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JP2006521344A - 1,2,4-substituted 1,2,3,4-tetrahydro- and 1,2-dihydro-quinoline and 1,2,3,4 as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity -Tetrahydro-quinoxaline derivatives - Google Patents

1,2,4-substituted 1,2,3,4-tetrahydro- and 1,2-dihydro-quinoline and 1,2,3,4 as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity -Tetrahydro-quinoxaline derivatives Download PDF

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JP2006521344A
JP2006521344A JP2006506369A JP2006506369A JP2006521344A JP 2006521344 A JP2006521344 A JP 2006521344A JP 2006506369 A JP2006506369 A JP 2006506369A JP 2006506369 A JP2006506369 A JP 2006506369A JP 2006521344 A JP2006521344 A JP 2006521344A
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methyl
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phenyl
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JP2006506369A
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Japanese (ja)
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ジョージ・チャン
メアリー・テレサ・ディディウク
ヤーリ・イルマーリ・フィネマン
ラーヴィ・シャンカー・ガリギパティ
ライアン・マイクル・ケリー
デイヴィッド・オースティン・ペリ
ロジャー・ベンジャミン・ルジェリ
ブルース・マイクル・ベクル
マイクル・ピー・ポラストリ
Original Assignee
ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

置換基が請求項１および１５に定義されるものである式Ｉおよび式ＩＩＩのキノリンおよびキノキサリン、該化合物を含有する医薬組成物、および、高密度リポ蛋白−コレステロールを包含する特定の血漿中脂質濃度を上昇させるため、および、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドのような特定の他の血漿中脂質濃度を低減するため、および、相応して、ヒトを含む一部の哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患のようなＨＤＬコレステロールの低濃度および／またはＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドの高濃度により悪化する疾患を治療するための、そのような化合物の使用。
【化１】

Figure 2006521344
Quinolines and quinoxalines of formulas I and III, wherein the substituents are as defined in claims 1 and 15, pharmaceutical compositions containing said compounds, and certain plasma lipids including high density lipoprotein-cholesterol To increase concentrations and to reduce certain other plasma lipid concentrations such as LDL-cholesterol and triglycerides, and correspondingly, atherosclerosis and heart in some mammals including humans Use of such compounds to treat diseases that are exacerbated by low concentrations of HDL cholesterol and / or high concentrations of LDL-cholesterol and triglycerides, such as vascular diseases.
[Chemical 1]
Figure 2006521344

Description

本発明はキノリンおよびキノキサリン化合物、そのような阻害剤を含有する医薬組成物、および、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）−コレステロールを包含する特定の血漿中脂質濃度を上昇させるため、および、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）−コレステロールおよびトリグリセリドのような特定の他の血漿中脂質濃度を低減するため、および、相応して、ヒトを含む一部の哺乳類（即ちその血漿中にＣＥＴＰを有するもの）におけるアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患のようなＨＤＬコレステロールの低濃度および／またはＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドの高濃度により影響される疾患を治療するための、そのような阻害剤の使用に関する。   The present invention relates to quinoline and quinoxaline compounds, pharmaceutical compositions containing such inhibitors, and to increase certain plasma lipid levels, including high density lipoprotein (HDL) -cholesterol, and low density lipoproteins. Protein (LDL) -to reduce certain other plasma lipid concentrations such as cholesterol and triglycerides and correspondingly atheroma in some mammals including humans (ie those having CETP in their plasma) The use of such inhibitors to treat diseases affected by low concentrations of HDL cholesterol and / or high concentrations of LDL-cholesterol and triglycerides, such as atherosclerosis and cardiovascular disease.

アテローム性動脈硬化症およびそれに関連する冠動脈疾患（ＣＡＤ）は先進国における死亡の主要原因である。二次的な危険因子（喫煙、肥満、運動欠乏）を改変する試みおよび食餌の改変および薬剤療法による異脂肪血症の治療にもかかわらず、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は米国における死亡の最も一般的な原因であり続けており、米国では心臓血管疾患は全死亡の４４％に相当し、これらの５３％はアテローム性動脈硬化性の冠動脈疾患を伴う。   Atherosclerosis and its associated coronary artery disease (CAD) is a leading cause of death in developed countries. Despite attempts to modify secondary risk factors (smoking, obesity, lack of exercise) and treatment of dyslipidemia with dietary modification and drug therapy, coronary heart disease (CHD) is the most common cause of death in the United States In the United States, cardiovascular disease represents 44% of all deaths and 53% of these are associated with atherosclerotic coronary artery disease.

この状態を発症する危険性は特定の血漿中脂質濃度に強く相関していることがわかっている。上昇したＬＤＬ−Ｃは異脂肪血症の最もよく知られた形態であるが、これが唯一の顕著な脂質関連のＣＨＤ寄与物質ではない。低いＬＤＬ−ＣはまたＣＨＤの危険因子としても知られている（Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ”，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，（１９８９），７９：８−１５）。   The risk of developing this condition has been found to be strongly correlated with specific plasma lipid concentrations. Elevated LDL-C is the best known form of dyslipidemia, but it is not the only significant lipid-related CHD contributor. Low LDL-C is also known as a risk factor for CHD (Gordon, DJ, et al., “High-density Lipoprotein Chlorester and Cardiovascular Disease”, Circulation, (1989), 79: 8-15. ).

高ＬＤＬ−コレステロールとトリグリセリドの濃度は正の相関があるが、ＨＤＬコレステロールの高濃度は心臓血管疾患の発症の危険性とは負の相関がある。即ち異脂肪血症はＣＨＤの統一された危険の特徴ではないが、脂質異常の１種以上に含まれる。   High LDL-cholesterol and triglyceride concentrations are positively correlated, while high HDL cholesterol concentration is negatively correlated with the risk of developing cardiovascular disease. That is, dyslipidemia is not a common risk feature of CHD, but is included in one or more of the lipid abnormalities.

これらの疾患依存性の要素の血漿中濃度を制御する多くの因子のうち、コレステリルエステル転移蛋白（ＣＥＴＰ）の活性は３つの全てに影響する。ヒトを含む多くの動物種においてみとめられるこの７０，０００ダルトンの血漿中糖蛋白の役割は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）およびカイロミクロンを含むリポ蛋白粒子間にコレステリルエステルおよびトリグリセリドを転移させることである。ＣＥＴＰ活性の実質的な結果はＨＤＬコレステロールを低下させることおよびＬＤＬコレステロールの上昇である。リポ蛋白の特徴に対するこの作用は、特に脂質の特徴がＣＨＤの増大した危険性を構成している対象において、前アテローム形成性であると考えられている。   Of the many factors that control plasma concentrations of these disease-dependent factors, the activity of cholesteryl ester transfer protein (CETP) affects all three. The role of this 70,000 dalton plasma glycoprotein found in many animal species including humans is high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), very low density lipoprotein (VLDL) and chylomicron. Cholesteryl esters and triglycerides are transferred between lipoprotein particles containing. The net result of CETP activity is a reduction in HDL cholesterol and an increase in LDL cholesterol. This effect on lipoprotein characteristics is believed to be preatherogenic, particularly in subjects where the lipid characteristics constitute an increased risk of CHD.

完全に満足できるＨＤＬ上昇剤は現在市販されていない。ナイアシンはＨＤＬを顕著に上昇させるが、コンプライアンスを低下させる重大な耐容性の問題を有している。フィブレートおよびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤はＨＤＬ−Ｃを上昇させるが、一部の患者においては、結果は僅かな比率の上昇（〜１０〜１２％）である。結果として、血漿中ＨＤＬ濃度を上昇させ、これによりアテローム性動脈硬化症の進行を退行または遅延させる認可された治療薬が必要とされている。   There is currently no commercially available HDL elevating agent. Niacin significantly increases HDL, but has serious toleration problems that reduce compliance. Fibrates and HMGCoA reductase inhibitors increase HDL-C, but in some patients the result is a slight rate increase (-10-12%). As a result, there is a need for approved therapeutics that increase plasma HDL levels, thereby regressing or delaying the progression of atherosclerosis.

即ち種々の抗アテローム性動脈硬化剤が存在するが、この分野における代替薬剤の必要性はなお存在しており、研究も存続している。   Thus, there are a variety of anti-atherosclerotic agents, but there is still a need for alternative drugs in this area and research continues.

本発明は下記式Ｉ：

Figure 2006521344
[式中、
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは窒素または炭素であり、ここでＪが炭素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり、そしてＪが窒素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり； The present invention provides the following formula I:
Figure 2006521344
 [Where
C3 is carbon;
J is nitrogen or carbon, where when J is carbon, the bond between C3 and J is a single or double bond, and when J is nitrogen, the bond between C3 and J The bond between is a single bond;

Ｒ1はＹ、Ｗ−ＸまたはＷ−Ｙ1であり；ここでＷはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ｘは−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ−（Ｙ）2であり；Ｙは各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分飽和または完全不飽和の1〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；そしてＹ1は各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分飽和または完全不飽和の1〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｚ置換基は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており； R 1 is Y, W—X or W—Y 1 ; where W is carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl; X is —O—Y, —S—Y, —N (H) —Y Or —N— (Y) 2 ; Y is each independently Z or a fully saturated, partially saturated or fully unsaturated 1-10 membered straight or branched carbon chain, wherein each The carbon may be optionally replaced with one or two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, except for the linking carbon, and the carbon is optionally mono, di or Trisubstituted, wherein the carbon is optionally monosubstituted with hydroxy, the carbon is optionally monosubstituted with oxo, the sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo, and the nitrogen is Oxo in some cases And the carbon chain is optionally monosubstituted with Z; and Y 1 is each independently 1 to 10 membered of Z or fully saturated, partially saturated or fully unsaturated. A straight or branched carbon chain, wherein each carbon is optionally replaced with one or two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, except for a linking carbon; And the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, the carbon is optionally mono-substituted with oxo, and the sulfur is Optionally mono- or di-substituted with oxo, the nitrogen is optionally mono- or di-substituted with oxo, and the carbon chain is optionally mono-substituted with Z; wherein Z A partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-8 membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen or independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen An independently considered fused fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated bicyclic ring consisting of two 3 to 6 membered rings; and the Z substituent is optionally halo, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy , (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, independently mono-, di- or tri-substituted, wherein the ( C 1 - 6) alkyl substituent is halo, optionally, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl Mono-, di- or tri-substituted independently with mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) The alkoxy substituent is also optionally substituted with 1 to 9 fluorines;

Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素鎖は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；または、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員の環であり、ここで該Ｒ2環は場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを介して結合しており；ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており； R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain, wherein each carbon is optionally independently of oxygen and sulfur other than the linking carbon. Optionally substituted with 1 or 2 heteroatoms, and the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo and the carbon chain is optionally mono-substituted with oxo The carbon is optionally mono-substituted with hydroxy and the sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo; or the R 2 is a heteroatom 1-2 independently selected from oxygen and sulfur A partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 7-membered ring optionally having a ring, wherein the R 2 ring is optionally linked via (C 1 -C 4 ) alkyl; in the R 2 Halo case, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo , Carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino independently substituted with mono, di or tri The (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, oxo or (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl independently. Mono-, di- or tri-substituted;

Ｒ3はＣ４ａを有する完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここでＣ４ａはＪに連結した炭素原子であり、ここで炭素鎖内の各炭素は場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖はＣ４ａまたはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ただし条件としてＲ3においてＪが炭素である場合はヘテロ原子１個で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり；そして条件としてＲ3においてＪが窒素である場合はヘテロ原子で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり、そしてヒドロキシまたは窒素で場合によりモノ置換されるのはＣ４ａ以外であり；ここでＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環であるか、または、環の窒素がＲ3基に連結した完全飽和の複素環窒素含有環；窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環；または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環３個よりなる３環であり；そして、該Ｖ置換基は場合によりＶ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−Ｖ1、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルバモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；ここでＶ1は酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｖ1置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており； R 3 is a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain having C4a, where C4a is a carbon atom linked to J, where carbon Each carbon in the chain may optionally be replaced with one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted with halo, Monosubstituted with hydroxy, the carbon is optionally monosubstituted with oxo or nitrogen, the sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo, and the nitrogen is optionally mono or di with hydrogen or oxo. It is disubstituted, and carbon chain mono V in R 3 the carbon adjacent to C4a or C4a, which is di- or tri-substituted; provided in R 3 condition If is is carbon optionally from being replaced is other than C4a with one heteroatom; is other than C4a is to be replaced by a heteroatom if a J nitrogen in R 3 as and conditions, and It is other than C4a that is optionally monosubstituted by hydroxy or nitrogen; where V is optionally 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen so that V is not imidazolyl. A partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring or a fully saturated heterocyclic nitrogen-containing ring in which the ring nitrogen is linked to the R 3 group; independent of nitrogen, sulfur and oxygen 2 independently selected fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 6-membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms Or an independently taken fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen And the V substituent is optionally V 1 , (C 1 -C 6 ) alkyl-V 1 , C (O) -V 1 , O— (C 0 -C 6 ). alkyl -V 1, (C 1 -C 6 ) alkyl -O-V 1, C (O ) - mono -N- or di -N, N- (C 1 -C 6 ) alkyl -V 1, halo, ( C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, mono -N- or di -N, N- (C 1 -C 6 ) alkyl sulfonyl , Amino, nitro, cyano, oxo, carbamoyl, mono- -N- or di -N, N- (C 1 -C 6 ) alkyl carboxamides moil, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N - or di -N, N-(C 1 -C 6) independently alkyl amino mono-, di-, tri-, are tetra or penta-substituted, wherein the (C 1 -C 6) alkyl or (C 2 -C 6) hydroxy optionally alkenyl substituents, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl , Mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino independently mono-, di- or tri-substituted, wherein each (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy Ci, (C 1 -C 4 ) alkylthio, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl substituents are also optionally substituted with 1 to 9 fluorines; where V 1 Is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 6-membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or independent of nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring consisting of two independently selected fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 6-membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms; and said V 1 halo if substituents, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- Or Gee N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino is independently mono, di, tri, tetra or penta substituted, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally oxo and mono Substituted, and the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent is also optionally substituted with 1 to 9 fluorines;

Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の各々は独立して水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここで該結合はＴまたは部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖または分枝鎖の炭素鎖により置換され、ここで各炭素は場合により炭素鎖当たりヘテロ原子１または２個で置き換えられてよく、ここでヘテロ原子は独立して酸素、イオウおよび窒素から選択され、ここで該炭素は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素または酸素でモノまたはジ置換されており、そして、該炭素鎖は場合によりＴでモノ置換されており；ここでＴは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており； Each of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is independently hydrogen, a bond, nitro or halo, wherein the bond is T or partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 12 ) Substituted by straight or branched carbon chains, where each carbon may optionally be replaced by 1 or 2 heteroatoms per carbon chain, where the heteroatoms are independently from oxygen, sulfur and nitrogen Selected, wherein the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, the carbon is optionally mono-substituted with oxo or nitrogen; The sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo, the nitrogen is optionally mono or disubstituted with hydrogen or oxygen, and the carbon chain is optionally monosubstituted with T. Where T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 12-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or nitrogen, sulfur And two independently-condensed fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 6-membered bicycles optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen And the T substituent is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino , Nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino independently mono, di or tri substituted Has been Where the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N-(C 1 -C 6) independently alkyl amino mono- are di- or tri-substituted, said (C 1 -C 6) An alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent is also optionally substituted with 1 to 9 fluorines;

Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7は場合により一緒になって、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する部分飽和または完全不飽和の４〜８員の環である環少なくとも１つを形成することができ；ここでＲ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7で形成される各環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ
で独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されている］の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ；
ただし下記条件：
ａ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3がＶによりＣ４ａ上で置換された完全飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖である場合は、Ｒ1は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されたＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく、そしてＲ1はＣ（Ｏ）−単環芳香族環ではないか；または、
ｂ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＶでありそしてＲ2がフェニルである場合は、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく；そして、
ｃ）Ｃ３とＪとの間に二重結合が存在し、そしてＲ2がメチルである場合は、Ｒ3は−ＣＨ2−Ｏ−Ｖ−、−ＣＨ2−Ｖまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｖではない；
に従う上記物質に関する。 R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , and / or R 6 and R 7 are optionally taken together and optionally have 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Can form at least one ring which is a partially saturated or fully unsaturated 4-8 membered ring; here formed by R 4 and R 5 , R 5 and R 6 and / or R 6 and R 7 Each ring is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4) independently alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, with N- (C 1 -C 6) alkylamino Mono-, di- or tri-substituted, where the (C 1 -C 6) alkyl substituent is hydroxy optionally, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl Mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino independently mono-, di- or tri-substituted, said (C 1 -C 6 ) alkyl substituents also optionally Substituted with 1 to 9 fluorines] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof;
However, the following conditions:
a) There is a single bond between C3 and J, and if R 3 is a carbon chain, straight or branched chain of 1 to 6-membered fully saturated substituted on C4a with V is, R 1 is not C (O)-(C 1 -C 4 ) alkyl, optionally mono-, di- or tri-substituted with halo, and R 1 is not a C (O) -monocyclic aromatic ring; or
b) there is a single bond between C3 and J, and if R 3 are -C (O) -O-V and R 2 is phenyl, R 1 is (C 1 -C 4) Not alkyl; and
c) there is a double bond between the C3 and J, and if R 2 is methyl, R 3 is -CH 2 -O-V -, - CH 2 -V or -CH 2 -CH 2 Not -V;
Relating to the above substances according to

更にまた本発明は下記式ＩＩ：

Figure 2006521344
［式中、
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは場合によりフッ素１〜９個で置換されており； Furthermore, the present invention provides the following formula II:
Figure 2006521344
 [Where:
R 1 is W—X;
W is carbonyl;
X is —O—Y;
Y is each independently (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkyl optionally having 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkyl is Optionally mono-substituted with Z;
Wherein Z is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein said Z substituent is halo, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, nitro, cyano, oxo, or (C 1 -C 4) alkyl Independently mono, di or tri substituted with oxycarbonyl, the (C 1 -C 4 ) alkyl optionally substituted with 1 to 9 fluorines;

Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１つで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素はヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
ここでＲ3は−ＣＨ2ＮＲ8Ｒ9または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9であり；
ここでＲ8およびＲ9は独立して水素または（Ｃ1−Ｃ2）直鎖炭素鎖であり、ここでＲ8
およびＲ9の少なくとも１つは水素ではなく、そしてここで該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は、連結炭素以外は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＶ3でモノ、ジまたはトリ置換されており、ここでＲ8またはＲ9の何れかはＶ3で置換されるか、または、Ｒ8およびＲ9が共にＶ3で置換されており；
ここでＶ3は酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり； R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 4 ) linear or branched carbon chain, wherein one carbon other than the connecting carbon is optionally independent of oxygen or sulfur. Optionally substituted with one heteroatom selected from the above, wherein the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, and the carbon is optionally mono-substituted with oxo. The carbon is mono-substituted with hydroxy and the sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo; or the R 2 is one heteroatom independently selected from oxygen and sulfur A partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-5 membered ring optionally having
Wherein the R 2 ring is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo or (C 1 -C 6 ) alkoxy;
Where R 3 is —CH 2 NR 8 R 9 or —C (O) NR 8 R 9 ;
Where R 8 and R 9 are independently hydrogen or a (C 1 -C 2 ) linear carbon chain, wherein R 8
And at least one of R 9 is not hydrogen, and wherein the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, wherein the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy except for the linking carbon and which, when the carbon is mono-substituted with oxo, and the carbon chain is mono-, di- or tri-substituted with V 3 optionally wherein either the V 3 of R 8 or R 9 Substituted, or R 8 and R 9 are both substituted with V 3 ;
Where V 3 is from a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen or nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring composed of two independently selected fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 6-membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms;

