A is abundant in the gastrointestinal tract, and inhibiting it causes sudden hypertension. Therefore, a dosage form with less drug transfer to the gastrointestinal tract has been desired.
これに対して、経皮吸収製剤は消化管への吸収性、肝臓での初回通過効果を回避できることから、このような塩基性薬物を投与する場合において優れた投与形態であることが予想された。経皮吸収製剤の種類については、リザーバータイプ、マトリックスタイプなど種々の形態があることが知られている。一般的に疾患に対する薬物の投与を考慮した場合、投与期間については、短期間であることが望ましいが、現実的には長期投与されることが多く、その長期投与期間中に経皮吸収製剤の適応を受けた場合は、ほぼ毎日のように投与が繰り返されることになる。貼付される部位についても体の可動部を避けることが望ましく、貼付される部位にも制限があることが理解できる。 On the other hand, the percutaneous absorption preparation is expected to be an excellent dosage form when administering such a basic drug because it can absorb the gastrointestinal tract and avoid the first-pass effect in the liver. . It is known that there are various forms of transdermally absorbable preparations such as a reservoir type and a matrix type. In general, when considering the administration of drugs for diseases, it is desirable that the administration period is short, but in reality, it is often administered over a long period of time, and during the long-term administration period, the percutaneous absorption preparation is used. If indicated, the dose will be repeated almost daily. It can be understood that it is desirable to avoid moving parts of the body for the part to be affixed, and the part to be affixed is also limited.
上記のことから繰り返し貼付を想定し、経皮吸収製剤にはできるだけ皮膚に優しく、皮膚面に対しては角質損傷等による刺激の抑制すなわち低刺激性が要求される。これについては、粘着剤自体の組成を変更して皮膚接着力を適度に低下させる方法、または粘着剤層に液状成分を含有させてゲルとし、粘着剤層にソフト感を与える方法等が挙げられる。このゲルの作製については、これまで粘着剤に架橋剤を添加し凝集力を向上させ、その粘着剤層に相溶する液状成分を保持させる方法が用いられている。 From the above, assuming repeated application, the transdermal preparation is as gentle as possible to the skin, and the skin surface is required to suppress irritation due to keratin damage, ie, low irritation. About this, the method of changing the composition of the pressure-sensitive adhesive itself to moderately lower the skin adhesive force, or the method of adding a liquid component to the pressure-sensitive adhesive layer to form a gel and giving the pressure-sensitive adhesive layer a soft feeling, etc. . For the preparation of this gel, a method has been used so far in which a crosslinking agent is added to the pressure-sensitive adhesive to improve the cohesive force and to retain a liquid component compatible with the pressure-sensitive adhesive layer.
このゲルの作製については、特に塩基性薬物を用いた場合、多官能性イソシアネート等の化合物では、塩基性薬物が架橋剤自身と反応してしまい、架橋剤としての役割が充分に発揮できない。このような場合には金属キレート等の架橋剤が優位に働き、その効果を発揮することが知られている。 Regarding the preparation of this gel, particularly when a basic drug is used, with a compound such as a polyfunctional isocyanate, the basic drug reacts with the crosslinking agent itself, and the role as a crosslinking agent cannot be fully exhibited. In such a case, it is known that a crosslinking agent such as a metal chelate works preferentially and exhibits its effect.
しかし、近年、この塩基性薬物と金属キレートの組み合わせよりなるゲルを利用した経皮吸収製剤について、ヒトに貼付した場合に、汗腺より発汗される汗の成分である微量成分の乳酸により、粘着剤層中の架橋部位が破壊され、剥離時に凝集破壊を引き起こすことが報告されている。 However, in recent years, a transdermal preparation using a gel composed of a combination of this basic drug and a metal chelate has a pressure sensitive adhesive due to a trace amount of lactic acid, which is a component of sweat sweated from sweat glands when applied to humans. It has been reported that the cross-linked sites in the layer are destroyed and cause cohesive failure during peeling.
これに対し、同時に多価アルコールを添加し、金属キレート本来の効果をより発揮させる方法（特許文献１）、さらに、皮膚接着層には、乳酸の影響を受けない架橋剤を利用したプラセボ層を設計し、その上層に塩基性薬物を含み金属キレートで架橋された粘着剤層を積層させることにより回避する方法が提案されている（特許文献２）。 In contrast, a method of simultaneously adding polyhydric alcohol to exert the original effect of metal chelate (Patent Document 1), and further, a placebo layer using a cross-linking agent that is not affected by lactic acid is applied to the skin adhesive layer. A method of avoiding by designing and laminating a pressure-sensitive adhesive layer containing a basic drug and cross-linked with a metal chelate is proposed (Patent Document 2).
しかしながら、前者の方法（特許文献１）については、多価アルコールが親水性化合物であるため、疎水性環境にある粘着剤層には、多くても約５重量％程度しか均一には溶解せず、それ以上となると粘着剤層からブルーミングが起こるという問題がある。そのため塩基性薬物を粘着剤層に比較的多量に含有させた場合には、粘着剤層と均一に溶解する多価アルコールの含有量がさらに減少し、粘着剤層の凝集破壊を十分に防止できなくなることがわかった。また、多価アルコールの含有率を高くすることも考えられるが、粘着剤層中の粘着剤の含有率が低くなるので、粘着力の低下を招くようになる。 However, in the former method (Patent Document 1), since the polyhydric alcohol is a hydrophilic compound, only about 5% by weight or less is uniformly dissolved in the pressure-sensitive adhesive layer in the hydrophobic environment. If it is more than that, there is a problem that blooming occurs from the pressure-sensitive adhesive layer. Therefore, when a relatively large amount of basic drug is contained in the pressure-sensitive adhesive layer, the content of polyhydric alcohol that dissolves uniformly with the pressure-sensitive adhesive layer is further reduced, and cohesive failure of the pressure-sensitive adhesive layer can be sufficiently prevented. I found out. Although it is conceivable to increase the content of polyhydric alcohol, the content of the pressure-sensitive adhesive in the pressure-sensitive adhesive layer is lowered, leading to a decrease in adhesive strength.
また、後者の方法（特許文献２）については、貼付面からの乳酸の浸入・拡散による剥離時の凝集破壊を抑制できるが、実際は、貼付時においては、経皮吸収製剤の側面も皮膚に触れるため、側面からの乳酸の浸漬による、エッジ部での凝集破壊は回避出来ないことが解った。 Moreover, although the latter method (patent document 2) can suppress the cohesive failure at the time of exfoliation due to infiltration and diffusion of lactic acid from the application surface, the side surface of the percutaneous absorption preparation actually touches the skin at the time of application. For this reason, it was found that cohesive failure at the edge due to immersion of lactic acid from the side face cannot be avoided.
本発明の目的は、セレギリンおよび／または塩酸セレギリンを経皮吸収させるための経皮吸収型製剤であって、貼付時の発汗による汗成分の存在下においても粘着剤層の凝集力の低下を生じることはなく剥離除去の際の凝集破壊による糊残りの生じない安定な経皮吸収製剤を提供することにある。 An object of the present invention is a percutaneous absorption-type preparation for transdermally absorbing selegiline and / or selegiline hydrochloride, which causes a decrease in cohesive strength of an adhesive layer even in the presence of a sweat component due to perspiration at the time of application. It is an object of the present invention to provide a stable percutaneous absorption preparation in which no adhesive residue is generated due to cohesive failure during peeling and removal.
