JP2006522019A

JP2006522019A - グリメピリド及び中間体の製造方法

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Publication number: JP2006522019A
Application number: JP2006501456A
Authority: JP
Inventors: スタニスラフラドル; カマルジャラ
Original assignee: Zentiva KS
Current assignee: Zentiva KS
Priority date: 2003-02-21
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2006-09-28
Also published as: CZ2003530A3; SK50692005A3; CA2515520A1; WO2004073585A2; PL378560A1; US7282517B2; WO2004073585A3; EA008193B1; CZ293789B6; EP1594839A2; EA200501321A1; US20070054954A1

Abstract

【課題】グリメピリドの製造方法及び該グリメピリドの製造に直接使用できる、トランス異性体を高含量で含むトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートを提供する。
【解決手段】トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートを、直接又はトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンもしくは他の塩に変換した後、下記式

（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₅のアルキルである）
で表される化合物と反応させて下記式Ｉ

で表されるグリメピリドを製造する。

Description

本発明はトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート、その製造方法及びそれを用いた抗糖尿病性グリメピリド（glimepiride）の製造方法に関する。トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートは今まで開示されていない新規物質であり、本発明によれば、一般名グリメピリドとして知られる下記式Ｉ：

で表される１−（４−（２−（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−３−ピロリン−１−カルボキサミド）エチル）フェニルスルホニル）−３−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）ウレアの合成に好ましく使用することができる。
上記薬剤は、スルホンアミド系抗糖尿病薬の優れた代表例である。

グリメピリドは、下記式II：

で表される３−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボキシ−［２−（４−スルファモイルフェニル）エチル］−アミドと、下記式III：

で表されるトランス−４−メチルシクロヘキシルイソシアネートとの反応、又は下記式IV：

（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₅のアルキルである）
で表されるアルキル［４−（２−｛［（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］スルホニルカルバメートと、下記式Ｖ：

で表されるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンとの反応の何れかによって調製される（特許文献１参照）。前記式IIIのトランス−４−メチルシクロヘキシルイソシアネートは、前記式Ｖのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンから調製される。

グリメピリドの製造にとって重要なことは、シス異性体の含量をできる限り少なくして、式Ｖのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンの純度を満足なレベルにすることである。そのために一般的に行われている方法は、下記式VI：

で表される４−メチルシクロヘキサノンオキシムをアルコール中、特にエタノール中でナトリウムを用いて還元することである（非特許文献１参照）。この方法で得られたアミンは、通常８〜１０％のシス異性体を含有する（非特許文献２参照）。しかし、該アミンの塩を結晶化して精製し、アミンのトランス異性体含量を高くすることに関しては十分に記載されていない。公知文献には、その塩酸塩の結晶化によって粗トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを精製する記載はあるが、ほとんどの場合、収率についてもシス異性体含量についても記載がない。このような精製に関して幾分詳細に記載しているのは非特許文献１だけである。非特許文献１には、融点が２５０℃の粗塩酸塩をアセトニトリルから三回結晶化することにより、融点２６０℃の物質を収率２７％で得たことが記載されている。
EP031058（US4,379,785） T.P. Johnston, G.S. McCaleb, P.S. Opliger, W.R. Laster, J.A. Montgomery, J.Med.Chem. 1971,14, 600-614 H. Booth, G.C. Gidley, P.R. Thornburrow, J.Chem.Soc. (B) 1971, 1047-1050

本発明の目的は、下記式VII：

で表されるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートを、直接又はトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンもしくは他の塩に変換した後、下記式IV：

（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₅のアルキルである）
で表されるアルキル［４−（２−｛［（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］−スルホニルカルバメートと反応させて下記式Ｉ：

で表されるグリメピリドを製造する方法を提供することである。

本発明の他の目的は、グリメピリドの製造に直接使用できる、トランス異性体を高含量で含む式VIIで表されるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートを提供することである。

本発明は、シス異性体含量が１０％以下の式Ｖの粗トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンの各異性体をピバレートに変換し適切な溶媒から結晶化することによって、望ましくないシス異性体が除かれ、粗トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを精製できるという驚くべき発見に基づいている。更に驚くべきことに、このピバレートが、式IVのアルキル［４−（２−｛［（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］スルホニルカルバメート（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₅のアルキルである）との反応に有利に使用でき、高収率で非常に純粋なグリメピリドを与えることが見出された。

本発明は、トランス異性体を高含量で含む式VII：

のトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート、及びそれを直接使用したグリメピリドの製造に関する。シス異性体含量は通常０．５％以下であり、本発明のピバレートから遊離したアミンは、通常約２６１℃で融解する塩酸塩を与える。