該Ｖ3置換基は場合によりＶ4、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ4、Ｃ（Ｏ）−Ｖ4、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−Ｖ4、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｖ4、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）置換基は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
ここでＶ4は酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；
ここで該Ｖ4置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリまたはテトラ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基はまた場合によりフッ素１〜９個で置換されているか；
または、ここでＲ8とＲ9は一緒になって酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり； V 4 optionally the V 3 substituents, (C 1 -C 6) alkyl -V 4, C (O) -V 4, O- (C 0 -C 6) alkyl -V 4, (C 1 -C 6) alkyl -O-V 4, halo, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, mono -N- or di -N, N- (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono- -N- or di -N, independently with N- (C 1 -C 6) alkylamino mono-, di-, tri-, are tetra or penta-substituted, wherein the (C 1 -C 6) alkyl substituted group is mono-substituted with oxo, optionally, wherein said (C 1 -C 6) substituent If it is mono-substituted with hydroxy by is substituted the (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) alkoxy substituents with one to nine fluorines case;
Wherein V 4 is from a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1 to 2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen or nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring consisting of two independently selected fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 6-membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms;
Wherein the V 4 substituent is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, Mono-, di-, tri- or tetra-substituted independently with mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is Optionally mono-substituted with oxo, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent is also optionally substituted with 1 to 9 fluorines;
Or wherein R 8 and R 9 together are partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-8 membered optionally having from 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen A ring of 2 or 2 condensed, partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered rings independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen;

Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ7は水素である］の化合物または薬学的に許容されるその塩またはそのプロドラッグ
に関する。 R 4 is hydrogen;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halo, T, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1- The C 6 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-substituted with T ;
Wherein T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein the T substituent is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (C 1- C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N-(C 1 -C 6) independently alkyl amino mono- are di- or tri-substituted, wherein the (C 1 -C 6 ) The alkyl substituent is optionally substituted with 1 to 9 fluorines;
R 7 is hydrogen] or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

更にまた、本発明は下記式ＩＩＩ：

Figure 2006521344
［式中、
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは炭素であり、ここでＣ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり；
ｎはＣ３とＪとの間の結合が二重結合である場合は０であるか、または、Ｃ３とＪとの間の結合が単結合である場合は１であり；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ10は完全飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり；
Ｒ11はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
Ｒ12は水素またはハロであり、ここでＲ12がハロである場合はＲ11はハロではないか；
または、Ｒ11とＲ12は一緒になってオキソまたはＮ２を形成する］の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグを提供する。 Furthermore, the present invention provides the following formula III:
Figure 2006521344
 [Where:
C3 is carbon;
J is carbon, where the bond between C3 and J is a single or double bond;
n is 0 if the bond between C3 and J is a double bond, or 1 if the bond between C3 and J is a single bond;
R 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl;
R 5 is CF 3 ;
R 6 is hydrogen;
R 10 is a fully saturated (C 1 -C 4 ) linear or branched carbon chain;
R 11 is halo, hydroxy, —C (O) (O (C 1 -C 4 ) alkyl), —C (O) C (O) (O (C 1 -C 4 ) alkyl), —C (O) NH (O (C 1 -C 4 ) alkyl) or —C (O) N ((C 1 -C 4 ) alkyl) (O (C 1 -C 4 ) alkyl);
R 12 is hydrogen or halo, where R 11 is not halo when R 12 is halo;
Or R 11 and R 12 together form oxo or N 2], or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

更にまた本発明は、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容される形態のアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞治療量をアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞の治療の必要な哺乳類に投与することによる、哺乳類における該治療のための方法を提供する。   Furthermore, the present invention relates to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable form of the compound of atherosclerosis, coronary artery disease, coronary heart disease, coronary artery disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, high beta liposis Proteinemia, hypoalphalipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardial infarction treatment atherosclerosis, coronary artery disease, coronary heart disease, coronary artery disease, Administer to mammals in need of treatment for peripheral vascular disease, dyslipidemia, high beta lipoproteinemia, low alpha lipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardial infarction Accordingly, a method for the treatment in a mammal is provided.

更にまた本発明は、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容される形態の治療有効量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。   The present invention still further provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable form of the compound and a pharmaceutically acceptable vehicle, diluent or carrier.

更にまた本発明は、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される形態の治療有効量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞治療量をアテロームの治療のための医薬組成物を提供する。   Furthermore, the invention relates to atherosclerosis in mammals, coronary arteries comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable form of the compound and a pharmaceutically acceptable vehicle, diluent or carrier. Disease, coronary heart disease, coronary vascular disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, high beta lipoproteinemia, low alpha lipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardium A pharmaceutical composition for the treatment of atherosclerotic infarcts is provided.

更に本発明は、下記成分：
第１の化合物、ただし該第１の化合物は本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩であるもの；
第２の化合物、ただし該第２の化合物はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取り込み抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤（好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチン）であるもの；および、
製薬用のベヒクル、希釈剤または担体；
を含む組成物の治療有効量を含む薬学的複合組成物を提供する。この組成物はアテローム性動脈硬化症を包含する上記した疾患を治療するために使用してよい。 更にまた、本発明は、治療効果を達成するための、請求項１、８、１２または１３の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第１の治療薬、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第２の治療薬、および、該第１および第２の薬剤の投与に関する使用上の注意がパッケージとして含まれる哺乳類における治療効果を達成するためのキットを提供する。 The present invention further comprises the following components:
A first compound, wherein the first compound is a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt of the compound;
Second compound, provided that the second compound is an HMGCoA reductase inhibitor, MTP / ApoB secretion inhibitor, PPAR modulator, bile acid reuptake inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, cholesterol synthesis inhibitor, fibrate, niacin, slow Release niacin, niacin and lovastatin complex, ion exchange resin, antioxidant, ACAT inhibitor or bile acid sequestrant (preferably HMG-CoA reductase inhibitor, PPAR modulator, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, ato Lovastatin, rivastatin, rosuvastatin or pitavastatin); and
A pharmaceutical vehicle, diluent or carrier;
A pharmaceutical combination composition comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising This composition may be used to treat the above mentioned diseases including atherosclerosis. Furthermore, the present invention provides a therapeutically effective amount of a compound of claim 1, 8, 12 or 13, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug for achieving a therapeutic effect. And a first therapeutic agent comprising a pharmaceutically acceptable carrier, an HMGCoA reductase inhibitor, a PPAR modulator, a cholesterol absorption inhibitor, a cholesterol synthesis inhibitor, fibrate, niacin, slow release niacin, a combination of niacin and lovastatin, A second therapeutic agent comprising a therapeutically effective amount of an ion exchange resin, an antioxidant, an ACAT inhibitor or a bile acid sequestrant and a pharmaceutically acceptable carrier, and use for administration of said first and second agents A kit for achieving a therapeutic effect in a mammal in which the above attention is included as a package is provided.

上記した一般的な説明および後述する詳細な説明は例示であり説明しているのみであり、請求項に示す本発明を制限するものではない。   The foregoing general description and the following detailed description are exemplary and explanatory only and are not restrictive of the invention as claimed.

本発明は本発明の例示される実施形態の以下の詳細な説明およびそれに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解される。   The present invention will be understood more readily by reference to the following detailed description of illustrative embodiments of the invention and the examples contained therein.

本発明の化合物、組成物および方法を開示して説明する前に、当然ながら変動する製造の特定の合成方法に本発明が制限されないと理解しなければならない。また、本明細書において使用した用語は特定の実施形態を説明することをのみ目的としており、限定する意図はない。   Before the compounds, compositions and methods of the present invention are disclosed and described, it should be understood that the present invention is not limited to specific synthetic methods of manufacture that will, of course, vary. Also, the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting.

本発明はまた本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩にも関する。本発明の上記した塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用する酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカレート（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩）のような、非毒性の酸付加塩、即ち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成するものである。   The invention also relates to pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention. The acid used for producing the pharmaceutically acceptable acid addition salt of the above-mentioned basic compound of the present invention is hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate. , Phosphate, superphosphate, acetate, lactate, citrate, tartrate, bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoic acid Acid salt, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate (ie, 1,1′-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate) salt) To form non-toxic acid addition salts, that is, salts containing pharmacologically acceptable anions.

本発明はまた本発明の化合物の塩基付加塩に関する。本来酸性である本発明の化合物の薬学的に許容される塩基塩を製造するために試薬として使用してよい化学塩基はそのような化合物と非毒性の塩基を形成するものである。このような非毒性の塩基塩は、例えばアルカリ金属カチオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）のような薬学的に許容されるカチオンから誘導したもの、アンモニウムまたは水溶性アミンの付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩を包含する。   The invention also relates to base addition salts of the compounds of the invention. Chemical bases that may be used as reagents to produce pharmaceutically acceptable base salts of the compounds of the invention that are acidic in nature are those that form non-toxic bases with such compounds. Such non-toxic base salts are those derived from pharmaceutically acceptable cations such as alkali metal cations (eg potassium and sodium) and alkaline earth metal cations (eg calcium and magnesium), ammonium or water-soluble. Addition salts of organic amines such as N-methylglucamine- (meglumine) and lower alkanol ammonium and other base salts of pharmaceutically acceptable organic amines.

化学の当業者が知るとおり、本発明の特定の化合物は特定の立体化学または幾何学的な配置にある原子１つ以上を含み、立体異性体および配座異性体を与える。このような異性体およびその混合物の全ては本発明に包含される。本発明の化合物の水和物および溶媒和物も包含される。   As one skilled in the art of chemistry know, certain compounds of the present invention contain one or more atoms in a particular stereochemistry or geometric configuration to provide stereoisomers and conformers. All such isomers and mixtures thereof are encompassed by the present invention. Also included are hydrates and solvates of the compounds of the invention.

本発明の化合物が立体中心２つ以上を有し、そして絶対および相対的な立体化学を命名する場合、ＲおよびＳの標記は、各分子の従来のＩＵＰＡＣ数法に従って、それぞれ昇順（１、２、３等）において各立体中心を指すものとする。本発明の化合物が立体中心１つ以上を有し、そして立体化学が命名されていない場合には、名称および構造はラセミ体を含む化合物の全ての形態を包含するものとする。   Where a compound of the present invention has two or more stereocenters and names absolute and relative stereochemistry, the R and S designations are in ascending order (1, 2, respectively) according to the conventional IUPAC numbering method for each molecule. 3 etc.) and each solid center. When a compound of the present invention has one or more stereocenters and no stereochemistry is named, the name and structure are intended to encompass all forms of the compound, including racemates.

本発明の化合物はオレフィン様二重結合を含む。このような二重結合が存在する場合は、本発明の化合物はシスおよびトランス配置として、および、その混合物として存在する。「シス」という用語は２つの置換基の相互および環の平面に対する方向（共に「上」または共に「下」）を指す。同様に、「トランス」という用語は２つの置換基の相互および環の平面に対する方向（置換基が環の反対側にある）を指す。   The compounds of the present invention contain olefin-like double bonds. When such double bonds are present, the compounds of the invention exist as cis and trans configurations and as mixtures thereof. The term “cis” refers to the direction of two substituents relative to each other and the plane of the ring (both “up” or both “down”). Similarly, the term “trans” refers to the direction of two substituents relative to each other and to the plane of the ring (the substituent is on the opposite side of the ring).

アルファおよびベータは環の平面に対する置換基の方向を指す。ベータは環の平面の上方、アルファは環の平面の下方である。   Alpha and beta refer to the direction of the substituent relative to the plane of the ring. Beta is above the plane of the ring and alpha is below the plane of the ring.

本発明はまた、１つまたは１つより多くの原子が特定の原子量または質量数を有する原子１つまたは１つより多くにより置き換えられているという事実を除いて式ＩおよびＩＩにより説明されるものと同一である同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、イオウ、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、18Ｆおよび36Ｃｌを包含する。上記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および、化合物またはプロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲に包含される。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位体が取り込まれたものは薬剤および／または基質の組織分布試験において有用である。トリチル化（即ち3Ｈ）および炭素−１４（即ち14Ｃ）同位体は、その製造容易性および検出能のために特に好ましい。更にまた重水素（即ち2Ｈ）のようなより重い同位体による置換により、より高い代謝安定性、例えば延長したインビボの半減期または低減した用量要求性から得られる特定の治療上の利点がもたらされ、従って、一部の状況下では好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは一般的には非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬と置き換えることにより、後述するスキームおよび／または実施例に開示した操作法を実施することにより製造できる。 The present invention is also illustrated by Formulas I and II except for the fact that one or more than one atom is replaced by one or more than one atom having a particular atomic weight or mass number Isotope-labeled compounds that are identical to Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the present invention are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, fluorine and chlorine isotopes such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 Includes O, 17 O, 18 F and 36 Cl. Compounds of the present invention, prodrugs thereof, and pharmaceutically acceptable salts of compounds or prodrugs that contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of the present invention. Certain isotopically-labelled compounds of the present invention, for example those into which radioactive isotopes such as 3 H and 14 C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution studies. Tritylated (ie 3 H) and carbon-14 (ie 14 C) isotopes are particularly preferred for their ease of manufacture and detectability. Furthermore, substitution with heavier isotopes such as deuterium (ie 2 H) may also provide certain therapeutic benefits resulting from higher metabolic stability, eg, extended in vivo half-life or reduced dose requirements. And therefore may be preferred under some circumstances. The isotope-labeled compounds of the present invention and prodrugs thereof are generally manipulated as disclosed in the schemes and / or examples described below by replacing non-isotopically labeled reagents with readily available isotope-labeled reagents. It can manufacture by implementing.

本明細書および後述する請求項においては、以下の意味を有すると定義される多くの用語を参照することになる。   In this specification and in the claims that follow, reference will be made to a number of terms that are defined to have the following meanings.

本明細書においては哺乳類という用語はその血漿中にＣＥＴＰを含有する全ての哺乳類、例えばウサギおよび霊長類、例えばサルおよびヒト、例えば男性および女性を指すものとする。特定の他の哺乳類、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジおよびウマはその血漿中にＣＥＴＰを含有しないので、本発明には包含されない。   As used herein, the term mammal is intended to refer to all mammals that contain CETP in their plasma, such as rabbits and primates, such as monkeys and humans, such as men and women. Certain other mammals, such as dogs, cats, cows, goats, sheep and horses, do not contain CETP in their plasma and are therefore not included in the present invention.

「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は本明細書においては防止（例えば予防）および一時的治療を包含する。   The terms “treating”, “treat” or “treatment” as used herein include prevention (eg, prevention) and temporary treatment.

「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤、賦形剤および／または塩が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して無害でなければならないことを意味する。   “Pharmaceutically acceptable” means that the carrier, diluent, excipient and / or salt must be compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the recipient thereof.

「化合物」とは、本明細書においては、何れかの薬学的に許容される誘導体または変異体、例えば立体配座の異性体（例えばシスおよびトランス異性体）および全ての光学異性体（例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー）、ラセミジアステレオマーおよび他のこのような異性体の混合物、並びに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態およびプロドラッグを包含する。「互変異性体」とは通常は水素原子の位置が異なる形態の、平衡状態において異なる構造（異性体）の２種以上の形態で存在するキメラ化合物を意味する。種々の型の互変異性、例えばケト−エノール、環−鎖および環−環の互変異性がありえる。「プロドラッグ」という表現は、投与の後何らかの化学的または生理学的過程を介してインビボで薬物を放出する薬物の前駆体である化合物を指す（例えば生理学的ｐＨとなるか、酵素作用を経たプロドラッグが所望の薬物形態に変換される）。例示されるプロドラッグは切断により相当する遊離の酸を放出し、そしてこのような本発明の化合物の加水分解性のエステル形成性の残基には、例えば、遊離の水素が（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ7）アルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜９個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子３〜９個を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルアミノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ2）アルキルカルバモイル−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ2−Ｃ3）アルキルにより置き換えられたカルボキシル部分を有するものが挙げられるがこれに限定されない。 “Compound” as used herein refers to any pharmaceutically acceptable derivative or variant, such as conformational isomers (eg, cis and trans isomers) and all optical isomers (eg, enantiomers). And diastereomers), racemic diastereomers and mixtures of other such isomers, as well as solvates, hydrates, isomorphs, polymorphs, tautomers, esters, salt forms and prodrugs To do. The “tautomer” means a chimeric compound that exists in two or more forms having different structures (isomers) in an equilibrium state, usually in a form having different hydrogen atom positions. There can be various types of tautomerism, such as keto-enol, ring-chain and ring-ring tautomerism. The expression “prodrug” refers to a compound that is a precursor of a drug that releases the drug in vivo via some chemical or physiological process after administration (eg, at a physiological pH or through proteolytic action). The drug is converted into the desired drug form). Illustrative prodrugs release the corresponding free acid upon cleavage, and hydrolysable ester-forming residues of such compounds of the invention include, for example, free hydrogen (C 1 -C 4) alkyl, (C 2 -C 7) alkanoyloxymethyl, having 4-9 carbon atoms 1- (alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-1- (alkanoyloxy having 5 to 10 carbon atoms) - Ethyl, alkoxycarbonyloxymethyl having 3 to 6 carbon atoms, 1- (alkoxycarbonyloxy) ethyl having 4 to 7 carbon atoms, 1-methyl-1- (alkoxycarbonyloxy having 5 to 8 carbon atoms ) Ethyl, N- (alkoxycarbonyl) aminomethyl having 3 to 9 carbon atoms, 1- (N- (alkoxycal) having 4 to 10 carbon atoms Yl) amino) ethyl, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma - butyrolactone-4-yl, di -N, N- (C 1 -C 2 ) alkylamino (C 2 -C 3) alkyl (e.g. β-dimethylaminoethyl), carbamoyl (C 1 -C 2 ) alkyl, N, N-di (C 1 -C 2 ) alkylcarbamoyl- (C 1 -C 2 ) alkyl and piperidino-, pyrrolidino- or morpholino (C Examples include, but are not limited to, those having a carboxyl moiety substituted with 2 -C 3 ) alkyl.

以下のパラグラフは本明細書に含まれる包括的な環の説明のための例示される環を説明する。   The following paragraphs illustrate exemplary rings for a comprehensive ring description included herein.