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、セレギリンおよび／または塩酸セレギリンを含有する経皮吸収製剤に塩化ナトリウムなどの無機金属化合物を併存させると、汗中の乳酸が製剤中に取り込まれた場合においても、粘着剤層の凝集力の低下を引き起こすことがなく、剥離除去の際の糊残りの生じない安定な製剤が得られることを見出して、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミンおよび／またはその塩酸塩、金属塩化物並びに粘着剤を含有し、架橋処理が施されてなる粘着剤層が、支持体の少なくとも片面に形成されてなる経皮吸収製剤。
（２）架橋処理が金属キレート化合物によって施されてなる、上記（１）に記載の経皮吸収製剤。
（３）粘着剤がアクリル系重合体を含むアクリル系粘着剤である、上記（１）または（２）に記載の経皮吸収製剤。
（４）粘着剤層がさらに液状可塑剤を含む、上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の経皮吸収製剤。
（５）液状可塑剤が、炭素数１２〜１６の高級脂肪酸と炭素数が１〜３の低級1価アルコールからなる脂肪酸エステルである、上記（４）に記載の経皮吸収製剤。
（６）金属塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、および塩化第二鉄から選ばれる少なくとも１つの金属塩化物である、上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の経皮吸収製剤。
（７）金属塩化物が塩化ナトリウムである、上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の経皮吸収製剤。
（８）金属塩化物が、（−）−（Ｒ）−Ｎ，α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミンの塩酸塩を塩基性化合物で中和して生じさせた塩である、上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の経皮吸収製剤。
As a result of intensive studies to achieve the above-mentioned object, the present inventors have found that when an inorganic metal compound such as sodium chloride coexists in a transdermal absorption preparation containing selegiline and / or selegiline hydrochloride, lactic acid in sweat The present invention is completed by finding that even when incorporated in a preparation, a stable preparation is obtained that does not cause a decrease in cohesive strength of the pressure-sensitive adhesive layer and does not cause adhesive residue upon peeling and removal. It came to. That is, the present invention is as follows.
(1) A pressure-sensitive adhesive layer containing (−)-(R) -N, α-dimethyl-N-2-propynylphenethylamine and / or a hydrochloride thereof, a metal chloride and a pressure-sensitive adhesive and subjected to a crosslinking treatment Is a transdermally absorbable preparation formed on at least one side of a support.
(2) The percutaneous absorption preparation according to (1), wherein the crosslinking treatment is performed with a metal chelate compound.
(3) The transdermally absorbable preparation according to (1) or (2) above, wherein the pressure-sensitive adhesive is an acrylic pressure-sensitive adhesive containing an acrylic polymer.
(4) The percutaneous absorption preparation according to any one of (1) to (3), wherein the pressure-sensitive adhesive layer further contains a liquid plasticizer.
(5) The transdermally absorbable preparation according to (4), wherein the liquid plasticizer is a fatty acid ester comprising a higher fatty acid having 12 to 16 carbon atoms and a lower monohydric alcohol having 1 to 3 carbon atoms.
(6) Any of the above (1) to (5), wherein the metal chloride is at least one metal chloride selected from sodium chloride, calcium chloride, aluminum chloride, stannous chloride, and ferric chloride The percutaneous absorption preparation according to one.
(7) The transdermally absorbable preparation according to any one of (1) to (6), wherein the metal chloride is sodium chloride.
(8) The above (1), wherein the metal chloride is a salt formed by neutralizing a hydrochloride of (-)-(R) -N, α-dimethyl-N-2-propynylphenethylamine with a basic compound. ) To (7).
本発明の経皮吸収製剤は、汗成分である乳酸の製剤への取り込みによる粘着剤層の凝集力の低下を防止することができる。従って、本発明によれば、セレギリンおよび／または塩酸セレギリンの含有量を自由に設定でき、貼付時の発汗による汗成分の存在下においても粘着剤層の凝集力の低下を生じることなく剥離除去の際の凝集破壊による糊残りの生じない安定な経皮吸収製剤を提供することができる。 The transdermally absorbable preparation of the present invention can prevent a decrease in cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer due to incorporation of lactic acid, which is a sweat component, into the preparation. Therefore, according to the present invention, the content of selegiline and / or selegiline hydrochloride can be freely set, and even in the presence of a sweat component due to perspiration at the time of application, peeling and removal can be performed without causing a decrease in cohesive strength of the adhesive layer. It is possible to provide a stable transdermal absorption preparation in which no adhesive residue is generated due to cohesive failure.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
本発明の経皮吸収製剤はセレギリンおよび／または塩酸セレギリンを経皮吸収させるためのものであり、その粘着剤層にセレギリンおよび／または塩酸セレギリンを含有し、抗うつ治療薬として用いられうる。また、その他の用途としては、抗パーキンソン、抗アルツハイマー、抗てんかん、船酔い予防、精神分裂病の治療、神経細胞の機能維持・保護、アセチルコリン系神経伝達改善、緑内障の治療、老化防止、ＨＩＶ−関連認知機能障害、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害）などが挙げられる。 The transdermally absorbable preparation of the present invention is for percutaneously absorbing selegiline and / or selegiline hydrochloride, and contains selegiline and / or selegiline hydrochloride in the adhesive layer, and can be used as an antidepressant drug. Other uses include anti-parkinson, anti-Alzheimer, anti-epileptic, seasickness prevention, treatment of schizophrenia, maintenance and protection of neuronal function, improvement of acetylcholine neurotransmission, glaucoma treatment, anti-aging, HIV- Related cognitive dysfunction, ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) and the like.
本発明で使用される支持体としては、特に限定はされないが、液状可塑剤、セレギリンが支持体中を通って背面から失われて含有量が低下しないもの、即ちこれらの成分が不透過性を有する材料が好ましい。具体的には、ポリエステル、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、アイオノマー樹脂等からなるフィルム、金属箔やまたはこれらのラミネートフィルム等が挙げられる。これらのうち、支持体として粘着剤層との接着性（投錨性）を向上させるために支持体を上記材料からなる無孔性フィルムと多孔性フィルムとのラミネートフィルムとし、多孔性フィルム側に粘着剤層を形成することが好ましい。 The support used in the present invention is not particularly limited, but the liquid plasticizer, selegiline is lost from the back through the support and the content does not decrease, that is, these components are impervious. The material which has is preferable. Specifically, a film made of polyester, nylon, polyvinyl chloride, polyethylene, polypropylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, polytetrafluoroethylene, ionomer resin, or the like, a metal foil, or a laminate film thereof may be used. Among these, in order to improve the adhesion (sticking property) with the pressure-sensitive adhesive layer as a support, the support is made of a laminate film of a nonporous film and a porous film made of the above materials, and is adhered to the porous film side. It is preferable to form an agent layer.
多孔性フィルムとしては、粘着剤層の投錨性が良好であれば特に限定されないが、例えば紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したシート等があげられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔性フィルムの厚みは投錨力の向上および経皮吸収製剤の柔軟性を考慮して通常１０〜５００μｍ、プラスタータイプや粘着テープタイプのような薄手の経皮吸収製剤の場合は通常１０〜２００μｍ程度である。織布や不織布の場合は、これらの目付量を５〜３０ｇ／ｍ２とすることが投錨力の向上の点で好ましい。 The porous film is not particularly limited as long as the anchoring property of the pressure-sensitive adhesive layer is good. Examples thereof include paper, woven fabric, non-woven fabric, mechanically perforated sheet, and particularly, paper, woven fabric, and non-woven fabric. preferable. The thickness of the porous film is usually 10 to 500 μm in consideration of improvement in anchoring force and flexibility of the percutaneous absorption preparation, and usually about 10 to 200 μm in the case of a thin percutaneous absorption preparation such as a plaster type or an adhesive tape type. It is. In the case of a woven fabric or a non-woven fabric, the basis weight is preferably 5 to 30 g / m 2 from the viewpoint of improving the anchoring force.