以下、本発明をさらに詳細に示す。
式VIIのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートは、ピバル酸又はその塩をトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン又はその塩と反応させることにより得られる。この目的のために、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンとピバル酸との中和反応、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンの弱酸塩と酸との置換反応又は交差置換反応が使用できる。本発明では、中和反応が比較的簡単なので好ましい。しかし、他の全ての方法でも以下に述べる精製効果が得られる。

常法、すなわち、ナトリウムを用いて式VIの４−メチルシクロヘキサノンオキシムを還元し、水で反応混合物を分解し、水蒸気蒸留して塩酸中に捕集することにより得られた、シス異性体含量が１０％以下のトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩は、１回の結晶化又は適切な溶媒中で攪拌し、次いでピバレートに変換し、更に適切な溶媒から結晶化することによって、トランス異性体含量が高い式VIIの純粋なトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートへ変換可能であることが分かった。

粗塩酸塩の結晶化のための溶媒としては、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコール、該アルコールとＣ₁〜Ｃ₅の酸とのエステル、及びこれらの混合物が適切であることが分かった。溶媒は無水であってもよいし、水分含量が５０％以下、好ましくは５％以下であってもよい。

ピバレート精製のための溶媒としては、Ｃ₅〜Ｃ₈の環状炭化水素、好ましくはシクロヘキサン、芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、又は補助溶媒を添加したこれらの溶媒の混合物が適切であることが分かった。補助溶媒としては、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコール、該アルコールとＣ₁〜Ｃ₅の酸とのエステル、及びこれらの混合物が適切であることが分かった。補助溶媒は無水であってもよいし、水分含量が５０％以下、好ましくは５％以下であってもよい。

このようにして得られた、トランス異性体を高含量で含む式VIIのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートは、異性化を起こさず、しかもトランス異性体含量を安定を保つことができる一般的な方法によってトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン塩基又はその任意の塩に変換することができる。しかし、グリメピリド製造のためには、式VIIのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートを直接使用するのが最も有利である。遊離アミンとその塩のいずれを用いても反応は同様に行うことができ、式IVのアルキル［４−（２−｛［（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］アミノ｝−エチル）フェニル］スルホニルカルバメート（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₅のアルキル、好ましくはメチル（Ｒ＝Ｍｅ）又はエチル（Ｒ＝Ｅｔ）である）を、式VIIのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートとともに適切な溶媒中、例えばトルエン又はジオキサン中で加熱する。通常、２つの出発物質は適切な溶媒と室温で混合する。溶媒の量は、反応が完了して混合物を冷却した際に、生成物の結晶が高収率で得られるように広い範囲から選択できる。次いで、使用した溶媒に応じて温度を４０〜１２０℃、好ましくは７０〜１１０℃に上げる。沸点が上記温度範囲内である溶媒、例えばトルエンを使用することが有利である。この上昇した温度で数時間反応させる。適切な溶媒を適切な量使用すると、冷却後に反応混合物から非常に純粋なグリメピリドが高収率で得られる。

しかし、従来使用されている式Ｖのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンは、空気中でカーボネートへ容易に変換し、取り扱いが難しくなる。一方、式VIIのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートは白色乃至淡黄色、非吸湿性の空気中で安定な結晶性物質である。トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンとは異なり、ピバレートにはアミン特有の臭いがない。

粗生成物の収率をより高くすること及び／又は純度をより高くすることができる場合もある。本発明はさらに、粗グリメピリドの精製に関する。該精製は、適切な溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、酢酸、ジメチルスルホキシド、これらの混合物、又はアセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドを添加した前記混合物から結晶化することにより行う。

これらの溶媒からの結晶化により、粗グリメピリドの最終精製に用いるための非常に有効な出発源が得られる。一方、溶媒中で加熱すると生成物が加水分解され、式IIのスルホンアミドが生成する欠点がある。

しかし、上記中間生成物から得られた粗グリメピリドを適切な有機溶媒中、室温またはそれよりわずかに高い温度で攪拌することによって十分な純度の生成物が得られることが分かった。この攪拌操作に有利な溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン又はトルエンである。

粗生成物がかなりの不純物を含む場合は、二つの方法を組み合わせること、すなわち、結晶化後、生成物を攪拌によってさらに精製するのがよい。

本発明によれば、式ＶIIのピバレートを介してトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを精製し、さらに式Ｉの粗グリメピリドを精製することにより、シス異性体を１０％まで含有するトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを出発化合物として用いた場合であっても、望ましくないシス異性体の含量が０．５％未満である極めて純粋な抗糖尿病性グリメピリドを得ることができる。

本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。これら実施例は、本発明の好ましい態様であり、単に本発明の例示に過ぎず、本発明の範囲を如何なる意味においても制限するものではない。