例示される酸素、窒素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１または２個を場合により有する５〜６員の芳香族環は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルを包含する。   Exemplary 5- to 6-membered aromatic rings optionally having 1 or 2 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen and sulfur are phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl , Isoxazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl.

例示される酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員の環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルを包含する。別の例示される５員環は２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルを包含する。   Exemplary partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-8 membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Includes cyclooctyl and phenyl. Another exemplary 5-membered ring is 2H-pyrrolyl, 3H-pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioxolanyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, 2H-imidazolyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolyl 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2-dithiolyl, 1,3-dithiolyl, 3H-1,2-oxathiolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2 , 5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3,4-oxatriazolyl, 1,2,3,5-oxatriazolyl, 3H-1,2,3-dio Encompasses Sazoriru, 1,2,4 dioxazolyl, 1,3,2 dioxazolyl, 1,3,4 dioxazolyl, the 5H-1,2,5-oxathiazolyl and 1,3-oxathiolyl.

別の例示される６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサニジル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニルおよび１，３，５，２−オキサジアジニルを包含する。別の例示される７員環はアゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルを包含する。   Another exemplary 6-membered ring is 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, pyridinyl, piperidinyl, 1,2-dioxinyl, 1,3-dioxinyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, 1,4-dithianyl, thiomorpholinyl, Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-trithianyl, 4H-1,2-oxazinyl, 2H- 1,3-oxazinyl, 6H-1,3-oxazinyl, 6H-1,2-oxazinyl, 1,4-oxazinyl, 2H-1,2-oxazinyl, 4H-1,4-oxazinyl, 1,2,5- Oxathiazinyl, 1,4-oxazinyl, o-isoxazinyl, p-isoxanidyl, 1,2,5-oxathia Encompasses alkenyl, 1,2,6 oxathiazinyl, a 1,4,2- oxadiazinyl and 1,3,5,2- oxadiazinyl. Another exemplary 7 membered ring includes azepinyl, oxepinyl and thiepinyl.

別の例示される８員環はシクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルを包含する。   Other exemplary 8-membered rings include cyclooctyl, cyclooctenyl and cyclooctadienyl.

例示される窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立してとらえられる縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）−ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを包含する。   Two independently selected fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen Two rings consisting of indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, 1H-isoindolyl, indolinyl, cyclopenta (b) pyridinyl, pyrano (3,4-b) pyrrolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzo (b) thienyl, Benzo (c) thienyl, 1H-indazolyl, indoxazinyl, benzoxazolyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, purinyl, 4H-quinolidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl , Indenyl, isoindenyl, naphthyl, tetralinyl, decalinyl, 2H-1-benzopyranyl, pyrido (3,4-b) pyridinyl, pyrido (3,2-b) -pyridinyl, pyrido (4,3-b) -pyridinyl, 2H-1,3-benzoxazinyl, 2H-1,4-benzoxazinyl, 1H-2,3-benzoxazinyl, 4H-3,1-benzoxazinyl, 2H-1,2- Includes benzoxazinyl and 4H-1,4-benzoxazinyl.

「アルキレン」とは隣接する炭素２個から水素原子を除去した飽和炭化水素（直鎖または分枝鎖）を意味する。このような基の例は（指定された長さが特定の例を包含すると仮定）はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。   “Alkylene” means a saturated hydrocarbon (straight chain or branched chain) obtained by removing a hydrogen atom from two adjacent carbon atoms. Examples of such groups (assuming the specified length includes a specific example) are methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene.

「ハロ」または「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。   “Halo” or “halogen” means chloro, bromo, iodo or fluoro.

「アルキル」とは直鎖飽和炭化水素または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。このような基（指定された長さが特定の例を包含すると仮定）はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。   “Alkyl” means a straight chain saturated hydrocarbon or a branched chain saturated hydrocarbon. Such groups (assuming the specified length includes a specific example) are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1- Methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl.

「アルケニル」とは本明細書においては直鎖または分枝鎖のものを指し、環状（例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）または２環式であるか、または環状の基を含んでもよい。それらはシスまたはトランスであることができる炭素炭素二重結合１〜３個を含む。   “Alkenyl” refers herein to straight or branched chain and may be cyclic (eg, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl) or bicyclic, or may include cyclic groups. They contain 1 to 3 carbon-carbon double bonds, which can be cis or trans.

「アルコキシ」とは酸素を介して結合した直鎖飽和アルキルルまたは分枝鎖飽和アルキルを意味する。このようなアルコキシ基の例（指定された長さが特定の例を包含すると仮定）はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。   “Alkoxy” means a straight chain saturated alkyl or branched saturated alkyl bonded through an oxygen. Examples of such alkoxy groups (assuming the specified length includes a specific example) are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, t-pentoxy, Hexoxy, isohexoxy, heptoxy and octoxy.

本明細書においては、「モノ−Ｎ−」または「ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃx）アルキル」という用語はそれがジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃx）アルキルの場合には独立してとらえられる（Ｃ1−Ｃx）部分を指す（ｘは整数を指す）。
「該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されている」という表現における「該炭素」の内容（例えば請求項１）は連結する炭素を含む炭素鎖内の炭素の各々を指す。 As used herein, the term “mono-N—” or “di-N, N- (C 1 -C x ) alkyl” is used when it is di-N, N- (C 1 -C x ) alkyl. Refers to a (C 1 -C x ) moiety that can be taken independently (x represents an integer).
In the expression “the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, and the carbon is optionally mono-substituted with oxo”. The contents of “the carbon” (for example, claim 1) refer to each of the carbons in the carbon chain including the connecting carbon.

「窒素・・・オキソでジ置換されている」の内容は本明細書においては（例えば請求項１）窒素官能基を構成する末端窒素を指す。   The content of “nitrogen... Disubstituted by oxo” as used herein (eg claim 1) refers to the terminal nitrogen constituting the nitrogen functional group.

炭素環または複素環部分が結合の特定の点を指定することなく異なる環原子を介して指定された基体に結合またはその他連結されている場合、炭素原子または例えば３価の窒素原子を介するかに関わらず、全ての可能な点が意図される。例えば「ピリジル」という用語は２−、３−または４−ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを意味する。   If the carbocyclic or heterocyclic moiety is attached or otherwise linked to the specified substrate via a different ring atom without specifying a specific point of attachment, whether it is via a carbon atom or, for example, a trivalent nitrogen atom Regardless, all possible points are intended. For example, the term “pyridyl” means 2-, 3- or 4-pyridyl, and the term “thienyl” means 2- or 3-thienyl.

ＤＴＴはジチオスレイトールを意味する。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。ＥＤＴＡはエチレンジアミン４酢酸を意味する。   DTT means dithiothreitol. DMSO means dimethyl sulfoxide. EDTA means ethylenediaminetetraacetic acid.

本明細書においては、「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」という表現は所望の生成物の収率に悪影響を及ぼす態様で原料、試薬、中間体または生成物と相互作用することのない溶媒またはその混合物を指す。   As used herein, the expressions “reactive inert solvent” and “inert solvent” do not interact with raw materials, reagents, intermediates or products in a manner that adversely affects the yield of the desired product. Refers to a solvent or a mixture thereof.

本発明の式Ｉの化合物の１つの実施形態においては、
Ｊは炭素であり；
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており； In one embodiment of the compounds of formula I of the present invention:
J is carbon;
R 1 is W—X;
W is carbonyl;
X is —O—Y;
Y is each independently (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkyl optionally having 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkyl is Optionally mono-substituted with Z;
Wherein Z is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein said Z substituent is halo, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, nitro, cyano, oxo, or (C 1 -C 4) alkyl Independently substituted mono, di or tri with oxycarbonyl, the (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally substituted with 1 to 9 fluorines;

Ｒ2はベータであり、そして部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウから独立して選択されるヘテロ原子１つで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたはヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており； R 2 is beta and is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 4 ) linear or branched carbon chain, wherein one carbon other than the connecting carbon is optionally Optionally substituted with one heteroatom independently selected from oxygen or sulfur, wherein the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, the carbon optionally Monosubstituted with oxo or hydroxy and the sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo; or the R 2 optionally has one heteroatom independently selected from oxygen and sulfur A partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-5 membered ring;
Wherein the R 2 ring is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, amino, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyloxycarbonyl or carboxy. There;

Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａ以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する３、４、５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環、または、環の窒素がＲ3基に連結されている完全飽和の複素環窒素含有環であり；
該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し； R 3 is a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain, wherein each carbon is optionally selected from oxygen, sulfur and nitrogen, except for C4a And the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, the carbon Is optionally monosubstituted with cyano, the carbon is optionally monosubstituted with oxo or nitrogen, the sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo, and the nitrogen is optionally hydrogen or oxo. mono- or are disubstituted, and the carbon chain in C4a optionally mono-, with V in R 3 the carbon or adjacent to C4a, which is di- or tri-substituted; V Is a 3, 4, 5 or 6 membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen such that V is not imidazolyl A ring or a fully saturated heterocyclic nitrogen-containing ring in which the ring nitrogen is linked to the R 3 group;
The V ring is optionally mono, independently of halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, nitro, cyano or oxo. Di-, tri-, tetra- or penta-substituted, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent optionally has 1 to 9 fluorines;

Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；そして、
Ｒ7は水素である。 R 4 is hydrogen;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halo, T, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1- The C 6 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-substituted with T ;
Wherein T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein the T substituent is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (C 1- C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N-(C 1 -C 6) independently alkyl amino mono- are di- or tri-substituted, wherein the (C 1 -C 6 ) Alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents are optionally substituted with 1 to 9 fluorines; and
R 7 is hydrogen.

本発明の式Ｉの化合物の別の実施形態においては、
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（ＮＨ2）（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）（ＮＨ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル））（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（ＯＨ）（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｆ）（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（Ｏ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（Ｖ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）（Ｖ）、−ＣＦ2（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（Ｖ）、ＣＨ2（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）（Ｖ）、−（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（ＣＮ）（Ｖ）または−（（Ｃ1−Ｃ2）アルキル）（（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ）（Ｖ）であり；
Ｖは場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシは場合によりハロ１〜７個を有し、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりハロ１〜９個を有する。 In another embodiment of the compounds of formula I of this invention:
Y is (C 1 -C 4 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 4 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorines;
R 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl;
R 3 represents — ((C 1 -C 4 ) alkyl) (NH 2 ) (V), — ((C 1 -C 3 ) alkyl) (NH (C 1 -C 2 ) alkyl)) (V), — ((C 1 -C 4 ) alkyl) (OH) (V),-((C 1 -C 4 ) alkyl) (F) (V),-((C 1 -C 2 ) alkyl) (O—C (O) (C 1 -C 2 ) alkyl) (V), - C ( O) -V, -C (OH) (C (O) O (C 1 -C 3) alkyl) (V), - CF 2 (V),-((C 1 -C 2 ) alkyl) (NHC (O) (C 1 -C 2 ) alkyl) (V), CH 2 (V),-((C 1 -C 2 ) alkyl ) (C (O) O (C 1 -C 2 ) alkyl (V),-((C 1 -C 4 ) alkyl) (C (O) NH 2 ) (V),-((C 1 -C 4 ) alkyl) (CN) (V) or - ((C 1 -C 2) alkyl) ((C 1 - 3) alkoxy) be a (V);
V is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, nitro, cyano or oxo independently phenyl, mono-, di- or tri-substituted where (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents optionally have 1 to 9 fluorines;
R5 and R6 are each independently hydrogen, halo, (C 1 -C 3) alkoxy or (C 1 -C 6) alkyl, 1 to 7 halo, optionally the (C 1 -C 3) alkoxy is And the (C 1 -C 6 ) alkyl optionally has 1 to 9 halos.

本発明の式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、
Ｙがメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｆ）（Ｖ）、−ＣＦ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＮ）（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｖ）、−ＣＨ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＮ（ＮＨ（ＣＨ3））（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｆ）Ｖまたは−ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）Ｖであり；そして、
Ｖは場合によりハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは場合によりフッ素１〜５個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、メチル、メトキシまたはクロロであり；該メトキシは場合によりフッ素１〜３個を有し、該メチルは場合によりフッ素１〜３個を有する。 In yet another embodiment of the compounds of formula I of this invention:
Y is methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl or t-butyl;
R 2 is methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl or cyclobutyl;
R 3 is —C (O) —V, —C (OH) (C (O) OCH 3 ) (V), —CH (F) (V), —CF 2 (V), —CH (OCH 3 ). (V), - CH (C (O) OCH 3) (V), - CH (CN) (V), - CH (OH) (V), - CH 2 (V), - CH (NH 2) ( V), - CN (NH ( CH 3)) (V), - CH (C (O) NH 2) (V), - CH (CH 2 OH) V, -CH (CH 2 OCH 3) V, - CH (CH 2 OC (O) CH 3) V, be -CH (CH 2 F) V or -CH (CH 2 NH 2) V ; and,
V is phenyl optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, nitro or (C 1 -C 2 ) alkyl, where the (C 1 -C 2 ) alkyl is optionally fluorine 1-5 Having
R 5 and R 6 are each independently hydrogen, methyl, methoxy or chloro; the methoxy optionally has 1 to 3 fluorines and the methyl optionally has 1 to 3 fluorines.

本発明の別の実施形態においては、式Ｉの化合物の置換基は、
Ｙはエチルであり；
Ｒ2はエチルまたはメチルであり；
Ｒ3は（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル；３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジル）；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル；アミノ−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−メチルアミン−メチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−アミノ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−フルオロ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−メトキシ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル；または２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エチルであり；
Ｒ5はメトキシまたはトリフルオロメチルであり；そして、
Ｒ6は水素またはメトキシである。 In another embodiment of this invention the substituent of the compound of formula I is
Y is ethyl;
R 2 is ethyl or methyl;
R 3 is (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl; (Bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl; 3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl; (Trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl; (3,5-bis- (trifluoromethyl) -benzyl); Bis-trifluoromethyl-phenylcarbamoyl) -methyl; amino- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl)- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -methylamine-methyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-amino-ethyl; 1- ( 3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-fluoro-ethyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-methoxy-ethyl; 1- (3 5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-hydroxy-ethyl; or 2-acetoxy-1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -ethyl;
R 5 is methoxy or trifluoromethyl; and
R 6 is hydrogen or methoxy.

式Ｉの化合物の別の実施形態においては、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合である。
式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、Ｃ３とＪとの間の結合は二重結合である。 In another embodiment of the compounds of formula I, the bond between C3 and J is a single bond.
In yet another embodiment of the compounds of formula I, the bond between C3 and J is a double bond.

別の実施形態においては、式Ｉの化合物は下記物質：
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル； In another embodiment, the compound of formula I has the following substance:
(R, R, S) -4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル； (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;

（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル； (R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;
(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル； (R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル； (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;

（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグよりなる群から選択される。 (R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
Alternatively, it is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof.

本発明の式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、
Ｊは窒素であり；
Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり；
Ｒ1はＷ−Ｘであり；
Ｗはカルボニルであり；
Ｘは−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており； In yet another embodiment of the compounds of formula I of this invention:
J is nitrogen;
The bond between C3 and J is a single bond;
R 1 is W—X;
W is carbonyl;
X is —O—Y;
Y is each independently (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkyl optionally having 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkyl is Optionally mono-substituted with Z;
Wherein Z is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein said Z substituent is halo, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, nitro, cyano, oxo, or (C 1 -C 4) alkyl Independently substituted mono, di or tri with oxycarbonyl, the (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally substituted with 1 to 9 fluorines;

Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで連結炭素以外の炭素各々は、場合により酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素化されたイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａまたはＣ４ａに隣接したＲ3炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素はＣ４ａ以外は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており； R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 4 ) linear or branched carbon chain, wherein each carbon other than the linking carbon is optionally independent of oxygen and sulfur. Optionally substituted with one heteroatom selected from the above, wherein the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, and the carbon is optionally mono-substituted with oxo. The carbon is optionally mono-substituted with hydroxy and the sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo; or the R 2 is a heterocycle independently selected from oxygenated sulfur A partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 5-membered ring optionally having one atom;
Wherein the R 2 ring is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, amino, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyloxycarbonyl or carboxy. There;
R 3 is a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain, where each carbon is C4a or other than the R 3 carbon adjacent to C4a, May be substituted with one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, where the carbon is other than C4a Monosubstituted by hydroxy, the carbon is optionally monosubstituted by cyano, the carbon is optionally monosubstituted by oxo or nitrogen, and the sulfur is optionally mono or disubstituted by oxo. cage, nitrogen is mono- or di-substituted with hydrogen or oxo, optionally, and the carbon chain in the C4a optionally, or R 3 carbon odor adjacent to C4a Mono V, are di- or tri-substituted;

ＶはＶがイミダゾリルまたは、環の窒素がＲ3基に連結されている完全飽和の複素環窒素含有環とはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環であり；ここで該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ7は水素である。 V is 1 to 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen so that V is not imidazolyl or a fully saturated heterocyclic nitrogen-containing ring wherein the ring nitrogen is linked to the R 3 group A 5- or 6-membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated ring optionally having the ring V wherein the V ring is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) Alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, nitro, cyano or oxo independently substituted with mono, di, tri, tetra or penta, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl or ( C 1 -C 6 ) alkoxy substituent optionally has 1 to 9 fluorines;
R 4 is hydrogen;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halo, T, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1- The C 6 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-substituted with T ;
Wherein T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein the T substituent is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (C 1- C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N-(C 1 -C 6) independently alkyl amino mono- are di- or tri-substituted, wherein the (C 1 -C 6 ) Alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents are optionally substituted with 1 to 9 fluorines;
R 7 is hydrogen.

本発明の式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、
Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は場合により
フッ素１〜９個を有し；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）（Ｖ）または−ＣＨ（ＣＮ）（Ｖ）であり；
Ｖは場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個を有し、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜７個を有するもの；
または薬学的に許容されるその塩である。 In yet another embodiment of the compounds of formula I of this invention:
Y is (C 1 -C 4 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 4 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorines;
R 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl;
R 3 is —C (O) —V, —CH (C (O) O (C 1 -C 3 ) alkyl) (V) or —CH (CN) (V);
V is phenyl optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, nitro, cyano or oxo. (C 1 -C 6 ) alkyl substituents optionally have 1 to 9 fluorines;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 3 ) alkoxy optionally containing 1 to 9 fluorines The (C 1 -C 6 ) alkyl optionally has 1 to 7 fluorines;
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明の式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、
Ｙはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチルまたは（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチルであり；
Ｒ5はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ6は水素またはメチルである。 In yet another embodiment of the compounds of formula I of this invention:
Y is methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl or t-butyl;
R 2 is methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl or cyclobutyl;
R 3 is 3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl, (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl or (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl- Is methyl;
R 5 is methyl or trifluoromethyl;
R 6 is hydrogen or methyl.