本発明における粘着剤層は、支持体の少なくとも片面に形成される。本発明における粘着剤層に含有する粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエステル系粘着剤等が挙げられる。なかでも、経皮吸収製剤としての粘着性の観点から、粘着性ポリマーとしてアクリル系重合体を含むアクリル系粘着剤が好ましい。 The pressure-sensitive adhesive layer in the present invention is formed on at least one side of the support. Examples of the adhesive contained in the adhesive layer in the present invention include acrylic adhesives, rubber adhesives, silicone adhesives, vinyl ester adhesives, and the like. Among these, from the viewpoint of adhesiveness as a transdermally absorbable preparation, an acrylic adhesive containing an acrylic polymer as an adhesive polymer is preferable.
本発明におけるアクリル系重合体は、通常は（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含む重合体であり、好ましくは（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分として共重合した共重合体である。 The acrylic polymer in the present invention is usually a polymer containing a (meth) acrylic acid alkyl ester, and preferably a copolymer obtained by copolymerizing a (meth) acrylic acid alkyl ester as a main component.
（メタ）アクリル酸アルキルエステルのアルキル基は、人の皮膚への粘着性の観点から、炭素数４以上が好ましく、直鎖でも、分岐鎖でもよい。具体的には、ブチル、ペンチル、へキシル、へプチル、オクチル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル等が挙げられ、好ましくは２−エチルヘキシルである。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは１種または２種以上の組み合わせで使用される。 The alkyl group of the (meth) acrylic acid alkyl ester preferably has 4 or more carbon atoms from the viewpoint of adhesiveness to human skin, and may be linear or branched. Specific examples include butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl and the like, preferably 2-ethylhexyl. The (meth) acrylic acid alkyl ester is used alone or in combination of two or more.
上記の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうるモノマーとしては、例えば（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等のカルボキシル基を有するモノマー；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルスルホン酸等のスルホン酸を有するモノマー；（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル等のヒドロキシル基を有するモノマー；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有する（メタ）アクリル酸誘導体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノエチルエステル等の（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシエステル；（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシアルキレングリコールエステル；（メタ）アクリロニトリル；酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、メチルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン等のビニルを有する化合物等が挙げられ、これら単独または２種以上を組み合わせて使用される。これらモノマーの共重合は、得られる共重合体の重量平均分子量に応じて適宜設定される。 Examples of the monomer copolymerizable with the above (meth) acrylic acid alkyl ester include monomers having a carboxyl group such as (meth) acrylic acid, itaconic acid, maleic acid, and maleic anhydride; styrene sulfonic acid, allyl sulfonic acid, Monomers having sulfonic acid such as sulfopropyl (meth) acrylate, (meth) acryloyloxynaphthalene sulfonic acid, acrylamide methyl sulfonic acid; hydroxyl groups such as (meth) acrylic acid hydroxyethyl ester, (meth) acrylic acid hydroxypropyl ester Monomer having; (meth) acrylic acid derivative having amide group such as (meth) acrylamide, dimethyl (meth) acrylamide, N-butyl (meth) acrylamide, N-methylol (meth) acrylamide, etc .; (meth) acryl (Meth) acrylic acid aminoalkyl esters such as (amino) aminoethyl ester, (meth) acrylic acid dimethylaminoethyl ester, (meth) acrylic acid t-butylaminoethyl ester; (meth) acrylic acid methoxyethyl ester, (meth) acrylic (Meth) acrylic acid alkoxyesters such as acid ethoxyethyl ester, (meth) acrylic acid tetrahydrofurfuryl ester; (meth) acrylic acid methoxyethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxydiethylene glycol ester, (meth) acrylic acid methoxypolyethylene (Meth) acrylic acid alkoxyalkylene glycol esters such as glycol esters and (meth) acrylic acid methoxypolypropylene glycol esters; (meth) acrylonitrile; vinyl acetate Examples include vinyl propionate, vinyl pyrrolidone, methyl vinyl pyrrolidone, vinyl pyridine, vinyl piperidone, vinyl pyrimidine, vinyl piperazine, vinyl pyrrole, vinyl imidazole, vinyl caprolactam, vinyl oxazole, vinyl morpholine, and the like. Two or more types are used in combination. The copolymerization of these monomers is appropriately set according to the weight average molecular weight of the obtained copolymer.
好ましい共重合体としては、例えば、アクリル酸２−エチルへキシルエステルとＮ−ビニル−２−ピロリドンとアクリル酸との共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステルとアクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルと酢酸ビニルとの共重合体、アクリル酸２−エチルへキシルエステルとアクリル酸との共重合体等が挙げられ、より好ましくは、アクリル酸２−エチルへキシルエステルとＮ−ビニル−２−ピロリドンとアクリル酸との共重合体が挙げられる。 Preferable copolymers include, for example, a copolymer of 2-ethylhexyl acrylate, N-vinyl-2-pyrrolidone, and acrylic acid, 2-ethylhexyl acrylate, and 2-hydroxyethyl acrylate. And a copolymer of 2-ethylhexyl acrylate and acrylic acid, and more preferably 2-ethylhexyl acrylate and N-vinyl-2-pyrrolidone. And a copolymer of acrylic acid.
アクリル系共重合体のガラス転移温度は、共重合組成によっても異なるが、経皮吸収製剤としての粘着性の観点から、通常−６０〜−１０℃であることが好ましく、より好ましくは−４３〜−２７℃である。 The glass transition temperature of the acrylic copolymer varies depending on the copolymer composition, but from the viewpoint of adhesiveness as a transdermal absorption preparation, it is usually preferably −60 to −10 ° C., more preferably −43 to 43 ° C. -27 ° C.
また、粘着剤層には液状可塑剤を含有させることができる。
液状可塑剤としては、それ自体室温で液状であり、可塑化作用を示し、上記の粘着剤を構成する粘着性ポリマーと相溶するものであれば特に限定されないが、セレギリンの経皮吸収性、保存安定性を向上させるものであることが好ましい。また、粘着剤中への薬物溶解性等をさらに高める目的でも配合することができる。
The pressure-sensitive adhesive layer can contain a liquid plasticizer.
The liquid plasticizer is not particularly limited as long as it is liquid at room temperature, exhibits plasticizing action, and is compatible with the adhesive polymer constituting the above-mentioned adhesive, but transdermal absorbability of selegiline, It is preferable to improve storage stability. Moreover, it can mix | blend also in order to further improve the drug solubility etc. in an adhesive.
液状可塑剤として具体的には、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル等の炭素数１２〜１６の高級脂肪酸と炭素数が１〜４の低級１価アルコールからなる脂肪酸エステル；炭素数８〜１０の脂肪酸〔例えば、カプリル酸（オクタン酸、Ｃ８）、ペラルゴン酸（ノナン酸、Ｃ９）、カプリン酸（デカン酸、Ｃ１０）等〕；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクアレン、ラノリン等の油脂類；酢酸エチル、エチルアルコール、ジメチルデシルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、オレイルアルコール、ラウリン酸等の有機溶剤；液状の界面活性剤；ジイソプロピルアジぺ−ト、フタル酸エステル、ジエチルセバケート等の従来より公知の可塑剤；流動パラフィン等の炭化水素類；その他、エトキシ化ステアリルアルコール、グリセリンエステル（室温で液状の物）、ミリスチン酸イソトリデシル、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸エチル、オレイン酸、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸オクチル、１，３−プロパンジオール、グリセリン等が挙げられる。これらの中から常温で液状のものが使用される。また、これらの液状可塑剤は単独でまたは２種以上の組み合わせで使用される。 Specifically, the liquid plasticizer is a fatty acid ester composed of a higher fatty acid having 12 to 16 carbon atoms such as isopropyl myristate, ethyl laurate, isopropyl palmitate and the like, and a lower monohydric alcohol having 1 to 4 carbon atoms; -10 fatty acids [for example, caprylic acid (octanoic acid, C8), pelargonic acid (nonanoic acid, C9), capric acid (decanoic acid, C10), etc.]; ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol Glycols such as polypropylene glycol; oils such as olive oil, castor oil, squalene, lanolin; ethyl acetate, ethyl alcohol, dimethyl decyl sulfoxide, decyl methyl sulfoxide, dimethyl sulfoxide, dimethyl formamide, dimethyl alcohol Organic solvents such as toamide, dimethyllaurylamide, dodecylpyrrolidone, isosorbitol, oleyl alcohol, lauric acid; liquid surfactants; conventionally known plasticizers such as diisopropyl adipate, phthalate ester, diethyl sebacate; Hydrocarbons such as liquid paraffin; ethoxylated stearyl alcohol, glycerin ester (liquid at room temperature), isotridecyl myristate, N-methylpyrrolidone, ethyl oleate, oleic acid, diisopropyl adipate, octyl palmitate, 1 , 3-propanediol, glycerin and the like. Of these, liquids at room temperature are used. These liquid plasticizers are used alone or in combination of two or more.