実施例１
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）
４−メチルシクロヘキサノンオキシム（VI）１．５０ｋｇの無水エタノール（２３．４Ｌ）溶液を加熱して沸騰させ、削り取った直後のナトリウム２．８８ｋｇを２時間かけて少量ずつ添加した。次いで、混合物をさらに２時間還流し、冷却し、水（２９Ｌ）に溶解した。得られた混合物を水蒸気蒸留し、蒸留物を水（１．８Ｌ）と塩酸（１．８Ｌ）との混合物中に捕集した。得られた酸性蒸留物をエバポレータ中で蒸発乾固した。トランス異性体の含量が９１％である粗トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩が１，２９０ｇ（７３％収率）得られた。

室温で２時間、酢酸エチル（３Ｌ）と攪拌することにより粗生成物をさらに精製した。溶媒を除去して得られた１，２７０ｇのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩を、できるだけ少量の水（２Ｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（５３０ｇ）を加えてアルカリ性にした。遊離したトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン（Ｖ）を含む上相を分離した後、下相をジクロロメタンと振り混ぜた。ジクロロメタンを留去した後、蒸留残渣を最初に分離した相に加えた。トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを含む統合した画分をメタノール（３Ｌ）に溶解し、得られた溶液にピバル酸８５８ｇを添加した。得られた約１，７００ｇの粗生成物を沸騰条件下でヘキサン（８Ｌ）に溶解した。１時間後、混合物を冷却し、溶媒を流出させて析出した白色結晶を得た。トランス異性体含量が９９．６％、融点が１７３〜１７５℃のトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）が１，６７０ｇ（出発原料のオキシム（VI）基準の収率が６６％）得られた。少量のサンプルを用いて塩酸塩を製造したところ、融点は２６１．５〜２６２℃であった。

実施例２
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）
粗塩酸塩の結晶化をエタノールから行い、ピバレートの結晶化をトルエンとシクロヘキサンとの１：３混合物から行った以外は実施例１と同様にして、トランス異性体の含量が９９．５％であるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）を５９％の収率で得た。融点：１７３〜１７５℃。

実施例３
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）
塩酸塩の結晶化をエタノール及び酢酸エチルから行い、ピバレートの結晶化をシクロヘキサンから行った以外は実施例１と同様にして、トランス異性体の含量が９９．５％であるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）を６３％の収率で得た。融点：１７４〜１７６℃。

実施例４
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）
粗塩酸塩の予備精製を５％含水量の酢酸エチルと攪拌することによって行い、ピバレートの結晶化をシクロヘキサンから行った以外は実施例１と同様にして、トランス異性体の含量が９９．３％であるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）を６６％の収率で得た。融点：１７３〜１７５℃。

実施例５
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）
粗塩酸塩の結晶化を２−ブタノンから行い、ピバレートの結晶化をトルエンとヘプタンとの１：１混合物から行った以外は実施例１と同様にして、トランス異性体の含量が９９．４％であるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）を５３％の収率で得た。融点：１７３〜１７５℃。

実施例６
トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）
トランス異性体の含量が９９．５％である純粋なトランス−４−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩２５０ｇからトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンを遊離させ、これを実施例１に記載の方法によってトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート（VII）に変換した。トランス異性体の含量が９９．７％である生成物が３２２ｇ（９０％収率）得られた。融点：１７３〜１７６℃。

実施例７
グリメピリド
ピバレート（VII）４１．０ｇを、エチル［４−（２−｛［（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］スルホニルカルバメート（（IV），Ｒ＝Ｅｔ）７０．０ｇとトルエン（８４０ｍＬ）との攪拌混合物に添加し、得られた混合物を４時間還流した。１５℃に冷却した後、溶媒を流出させて固体分を得、該固体分を冷トルエンで洗浄した。ＨＰＬＣで測定した含量が９８．５％である粗生成物が７４．５ｇ（９２％収率）得られた。次いで、トルエン（８２０ｍＬ）中で３時間沸騰させる操作を３回繰り返して粗生成物を精製し、冷却し、溶媒を流出させた。ＨＰＬＣで測定した含量が９９．５％（９９．７％のトランス異性体）であるグリメピリドが６８．５ｇ（８４％収率）得られた。融点：２０６〜２０７℃。

実施例８
メチル［４−（２−｛［（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ＩＨ−ピロール−１−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］スルホニルカルバメート（（IV），Ｒ＝Ｍｅ）を出発物質として用いた以外は実施例７と同様にして、融点が２０５〜２０６℃である生成物を７７％の収率で得た。