式Ｉの化合物の更に別の実施形態においては、化合物は下記物質：
（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；および、
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ；
よりなる群から選択される。 In yet another embodiment of the compound of Formula I, the compound is:
(R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid methyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid methyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester; and
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof;
Selected from the group consisting of:

更にまた本発明の１つの実施形態は式ＩまたはＩＩの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩または該プロドラッグのアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞治療量をアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞の治療の必要な哺乳類に投与することによる、哺乳類における該治療のための方法を包含する。   Furthermore, one embodiment of the present invention is a compound of formula I or II or a pharmaceutically acceptable salt of said compound or a prodrug of atherosclerosis, coronary artery disease, coronary heart disease, coronary artery disease, peripheral Vascular disease, dyslipidemia, high beta lipoproteinemia, low alpha lipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardial infarction treatment atherosclerosis, coronary artery Disease, coronary heart disease, coronary vascular disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, high beta lipoproteinemia, low alpha lipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardium Included are methods for the treatment in mammals by administering to a mammal in need of treatment for infarction.

別の実施形態においては、アテローム性動脈硬化症を治療する。
別の実施形態においては、末梢血管疾患を治療する。
別の実施形態においては、異脂肪血症を治療する。
別の実施形態においては、高ベータリポ蛋白血症を治療する。
別の実施形態においては、低アルファリポ蛋白血症を治療する。
別の実施形態においては、家族性高コレステロール血症を治療する。
別の実施形態においては、冠動脈疾患を治療する。
別の実施形態においては、心筋梗塞を治療する。 In another embodiment, atherosclerosis is treated.
In another embodiment, peripheral vascular disease is treated.
In another embodiment, dyslipidemia is treated.
In another embodiment, hyperbetalipoproteinemia is treated.
In another embodiment, low alpha lipoproteinemia is treated.
In another embodiment, familial hypercholesterolemia is treated.
In another embodiment, coronary artery disease is treated.
In another embodiment, myocardial infarction is treated.

更にまた本発明は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物を包含する。   Furthermore, the present invention provides a therapeutically effective amount of a compound of formula I or II, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a pharmaceutically acceptable salt of the prodrug and a pharmaceutically acceptable Pharmaceutical compositions comprising a vehicle, diluent or carrier are included.

１つの実施形態において、本発明は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞の治療のための医薬組成物である。   In one embodiment, the invention provides a therapeutically effective amount of a compound of Formula I or II, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a pharmaceutically acceptable salt of the prodrug and a pharmaceutical Atherosclerosis, coronary artery disease, coronary heart disease, coronary vascular disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, high beta lipoproteinemia, low alpha lipo in mammals, including an acceptable vehicle, diluent or carrier A pharmaceutical composition for the treatment of proteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardial infarction.

別の実施形態において、本発明は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩のアテローム性動脈硬化症治療量および薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む、哺乳類におけるアテローム性動脈硬化症の治療のための医薬組成物である。   In another embodiment, the present invention provides a treatment for atherosclerosis of a compound of formula I or II, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or a pharmaceutically acceptable salt of the prodrug. A pharmaceutical composition for the treatment of atherosclerosis in a mammal comprising an amount and a pharmaceutically acceptable vehicle, diluent or carrier.

別の実施形態において、本発明は、以下の成分： 第１の化合物、ただし該第１の化合物は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩であるもの； 第２の化合物、ただし該第２の化合物はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取り込み抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤であるもの；および、製薬用のベヒクル、希釈剤または担体；を含む組成物の治療有効量を含む薬学的複合組成物を包含する。   In another embodiment, the present invention provides the following components: a first compound, wherein the first compound is a compound of formula I or II, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug A second compound, wherein the second compound is an HMGCoA reductase inhibitor, MTP / ApoB secretion inhibitor, PPAR modulator, bile acid reuptake inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, cholesterol synthesis inhibitor , Fibrates, niacin, slow release niacin, niacin and lovastatin complex, ion exchange resins, antioxidants, ACAT inhibitors or bile acid sequestrants; and pharmaceutical vehicles, diluents or carriers A pharmaceutical combination composition comprising a therapeutically effective amount of the composition is included.

別の実施形態において、本発明は、第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターである薬学的複合組成物を包含する。   In another embodiment, the invention encompasses a pharmaceutical combination composition wherein the second compound is an HMG-CoA reductase inhibitor or a PPAR modulator.

別の実施形態において、本発明は、第２の化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである薬学的複合組成物を包含する。   In another embodiment, the present invention encompasses a pharmaceutical combination composition wherein the second compound is lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin or pitavastatin.

別の実施形態において、本発明はコレステロール吸収抑制剤を更に含む薬学的複合組成物を包含する。別の実施形態において、コレステロール吸収抑制剤はエゼチマイブである。   In another embodiment, the present invention encompasses a pharmaceutical combination composition further comprising a cholesterol absorption inhibitor. In another embodiment, the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe.

本発明の１つの別の実施形態は、以下の成分：第１の化合物、ただし該第１の化合物は式ＩまたはＩＩの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩であるもの；第２の化合物、ただし該第２の化合物はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤であるものを、アテローム性動脈硬化症の治療の必要な哺乳類に投与することを含む哺乳類における該治療方法を包含し；ここで、第１および第２の化合物の量は治療効果をもたらすものである。   One alternative embodiment of the present invention comprises the following components: a first compound, wherein the first compound is a compound of Formula I or II, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable compound of the compound or the prodrug A second compound, wherein the second compound is an HMGCoA reductase inhibitor, a PPAR modulator, a cholesterol absorption inhibitor, a cholesterol synthesis inhibitor, fibrates, niacin, slow release niacin, niacin and lovastatin Including the method of treatment in mammals comprising administering to the mammal in need of treatment of atherosclerosis a compound, ion exchange resin, antioxidant, ACAT inhibitor or bile acid sequestrant; Here, the amounts of the first and second compounds provide a therapeutic effect.

別の実施形態においては、本発明は第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターであるアテローム性動脈硬化症の治療方法を包含する。   In another embodiment, the invention encompasses a method of treating atherosclerosis, wherein the second compound is an HMG-CoA reductase inhibitor or a PPAR modulator.

別の実施形態においては、本発明は、第２の化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンであるアテローム性動脈硬化症の治療方法を包含する。   In another embodiment, the invention includes a method of treating atherosclerosis wherein the second compound is lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin or pitavastatin.

別の実施形態においては、本発明は、方法が更に、コレステロール吸収抑制剤を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法を包含する。別の実施形態においては、コレステロール吸収抑制剤はエゼチマイブである。   In another embodiment, the invention includes a method of treating atherosclerosis, wherein the method further comprises administering a cholesterol absorption inhibitor. In another embodiment, the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe.

本発明の更に別の実施形態は、治療効果を達成するための、請求項１、８、１２または１３の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第１の治療薬、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの複合物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第２の治療薬、および、該第１および第２の薬剤の投与に関する使用上の注意がパッケージとして含まれる哺乳類における治療効果を達成するためのキットを包含する。   Yet another embodiment of the present invention provides a compound of claim 1, 8, 12 or 13, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or prodrug for achieving a therapeutic effect. A first therapeutic agent comprising a therapeutically effective amount and a pharmaceutically acceptable carrier, HMGCoA reductase inhibitor, PPAR modulator, cholesterol absorption inhibitor, cholesterol synthesis inhibitor, fibrate, niacin, slow release niacin, niacin and lovastatin A second therapeutic agent comprising a therapeutically effective amount of a complex, an ion exchange resin, an antioxidant, an ACAT inhibitor or a bile acid sequestrant and a pharmaceutically acceptable carrier, and the first and second agents Includes kits for achieving therapeutic effects in mammals where precautions regarding administration are included as a package

別の実施形態においては、本発明は該第２のかご物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターであるキットを包含する。   In another embodiment, the invention includes a kit wherein the second basket is an HMG-CoA reductase inhibitor or a PPAR modulator.

別の実施形態においては、本発明は、第２の化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンであるキットを包含する。   In another embodiment, the invention includes a kit wherein the second compound is lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin or pitavastatin.

別の実施形態においては、本発明は、更にコレステロール吸収抑制剤を含むキットを包含する。別の実施形態においては、コレステロール吸収抑制剤はエゼチマイブである。   In another embodiment, the present invention further includes a kit comprising a cholesterol absorption inhibitor. In another embodiment, the cholesterol absorption inhibitor is ezetimibe.

式ＩＩＩの特定の化合物は下記物質：
２−エチル−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−ジアゾ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸１−エチルエステル４−メチルエステル；
２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸１−エチルエステル４−メチルエステル；
２−エチル−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸１−エチルエステル４−メチルエステル；
４−クロロ−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−ジアゾ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−メトキシカルボンカルボニル−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル；
６，７−ジメトキシ−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル； Specific compounds of formula III are:
2-ethyl-4-iodo-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
2-ethyl-4-iodo-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-diazo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid 1-ethyl ester 4-methyl ester;
2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid 1-ethyl ester 4-methyl ester;
2-ethyl-4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid 1-ethyl ester 4-methyl ester;
4-chloro-2-ethyl-4-methoxycarboxyliccarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
2-ethyl-4-methoxycarboxyliccarbonyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
4-diazo-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
6,7-dimethoxy-4-methoxycarboxyliccarbonyl-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester;
6,7-dimethoxy-4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;

２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸メチルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸メチルエステル；
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸１−プロピルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸１−プロピルエステル；
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−プロピルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸２−プロピルエステル；
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；および、
２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸１−エチルエステル−４−メチルエステル；
を包含する。 2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid methyl ester;
2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid methyl ester;
2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 1-propyl ester;
2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 1-propyl ester;
2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 2-propyl ester;
2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid 2-propyl ester;
2-ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid t-butyl ester;
2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid t-butyl ester; and
2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid 1-ethyl ester-4-methyl ester;
Is included.

一般的に、本発明の化合物は特に本明細書に含まれる説明を参照しながら、化学分野で知られた方法に類似の方法を含む方法により製造できる。本発明の化合物の製造のための特定の方法は本発明の別の特徴として提供され、そして、以下の反応スキームにより説明される。他の方法は実験のセクションにおいて説明する場合がある。類似の方法は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる以下の米国特許、即ち、米国特許６,１４０,３４２；米国特許６,３６２,１９８；米国特許６,１４７,０９０；米国特許６,３９５,７５１；米国特許６,１４７,０８９；米国特許６,３１０,０７５；米国特許６,１９７,７８６；米国特許６,１４０,３４３；米国特許６,４８９,４７８；および国際特許出願ＷＯ００／１７１６４に開示されている。   In general, the compounds of this invention can be made by methods including methods analogous to those known in the chemical art, particularly with reference to the description contained herein. A particular method for the preparation of the compounds of the invention is provided as another feature of the invention and is illustrated by the following reaction scheme. Other methods may be described in the experimental section. Similar methods are described in the following US patents, which are hereby incorporated by reference in their entirety: US Pat. No. 6,140,342; US Pat. No. 6,362,198; US Pat. No. 6,147,090; U.S. Patent No. 6,147,089; U.S. Patent No. 6,310,075; U.S. Patent No. 6,197,786; U.S. Patent No. 6,140,343; U.S. Patent No. 6,489,478; 17164.

本明細書に記載した反応スキームは記載した実施例の多くの製造において使用した方法の一般的説明を示すことを意図している。しかしながら、実験のセクションにおいて示した詳細な説明から明らかな通り、使用した製造の様式は本明細書に記載した一般的操作法を超越している。特に、これらのスキームに従って製造した化合物は、本発明の範囲内において改変することにより新しい実施例となってよい。例えば、エステル官能基を当該分野で知られた操作法を用いて更に反応させることにより別のエステル、アミド、カルビノールまたはケトンとしてよい。   The reaction schemes described herein are intended to provide a general description of the methods used in the preparation of many of the examples described. However, as will be apparent from the detailed description given in the experimental section, the mode of manufacture used is beyond the general procedure described herein. In particular, the compounds prepared according to these schemes may serve as new examples by modification within the scope of the present invention. For example, the ester functional group may be further reacted using procedures known in the art to provide another ester, amide, carbinol or ketone.

Figure 2006521344
Figure 2006521344

スキーム１
反応スキーム１によれば、Ｊが炭素であり、任意の二重結合が非存在であり、Ｒ3が基
ＣＨ（Ｖ）（Ｌ）、ただしＬが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であるものであり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の化合物（式ＩＩの化合物としてスキーム１に示す）は二重結合の還元により相当するスキームＩの式ＩＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよく、或は、Ｌは本明細書に定義したＲ3である。これは、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により、達成される。これらの特定の式Ｉの化合物を製造するこの方法では典型的にはＲ2およびＲ3基が相互にシスであるようなジアステレオマーが優勢となる。 Scheme 1
According to Reaction Scheme 1, J is carbon, any double bond is absent, R 3 is a group CH (V) (L), where L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group. And the desired compound (shown in Scheme 1 as a compound of formula II) in which V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as described above is double It may be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula III of Scheme I by reduction of the bond, or L is R 3 as defined herein. This may be by hydrogenation in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid using a catalyst such as palladium or rhodium on carbon under a hydrogen pressure of 15 to 50 psi for 2 to 24 hours, or 0 Transfer hydrogen using ammonium formate in refluxing methanol in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol or ethanol at temperatures of -80 ° C, typically 25-60 ° C. This is achieved by the conversion. This process for preparing these particular compounds of formula I typically predominates for diastereomers where the R 2 and R 3 groups are cis to each other.

Ｌ、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＩＩの化合物はヒドロキシル基の除去により相当する式ＩＶの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。これは１〜２４時間、０〜６０℃、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような反応不活性溶媒中で塩化リン（ＩＩＩ）またはチオニルクロリドのような塩素化剤で処理することにより達成してよい。このようにして形成されたクロロ誘導体を次に、２５℃〜６０℃、典型的には周囲温度でメタノール、水またはテトラヒドロフランのような適当な溶媒または溶媒混合物中、酢酸または塩酸のような酸または酸混合物の存在下、亜鉛のような微細分割金属で処理することにより、式ＩＩＩの所望の生成物とする。 The desired compound of formula III in which L, V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is obtained from the corresponding compound of formula IV by diastereomeric removal by removal of the hydroxyl group. It may be produced as a mixture. This is methylene chloride optionally containing a base such as pyridine, diisopropylethylamine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine at 0-60 ° C., typically ambient temperature, for 1-24 hours. Alternatively, it may be achieved by treatment with a chlorinating agent such as phosphorus (III) chloride or thionyl chloride in a reaction inert solvent such as chloroform. The chloro derivative thus formed is then subjected to an acid such as acetic acid or hydrochloric acid in a suitable solvent or solvent mixture such as methanol, water or tetrahydrofuran at 25 ° C to 60 ° C, typically ambient temperature. Treatment with a finely divided metal such as zinc in the presence of an acid mixture provides the desired product of formula III.

Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＶの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法を用いてＨａｌが塩素、臭素またはヨウ素原子を表す化合物Ｖ−Ｈａｌから製造されるマグネシウムまたはリチウムの誘導体のようなＶ基の適当な有機金属誘導体との反応により相当する式Ｖの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。この反応は−７８℃〜２５℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中で行うことにより、式ＩＶの所望の生成物が得られる。 Desired compounds of formula IV where L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above are for example L. A. Using the methods well known in the art as described in Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995 It may be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula V by reaction with a suitable organometallic derivative of the V group, such as magnesium or lithium derivatives prepared from -Hal. The reaction is carried out in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether at a temperature of -78 ° C to 25 ° C, typically -78 ° C, to give the desired product of formula IV.

Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式Ｖの化合物は、場合により存在する可能性のあるＨＫの痕跡量を除去するためにジイソプロイピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリルまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度で、Ｋが塩素または臭素のような脱離基であるアシル化合物ＫＣＯＬとの反応により相当する式ＶＩの化合物から製造してよい。式ＶＩの化合物上の置換基の性質およびＬの性質に応じて、式Ｖの化合物は相当する式ＶＩＩの化合物との混合物として得てよい。 The desired compound of formula V in which L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is optionally present A temperature of 0 ° C. to 25 ° C. in a reaction inert solvent such as acetonitrile or toluene in the presence of a base such as diisopropylethylamine or triethylamine to remove traces of HK that may Specifically, it may be prepared from the corresponding compound of formula VI by reaction with an acyl compound KCOL wherein K is a leaving group such as chlorine or bromine at ambient temperature. Depending on the nature of the substituents on the compound of formula VI and the nature of L, the compound of formula V may be obtained as a mixture with the corresponding compound of formula VII.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＶＩの化合物は０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度で、ジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中、適当な酸化剤、典型的には酸化マンガン（ＩＶ）との反応により相当する式ＶＩＩＩの化合物から製造してよい。この反応はその後の工程において有害となる可能性がある水を等量生成するため、これは場合により、アセトニトリルまたはトルエンのような次の反応のために適する溶媒の添加、および、添加した溶媒の容量より幾分少ないが乾固しない程度に溶媒混合物を蒸発させることにより除去してよい。 The desired compound of formula VI wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is a compound such as diethyl ether at temperatures between 0 ° C. and 25 ° C., typically at ambient temperature. It may be prepared from the corresponding compound of formula VIII by reaction with a suitable oxidant, typically manganese (IV) oxide, in a suitable reaction inert solvent. Since this reaction produces an equal amount of water that can be harmful in subsequent steps, this may optionally involve the addition of a suitable solvent for the next reaction, such as acetonitrile or toluene, and the added solvent. It may be removed by evaporating the solvent mixture somewhat less than the volume but not to dryness.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＶＩＩＩの化合物は２５℃〜１８０℃の温度、典型的には８０℃〜１７０℃で、エタノールまたはトルエンのような適当な反応不活性溶媒中ヒドラジン水和物との反応により、相当する式ＩＸの化合物から製造してよい。ヒドラジンの形成はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用するか、電子レンジを用いるなどして溶媒の沸点を超えた温度にまで閉鎖容器中で加熱することによるなどして、水を連続的に除去することにより支援してよい。 The desired compound of formula VIII where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is a temperature of 25 ° C. to 180 ° C., typically 80 ° C. to 170 ° C., and ethanol. Alternatively, it may be prepared from the corresponding compound of formula IX by reaction with hydrazine hydrate in a suitable reaction inert solvent such as toluene. Hydrazine can be formed by continuously removing water, such as by using a Dean-Stark apparatus or by heating in a closed vessel to a temperature above the boiling point of the solvent, such as by using a microwave oven. You may help.

Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＩの化合物の代替製造法は、１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような反応不活性溶媒中塩化リン（ＩＩＩ）またはチオニルクロリドのような塩素化剤で処理することにより相当する式Ｘの化合物から達成してよい。ジアステレオマーの混合物としてこのように形成されたクロロ誘導体を次に、２５℃〜６０℃、典型的には周囲温度でメタノール、水またはテトラヒドロフランのような適当な溶媒または溶媒混合物中、酢酸または塩酸のような酸または酸混合物の存在下、亜鉛のような微細分割金属で処理することにより、式ＩＩの所望の生成物とする。 Alternative preparation of the desired compound of formula II wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above The method optionally involves a base such as pyridine, diisopropylethylamine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C., typically ambient temperature, for 1 to 24 hours. It may be achieved from the corresponding compound of formula X by treatment with a chlorinating agent such as phosphorus (III) chloride or thionyl chloride in a reaction inert solvent such as methylene chloride or chloroform. The chloro derivative thus formed as a mixture of diastereomers is then subjected to acetic acid or hydrochloric acid in a suitable solvent or solvent mixture such as methanol, water or tetrahydrofuran at 25 ° C to 60 ° C, typically at ambient temperature. Treatment with a finely divided metal such as zinc in the presence of an acid such as or a mixture of acids provides the desired product of formula II.

Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式Ｘの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法を用いてＨａｌが塩素、臭素またはヨウ素原子を表す化合物Ｖ−Ｈａｌから製造されるマグネシウムまたはリチウムの誘導体のようなＶ基の適当な有機金属誘導体との反応により相当する式Ｖの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。この反応は−７８℃〜２５℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中で行うことにより、式Ｘの所望の生成物が得られる。 Desirable compounds of formula X wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above are for example L. A. Using the methods well known in the art as described in Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995 It may be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula V by reaction with a suitable organometallic derivative of the V group, such as magnesium or lithium derivatives prepared from -Hal. The reaction is carried out in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether at a temperature of -78 ° C to 25 ° C, typically -78 ° C, to give the desired product of formula X.

Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＩの化合物は、二重結合の還元により相当する式Ｖの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。これは、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により、達成される。 The desired compound of formula XI wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is a double bond May be prepared from the corresponding compound of formula V as a mixture of diastereomers. This may be by hydrogenation in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid using a catalyst such as palladium or rhodium on carbon under a hydrogen pressure of 15 to 50 psi for 2 to 24 hours, or 0 Transfer hydrogen using ammonium formate in refluxing methanol in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol or ethanol at temperatures of -80 ° C, typically 25-60 ° C. This is achieved by the conversion.

Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式Ｘの化合物の代替製造法は、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により式Ｘの所望の生成物とすることにより、Ｋが塩素または臭素のような脱離基である相当する式ＸＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。 Alternative to desired compounds of formula X wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above The preparation is by hydrogenation in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid using a catalyst such as palladium or rhodium on carbon under a hydrogen pressure of 15 to 50 psi for 2 to 24 hours, or Transfer with ammonium formate in refluxing methanol in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol or ethanol at temperatures of 0-80 ° C, typically 25-60 ° C. Hydrogenation to the desired product of formula X may be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula XII where K is a leaving group such as chlorine or bromine.

Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式Ｘの化合物の別の代替製造法は、二重結合の還元により相当する式ＩＶの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。これは、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により式Ｘの所望の生成物を得ることにより達成される。還元の代替法は、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた多くの方法により、式ＩＶの化合物の存在下、反応不活性溶媒中インサイチュで生成されるジイミドによる処理を包含する。 L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 ,
Another alternative preparation of the desired compound of formula X wherein R 6 and R 7 are as described above may be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula IV by reduction of the double bond. This may be by hydrogenation in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid using a catalyst such as palladium or rhodium on carbon under a hydrogen pressure of 15 to 50 psi for 2 to 24 hours, or 0 Transfer hydrogen using ammonium formate in refluxing methanol in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol or ethanol at temperatures of -80 ° C, typically 25-60 ° C. Is achieved by obtaining the desired product of formula X. Alternative methods of reduction are described in L.L. A. According to a number of well-known methods in the art described by Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995, Includes treatment with a diimide generated in situ in a solvent.

Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、Ｋが塩素または臭素のような脱離基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＩＩの化合物は、Ｈａｌが塩素、臭素またはヨウ素原子を表す化合物Ｖ−Ｈａｌから製造されるマグネシウムまたはリチウムの誘導体のようなＶ基の適当な有機金属誘導体との反応により相当する式ＶＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。この反応は−７８℃〜２５℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中で行うことにより、式ＸＩＩの所望の生成物が得られる。 L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, K is a leaving group such as chlorine or bromine, and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are The desired compound of formula XII as described above is reacted with a suitable organometallic derivative of the V group such as a magnesium or lithium derivative prepared from the compound V-Hal wherein Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom. May be prepared from the corresponding compound of formula VII as a mixture of diastereomers. The reaction is carried out in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether at a temperature of -78 ° C to 25 ° C, typically -78 ° C, to give the desired product of formula XII.

上記した通り、Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、Ｋが塩素または臭素のような脱離基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＶＩＩの化合物は、場合により存在する可能性のあるＨＫの痕跡量を除去するためにジイソプロイピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリルまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度で、アシル化合物ＫＣＯＬとの反応により相当する式ＶＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。式ＶＩの化合物上の置換基の性質およびＬの性質に応じて、式ＶＩＩの化合物は相当する式Ｖの化合物との混合物として得てよい。 As noted above, L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group, K is a leaving group such as chlorine or bromine, and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R The desired compound of formula VII, wherein 7 is as described above, is prepared from acetonitrile or toluene in the presence of a base such as diisopropylethylamine or triethylamine to remove any traces of HK that may be present. May be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula VI by reaction with acyl compound KCOL at a temperature between 0 ° C. and 25 ° C., typically at ambient temperature, in a reaction inert solvent such as Depending on the nature of the substituents on the compound of formula VI and the nature of L, the compound of formula VII may be obtained as a mixture with the corresponding compound of formula V.

Ｍが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＩＩＩの化合物は、ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトニトリルまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度でホスゲンとの反応により相当する式ＶＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。次に過剰な塩基の存在下の酸クロリドへの所望のアルコールＭＯＨの添加により、所望の式ＸＩＩＩの化合物がえられる。 The desired compound of formula XIII where M is a (C 1 -C 6 ) alkoxy group and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is diisopropylamine or triethylamine From the corresponding compound of formula VI by reaction with phosgene in a reaction inert solvent such as acetonitrile or toluene, typically at ambient temperature and in the presence of a base such as May be produced as a mixture of Addition of the desired alcohol MOH to the acid chloride in the presence of excess base then gives the desired compound of formula XIII.

Ｍが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ基であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＩＶの化合物は、水素化分解により相当する式ＸＩＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。これは、２〜２４時間、１５〜５０ｐｓｉの水素圧下、炭素上のパラジウムまたはロジウムのような触媒を用いてメタノール、エタノールまたは酢酸のような反応不活性溶媒中の水素化によるか、または、０〜８０℃、典型的には２５〜６０℃の温度でメタノールまたはエタノールのような反応不活性溶媒中の炭素上のパラジウムのような触媒の存在下、還流メタノール中のギ酸アンモニウムを用いた転移水素化により、達成される。或は、式ＸＩＩＩの化合物は、２５℃〜６０℃、典型的には周囲温度でメタノール、水またはテトラヒドロフランのような適当な溶媒または溶媒混合物中、酢酸または塩酸のような酸または酸混合物の存在下、亜鉛のような微細分割金属で処理することにより、所望の式ＸＩＶの化合物としてよい。 The desired compound of formula XIV in which M is a (C 1 -C 6 ) alkoxy group and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is obtained by hydrogenolysis It may be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula XIII. This may be by hydrogenation in a reaction inert solvent such as methanol, ethanol or acetic acid using a catalyst such as palladium or rhodium on carbon under a hydrogen pressure of 15 to 50 psi for 2 to 24 hours, or 0 Transfer hydrogen using ammonium formate in refluxing methanol in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in a reaction inert solvent such as methanol or ethanol at temperatures of -80 ° C, typically 25-60 ° C. This is achieved by the conversion. Alternatively, the compound of formula XIII is present in an appropriate solvent or solvent mixture such as methanol, water or tetrahydrofuran in the presence of an acid or acid mixture such as acetic acid or hydrochloric acid at 25 ° C to 60 ° C, typically at ambient temperature. A desired compound of formula XIV may be obtained by treatment with a finely divided metal such as zinc.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＶの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法を用いて、例えば１〜２０時間０℃〜１００℃の温度（好ましくは室温）で極性溶媒、好ましくはジオキサン中、水性の塩基、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物で処理することにより、式ＸＩＶの化合物のエステル基の加水分解して所望の式ＸＶの化合物を得ることにより製造してよい。 Desirable compounds of formula XV wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above are described, for example, in L.L. A. Using methods well known in the art described in Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Hydrolysis of the ester group of the compound of formula XIV by treatment with an aqueous base, preferably lithium, sodium or potassium hydroxide in a polar solvent, preferably dioxane, at the temperature (preferably room temperature) gives the desired It may be prepared by obtaining a compound of formula XV.

Figure 2006521344
Figure 2006521344

スキーム２
反応スキーム２によれば、Ｊが炭素であり、任意の二重結合が非存在であり、Ｒ3が基
ＣＨ（Ｖ）（Ｌ）、ただしＬが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基またはシアノ基であるものであり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の化合物（式ＸＶＩの化合物として示す）は０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下、化合物ＶＣＨ2Ｌとの反応により相当する式ＸＶＩＩの化合物のジアステレオマーの混合物として製造してよい。 Scheme 2
According to Reaction Scheme 2, J is carbon, optional double bond is absent, R 3 is a group CH (V) (L), where L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group or The desired compound (shown as a compound of formula XVI), which is a cyano group and in which V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as described above is 0 ° C. 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undeca-7 in a reaction inert solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or toluene at a temperature of -60 ° C, typically ambient temperature. - ene, diisopropylethylamine, the presence of such a suitable base such as triethylamine or sodium hydride, mixed diastereomers of compounds of formula XVII, which corresponds with the reaction of a compound VCH 2 L It may be prepared as.

Ｑが塩素、臭素、メタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＶＩＩの化合物は０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレンまたはトルエンのような反応不活性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドまたはトルエンスルホニルクロリドのような適切な試薬との反応により、相当する式ＸＶＩＩＩの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。式ＸＶＩＩの化合物の形成のための他の適当な試薬は、場合により０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度におけるクロロホルム、塩化メチレン、ピリジンまたはトルエンのような反応不活性溶媒中の塩化リン（ＩＩＩ）、臭化リン（ＩＩＩ）およびチオニルクロリドを包含する。 The desired compound of formula XVII where Q is chlorine, bromine, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined above is A suitable base such as diisopropylethylamine or triethylamine in a reaction inert solvent such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, methylene chloride or toluene at a temperature of 0 ° C to 60 ° C, typically ambient temperature. May be prepared as a mixture of diastereomers from the corresponding compound of formula XVIII by reaction with a suitable reagent such as methanesulfonyl chloride or toluenesulfonyl chloride. Other suitable reagents for the formation of the compound of formula XVII are optionally in a reaction inert solvent such as chloroform, methylene chloride, pyridine or toluene at temperatures between 0 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature. Includes phosphorus (III) chloride, phosphorus (III) bromide and thionyl chloride.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＶＩＩＩの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法および試薬を用いて例えば０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でメタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中のナトリウムボロハイドライドを使用しながら、または、−７８℃〜２５℃の温度で、典型的には０℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような反応不活性溶媒中、カリウムｔｒｉ−ｓ−ブチルボロハイドライド（Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ(R)）を用いながら、カルボニル基を還元することにより相当する式ＩＸの化合物からジアステレオマーの混合物として製造してよい。 Desired compounds of formula XVIII in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as described above are described, for example, in L.L. A. Using methods and reagents well known in the art, such as 0 ° C. to 60 ° C., for example, from 0 ° C. to 60 ° C. using methods and reagents well known in the art, as described in Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Typically using sodium borohydride in an alcohol solvent such as methanol or ethanol at ambient temperature, or at a temperature of -78 ° C to 25 ° C, typically at 0 ° C, such as tetrahydrofuran or diethyl ether. Using potassium tri-s-butylborohydride (K-Selectride® ) in a reaction inert solvent, the corresponding compound of formula IX is reduced from the corresponding compound of formula IX by reducing the carbonyl group. It may be produced as a mixture of omers.

代替の操作法においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＶＩＩＩの化合物は、酸、好ましくは酢酸の存在下の亜硝酸ナトリウムで相当する式ＸＩＸの化合物を処理し、次いで、エタノールのような適当な水酸基溶媒中、リチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムのような適当な塩基を用いた加水分解により得てよい。式ＸＩＸの化合物の製造方法は米国特許６１９７７８６および国際出願ＷＯ０１４０１９０に記載されている。 In an alternative procedure, the desired compound of formula XVIII, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as above, is nitrous acid in the presence of an acid, preferably acetic acid. Treatment of the corresponding compound of formula XIX with sodium, followed by hydrolysis with a suitable base such as lithium, sodium or potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide, in a suitable hydroxyl solvent such as ethanol May be obtained. Methods for the preparation of compounds of formula XIX are described in US Pat. No. 6,197,786 and international application WO0140190.

Ｒ1がアルコキシカルボニル基であり、そしてＲ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＸの化合物は、テトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中−１００℃〜７０℃の温度、典型的には−７８℃でエチルクロロホルメートのようなアシル化剤と共にＲ2基の有機マグネシウム誘導体による処理を行い、ついで０．１〜２４時間、好ましくは１時間、０℃〜約７０℃の温度（好ましくは周囲温度）まで加温し、次いで、水性の酸、好ましくは１Ｎ塩酸中の加水分解を行うことにより、米国特許６１９７７８６に記載の通り、式ＸＸの相当する４−メトキシキノリン化合物から製造してよい。 The desired compound of formula IX in which R 1 is an alkoxycarbonyl group and R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above can be obtained at −100 ° C. in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran. Treatment with an organomagnesium derivative of R 2 together with an acylating agent such as ethyl chloroformate at a temperature of ˜70 ° C., typically −78 ° C., followed by 0.1 to 24 hours, preferably 1 hour, Corresponding to the formula XX as described in US Pat. It may be produced from a 4-methoxyquinoline compound.

代替の操作法においては、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＸの化合物は、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた方法および試薬、例えば塩化メチレンのような適当な反応不活性溶媒中の２，２，６，６−テトラメチル−１−ピリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）フリーラジカル触媒量および触媒の臭化カリウムの存在下のピリジニウムクロロホルメート、水性の次亜塩素酸ナトリウムを用いるか、または、無水酢酸およびジメチルスルホキシドを用いながら、相当する式ＸＶＩＩＩの化合物の酸化により得てよい。 In an alternative procedure, the desired compound of formula IX, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above, is described in, for example, L. A. Methods and reagents well known in the art, such as methylene chloride, as well known in the art, such as those known in the art, such as those described in Pakette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Using 2,2,6,6-tetramethyl-1-pyridinyloxy (TEMPO) free radical catalytic amount and pyridinium chloroformate in the presence of catalytic potassium bromide, aqueous sodium hypochlorite, or May be obtained by oxidation of the corresponding compound of formula XVIII using acetic anhydride and dimethyl sulfoxide.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＸＩの化合物は１〜１２時間、好ましくは５時間、約２５℃〜約１４０℃、好ましくは約８０℃〜約１００℃の温度で、ルイス酸、好ましくはヨウ化亜鉛触媒量の存在下、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）のような不活性溶媒中、トリメチルシリルシアニドで処理することにより相当する式ＩＸの化合物から製造してよい。得られた溶液を濃縮乾固し、更に精製することなく直接極性溶媒（例えばメタノール、エタノール）に添加する。極性非プロトン性溶媒（好ましくはジオキサン）中の酸（好ましくは塩酸）の溶液を溶液に添加し、混合物を１〜２４時間、好ましくは１２時間、０℃〜約１００℃の温度、好ましくは室温で攪拌することにより式ＸＸＩの化合物を得る。 The desired compound of formula XXI wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is 1-12 hours, preferably 5 hours, about 25 ° C. to about 140 ° C., preferably Treatment with trimethylsilylcyanide in an inert solvent such as an aromatic hydrocarbon (eg benzene, toluene, xylene) in the presence of a catalytic amount of a Lewis acid, preferably zinc iodide, at a temperature of about 80 ° C. to about 100 ° C. May be prepared from the corresponding compound of formula IX. The resulting solution is concentrated to dryness and added directly to a polar solvent (eg, methanol, ethanol) without further purification. A solution of an acid (preferably hydrochloric acid) in a polar aprotic solvent (preferably dioxane) is added to the solution and the mixture is heated for 1 to 24 hours, preferably 12 hours, a temperature of 0 ° C. to about 100 ° C., preferably room temperature. To obtain a compound of formula XXI.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものである所望の式ＸＸＩＩの化合物は、０．１〜５時間（好ましくは０．７５時間）約０℃〜約１００℃の温度（好ましくは還流温度）でメタノールまたはエタノール好ましくはエタノールのような反応不活性溶媒中、ナトリウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤で処理して所望の式ＸＸＩＩの化合物とすることにより相当する式ＸＸＩの化合物から製造してよい。 The desired compound of formula XXII, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are as described above, is from about 0 ° C. to about 0-5 hours (preferably 0.75 hours) Treatment with a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in a reaction inert solvent such as methanol or ethanol, preferably ethanol at a temperature of 100 ° C. (preferably at reflux temperature) and the desired compound of formula XXII May be prepared from the corresponding compound of formula XXI.

或は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものである所望の式ＸＸＩＩの化合物は、１〜１２時間、０℃〜１００℃の温度でジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中リチウム、ナトリウム、カリウムまたはテトラアルキルアンモニウムのシアン化物のようなシアン化塩で処理して式ＸＸＩＩの化合物とすることによりＱが上記した脱離基である相当する式ＸＶＩＩの化合物から製造してよい。 Alternatively, the desired compound of formula XXII, where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are as described above, is a dimethylformamide compound at a temperature of 0-100 ° C. for 1-12 hours. Treatment with a cyanide salt such as lithium, sodium, potassium or tetraalkylammonium cyanide in a reaction inert solvent to give a compound of formula XXII corresponds to the corresponding formula XVII wherein Q is a leaving group as described above. May be prepared from the compound

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものである所望の式ＸＸＩＩＩの化合物は、１〜２０時間、０℃〜１００℃の温度（好ましくは室温）で５等量の水を含有する濃硫酸中に溶解することにより相当する式ＸＸＩＩの化合物から製造してよい。得られたアミドを次に極性溶媒（好ましくは塩化メチレン）中に溶解し、１〜２０時間（好ましくは１２時間）０℃〜１００℃の温度（好ましくは室温）で４フッ化ホウ酸トリメチルオキソニウムで処理する。得られたイミノエステルを次に１〜２０時間０℃〜１００℃の温度（好ましくは室温）で極性溶媒、好ましくはジオキサン中水性の塩基、好ましくはリチウム、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物で処理することにより式ＸＸＩＩＩの化合物とする。 The desired compound of formula XXIII, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are as described above, is 5 to 1-20 hours at a temperature of 0 ° C. to 100 ° C. (preferably room temperature). It may be prepared from the corresponding compound of formula XXII by dissolving in concentrated sulfuric acid containing an equal amount of water. The resulting amide is then dissolved in a polar solvent (preferably methylene chloride) and trimethyloxotetrafluoroborate at a temperature (preferably room temperature) of 0 to 100 ° C. for 1 to 20 hours (preferably 12 hours). Treat with Ni. The resulting imino ester is then treated with a polar solvent, preferably an aqueous base in dioxane, preferably lithium, sodium or potassium hydroxide at a temperature of 0-100 ° C. (preferably room temperature) for 1-20 hours. To give a compound of formula XXIII.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が上記したものである所望の式ＸＸＩＶの化合物は、１〜２４時間（好ましくは１２時間）０℃〜１００℃の温度（好ましくは周囲温度）で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）の存在下、相当するアミン（ＮＨＲ8Ｒ9）で反応不活性溶媒（好ましくはジクロロメタン）中で上記酸を処理することにより相当する式ＸＸＩＩＩの化合物から製造してよい。 The desired compound of formula XXIV, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as described above, is from 0 ° C. to 1-24 hours (preferably 12 hours) The corresponding amine (NHR) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) at a temperature of 100 ° C. (preferably ambient temperature). 8 R 9 ) may be prepared from the corresponding compound of formula XXIII by treating the acid with a reaction inert solvent (preferably dichloromethane).