本発明における液状可塑剤は、先のアクリル系共重合体との相溶性の観点から、炭素数１２〜１６の高級脂肪酸と炭素数１〜４の低級１価アルコールからなる脂肪酸エステルが好ましい。
該脂肪酸エステルの炭素数１２〜１６の高級脂肪酸は飽和及び不飽和脂肪酸を包含するが、飽和脂肪酸が好ましく、また炭素数１〜４の低級１価アルコールは直鎖でも分岐鎖でもよい。炭素数１２〜１６の高級脂肪酸の好適な例としては、ラウリン酸（Ｃ１２）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）が挙げられ、炭素数１〜４の低級１価アルコールの好適な例としては、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール、プロピルアルコール等が挙げられる。これらのうち、好適な脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピルが例示される。
The liquid plasticizer in the present invention is preferably a fatty acid ester composed of a higher fatty acid having 12 to 16 carbon atoms and a lower monohydric alcohol having 1 to 4 carbon atoms from the viewpoint of compatibility with the above acrylic copolymer.
The higher fatty acid having 12 to 16 carbon atoms of the fatty acid ester includes saturated and unsaturated fatty acids, but is preferably saturated fatty acid, and the lower monohydric alcohol having 1 to 4 carbon atoms may be linear or branched. Preferable examples of higher fatty acids having 12 to 16 carbon atoms include lauric acid (C12), myristic acid (C14), and palmitic acid (C16), and preferable examples of lower monohydric alcohols having 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof include isopropyl alcohol, ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol and the like. Among these, a suitable fatty acid ester is exemplified by isopropyl myristate.
セレギリンの経皮吸収性の向上を考慮して、上記の脂肪酸エステルに加えて、炭素数８〜１０の脂肪酸および／またはグリセリンを併用しても良い。 In consideration of improvement in transdermal absorbability of selegiline, in addition to the above fatty acid ester, a fatty acid having 8 to 10 carbon atoms and / or glycerin may be used in combination.
液状可塑剤の配合量は上記の粘着剤を構成する粘着性ポリマー１００重量部に対して、好ましくは１０〜１４０重量部、より好ましくは４０〜１００重量部である。この配合量が１０重量部未満のとき、粘着剤層の可塑化が不充分となって皮膚刺激性を低減することが出来ない場合があり、逆に１４０重量部を超えるとき、粘着剤が有する凝集力によっても液状可塑剤を粘着剤中に保持させることが出来ない場合があり、粘着剤層表面にブルーミングして接着性が劣る場合があるので好ましくない。 The blending amount of the liquid plasticizer is preferably 10 to 140 parts by weight, more preferably 40 to 100 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the adhesive polymer constituting the above-mentioned adhesive. When the blending amount is less than 10 parts by weight, the adhesive layer may be insufficiently plasticized to reduce skin irritation, and conversely when it exceeds 140 parts by weight, the adhesive has. The liquid plasticizer may not be held in the pressure-sensitive adhesive even by the cohesive force, and it is not preferable because it may bloom on the surface of the pressure-sensitive adhesive layer and have poor adhesion.
粘着剤層に架橋処理を施すための架橋剤にはセレギリンおよび／または塩酸セレギリンにより架橋の形成が阻害されない架橋剤であれば特に制限されないが、例えば有機金属化合物（例えばジルコニウム、亜鉛、酢酸亜鉛等が挙げられる）、金属アルコラート（例えばテトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプレピレート、アルミニウムsec−ブチレート等が挙げられる）または、金属キレート化合物（例えばジプロポキシビス（アセチルアセトナート）チタン、テトラオクチレングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）等が挙げられる。好ましく用いられる架橋剤は金属キレート化合物である。なかでもエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレートがより好ましい。架橋処理には、上記架橋剤を１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。 The cross-linking agent for performing the cross-linking treatment on the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited as long as the cross-linking agent is not inhibited by selegiline and / or selegiline hydrochloride. For example, organometallic compounds (for example, zirconium, zinc, zinc acetate, etc.) Metal alcoholates (for example, tetraethyl titanate, tetraisopropyl titanate, aluminum isopropylate, aluminum sec-butyrate, etc.) or metal chelate compounds (for example, dipropoxybis (acetylacetonato) titanium, tetraoctylene) Examples include glycol titanium, aluminum isopropylate, ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate, aluminum tris (ethyl acetoacetate), and aluminum tris (acetylacetonate). . Crosslinking agent used is preferably a metal chelate compound. Among them ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate is more preferable. The crosslinking treatment may be used alone or in combination of two or more of the above crosslinking agent.
架橋剤の配合量は、架橋剤や粘着剤の種類によって異なるが、架橋する粘着剤１００重量部に対して、通常０．１〜０．６重量部、好ましくは０．１５〜０．４重量部の範囲である。 Although the compounding quantity of a crosslinking agent changes with kinds of crosslinking agent or an adhesive, it is 0.1-0.6 weight part normally with respect to 100 weight part of adhesives to bridge | crosslink, Preferably it is 0.15-0.4 weight. Part range.
本発明の経皮吸収製剤のゲル分率は、粘着剤の凝集力維持および皮膚粘着力の獲得の観点から、４５％〜９５％であることが好ましい。特に好ましくは５５％〜９０％である。 The gel fraction of the transdermally absorbable preparation of the present invention is preferably 45% to 95% from the viewpoint of maintaining the cohesive strength of the adhesive and acquiring the skin adhesive strength. Particularly preferably, it is 55% to 90%.
本発明の経皮吸収製剤の粘着剤層に含まれるセレギリンおよび／または塩酸セレギリンは、粘着剤層に溶解状態もしくは分散状態にて含有させることができる。 The selegiline and / or selegiline hydrochloride contained in the pressure-sensitive adhesive layer of the transdermally absorbable preparation of the present invention can be contained in the pressure-sensitive adhesive layer in a dissolved state or a dispersed state.
粘着剤層中のセレギリンおよび／または塩酸セレギリンの含有量は、粘着剤層の総重量の通常２〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％の範囲である。 The content of selegiline and / or selegiline hydrochloride in the pressure-sensitive adhesive layer is usually in the range of 2 to 30% by weight, preferably 5 to 20% by weight, based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer.