実施例９
トルエンに代えてジオキサンを溶媒として使用した以外は実施例７と同様にして、融点が２０６℃の生成物を７６％の収率で得た。

実施例１０
粗グリメピリドをアセトンと攪拌した以外は実施例７と同様にして、融点が２０５〜２０７℃の生成物を８７％の収率で得た。

実施例１１
粗グリメピリドをジオキサンから結晶化した以外は実施例７と同様にして、融点が２０５〜２０６℃の生成物を８１％の収率で得た。

実施例１２
粗グリメピリドをテトラヒドロフランに溶解した後、ペンタンを用いて沈殿させた以外は実施例７と同様にして、融点が２０５〜２０６℃の生成物を７３％の収率で得た。

実施例１３
粗グリメピリドを酢酸から結晶化させた以外は実施例７と同様にして、融点が２０５〜２０７℃の生成物を７６％の収率で得た。

実施例１４
粗グリメピリドをジメチルスルホキシドから結晶化させた以外は実施例７と同様にして、融点が２０５〜２０６℃の生成物を６８％の収率で得た。

実施例１５
粗グリメピリドをジメチルスルホキシドとアセトンとの混合物と室温で繰り返し攪拌することによって精製した以外は実施例７と同様にして、融点が２０４〜２０５℃の生成物を８２％の収率で得た。

実施例１６
粗グリメピリドをジメチルスルホキシドとアセトニトリルとの混合物と室温で繰り返し攪拌することによって精製した以外は実施例７と同様にして、融点が２０６〜２０７℃の生成物を７８％の収率で得た。

実施例１７
粗グリメピリドをジメチルスルホキシドとアセトニトリルとの混合物と５０℃で繰り返し攪拌することによって精製した以外は実施例７と同様にして、融点が２０４〜２０６℃の生成物を７４％の収率で得た。

実施例１８
粗グリメピリドをアセトニトリルと５０℃で繰り返し攪拌することによって精製した以外は実施例７と同様にして、融点が２０５〜２０６℃の生成物を８１％の収率で得た。

Claims

下記式VII：

で表されるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートと、下記式IV：

（式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₅アルキルである）
で表されるアルキル［４−（２−｛［（３−エチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）フェニル］−スルホニルカルバメートとを反応させて下記式Ｉ：

で表されるグリメピリドを得ることを特徴とするグリメピリドの製造方法。
前記式VIIのトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレートが、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン又はその塩と、ピバル酸又はその塩との反応によって得られた化合物である請求項１の製造方法。
前記式VIIのピバレートが再結晶ピバル酸塩である請求項２に記載の製造方法。
前記式VIIのピバレートが、Ｃ₅〜Ｃ₈の脂肪族、環状及び芳香族炭化水素を含む群から選ばれた単一又は混合溶媒から再結晶されたものである請求項３に記載の製造方法。
前記式VIIのピバレートが、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及びトルエンを含む群から選ばれた溶媒から再結晶したものである請求項４に記載の製造方法。
前記式VIIのピバレートが、Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコール及び該アルコールとＣ₁〜Ｃ₅の酸とのエステルを含む群から選択される少なくとも１つの補助溶媒を含み、５０％までの水を任意に添加した溶媒から再結晶したものである請求項４又は５に記載の製造方法。
前記式VIIのピバレートが、体積比が１：３のトルエンとシクロヘキサンとの混合物から再結晶したものである請求項５に記載の製造方法。
前記式VIIのピバレートが、トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン又はその塩と、ピバル酸又はその塩との反応によって得られ、前記トランス−４−メチルシクロヘキシルアミン又はその塩は、式VIIの再結晶ピバレートと塩基との反応により得られたものである請求項１に記載の製造方法。
前記トランス−４−メチルシクロヘキシルアミンが、体積比が１：３のトルエンとシクロヘキサンとの混合物から再結晶した式VIIのピバレートから得られたものである請求項８にに記載の製造方法。
式IVで表される化合物において、Ｒがメチルである請求項１乃至９のいずれか１項に記載の製造方法。
式IVで表される化合物において、Ｒがエチルである請求項１乃至９のいずれか１項に記載の製造方法。
得られた粗グリメピリドを、トルエン中で繰り返し沸騰させることによってさらに精製する請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の製造方法。
得られた粗グリメピリドを、トルエン中で３回沸騰させることによってさらに精製する請求項１２に記載の製造方法。
得られた粗グリメピリドを、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、酢酸、ジメチルスルホキシド、それらの混合物、及びアセトン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミドを添加した該混合物を含む群から選ばれる溶媒から再結晶することによりさらに精製する請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の製造方法。
得られた粗グリメピリドを、０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃でジメチルスルホキシドとアセトニトリルとの混合物と攪拌することによってさらに精製する請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の製造方法。
下記式VII：

で表されるトランス−４−メチルシクロヘキシルアミンピバレート。
請求項９及び１５に記載の製造方法によって得られた、少なくとも９９．５％のトランス異性体を含有する下記式Ｉ：

で表されるグリメピリド。
少なくとも９９．７％のトランス異性体を含有する請求項１７に記載のグリメピリド。