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものであり、そしてＶ2がＶが前述の通りである基ＶまたはＣＨ2Ｖである式ＸＸＶの化合物はＭｅｔが金属、好ましくはマグネシウムまたはリチウムである種々のＶ2Ｍｅｔ化合物で処理して所望の式ＸＸＶの化合物とす
ることによりＲ8がメチルでありＲ9がメトキシである相当する式ＸＸＩＶの化合物（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）から製造してよい。 A compound of formula XXV where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 is as described above and V 2 is the group V or CH 2 V where V is as previously described is Met Treatment with various V 2 Met compounds which are metals, preferably magnesium or lithium, to give the desired compound of formula XXV, the corresponding compound of formula XXIV (Weinreb amide) wherein R 8 is methyl and R 9 is methoxy. ).

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9が上記したものである所望の式ＸＸＶＩ
の化合物（本発明の範囲内に包含される）は１〜２０時間（好ましくは１２時間）０℃〜１００℃の温度で反応不活性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中のトリフルオロ酢酸のような酸の存在下、水素化物原料、好ましくはナトリウムボロハイドライドで還元することにより相当する式ＸＸＩＶの化合物から製造してよい。Ｒ8および／またはＲ9がＨである場合は、アミンはＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野で知られた標準的なアミドカップリング条件を用いてアシル化することにより別の式ＸＸＶＩ化合物としてよい。 The desired formula XXVI where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as described above.
Of the compound (included within the scope of the invention) is an acid such as trifluoroacetic acid in a reaction inert solvent (preferably tetrahydrofuran) at a temperature of 0-100 ° C. for 1-20 hours (preferably 12 hours). May be prepared from the corresponding compound of formula XXIV by reduction with a hydride raw material, preferably sodium borohydride. When R 8 and / or R 9 is H, the amine is L. A. Acylation using standard amide coupling conditions known in the art as described in Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. It may be a formula XXVI compound.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものであり、そしてＲ8およびＲ9がＨである所望の式ＸＸＶＩの化合物の代替の製造法では、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野で知られた操作法を用いて例えば反応不活性溶媒中のボラン−テトラヒドロフラン複合体を用いながら、相当する式ＸＸＩＩの化合物の還元を行う。これらの第１級アミンはその後、上記した通りアミドに変換することにより本発明の範囲に包含される別の化合物としてよい。 An alternative method for preparing the desired compounds of formula XXVI, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above and R 8 and R 9 are H is, for example, L. A. Packetet (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic
Corresponding compounds of formula XXII using, for example, borane-tetrahydrofuran complexes in a reaction inert solvent using procedures known in the art as described in Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Reduction. These primary amines may then be converted to amides as described above to provide other compounds that are within the scope of the present invention.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶ2が上記したものであり、そしてＸ1がＯＨ、ＦまたはＨである所望の式ＸＸＶＩＩの化合物のは１〜１０時間（好ましくは１時間）約０℃〜約１００℃の温度でメタノールまたはエタノールのような極性溶媒中ナトリウムボロハイドライドのような還元剤で処理してＸ1がＯＨである式ＸＸＶＩＩの化合物とすることにより相当する式ＸＸＶの化合物から製造してよい。 R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V 2 are as described above and X 1 is OH, F or H for 1-10 hours of the desired compound of formula XXVII Treatment with a reducing agent such as sodium borohydride in a polar solvent such as methanol or ethanol at a temperature of about 0 ° C. to about 100 ° C. (preferably 1 hour) to give a compound of formula XXVII where X 1 is OH. May be prepared from the corresponding compound of formula XXV.

Ｘ1＝Ｎである式ＸＸＶＩＩの化合物はメシレートに変換されアジ化ナトリウムにより置き換えられている相当するアルコール（Ｘ1＝ＯＨ）から製造してよい。アジ化物は水素化してＮＨ2とする。当業者の知るとおり、相当する無水物およびナトリウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤を用いた標準的な還元的アミノ化条件によりＮＨ2をＮＲ1Ｈに変換できる。ＮＲ1Ｈは還元的アミノ化と同様の条件を用いてＮＲ1Ｒ2に変換することによりＮＲ1Ｒ2を製造できる。 Compounds of formula XXVII where X 1 = N may be prepared from the corresponding alcohol (X 1 = OH) converted to mesylate and replaced by sodium azide. Azide and NH 2 was hydrogenated. As one skilled in the art knows, NH 2 can be converted to NR 1 H by standard reductive amination conditions using the corresponding anhydride and a reducing agent such as sodium borohydride or sodium cyanoborohydride. NR 1 H can be prepared with NR 1 R 2 by converting the NR 1 R 2 using the same conditions as reductive amination.

更にまた、Ｘ1がＮＨ2である場合は、相当するアルコール（Ｘ1＝ＯＨ）はメシレートに変換し、アジドで置き換え、そして水素で還元して単一のジアステレオマーとしてよい。Ｘ1がＮＨＲ1（Ｒ1＝Ｍｅ）である場合は、相当する第１級アミンＮＨ2は１〜２４時間（好ましくは１２時間）０〜１００℃の温度でギ酸エチルで処理することによりＮＨＲ1に変換してよい。得られたホルムアミドは１〜２４時間（好ましくは１２時間）０℃〜１００℃の温度で、非極性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、好ましくはトルエン）およびボランメチルスルフィド複合体のような還元剤に更に精製することなく直接添加して所望のモノメチルアミン生成物とする。Ｘ1がＮＨＲ1である場合は、相当する第１級アミンＮＨ2は１〜２４時間（好ましくは１２時間）０〜１００℃の温度でナトリウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドの存在下、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中アルデヒドＲ1で処理することにより標準的な還元的アミノ化条件によりＮＨＲ1に変換してよい。Ｘ1がＮＲ1Ｒ2である場合は、相当する第２級アミンＮＨＲ1は前述の通り標準的還元によりＮＲ1Ｒ2に変換してよい。化合物ＸＸＶはまた前述の通り相当するアルデヒドまたはケトンを用いた標準的な還元的アミノ化条件によりＮＨ2、ＮＨＲ1およびＮＲ1Ｒ2に変換してよい。この方法によりシリカゲルクロマトグラフィーにより分離してよいアミンジアステレオマーの混合物が得られる。 Furthermore, when X 1 is NH 2 , the corresponding alcohol (X 1 = OH) may be converted to mesylate, replaced with azide and reduced with hydrogen to a single diastereomer. When X 1 is NHR 1 (R 1 = Me), the corresponding primary amine NH 2 is treated with ethyl formate at a temperature of 0-100 ° C. for 1-24 hours (preferably 12 hours). May be converted to 1 . The resulting formamide is further added to a reducing agent such as a nonpolar solvent (eg benzene, toluene, preferably toluene) and a borane methyl sulfide complex at a temperature of 0-100 ° C. for 1-24 hours (preferably 12 hours). Add directly without purification to the desired monomethylamine product. When X 1 is NHR 1 , the corresponding primary amine NH 2 is either methanol or sodium borohydride in the presence of sodium borohydride or sodium cyanoborohydride at a temperature of 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours (preferably 12 hours). It may be converted to NHR 1 by standard reductive amination conditions by treatment with aldehyde R 1 in a polar solvent such as ethanol. When X 1 is NR 1 R 2 , the corresponding secondary amine NHR 1 may be converted to NR 1 R 2 by standard reduction as described above. Compound XXV may also be converted to NH 2 , NHR 1 and NR 1 R 2 by standard reductive amination conditions with the corresponding aldehyde or ketone as described above. This method gives a mixture of amine diastereomers which may be separated by silica gel chromatography.

これらは０．１〜１０時間（好ましくは１時間）−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）でジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのような反応不活性溶媒中三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）または三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（Ｄｅｏｘｙｆｌｕｏｒ）のようなフッ素化剤で処理することによりＸ1がＦである相当する式ＸＸＶＩＩの化合物に変換してよい。これらは０．１〜１０時間−７８℃〜約１００℃の温度、好ましくは約０℃でテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウムのような適当な水素化物原料で還元することによりＸ1がＨである相当する式ＸＸＶＩＩの化合物に変換してよい。 These are diethylaminosulfur trifluoride in a reaction inert solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane at a temperature of 0.1 to 10 hours (preferably 1 hour) -78 ° C to about 100 ° C (preferably ambient temperature). (DAST) or by treatment with a fluorinating agent such as [bis (2-methoxyethyl) amino] sulfur trifluoride (Deoxyfluor) may be converted to the corresponding compound of formula XXVII where X 1 is F. These are reduced with a suitable hydride feedstock such as diisobutylaluminum hydride in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran at a temperature of -78 ° C to about 100 ° C, preferably about 0 ° C for 0.1 to 10 hours. To the corresponding compound of formula XXVII where X 1 is H.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記したものであり、そしてＶ2がＶが前述の通りである基ＶまたはＣＨ2Ｖである所望の式ＸＸＶＩＩの化合物は０．１〜２４時間（好ましくは１２時間）−７８℃〜約１００℃の温度（好ましくは周囲温度）でジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンのような反応不活性溶媒中三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）または三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（Ｄｅｏｘｙｆｌｕｏｒ）のようなフッ素化剤で処理することにより相当する式ＸＸＶの化合物から製造してよい。 The desired compound of formula XXVII where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 is as described above and V 2 is the group V or CH 2 V where V is as previously described is Diethylaminosulfur trifluoride (DAST) in a reaction inert solvent such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane at a temperature (preferably ambient temperature) of -78 ° C to about 100 ° C for 0.1-24 hours (preferably 12 hours). ) Or the corresponding compound of formula XXV by treatment with a fluorinating agent such as [bis (2-methoxyethyl) amino] sulfur trifluoride.

Figure 2006521344
Figure 2006521344

スキーム３
スキーム３によれば、Ｊが窒素であり、任意の二重結合が非存在であり、そして、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＩＸの化合物は高温においてエタノールまたはメタノールのようなプロトン性溶媒中アルファ−ケトカルボン酸Ｒ2ＣＯＣＯ2Ｈとの反応により相当する式ＸＸＸの化合物から製造できる。これらの温度は便利および安全には、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｒｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）またはＭｉｌｅｓｔｏｎｅ電子レンジ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）のような当業者の知る電子レンジ器具を用いて好都合かつ安全に達成できる。得られた反応混合物を濃縮乾固し、式ＸＸＩＸの化合物は通常は結晶化できるか、または、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製できる。 Scheme 3
According to Scheme 3, the desired formula XXIX where J is nitrogen, any double bonds are absent, and R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as above. Can be prepared from the corresponding compound of formula XXX by reaction with alpha-ketocarboxylic acid R 2 COCO 2 H in a protic solvent such as ethanol or methanol at elevated temperature. These temperatures are conveniently and safely achieved using convenient microwave ovens known to those skilled in the art, such as Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) or Milestone Microwaves (Milestone Laboratories, Sorisolee, Italy). it can. The resulting reaction mixture is concentrated to dryness and the compound of formula XXIX can usually be crystallized or purified by flash chromatography on silica gel.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＸＩの化合物は塩化リン（ＩＩＩ）、オキシ塩化リン（Ｖ）、チオニルクロリドまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素のような塩素化剤で処理することにより相当する式ＸＸＩＸの化合物から製造してよい。典型的には式ＸＸＩＸの化合物は過剰量のオキシ塩化リンに溶解し、そして、１２〜１８時間約１００℃に混合物を加熱する。冷却後、過剰なオキシ塩化リン（Ｖ）を留去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3で慎重にクエンチングする。得られた水性懸濁液を適切な有機溶媒、好ましくは塩化メチレンで抽出する。 The desired compound of formula XXXI where R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as above is phosphorus (III) chloride, phosphorus (V) oxychloride, thionyl chloride or triphenylphosphine / tetrachloride. It may be prepared from the corresponding compound of formula XXIX by treatment with a chlorinating agent such as carbon. Typically the compound of formula XXIX is dissolved in excess phosphorus oxychloride and the mixture is heated to about 100 ° C. for 12-18 hours. After cooling, excess phosphorus (V) oxychloride is distilled off and the residue is carefully quenched with saturated NaHCO 3 . The resulting aqueous suspension is extracted with a suitable organic solvent, preferably methylene chloride.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＸＩＩの化合物は例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた標準的な触媒の存在下の接触還元により相当する式ＸＸＸＩの化合物から製造してよい。典型的には、化合物を有機溶媒、好ましくは酢酸のような極性溶媒に溶解する。酢酸ナトリウムのような添加剤を通常は用いることにより反応速度を向上させる。適切な触媒、例えば炭素上パラジウムを選択する。還元は好ましくは約６時間適切な器具中で上昇した圧力において実施する。触媒を濾去して式ＸＸＸＩＩの化合物を得るが、これは典型的にはシリカゲル上のクロマトグラフィーの後に単離される。 Desired compounds of formula XXXII where R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as described above are for example L. A. X in the presence of a standard catalyst X well known in the art as described in Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. It may be produced from a compound. Typically, the compound is dissolved in an organic solvent, preferably a polar solvent such as acetic acid. The reaction rate is usually improved by using an additive such as sodium acetate. A suitable catalyst is selected, for example palladium on carbon. The reduction is preferably carried out at elevated pressure in a suitable apparatus for about 6 hours. The catalyst is filtered off to give a compound of formula XXXII, which is typically isolated after chromatography on silica gel.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＸＩＩＩの化合物はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１に記載の通りｂｏｃ−無水物との反応により相当する式ＸＸＸＩＩの化合物から製造してよい。典型的には、反応は−７８℃〜０℃、典型的には−４０℃で塩化メチレンのような溶媒中に行う。一般的には本操作法においては式ＸＸＸＩＩの化合物における遮蔽度の低い窒素の選択的官能性付与が起こる。式ＸＸＸＩＩＩの化合物は所望により標準的なシリカゲルクロマトグラフィーにより精製できる。 The desired compound of formula XXXIII in which R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as described above is described in T.W. W. Greene and G.G. M.M. It may be prepared from the corresponding compound of formula XXXII by reaction with boc-anhydride as described in Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1991. Typically, the reaction is carried out in a solvent such as methylene chloride at -78 ° C to 0 ° C, typically -40 ° C. In general, this procedure results in selective functionalization of nitrogen with a low degree of shielding in compounds of formula XXXII. The compound of formula XXXIII can be purified by standard silica gel chromatography if desired.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＸＸＸＩＶの化合物はアシル、カルバモイル、スルホニル基Ｒ1を導入することにより相当する式ＸＸＸＩＩＩの化合物から製造してよい。これは１〜２４時間０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような適当な反応不活性溶媒中、適切な試薬、例えばエチルクロロホルメートまたはイソプロピルクロロホルメートで処理することにより達成してよい。場合により反応は溶媒としてのピリジン中で行う。生成物は通常は標準的な抽出による後処理およびシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。 The desired compound of formula XXXIV, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as above, is the corresponding compound of formula XXXIII by introducing acyl, carbamoyl, sulfonyl group R 1 May be manufactured from. This can be done at temperatures between 0 ° C. and 60 ° C. for 1 to 24 hours, typically at ambient temperature, such as pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine. It may be achieved by treatment with a suitable reagent such as ethyl chloroformate or isopropyl chloroformate in a suitable reaction inert solvent such as methylene chloride or chloroform optionally containing a base. Optionally, the reaction is carried out in pyridine as a solvent. The product is usually isolated by standard extraction work-up and flash chromatography on silica gel.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＸＸＶの化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１に記載の通り酸で処理することにより相当する式ＸＸＸＩＶの化合物から製造してよい。典型的な操作法においては、ビス−カーバメートを１〜２４時間、典型的には３時間、周囲温度においてトリフルオロ酢酸で処理する。終了後、酸を蒸発により除去し、残留物を有機溶媒、好ましくは塩化メチレンおよび水性の炭酸水素ナトリウムの間に分配する。有機溶媒の蒸発により所望の式ＸＸＸＶの化合物が得られる。 The desired compounds of formula XXXV where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above are described in T.W. W. Greene and G.G. M.M. It may be prepared from the corresponding compound of formula XXXIV by treatment with acid as described in Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1991. In a typical procedure, the bis-carbamate is treated with trifluoroacetic acid at ambient temperature for 1 to 24 hours, typically 3 hours. After completion, the acid is removed by evaporation and the residue is partitioned between an organic solvent, preferably methylene chloride and aqueous sodium bicarbonate. Evaporation of the organic solvent gives the desired compound of formula XXXV.