本発明の経皮吸収製剤の粘着剤層には、金属塩化物を含有する。金属塩化物としては、安全性の観点から通常、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄等の金属塩化物が挙げられる。好ましくは、塩化ナトリウム、塩化カルシウムであり、より好ましくは塩化ナトリウムである。これらはいずれかを単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。 The adhesive layer of the transdermally absorbable preparation of the present invention contains a metal chloride. Examples of the metal chloride usually include metal chlorides such as sodium chloride, calcium chloride, aluminum chloride, stannous chloride, and ferric chloride from the viewpoint of safety. Sodium chloride and calcium chloride are preferable, and sodium chloride is more preferable. Any of these may be used alone or in combination of two or more.
本発明における金属塩化物は、塩酸セレギリンを塩基性化合物で中和して生じさせた塩であってもよい。具体的には、塩酸セレギリンを使用する場合に、塩酸セレギリンを金属水酸化物等の塩基性化合物とともに溶媒中で混合攪拌して中和することによって生成する金属塩化物が該当する。これにより金属塩化物を添加しなくても金属塩化物を含む薬物含有液を調製することができる。また、塩酸セレギリンを金属水酸化物等の塩基性化合物とともに溶媒中で混合攪拌して金属塩化物を生成させた後、こうして得られた薬物含有液にさらに金属塩化物を添加してもよい。塩基性化合物としては金属水酸化物が好ましく、金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムが挙げられる。 The metal chloride in the present invention may be a salt produced by neutralizing selegiline hydrochloride with a basic compound. Specifically, when selegiline hydrochloride is used, a metal chloride produced by neutralizing selegiline hydrochloride with a basic compound such as a metal hydroxide in a solvent by mixing and stirring is applicable. Accordingly, a drug-containing liquid containing a metal chloride can be prepared without adding a metal chloride. Alternatively, selegiline hydrochloride and a basic compound such as a metal hydroxide may be mixed and stirred in a solvent to form a metal chloride, and then the metal chloride may be further added to the drug-containing solution thus obtained. As the basic compound, a metal hydroxide is preferable. Examples of the metal hydroxide include sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, and preferably sodium hydroxide.
これら金属塩化物の配合量としては、上記の粘着剤を構成する粘着性ポリマー１００重量部に対して、通常０．１〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部である。この配合量が０．１重量部未満の場合、汗中の乳酸による影響を抑制する効果が不充分となる場合があり、逆に２０重量部を超えた場合、抑制効果はあるものの粘着性ポリマー中に均一に分散出来ず外観不良を引き起こす場合がある。 The compounding amount of these metal chlorides is usually 0.1 to 20 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight, with respect to 100 parts by weight of the adhesive polymer constituting the pressure-sensitive adhesive. When the blending amount is less than 0.1 parts by weight, the effect of suppressing the influence of lactic acid in sweat may be insufficient. Conversely, when it exceeds 20 parts by weight, the adhesive polymer has an inhibitory effect. It may not be able to disperse uniformly in the interior, resulting in poor appearance.
粘着剤層の厚さは、皮膚面への貼付や剥離性の点から、通常１０〜３００μｍ、好ましくは５０〜２００μｍである。 The thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is usually 10 to 300 μm, preferably 50 to 200 μm, from the viewpoint of sticking to the skin surface and peelability.
粘着剤層には必要に応じて、抗酸化剤や各種顔料、各種充填剤、安定化剤、薬物溶解補助剤、薬物溶解抑制剤等の添加剤を配合することができる。 If necessary, additives such as antioxidants, various pigments, various fillers, stabilizers, drug dissolution aids, drug dissolution inhibitors, and the like can be blended in the pressure-sensitive adhesive layer.
本発明の経皮吸収製剤の製造方法は特に限定されるものではないが、例えば、以下の製造方法により製造することができる。 Although the manufacturing method of the percutaneous absorption preparation of this invention is not specifically limited, For example, it can manufacture with the following manufacturing methods.
セレギリンおよび／または塩酸セレギリンを、エタノールなどの溶媒に分散した金属塩化物と混合攪拌し薬物含有溶液を調製する。ここで薬物として塩酸セレギリンを用いる場合は、塩酸セレギリンを上記金属水酸化物などとともに溶媒中で混合攪拌して中和することによって、金属塩化物を生成させてもよい。また、塩酸セレギリンを金属水酸化物とともに溶媒中で混合攪拌して金属塩化物を生成させた後、こうして得られた薬物含有液に金属塩化物を添加してもよい。 A drug-containing solution is prepared by mixing and stirring selegiline and / or selegiline hydrochloride with a metal chloride dispersed in a solvent such as ethanol. Here, when using selegiline hydrochloride as a drug, metal chloride may be produced by mixing and stirring selegiline hydrochloride in the solvent together with the above metal hydroxide and the like. Alternatively, selegiline hydrochloride and a metal hydroxide may be mixed and stirred in a solvent to form a metal chloride, and then the metal chloride may be added to the drug-containing solution thus obtained.
上記の薬物含有溶液を、例えば、粘着剤（例えばアクリル系共重合体粘着剤等）、架橋剤、並びに必要に応じて液状可塑剤やその他の添加剤等と共に、溶媒または分散媒に溶解または分散させる。粘着剤層の形成に用いる溶媒または分散媒は、特に限定されず、粘着剤の溶媒等として通常使用されるものを粘着剤の種類、薬物との反応性等を考慮して選択することができる。例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、２−プロパノール、メタノール、エタノール等が挙げられる。 The above drug-containing solution is dissolved or dispersed in a solvent or dispersion medium together with, for example, a pressure-sensitive adhesive (for example, an acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive), a crosslinking agent, and a liquid plasticizer or other additives as necessary. Let The solvent or dispersion medium used for forming the pressure-sensitive adhesive layer is not particularly limited, and a solvent usually used as a solvent for the pressure-sensitive adhesive can be selected in consideration of the type of the pressure-sensitive adhesive, the reactivity with the drug, and the like. . For example, ethyl acetate, toluene, hexane, 2-propanol, methanol, ethanol and the like can be mentioned.
次に得られた溶液または分散液を支持体の片面もしくは剥離シートの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成し、その後、剥離シートもしくは支持体と貼り合わせる。剥離シートとしては、使用時に粘着剤層から容易に剥離されるものであれば特に限定されず、例えば粘着剤層との接触面にシリコーン処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム、あるいは上質紙またはグラシン紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。該剥離シートの厚みは、通常２００μｍ以下、好ましくは２５〜１００μｍである。かかる剥離シートを粘着剤層上に貼りあわせ、通常６０〜９０℃、好ましくは６０〜７０℃で２４〜４８時間、エージング処理などを施すことによって架橋反応を促進させて、本発明の経皮吸収製剤を調製する。 Next, the obtained solution or dispersion is applied to one side of the support or the release treatment surface of the release sheet, dried to form an adhesive layer, and then bonded to the release sheet or the support. The release sheet is not particularly limited as long as it can be easily peeled off from the pressure-sensitive adhesive layer at the time of use. For example, polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride in which a silicone treatment is applied to the contact surface with the pressure-sensitive adhesive layer. A film such as polyethylene terephthalate, or a laminate film of high-quality paper or glassine paper and polyolefin is used. The thickness of the release sheet is usually 200 μm or less, preferably 25 to 100 μm. The release sheet is laminated on the pressure-sensitive adhesive layer, and the crosslinking reaction is promoted by applying an aging treatment or the like usually at 60 to 90 ° C., preferably 60 to 70 ° C. for 24 to 48 hours. Prepare the formulation.
なお、セレギリンおよび／または塩酸セレギリンを、粘着剤（例えばアクリル系共重合体粘着剤等）、架橋剤、並びに必要に応じて液状可塑剤やその他の添加剤等と共に、溶媒または分散媒に溶解または分散して、薬物含有溶液を調製した後、得られた溶液に金属塩化物を混合攪拌し、支持体の片面もしくは剥離シートの剥離処理面に塗布し、乾燥して粘着剤層を形成し、その後、剥離シートもしくは支持体を貼り合わせてもよい。 Selegiline and / or selegiline hydrochloride is dissolved in a solvent or dispersion medium together with a pressure-sensitive adhesive (for example, an acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive), a crosslinking agent, and a liquid plasticizer or other additives as necessary. Disperse to prepare a drug-containing solution, and then mix and stir the metal chloride in the resulting solution, apply it to one side of the support or the release-treated surface of the release sheet, and dry to form an adhesive layer. Thereafter, a release sheet or a support may be bonded.
本発明の経皮吸収製剤の形状は限定されず、例えば、テープ状、シート状等を含む。 The shape of the transdermally absorbable preparation of the present invention is not limited and includes, for example, a tape shape, a sheet shape and the like.
本発明の経皮吸収製剤の投与量は、使用する薬物の種類、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、成人に対して、セレギリンまたは塩酸セレギリン５〜１００ｍｇを含有した経皮吸収製剤を皮膚５〜１００ｃｍ２に、２日に１回〜１日に１回程度貼り付けるのが好ましい。 The dose of the percutaneous absorption preparation of the present invention varies depending on the type of drug used, the age, weight, symptoms, etc. of the patient, but usually percutaneous absorption containing 5-100 mg of selegiline or selegiline hydrochloride for adults. It is preferable to apply the preparation to the skin 5 to 100 cm 2 once every two days to once a day.
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、以下文中で部とあるのは全て重量部を意味する。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. In the following description, “parts” means all parts by weight.
（アクリル系共重合体粘着剤Ａの調製）
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルへキシル７５部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２２部、アクリル酸３部およびアゾビスイソブチロニトリル０．２部を酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させてアクリル系共重合体粘着剤Ａの溶液を調製した。
（アクリル系共重合体粘着剤Ｂの調製） 不活性ガス雰囲気下、アクリル酸２−エチルヘキシル９５部、アクリル酸５部および過酸化ベンゾイル０．２部を、酢酸エチル中６０℃にて溶液重合させてアクリル系共重合体粘着剤Ｂの溶液を調製した。
(Preparation of acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A)
A solution of 75 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 22 parts of N-vinyl-2-pyrrolidone, 3 parts of acrylic acid and 0.2 part of azobisisobutyronitrile in ethyl acetate at 60 ° C. in an inert gas atmosphere A solution of acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A was prepared by polymerization.
(Preparation of Acrylic Copolymer Adhesive B) In an inert gas atmosphere, 95 parts of 2-ethylhexyl acrylate, 5 parts of acrylic acid and 0.2 part of benzoyl peroxide were solution polymerized in ethyl acetate at 60 ° C. Then, a solution of acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B was prepared.
＜セレギリンを用いて製造する経皮吸収製剤＞
実施例１
アクリル系共重合体粘着剤Ａ４９部、ミリスチン酸イソプロピル４０部、セレギリン１０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行った。その後、エタノールに分散した塩化ナトリウム１部を先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、ポリエステルフィルム（７５μｍ厚）に乾燥後の厚みが８０μｍになるように調整を行い、乾燥してポリエステルフィルム（１２μｍ厚）に貼りあわせた後、７０℃で４８時間エージング処理を行い、セレギリンの経皮吸収製剤を得た。
<Transdermal preparation manufactured using selegiline>
Example 1
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 49 parts, isopropyl myristate 40 parts, and selegiline 10 parts were mixed and stirred so as to be uniform in the container. Thereafter, 1 part of sodium chloride dispersed in ethanol was added to the acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A solution and stirred, and 0.3 part of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the pressure-sensitive adhesive solid content) was added. Addition, adjust the viscosity with ethyl acetate, adjust the polyester film (75 μm thickness) so that the thickness after drying is 80 μm, dry it and attach it to the polyester film (12 μm thickness), then 48 at 70 ° C. Time aging treatment was performed to obtain a transdermal absorption preparation of selegiline.
実施例２
アクリル系共重合体粘着剤Ａ４７部、ミリスチン酸イソプロピル４０部、セレギリン１０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行った。その後、エタノールに分散した塩化ナトリウム３部を先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例１と同様の操作を行いセレギリンの経皮吸収製剤を得た。
Example 2
47 parts of acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A, 40 parts of isopropyl myristate, and 10 parts of selegiline were mixed and stirred so as to be uniform in the container. Thereafter, 3 parts of sodium chloride dispersed in ethanol was added to the acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A solution and stirred, and 0.3 part of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the solid content of the pressure-sensitive adhesive) was added. The viscosity was adjusted with addition of ethyl acetate, and the same operation as in Example 1 was performed to obtain a selegiline transdermal absorption preparation.
実施例３
アクリル系共重合体粘着剤Ａ４５部、ミリスチン酸イソプロピル４０部、セレギリン１０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行った。その後、エタノールに分散した塩化ナトリウム５部を先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例１と同様の操作を行いセレギリンの経皮吸収製剤を得た。
Example 3
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 45 parts, isopropyl myristate 40 parts, and selegiline 10 parts were mixed and stirred so as to be uniform in the container. Thereafter, 5 parts of sodium chloride dispersed in ethanol was added to the acrylic copolymer adhesive A solution, stirred, and 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solid content) was added. The viscosity was adjusted with addition of ethyl acetate, and the same operation as in Example 1 was performed to obtain a selegiline transdermal absorption preparation.
実施例４
アクリル系共重合体粘着剤Ｂ４７部、ミリスチン酸イソプロピル４０部、セレギリン１０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行った。その後、エタノールに分散した塩化ナトリウム３部を先のアクリル系共重合体粘着剤Ｂ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例１と同様の操作を行いセレギリンの経皮吸収製剤を得た。
Example 4
47 parts of acrylic copolymer adhesive B, 40 parts of isopropyl myristate, and 10 parts of selegiline were mixed and stirred so as to be uniform in the container. Thereafter, 3 parts of sodium chloride dispersed in ethanol was added to the acrylic copolymer adhesive B solution, stirred, and 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids) was added. The viscosity was adjusted with addition of ethyl acetate, and the same operation as in Example 1 was performed to obtain a selegiline transdermal absorption preparation.
比較例１
アクリル系共重合体粘着剤Ａ５０部、ミリスチン酸イソプロピル４０部、セレギリン１０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例１と同様の操作を行いセレギリンの経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 1
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 50 parts, isopropyl myristate 40 parts and selegiline 10 parts are mixed and stirred uniformly in a container, and ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate 0.3 parts (adhesive solid content) And the viscosity was adjusted with ethyl acetate, and the same procedure as in Example 1 was performed to obtain a transdermal absorption preparation of selegiline.
比較例２
アクリル系共重合体粘着剤Ｂ５０部、ミリスチン酸イソプロピル４０部、セレギリン１０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例１と同様の操作を行いセレギリンの経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 2
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B 50 parts, isopropyl myristate 40 parts, and selegiline 10 parts are mixed and stirred uniformly in a container, and ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate 0.3 parts (adhesive solid content) And the viscosity was adjusted with ethyl acetate, and the same procedure as in Example 1 was performed to obtain a transdermal absorption preparation of selegiline.
比較例３
アクリル系共重合体粘着剤Ａ４７部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、セレギリン１０部、グリセリン３部（２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例１と同様の操作を行いセレギリンの経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 3
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 47 parts and 40 parts of isopropyl myristate were mixed and stirred so as to be uniform in the container. In another container, 10 parts of selegiline, 3 parts of glycerin (10 wt% with 2-propanol solution) Adjustment) was mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 1 was performed to obtain a transdermal absorption preparation of selegiline.
比較例４
アクリル系共重合体粘着剤Ａ４５部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、セレギリン１０部、グリセリン５部（２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例１と同様の操作を行いセレギリンの経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 4
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 45 parts and isopropyl myristate 40 parts were mixed and stirred so as to be uniform in the container. In another container, 10 parts of selegiline, 5 parts of glycerin (10 wt% with 2-propanol solution) Adjustment) was mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 1 was performed to obtain a transdermal absorption preparation of selegiline.
比較例５
アクリル系共重合体粘着剤Ｂ４５部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、セレギリン１０部、グリセリン５部（２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ｂ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例１と同様の操作を行いセレギリンの経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 5
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B45 parts and isopropyl myristate 40 parts are mixed and stirred so as to be uniform in the container. In a separate container, 10 parts of selegiline, 5 parts of glycerin (10 wt% with 2-propanol solution) Adjustment) was mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the solid content of the pressure-sensitive adhesive), and adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 1 was performed to obtain a transdermal absorption preparation of selegiline.
（実験例）
上記各実施例および各比較例にて作製したセレギリン経皮吸収製剤について、以下に示すゲル分率測定実験、及び浸漬試験を行った。
(Experimental example)
About the selegiline transdermal absorption preparation produced in each said Example and each comparative example, the gel fraction measurement experiment shown below and the immersion test were done.
実験例１
（ゲル分率測定試験）
製剤内に残存する酢酸エチルに不溶なゲル成分の割合を次の方法を用いて求めた。
得られた製剤を２５ｃｍ２（５ｃｍ×５ｃｍ）に打ち抜き、２枚を予め重量を測定した多孔性テトラフルオロエチレンフィルム（２０ｃｍ×１０ｃｍ）（基材）に貼付した。内容物がこぼれない様に折りたたみ、重量を測定した。これをビーカーに入れ、２種類の溶媒（タイプ１：酢酸エチル、タイプ２：０．４ｗｔ％乳酸入り酢酸エチル）にて、基材が完全に漬かるまで加えた。その翌日に中の溶液を捨て、溶媒（全て酢酸エチル）を添加し、１日ごとに交換し、３回交換後ビーカー中の溶液を捨て、乾燥後、重量を測定した。ゲル分率は以下の式にて算出する。
Experimental example 1
(Gel fraction measurement test)
The ratio of gel components insoluble in ethyl acetate remaining in the preparation was determined using the following method.
The obtained preparation was punched into 25 cm 2 (5 cm × 5 cm), and two were pasted on a porous tetrafluoroethylene film (20 cm × 10 cm) (base material) whose weight was measured in advance. The contents were folded so as not to spill and the weight was measured. This was put into a beaker and added with two kinds of solvents (type 1: ethyl acetate, type 2: ethyl acetate containing 0.4 wt% lactic acid) until the substrate was completely immersed. On the next day, the solution inside was discarded, the solvent (all ethyl acetate) was added, exchanged every day, the solution in the beaker was discarded after three exchanges, the weight was measured after drying. The gel fraction is calculated by the following formula.
実験例２
（浸漬試験）
実際の皮膚に貼付された場合を想定し、粘着剤層の凝集力を次の方法で評価した。得られた製剤を１０ｃｍ２（３．１６ｃｍ×３．１６ｃｍ）に打ち抜いた。０．４ｗｔ％乳酸を含む生理食塩水をガラス製シャーレに５ｍＬ添加し、そこに打ち抜かれた製剤を、セパレーターを剥がし粘着面が下になるように浸漬した（浮かせた）。浸漬２４時間後にその製剤を取り出し、表面を乾燥させた後、指で触ることにより評価した。結果を表１に示した。
Experimental example 2
(Immersion test)
Assuming that it was applied to actual skin, the cohesive strength of the adhesive layer was evaluated by the following method. The resulting formulation was punched out to 10 cm 2 (3.16 cm × 3.16 cm). 5 mL of physiological saline containing 0.4 wt% lactic acid was added to a glass petri dish, and the preparation punched there was immersed (floated) so that the separator was peeled off and the adhesive surface was down. The preparation was taken out after 24 hours of immersion, and the surface was dried and then evaluated by touching with a finger. The results are shown in Table 1.
表１の結果より、タイプ１のゲル分率の結果では、見かけ上架橋構造は維持できているように考察できるが、実際の貼付状態を仮定した汗中の乳酸を酢酸エチルに添加した場合のタイプ２の場合においては、実施例１〜４の場合はタイプ１に比べて低下傾向はあるものの５０％を超える値を維持しており、浸漬前後試験結果からも解るように、このレベルを維持する限り粘着剤層の凝集破壊は起こらないことが確認された。また、製剤中の塩化ナトリウム濃度を上げた場合にはその値が向上することも解る。これに対して、塩化ナトリウムのない比較例１、２についてはその値が顕著に低下し、また凝集破壊を引き起こすことも解る。また、グリセリンを添加した場合についても、先の比較例と同様に、タイプ２の場合のゲル分率の値が顕著に低下した。また凝集破壊を引き起こすことが確認された。 From the results of Table 1, it can be considered that the cross-linked structure is apparently maintained in the result of the gel fraction of type 1, but when lactic acid in sweat assuming the actual applied state is added to ethyl acetate In the case of Type 2, in the case of Examples 1 to 4, there is a tendency to decrease compared to Type 1, but the value exceeding 50% is maintained, and this level is maintained as understood from the test results before and after immersion. It was confirmed that cohesive failure of the pressure-sensitive adhesive layer did not occur as much as possible. It is also understood that when the sodium chloride concentration in the preparation is increased, the value is improved. On the other hand, in Comparative Examples 1 and 2 without sodium chloride, the value is remarkably lowered, and it is also understood that cohesive failure is caused. Moreover, also about the case where glycerin was added, the value of the gel fraction in the case of Type 2 fell notably like the previous comparative example. It was also confirmed that it causes cohesive failure.
＜塩酸セレギリンを用いて製造する経皮吸収製剤＞
実施例５
アクリル系共重合体粘着剤Ａ４５．８５部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、エタノールに溶解した水酸化ナトリウム（１０ｗｔ％）２．１５部を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、ポリエステルフィルム（７５μｍ厚）に乾燥後の厚みが８０μｍになるように調整を行い、乾燥してポリエステルフィルム（１２μｍ厚）に貼りあわせた後、７０℃で４８時間エージング処理を行い、経皮吸収製剤を得た。
<Transdermal absorption preparation manufactured using selegiline hydrochloride>
Example 5
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A (45.85 parts) and isopropyl myristate (40 parts) were mixed and stirred uniformly in a container, and in a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride and sodium hydroxide (10 wt. %) 2.15 parts were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The polyester film (75 μm thick) was adjusted to a thickness of 80 μm after drying, dried and bonded to the polyester film (12 μm thick), and then subjected to aging treatment at 70 ° C. for 48 hours to absorb percutaneously. A formulation was obtained.
実施例６
アクリル系共重合体粘着剤Ａ３８．８部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１８部、エタノールに溶解した水酸化ナトリウム（１０ｗｔ％）３．２０部を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Example 6
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 38.8 parts and isopropyl myristate 40 parts were mixed and stirred uniformly in a container. In another container, 18 parts of selegiline hydrochloride and sodium hydroxide (10 wt. %) 3.20 parts were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
実施例７
アクリル系共重合体粘着剤Ａ３１．７１部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン２４部、エタノールに溶解した水酸化ナトリウム（１０ｗｔ％）４．２９部を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Example 7
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 31.71 parts and 40 parts of isopropyl myristate were mixed and stirred uniformly in a container. In another container, 24 parts of selegiline hydrochloride and sodium hydroxide (10 wt. %) 4.29 parts were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
実施例８
アクリル系共重合体粘着剤Ｂ４５．８５部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、エタノールに溶解した水酸化ナトリウム（１０ｗｔ％）２．１５部を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ｂ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Example 8
Acrylic copolymer adhesive B (45.85 parts) and isopropyl myristate (40 parts) were mixed and stirred uniformly in a container, and in a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride and sodium hydroxide (10 wt. %) 2.15 parts were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the solid content of the pressure-sensitive adhesive), and adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
比較例６
アクリル系共重合体粘着剤Ａ４１．１部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、ジイソプロパノールアミン５部、ジエタノールアミン１．９部（いずれも２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 6
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A41.1 parts and isopropyl myristate 40 parts were mixed and stirred so as to be uniform in a container. In a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride, 5 parts of diisopropanolamine, diethanolamine 9 parts (all adjusted to 10 wt% with 2-propanol solution) were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
比較例７
アクリル系共重合体粘着剤Ａ４０．５部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、ジイソプロパノールアミン５部、ジエタノールアミン２．５部（いずれも２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 7
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 40.5 parts and isopropyl myristate 40 parts are mixed and stirred so as to be uniform in a container, and in a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride, 5 parts of diisopropanolamine, diethanolamine 5 parts (all adjusted to 10 wt% with 2-propanol solution) were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
比較例８
アクリル系共重合体粘着剤Ａ４３．６部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、ジエタノールアミン１．９部、モノエタノールアミン２．５部（いずれも２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 8
Acrylic copolymer adhesive A (43.6 parts) and isopropyl myristate (40 parts) were mixed and stirred uniformly in a container. In a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride, 1.9 parts of diethanolamine, monoethanolamine 2.5 parts (all adjusted to 10 wt% with 2-propanol solution) were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
比較例９
アクリル系共重合体粘着剤Ｂ４１．１部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、ジイソプロパノールアミン５部、ジエタノールアミン１．９部（いずれも２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ｂ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 9
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B 41.1 parts and isopropyl myristate 40 parts were mixed and stirred so as to be uniform in a container, and in a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride, 5 parts of diisopropanolamine, diethanolamine 1. 9 parts (all adjusted to 10 wt% with 2-propanol solution) were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the solid content of the pressure-sensitive adhesive), and adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
比較例１０
アクリル系共重合体粘着剤Ｂ４０．５部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、ジイソプロパノールアミン５部、モノエタノールアミン２．５部（いずれも２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ｂ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 10
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B 40.5 parts and isopropyl myristate 40 parts are mixed and stirred in a container so as to be uniform. In a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride, 5 parts of diisopropanolamine, monoethanolamine 2.5 parts (all adjusted to 10 wt% with 2-propanol solution) were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the solid content of the pressure-sensitive adhesive), and adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
比較例１１
アクリル系共重合体粘着剤Ｂ４３．６部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、ジエタノールアミン１．９部、モノエタノールアミン２．５部（いずれも２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ｂ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 11
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B 43.6 parts and isopropyl myristate 40 parts are mixed and stirred uniformly in a container, and in a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride, 1.9 parts of diethanolamine, monoethanolamine 2.5 parts (all adjusted to 10 wt% with 2-propanol solution) were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the solid content of the pressure-sensitive adhesive), and adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
比較例１２
アクリル系共重合体粘着剤Ｂ３６．１部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、ジイソプロパノールアミン５部、ジエタノールアミン１．９部、グリセリン５部（いずれも２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ｂ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 12
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B 36.1 parts and isopropyl myristate 40 parts were mixed and stirred uniformly in a container, and in a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride, 5 parts of diisopropanolamine, diethanolamine 1. 9 parts and 5 parts of glycerin (all adjusted to 10 wt% with a 2-propanol solution) were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive B solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the solid content of the pressure-sensitive adhesive), and adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
比較例１３
アクリル系共重合体粘着剤Ａ３５．５部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、ジイソプロパノールアミン５部、モノエタノールアミン２．５部、グリセリン５部（いずれも２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 13
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 35.5 parts and 40 parts of isopropyl myristate were mixed and stirred uniformly in a container. In a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride, 5 parts of diisopropanolamine, monoethanolamine 2.5 parts and 5 parts of glycerin (both adjusted to 10 wt% with a 2-propanol solution) were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
比較例１４
アクリル系共重合体粘着剤Ａ３８．６部、ミリスチン酸イソプロピル４０部を容器中で均一になるように混合攪拌を行い、別な容器で、塩酸セレギリン１２部、ジエタノールアミン１．９部、モノエタノールアミン２．５部、グリセリン５部（いずれも２−プロパノール溶液で１０ｗｔ％に調整）を混合攪拌した。その後、先のアクリル系共重合体粘着剤Ａ溶液に添加、攪拌を行い、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート０．３部（粘着剤固形分に対して）を添加、酢酸エチルで粘度を調整し、実施例５と同様の操作を行い経皮吸収製剤を得た。
Comparative Example 14
Acrylic copolymer pressure-sensitive adhesive A 38.6 parts and isopropyl myristate 40 parts were mixed and stirred uniformly in a container, and in a separate container, 12 parts of selegiline hydrochloride, 1.9 parts of diethanolamine, monoethanolamine 2.5 parts and 5 parts of glycerin (both adjusted to 10 wt% with a 2-propanol solution) were mixed and stirred. Then, add to the previous acrylic copolymer adhesive A solution, stir, add 0.3 parts of ethyl acetoacetate aluminum diisopropylate (based on the adhesive solids), adjust the viscosity with ethyl acetate. The same operation as in Example 5 was performed to obtain a transdermal absorption preparation.
実験例
上記各実施例および各比較例にて作製した経皮吸収製剤について、実験例１と同様にしてゲル分率測定実験を、また実験例２と同様にして浸漬試験を行った。結果を表２に示す。
Experimental Example For the transdermally absorbable preparations prepared in the above Examples and Comparative Examples, gel fraction measurement experiments were conducted in the same manner as in Experimental Example 1, and immersion tests were conducted in the same manner as in Experimental Example 2. The results are shown in Table 2.
表２の結果より、タイプ１のゲル分率の結果では、見かけ上架橋構造は維持できているように考察できるが、実際の貼付状態を仮定した汗中の乳酸を酢酸エチルに添加した場合のタイプ２の場合においては、実施例５〜８の場合はタイプ１に比べて低下傾向はあるものの５０％を超える値を維持しており、浸漬前後試験結果からも解るように、このレベルを維持する限り粘着剤層の凝集破壊は起こらないことが確認された。また、製剤中の塩酸セレギリン濃度を上げた場合においてもその状態は維持され、凝集破壊傾向を示さなかった。これに対して、水酸化ナトリウムの代わりにアルコールアミンやグリセリンを最大限添加した製剤においても、依然としてタイプ２のゲル分率は向上することなく、その効果を発現することができないことが確認された。 From the results of Table 2, it can be considered that the gel fraction of Type 1 seems to maintain the apparent cross-linked structure, but when lactic acid in sweat assuming the actual applied state is added to ethyl acetate In the case of Type 2, in Examples 5 to 8, the value is higher than 50% although it tends to be lower than Type 1, and this level is maintained as understood from the test results before and after immersion. It was confirmed that cohesive failure of the pressure-sensitive adhesive layer did not occur as much as possible. Further, even when the concentration of selegiline hydrochloride in the preparation was increased, the state was maintained and did not show a tendency of cohesive failure. On the other hand, it was confirmed that even in a preparation in which alcoholamine or glycerin was added to the maximum in place of sodium hydroxide, the gel fraction of type 2 was still not improved and the effect could not be expressed. .
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