Figure 2006521344
Figure 2006521344

スキーム４
スキーム４によれば、Ｊが窒素であり、任意の二重結合が非存在であり、そして、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義され、Ｒ3が前述の通りであり、ここで連結炭素はオキソ置換されている（式ＸＸＸＶＩ化合物として示す）所望の化合物は１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度において、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような溶媒中、酸クロリドとの反応により相当する式ＸＸＸＶの化合物から製造してよい。反応終了後、混合物を水性の酸および塩水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーの後に式ＸＸＸＶＩの化合物を得る。所望により、酸クロリドは四塩化炭素、ヘキサクロロエタンまたはトリクロロアセトニトリルのような試薬と組み合わせて相当するカルボン酸およびトリフェニルホスフィンからインサイチュで発生させることができる。この後者の操作法は自動化化学を可能にする樹脂結合トリフェニルホスフィンを用いて実施できる。樹脂の濾過、次いで蒸発およびシリカゲル上の精製により式ＸＸＸＶＩの所望の化合物が得られる。 Scheme 4
According to Scheme 4, J is nitrogen, any double bonds are absent, and R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as above and R 3 is as described above, wherein the linking carbon is oxo-substituted (shown as a Formula XXXVI compound) the desired compound is 1 to 24 hours at a temperature of 0 ° C. to 60 ° C., typically at ambient temperature, By reaction with acid chloride in a solvent such as methylene chloride or chloroform optionally containing a base such as pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine. It may be prepared from the corresponding compound of formula XXXV. After the reaction is complete, the mixture is washed with aqueous acid and brine to give a compound of formula XXXVI after silica gel chromatography. If desired, the acid chloride can be generated in situ from the corresponding carboxylic acid and triphenylphosphine in combination with a reagent such as carbon tetrachloride, hexachloroethane or trichloroacetonitrile. This latter procedure can be carried out using resin-bound triphenylphosphine that allows automated chemistry. Filtration of the resin followed by evaporation and purification on silica gel provides the desired compound of formula XXXVI.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義され、Ｒ3が前述の通りであり、ここで基Ｖは連結炭素原子に結合している所望の式ＸＸＸＶＩＩの化合物は適切なアルキルブロミドによるアルキル化により相当する式ＸＸＸＶの化合物から製造してよい。これらのアルキル化は典型的には２５℃〜２００℃の温度、典型的には１５０℃で、塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等のような極性溶媒中で行う。キノキサリンの不反応性のため、適切な温度における電子レンジによる加熱がこの操作法には特に適している。アルキル化はアリールメチルブロミドまたはアルファ−置換アリールメチルブロミドのような種々のアルキルブロミドを用いて実施できる。Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｒｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）またはＭｉｌｅｓｔｏｎｅ電子レンジ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）のような適当な電子レンジ装置を用いることによりこれらの反応を促進できる。 R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as above and R 3 is as previously described, wherein the group V is bonded to the connecting carbon atom. May be prepared from the corresponding compound of formula XXXV by alkylation with a suitable alkyl bromide. These alkylations are typically performed at temperatures between 25 ° C. and 200 ° C., typically 150 ° C., in the presence of a base (eg potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine), dimethylformamide, It is carried out in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and the like. Due to the unreactive nature of quinoxaline, heating in a microwave oven at an appropriate temperature is particularly suitable for this procedure. Alkylation can be performed using various alkyl bromides such as arylmethyl bromide or alpha-substituted arylmethyl bromide. These reactions can be facilitated by using a suitable microwave device such as an Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) or a Milestone Microwave Oven (Milestone Laboratories, Sorisolele, Italy).

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＸＸＸVIIIの化合物は、相当するアルファ−ブロモエステルＶＣＨＢｒＣＯ2Ｍｅ化合物から製造してよい。これらのアルキル化は典型的には２５℃〜２００℃の温度、典型的には１５０℃で、塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等のような極性溶媒中で行う。キノキサリンの不反応性のため、適切な温度における電子レンジによる加熱がこの操作法には特に適している。Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｒｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）またはＭｉｌｅｓｔｏｎｅ電子レンジ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）のような適当な電子レンジ装置を用いることによりこれらの反応を促進できる。 The desired compound of formula XXXVIII where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above may be prepared from the corresponding alpha-bromo ester VCHBrCO 2 Me compound. These alkylations are typically performed at temperatures between 25 ° C. and 200 ° C., typically 150 ° C., in the presence of a base (eg potassium carbonate, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine), dimethylformamide, It is carried out in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and the like. Due to the unreactive nature of quinoxaline, heating in a microwave oven at an appropriate temperature is particularly suitable for this procedure. These reactions can be facilitated by using a suitable microwave device such as an Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) or a Milestone Microwave Oven (Milestone Laboratories, Sorisolele, Italy).

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＸＸＸＩＸの化合物は、当業者のよく知る試薬および条件を用いてエステル官能基を還元することにより相当する式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物から製造してよい。例えば、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は−７８℃〜０℃の温度でテトラヒドロフランまたはエーテルのような無水エーテル溶媒中のリチウムアルミニウムハイドライドで処理できる。典型的には反応混合物を硫酸ナトリウムの６水和物またはシリカゲル／クロロホルムで処理し、濾過により固体を除去することにより、粗生成物が得られ、これより、典型的にはシリカゲルクロマトグラフィーにより式ＸＸＸＩＸの化合物を単離する。 The desired compounds of formula XXXIX where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above reduce the ester functionality using reagents and conditions well known to those skilled in the art. May be prepared from the corresponding compound of formula XXXVIII. For example, the compound of formula XXXVIII can be treated with lithium aluminum hydride in an anhydrous ether solvent such as tetrahydrofuran or ether at a temperature of -78 ° C to 0 ° C. Typically, the reaction mixture is treated with sodium sulfate hexahydrate or silica gel / chloroform and the solid is removed by filtration to give the crude product, from which the silica gel chromatography is The compound of XXXIX is isolated.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式Ｌの化合物はテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中、ヨウ化または臭化アルキルのような適切なアルキル化剤および水素化ナトリウムのような塩基を用いて所望の式Ｌの化合物を得ることにより相当する式ＸＸＸＩＸの化合物から製造してよい。 The desired compounds of formula L in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above are iodinated or brominated in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide. It may be prepared from the corresponding compound of formula XXXIX by using a suitable alkylating agent such as alkyl and a base such as sodium hydride to obtain the desired compound of formula L.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものであり、そしてＡｃがアシル基である所望の式ＬＩの化合物（本発明の範囲に包含される）はジクロロメタンのような無水溶媒中、適当なアシルクロリドおよびピリジン、トリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンのような塩基を用いることにより相当する式ＸＸＸＩＸの化合物から製造してよい。アシルクロリドの反応性に応じて、溶媒としてピリジンのような塩基を使用できる。生成物は通常は反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製することにより単離できる。 Desired compounds of formula LI (in the scope of the invention) in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above and Ac is an acyl group are: It may be prepared from the corresponding compound of formula XXXIX by using a suitable acyl chloride and a base such as pyridine, triethylamine or 4-dimethylaminopyridine in an anhydrous solvent such as dichloromethane. Depending on the reactivity of the acyl chloride, a base such as pyridine can be used as a solvent. The product can usually be isolated by concentrating the reaction mixture and purifying the product by silica gel chromatography.

Figure 2006521344
Figure 2006521344

スキーム５
スキーム５は、Ｊが窒素であり、任意の二重結合が非存在（即ちキノキサリン）である別の化合物の調製を説明するものであり、Ｖ．Ｋｒｃｈｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４２，２４４３−２４４６（２００１）に記載のものと同様の固相化学を用いており、これはいくつかの利点を与えるものである。この化学はまた、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルのような電子リッチのアリールメチル基で樹脂を置換すること、および、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１に記載のような適切な条件下で脱離を行うことにより、溶液相おいて実施することもできる。特に、このスキームは当業者のよく知る方法および試薬を用いて広範に入手可能なキラルアミノ酸から容易に製造できるキラルアミノアルコールからのキラルキノキサリンの製造のための方法を提供する。 Scheme 5
Scheme 5 illustrates the preparation of another compound where J is nitrogen and any double bond is absent (ie, quinoxaline). Krchnak et al. Tetrahedron Lett. 42, 2443-2446 (2001), using a solid phase chemistry that provides several advantages. This chemistry also replaces the resin with electron rich arylmethyl groups such as 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, and T.W. W. Greene and G.G. M.M. It can also be carried out in solution phase by desorption under suitable conditions as described in Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1991. In particular, this scheme provides a method for the preparation of chiral quinoxalines from chiral amino alcohols that can be readily prepared from widely available chiral amino acids using methods and reagents well known to those skilled in the art.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである樹脂結合の式ＬＩＩの化合物はＶ．Ｋｒｃｈｎａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４２，２４４３−２４４６（２００１）に記載の方法により最初に樹脂に結合した相当するアミノアルコールＲ2ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）ＮＨ2から製造できる。次にこれを典型的には当業者の知る通りポリスチレン系樹脂を膨潤させることができるジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルアセトアミドのような極性溶媒中で相当する式ＬＩＩＩの化合物で処理する。反応は１２〜３６時間実施し、次に樹脂を洗浄して所望の樹脂結合の式ＬＩＩの化合物を単離する。 Resin-bound compounds of formula LII in which R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above can Krchnak et al. Tetrahedron Lett. 42, 2443-2446 (2001) can be prepared from the corresponding aminoalcohol R 2 CH (CH 2 OH) NH 2 initially bound to the resin. This is then treated with the corresponding compound of formula LIII in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or dimethylacetamide, which is typically capable of swelling polystyrene-based resins as known to those skilled in the art. To do. The reaction is run for 12-36 hours, and then the resin is washed to isolate the desired resin bound compound of formula LII.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の樹脂結合の式ＬＩＶの化合物は当業者のよく知る通りアルコール官能基を活性化することにより式ＬＩＩの相当する樹脂結合のアルコールから製造してよい。これにはスルホネート（例えばメタンスルホネートまたはトルエンスルホネート）、ハライド（例えばクロリドまたはブロミド）またはアセテートへのアルコールの変換を行う。好ましくは反応はジクロロメタンまたはジクロロエタンのような溶媒中ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような塩基またはプロトンスポンジの存在下メタンスルホニルクロリドで樹脂結合の式ＬＩＩの化合物を処理することにより行われ、この場合、反応は典型的には１〜５時間行う。得られた樹脂結合スルホネートから全ての試薬を洗浄し、そしてニトロ基を例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた種々の還元剤により還元することができる。例えばポリスチレン系樹脂を膨潤することができるＮ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミドのような極性溶媒中塩化スズ（ＩＩ）を使用できる。反応は典型的には１〜５時間行い、試薬を洗い出し、得られた第１級アミンは分子内閉環を起こして樹脂結合の式ＬＩＶ化合物を与える。上記したメタンスルホネート以外の活性化基を使用する場合は、閉環のための反応時間は当業者が知る通りより長くなる。 Compounds of formula LIV of the desired resin bond in which R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above correspond to those of formula LII by activating the alcohol function as is well known to those skilled in the art. It may be produced from resin-bonded alcohol. This involves conversion of the alcohol to a sulfonate (eg methane sulfonate or toluene sulfonate), halide (eg chloride or bromide) or acetate. Preferably the reaction is carried out by treating the resin bound compound of formula LII with methanesulfonyl chloride in the presence of pyridine, a base such as 4-dimethylaminopyridine or a proton sponge in a solvent such as dichloromethane or dichloroethane, The reaction is typically carried out for 1 to 5 hours. All reagents are washed from the resulting resin bound sulfonate and the nitro group is removed, for example by L. A. It can be reduced by various reducing agents well known in the art, as described in Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. For example, tin (II) chloride in a polar solvent such as N-methylpyrrolidone or dimethylformamide capable of swelling polystyrene-based resins can be used. The reaction is typically carried out for 1-5 hours, the reagents are washed out and the resulting primary amine undergoes intramolecular ring closure to give a resin-bound formula LIV compound. When using an activating group other than the above methanesulfonate, the reaction time for ring closure is longer as known to those skilled in the art.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである樹脂結合の式ＬＶの化合物は、１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような溶媒中、酸クロリドＶＯＣｌとの反応により相当する式ＬＩＶの化合物から製造してよい。樹脂結合の式ＬＶの化合物はその後濾過し、ジクロロメタン、メタノールおよび水のような溶媒で繰り返し洗浄し、過剰の試薬を洗浄する。 R 2, R 4, R 5 , R 6, the compound of formula LV resin-bound R 7 and V are those described above, 1 to 24 hours, a temperature of 0 ° C. to 60 ° C., typically at ambient temperature With a chloride VOCl in a solvent such as methylene chloride or chloroform optionally containing a base such as pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine. It may be prepared from the corresponding compound of formula LIV by reaction. The resin bound compound of formula LV is then filtered and washed repeatedly with solvents such as dichloromethane, methanol and water to wash off excess reagents.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＬＶＩの化合物は場合によりジクロロメタンまたはジクロロエタンのような反応不活性溶媒中トリフルオロ酢酸またはフッ化水素酸のような当業者のよく知る強酸で処理することにより相当する樹脂結合の式ＬＶの化合物から製造してよい。典型的には所望の式ＬＶＩの化合物はジクロロメタン、ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒で樹脂を濾過および洗浄することにより単離できる。必要に応じて、式ＬＶＩの化合物は更に標準的条件下にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製できる。 The desired compound of formula LVI where R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above is optionally trifluoroacetic acid or hydrofluoric acid in a reaction inert solvent such as dichloromethane or dichloroethane. May be prepared from the corresponding resin-bound compound of formula LV by treatment with a strong acid known to those skilled in the art. Typically, the desired compound of formula LVI can be isolated by filtering and washing the resin with a suitable organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane or tetrahydrofuran. If desired, the compound of formula LVI can be further purified by silica gel chromatography under standard conditions.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＬＶＩＩの化合物は１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような反応不活性溶媒中、適切な試薬、例えばエチルクロロホルメートまたはイソプロピルクロロホルメートで処理することにより相当する式ＬＶＩの化合物から製造してよい。場合により反応は溶媒としてのピリジン中で行う。Ｒ1がカーバメートまたは尿素である特定の場合においては、生成物は、０℃〜６０℃の温度でピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有するトルエン中のホスゲンで式ＬＶＩの化合物を処理し、その後、それぞれアルコールまたはアミドで処理して所望の式ＬＶＩＩのカーバメートまたは尿素とすることにより、得ることができる。生成物は通常は標準的な抽出による後処理、および、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離される。 The desired compound of formula LVII where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above is a temperature between 0 ° C. and 60 ° C., typically ambient for 1 to 24 hours At a temperature in a reaction inert solvent such as methylene chloride or chloroform optionally containing a base such as pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine, It may be prepared from the corresponding compound of formula LVI by treatment with a suitable reagent such as ethyl chloroformate or isopropyl chloroformate. Optionally, the reaction is carried out in pyridine as a solvent. In the specific case where R 1 is carbamate or urea, the product is pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methyl at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C. Can be obtained by treating a compound of formula LVI with phosgene in toluene optionally containing a base such as pyridine, followed by treatment with an alcohol or amide, respectively, to give the desired carbamate or urea of formula LVII. . The product is usually isolated by standard extraction work-up and flash chromatography on silica gel.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものであり、そしてＲ3が上記したものであり、ここで基Ｖは連結炭素に結合している所望の式ＬＶＩＩＩの化合物は、適切な臭化またはヨウ化アルキルを用いたアルキル化により相当する樹脂結合の式ＬＩＶの化合物から製造してよい。これらのアルキル化は典型的には塩基（トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で行う。この反応で使用する溶媒は当業者のよく知るとおりポリスチレン樹脂を膨潤することができる。これらの反応は通常は周囲温度〜約１５０℃で行う。キノキサリンの不反応性のため、適切な温度における電子レンジによる加熱が好ましい。アルキル化はアリールメチルブロミドまたはアルファ置換アリールメチルブロミドのような種々のアルキルブロミドを使用して実施できる。アルキル化反応は典型的にはアルファ電子吸引基でブロミドが置換されている場合により高収率で進行する（スキーム４の式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物の製造の場合など）。 R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above and R 3 is as described above, wherein the group V is the desired formula LVIII bonded to the connecting carbon. May be prepared from the corresponding resin bound compound of formula LIV by alkylation with the appropriate alkyl bromide or iodide. These alkylations are typically carried out in the presence of a base (triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine) in a polar solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone. As is well known to those skilled in the art, the solvent used in this reaction can swell the polystyrene resin. These reactions are usually carried out at ambient temperature to about 150 ° C. Because of the unreactivity of quinoxaline, heating with a microwave oven at an appropriate temperature is preferred. Alkylation can be performed using various alkyl bromides such as aryl methyl bromides or alpha substituted aryl methyl bromides. The alkylation reaction typically proceeds in higher yields when the bromide is replaced with an alpha electron withdrawing group (such as in the preparation of compounds of formula XXXVIII in Scheme 4).

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである式ＬＩＸのキノキサリン化合物は別の溶媒（ジクロロメタンまたはジクロロエタン）を用いるか用いることなく、トリフルオロ酢酸またはフッ化水素酸のような当業者のよく知る強酸で処理することにより相当する樹脂結合の式ＬＶＩＩＩの化合物から製造してよい。典型的には式ＬＩＸのキノキサリン化合物はジクロロメタン、ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒で樹脂を濾過および洗浄することにより単離できる。溶媒の蒸発により通常は清浄な所望の式ＬＩＸの化合物が得られる。必要に応じて、単離した生成物は標準的条件下、シリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製できる。 The quinoxaline compound of formula LIX in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above can be used with or without trifluoroacetic acid or fluorinated compounds with or without another solvent (dichloromethane or dichloroethane). It may be prepared from the corresponding resin bound compound of formula LVIII by treatment with a strong acid well known to those skilled in the art, such as hydroacid. Typically, the quinoxaline compound of formula LIX can be isolated by filtering and washing the resin with a suitable organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane or tetrahydrofuran. Evaporation of the solvent gives the normally clean desired compound of formula LIX. If necessary, the isolated product can be further purified by silica gel chromatography under standard conditions.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＬＸの化合物は１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような反応不活性溶媒中、アシル化／スルホン化剤溶媒、例えばエチルまたはイソプロピルクロロホルメートで処理することにより相当する式ＬＩＸの化合物から製造してよい。場合により反応は溶媒としてのピリジン中で行う。Ｒ1がカーバメートまたは尿素である特定の場合においては、生成物は、０℃〜６０℃の温度でピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有するトルエン中のホスゲンで式ＬＸの化合物を処理し、その後、それぞれアルコールまたはアミドで処理して所望の式ＬＸのカーバメートまたは尿素とすることにより、得ることができる。生成物は通常は標準的な抽出による後処理、および、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離される。 The desired compound of formula LX in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above can be obtained at temperatures between 0 ° C. and 60 ° C., typically at ambient temperature for 1 to 24 hours. Acylation in a reaction inert solvent such as methylene chloride or chloroform optionally containing a base such as pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine / May be prepared from the corresponding compound of formula LIX by treatment with a sulfonating agent solvent such as ethyl or isopropyl chloroformate. Optionally, the reaction is carried out in pyridine as a solvent. In the specific case where R 1 is carbamate or urea, the product is pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methyl at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C. Can be obtained by treating a compound of formula LX with phosgene in toluene optionally containing a base such as pyridine, followed by treatment with an alcohol or amide, respectively, to give the desired carbamate or urea of formula LX. . The product is usually isolated by standard extraction work-up and flash chromatography on silica gel.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＶが上記したものである所望の式ＬＶＩの化合物の代
替の製造法は、１〜２４時間、０℃〜６０℃の温度、典型的には周囲温度でピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンまたは２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジンのような塩基を場合により含有する塩化メチレンまたはクロロホルムのような溶媒中、酸クロリドＶＯＣｌのようなアシル化剤との反応により相当する式ＸＸＸＶの化合物から行ってよい。典型的にはこのような条件下、Ｒ2が水素でない場合は、キノキサリンの遮蔽度の低い窒素原子が優先的にアシル化を起こし、所望の式ＬＶＩの化合物を与える。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記した通り定義され、Ｒ3が前述の通りであり、ここで基Ｖは連結炭素原子に結合している所望の式ＬＶＩＩの化合物は上記した操作法を用いてアルキル化またはアシル化により相当する式ＬＶＩの化合物から得てよい。 An alternative preparation of the desired compound of formula LVI where R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and V are as described above is typically performed at temperatures between 0 ° C. and 60 ° C. for 1 to 24 hours. At ambient temperature in a solvent such as methylene chloride or chloroform optionally containing a base such as pyridine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine or 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine. It may be carried out from the corresponding compound of formula XXXV by reaction with an acylating agent such as chloride VOCl. Typically, under such conditions, when R 2 is not hydrogen, the quinoxaline's poorly masked nitrogen atom preferentially undergoes acylation to give the desired compound of formula LVI. R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are defined as above and R 3 is as described above, wherein the group V is the desired formula LVII bonded to the connecting carbon atom. May be obtained from the corresponding compound of formula LVI by alkylation or acylation using the procedures described above.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7が上記した通り定義され、Ｒ3が前述の通りであり、ここで基Ｖは連結炭素原子に結合している所望の式ＬＩＸの化合物の代替の製造法は、適切な臭化またはヨウ化アルキルを用いたアルキル化により式ＬＩＸの化合物を経て相当する式ＸＸＸＶの化合物から行ってよい。これらのアルキル化は典型的には塩基（トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で行う。これらの反応は通常は周囲温度〜約１５０℃で行う。キノキサリンの不反応性のため、適切な温度における電子レンジによる加熱が好ましい。アルキル化はアリールメチルブロミドまたはアルファ置換アリールメチルブロミドのような種々のアルキルブロミドを使用して実施できる。典型的にはこのような条件下、Ｒ2が水素でない場合は、キノキサリンの遮蔽度の低い窒素原子が優先的にアルキル化を起こし、所望の式ＬＩＸの化合物を与える。 R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are defined as above and R 3 is as previously described, wherein the group V is the desired compound of formula LIX bonded to the linking carbon atom. An alternative preparation may be performed from the corresponding compound of formula XXXV via the compound of formula LIX by alkylation with an appropriate alkyl bromide or iodide. These alkylations are typically performed in polar solvents such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and N-methylpyrrolidone in the presence of a base (triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine). These reactions are usually carried out at ambient temperature to about 150 ° C. Because of the unreactivity of quinoxaline, heating with a microwave oven at an appropriate temperature is preferred. Alkylation can be performed using various alkyl bromides such as aryl methyl bromides or alpha substituted aryl methyl bromides. Typically, under such conditions, when R 2 is not hydrogen, the quinoxaline's poorly masked nitrogen atom preferentially undergoes alkylation to give the desired compound of formula LIX.

Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＸＸＸＶの化合物は場合によりジクロロメタンまたはジクロロエタンのような反応不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸またはフッ化水素酸のような当業者のよく知る強酸で処理することにより、相当する樹脂結合の式ＬＩＶの化合物から製造してよい。 The desired compound of formula XXXV where R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above is optionally prepared by reaction of trifluoroacetic acid or hydrofluoric acid in a reaction inert solvent such as dichloromethane or dichloroethane. May be prepared from the corresponding resin bound compound of formula LIV by treatment with a strong acid well known to those skilled in the art.

Figure 2006521344
Figure 2006521344

スキーム６
反応スキーム６によれば、Ｊが炭素であり、任意の二重結合が存在し、Ｒ3が基ＣＯＶであり、そして、Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の化合物（式ＬＸＩＩＩの化合物として示す）はアルコールの酸化により相当する式ＬＸＩＩの化合物から製造できる。これは例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（Ｅｄ），Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９９５に記載されている当該分野でよく知られた種々の方法により達成してよい。例えば式ＬＸＩＩの化合物は０℃〜２５℃の温度、典型的には周囲温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタンのような適当な反応不活性溶媒中、活性化された酸化マンガン（ＩＶ）で処理して式ＬＸＩＩＩの所望の生成物を得ることができる。 Scheme 6
According to Reaction Scheme 6, J is carbon, any double bond is present, R 3 is the group COV, and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R The desired compound (shown as a compound of formula LXIII) where 7 is defined as described above can be prepared from the corresponding compound of formula LXII by oxidation of the alcohol. This is the case with L.L. A. It may be achieved by various methods well known in the art, as described in Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. For example, a compound of formula LXII is treated with activated manganese (IV) oxide in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or dichloromethane at a temperature between 0 ° C. and 25 ° C., typically ambient temperature. The desired product of formula LXIII can thus be obtained.

Ｖ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＬＸＩＩの化合物は−１２０℃〜０℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中、適当な金属転移剤、例えばアルキルリチウム化合物、例えばｎ−ブチリリチウムまたはｓ−ブチルリチウム、または、アルキルマグネシウムハライド、例えば塩化イソプロピルマグネシウムで処理してビニルリチウム物質種とし、ついにこれを−１２０℃〜０℃の温度、典型的には−７８℃〜２３℃の温度で式ＶＣＨＯの適切なアルデヒドと反応させて式ＬＸＩＩの所望の生成物とすることにより、相当する式ＬＸＩのジアステレオマーの混合物として製造できる。一部の場合においては、アルデヒドとヨウ化物の混合物に金属転移剤を添加することが好都合である。 The desired compound of formula LXII in which V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as described above is at a temperature of −120 ° C. to 0 ° C., typically at −78 ° C. Treatment with a suitable metal transfer agent such as an alkyllithium compound such as n-butylyllithium or s-butyllithium or an alkylmagnesium halide such as isopropylmagnesium chloride in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether. And then reacting with a suitable aldehyde of formula VCHO at a temperature of −120 ° C. to 0 ° C., typically a temperature of −78 ° C. to 23 ° C. to produce the desired product of formula LXII Can be prepared as a mixture of the corresponding diastereomers of the formula LXI. In some cases it is advantageous to add a metal transfer agent to the mixture of aldehyde and iodide.

Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記した通り定義される所望の式ＬＸＩの化合物は、２５℃〜１００℃、典型的には２５℃〜８５℃の温度でテトラヒドロフランのような適当な反応不活性溶媒中１，１，３，３−テトラメチルグアニジンのような適当なヒンダード塩基の存在下ヒドラゾンをヨウ素と反応させて反応の過程において溶媒を除去して式ＬＸＩの所望の生成物とするＤ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８３ ２４，１６０５）記載の一般的方法を用いながら、相当する式ＶＩＩＩの化合物（スキームＩに記載の通り製造）から製造できる。 The desired compound of formula LXI, wherein R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are defined as described above, is at a temperature of 25 ° C. to 100 ° C., typically 25 ° C. to 85 ° C. Reaction of hydrazone with iodine in the presence of a suitable hindered base such as 1,1,3,3-tetramethylguanidine in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran to remove the solvent in the course of the reaction yields the formula LXI Of the desired product. H. R. It can be prepared from the corresponding compound of formula VIII (prepared as described in Scheme I) using the general method described by Barton et al (Tetrahedron Letters 1983 24, 1605).

Ｌが（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル基であり、そしてＶ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記したものである所望の式ＩＶの化合物の代替の製造法は、−１２０℃〜０℃の温度、典型的には−７８℃でテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な反応不活性溶媒中ｎ−ブチルリチウムまたはｓ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物または塩化イソプロピルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウムのような適当な金属転移剤で処理しビニルリチウム化合物種を得、次にこれを−１２０℃〜０℃の温度、典型的には−７８℃で式ＶＣＯＬの適切なケトンと反応させて式ＩＶの所望の生成物とすることによる、相当する式ＬＸＩの化合物からの式ＬＸＩＩの化合物の製造に関して記載したものと同様の態様において達成できる。一部の場合においては、ケトンとヨウ化物の混合物に金属転移剤を添加することが好都合である。 An alternative to the desired compound of formula IV wherein L is a (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl group and V, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as described above. The preparation method is an alkyllithium compound such as n-butyllithium or s-butyllithium in a suitable reaction inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether at a temperature of -120 ° C to 0 ° C, typically -78 ° C. Or treatment with a suitable metal transfer agent such as an alkylmagnesium halide such as isopropylmagnesium chloride to obtain a vinyl lithium compound species which is then subjected to a temperature of -120 ° C to 0 ° C, typically -78 ° C. Described for the preparation of a compound of formula LXII from a corresponding compound of formula LXI by reacting with the appropriate ketone of formula VCOL to the desired product of formula IV. This can be achieved in the same manner as the above. In some cases it is advantageous to add a metal transfer agent to the mixture of ketone and iodide.

化合物の製造における第１の注意事項として、本明細書に記載した化合物の製造に有用な製造方法の一部は遠隔位置の官能基（例えば第１級アミン、第２級アミン、中間体におけるカルボキシル）の保護を必要とする場合がある。このような保護の必要性は遠隔位置の官能基の性質および製造方法の条件に応じて変動する。このような保護の必要性は当業者により容易に決定される。このような保護／脱保護の方法の使用もまた当業者の知るとおりである。保護基とその使用に関する一般的説明についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照できる。   As a first precaution in the preparation of compounds, some of the production methods useful for the preparation of the compounds described herein include remotely located functional groups (eg, primary amines, secondary amines, carboxyls in intermediates). ) Protection may be required. The need for such protection will vary depending on the nature of the remote functional group and the conditions of the production process. The need for such protection is readily determined by one skilled in the art. The use of such protection / deprotection methods is also known to those skilled in the art. For a general description of protecting groups and their use, see T.W. W. See Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

例えば反応スキームにおいて、特定の化合物は未保護状態のままでは分子の別の部位において反応を妨害する可能性のある第１級アミンまたはカルボン酸官能基を含んでいる。従って、このような官能基は後の工程において除去してよい適切な保護基により保護してよい。アミンおよびカルボン酸の保護のための適当な保護基は、記載した反応条件下では一般的に化学的に反応性ではなく、典型的には化合物における他の官能基を化学的に改変することなく除去できるペプチド合成において一般的に使用されている保護基（例えばアミンに対してはＮ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、そして、カルボン酸に対しては低級アルキルまたはベンジルエステル）を包含する。   For example, in reaction schemes, certain compounds contain primary amine or carboxylic acid functionalities that, if left unprotected, can interfere with the reaction at other sites in the molecule. Accordingly, such functional groups may be protected with a suitable protecting group that may be removed in a later step. Suitable protecting groups for the protection of amines and carboxylic acids are generally not chemically reactive under the described reaction conditions and typically without chemically modifying other functional groups in the compound. Protecting groups commonly used in removable peptide synthesis (eg Nt-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and 9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl for amines and lower for carboxylic acids Alkyl or benzyl esters).

本発明の化合物のプロドラッグは当該分野で知られた方法に従って調製してよい。例示される方法を以下に示す。   Prodrugs of the compounds of this invention may be prepared according to methods known in the art. An exemplary method is shown below.

化合物のカルボン酸のカルボキシル基がエステルで置き換えられている本発明のプロドラッグは約１〜約２４時間、約０〜１００℃の温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下適切なアルキルハライドにカルボン酸を組み合わせることにより製造してよい。或は、酸は約１時間〜約２４時間、約２０〜１００℃の温度、好ましくは還流下、濃硫酸のような酸の触媒量の存在下、溶媒としての適切なアルコールと組み合わせる。別の方法は、物理的（例えばＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋとラップ）または化学的（例えばモレキュラーシーブ）な手段により生成した水を同時に除去しながら、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中酸の触媒量の存在下、アルコールの化学量論的な量との酸の反応である。   Prodrugs of the present invention in which the carboxyl group of the carboxylic acid of the compound is replaced with an ester such as potassium carbonate in an inert solvent such as dimethylformamide at a temperature of about 0 to 100 ° C. for about 1 to about 24 hours. It may be prepared by combining a carboxylic acid with a suitable alkyl halide in the presence of a base. Alternatively, the acid is combined with a suitable alcohol as a solvent in the presence of a catalytic amount of acid such as concentrated sulfuric acid at a temperature of about 20-100 ° C., preferably at reflux, preferably for about 1 hour to about 24 hours. Another method is the simultaneous removal of water produced by physical (eg, Dean-Stark and wrap) or chemical (eg, molecular sieve) means while simultaneously removing a catalytic amount of acid in an inert solvent such as toluene or tetrahydrofuran. In the presence of an acid reaction with a stoichiometric amount of alcohol.

アルコール官能基がエーテルとして誘導されている本発明のプロドラッグは約１〜約２４時間約０〜１００℃の温度でジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中炭酸カリウムのような塩基の存在下、適切な臭化またはヨウ化アルキルにアルコールを組み合わせることにより製造してよい。アルカノイルアミノメチルエーテルはＵＳ４,９９７,９８４に記載の方法に従って、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、酸の触媒量の存在下、ビス−（アルカノイルアミノ）メタンとのアルコールの反応により得てよい。或は、これらの化合物はＨｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３５３０の記載した方法により製造してよい。   The prodrugs of the invention in which the alcohol functionality is derived as an ether are suitable for about 1 to about 24 hours at a temperature of about 0 to 100 ° C. in the presence of a base such as potassium carbonate in an inert solvent such as dimethylformamide. May be prepared by combining an alcohol with a bromide or alkyl iodide. Alkanoylaminomethyl ether may be obtained by reaction of an alcohol with bis- (alkanoylamino) methane in the presence of a catalytic amount of an acid in an inert solvent such as tetrahydrofuran according to the method described in US 4,997,984. Alternatively, these compounds are described in Hoffman et al. , J .; Org. Chem. It may be produced by the method described in 1994, 59, 3530.

グリコシドは酸の存在下、トルエンのような不活性溶媒中のアルコールと炭水化物の反応により製造する。典型的には反応において形成された水をそれが形成される時点において上記した通り除去する。代替の操作法は塩基の存在下適当に保護されたグリコシルハライドとのアルコールの反応とその後の脱保護である。   Glycosides are produced by the reaction of alcohols and carbohydrates in an inert solvent such as toluene in the presence of an acid. Typically, water formed in the reaction is removed as described above at the time it is formed. An alternative procedure is the reaction of the alcohol with a suitably protected glycosyl halide in the presence of a base followed by deprotection.

Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）メチル）アミドは２５〜７０℃の温度で中性または塩基性の条件下（例えばエタノール中のナトリウムエトキシド）において適切なアルデヒドに親アミドを反応させることにより製造してよい。Ｎ−アルコキシメチルまたはＮ−１−（アルコキシ）アルキル誘導体は不活性溶媒中の塩基の存在下の必要なアルキルハライドとのＮ−未置換の化合物の反応により得ることができる。   N- (1-hydroxyalkyl) amide, N- (1-hydroxy-1- (alkoxycarbonyl) methyl) amide is used at neutral or basic conditions (eg sodium ethoxide in ethanol) at a temperature of 25-70 ° ) May be prepared by reacting the parent amide with the appropriate aldehyde. N-alkoxymethyl or N-1- (alkoxy) alkyl derivatives can be obtained by reaction of N-unsubstituted compounds with the required alkyl halide in the presence of a base in an inert solvent.

本発明の化合物はまた本明細書に記載した疾患／状態の治療のための他の薬剤（例えばＬＤＬ−コレステロール低下剤、トリグリセリド低下剤）と組み合わせて使用してよい。例えば、これらはＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール合成抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、ＰＰＡＲモジュレーターおよび他のコレステロール低下剤、例えば、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤と組み合わせて使用してよい。他の薬剤はまた以下のもの、即ち胆汁酸再取り込み抑制剤、回腸胆汁酸輸送抑制剤、ＡＣＣ阻害剤、抗高血圧剤（例えばＮＯＲＶＡＳＣ(R)）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、抗生物質、抗糖尿病剤（例えばメトホルミン、ＰＰＡＲγ活性化剤、スルホニル尿素、インスリン、アルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）およびソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤（ＳＤＩ））およびアスピリン（アセチルサリチル酸）を包含する。ナイアシンの緩徐放出形態も入手可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンはまたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり後に説明するスタチン類、即ちロバスタチンのような他の治療薬と組み合わせてよい。この複合療法はＡＤＶＩＣＯＲ(R)として知られている（Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）。複合療法の治療においては、本発明の化合物と他の治療薬の両方を従来の方法により哺乳類（例えばヒト、男性および女性）に投与する。
いずれのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も本発明の組み合わせの局面において使用してもよい。 The compounds of the present invention may also be used in combination with other agents (eg, LDL-cholesterol lowering agents, triglyceride lowering agents) for the treatment of the diseases / conditions described herein. For example, these include HMGCoA reductase inhibitors, cholesterol synthesis inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP / ApoB secretion inhibitors, PPAR modulators and other cholesterol-lowering agents such as fibrates, niacin, ion exchange resins, antioxidants, It may be used in combination with an ACAT inhibitor or bile acid sequestrant. Other agents may also include the following, namely a bile acid reuptake inhibitor, ileal bile acid transport inhibitors, ACC inhibitors, antihypertensive agents (e.g., NORVASC (R)), selective estrogen receptor modulators, selective androgen receptor Body modulators, antibiotics, anti-diabetic agents (eg metformin, PPARγ activators, sulfonylureas, insulin, aldose reductase inhibitors (ARI) and sorbitol dehydrogenase inhibitors (SDI)) and aspirin (acetylsalicylic acid). A slow release form of niacin is also available and is known as Niaspan. Niacin is also an HMG-CoA reductase inhibitor and may be combined with other therapeutic agents such as the statins described later, ie lovastatin. This combination therapy is known as ADVICOR (R) (Kos Pharmaceuticals Inc. ). In the treatment of combination therapy, both the compounds of this invention and other therapeutic agents are administered to mammals (eg, humans, men and women) by conventional methods.
Any HMG-CoA reductase inhibitor may be used in the combination aspect of this invention.

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素により触媒されるメバロン酸へのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生体変換を抑制する化合物を指す。このような阻害は標準的な試験法（例えばＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１；７１：４５５−５０９およびその引用文献）に従って当業者が容易に測定できる。このような化合物の種々のものを以下に説明および参照するが他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も当業者が知るとおりである。米国特許４,２３１,９３８（参照により本明細書に組み込まれる）はロバスタチンのようなＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属に属する微生物の培養後に単離した特定の化合物を開示している。更にまた、米国特許第４,４４４,７８４（参照により本明細書に組み込まれる）は、シンバスタチンのような上記の化合物の合成誘導体を開示している。更にまた、米国特許４,７３９,０７３（参照により本明細書に組み込まれる）はフルバスタチンのような特定の置換インドールを開示している。更にまた、米国特許４,３４６,２２７（参照により本明細書に組み込まれる）はプラバスタチンのようなＭＬ−２３６Ｂ誘導体を開示している。更にまた、ＥＰ−４９１２２６Ａ（参照により本明細書に組み込まれる）はセリバスタチンのような特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示している。更にまた、米国特許５,２７３,９９５（参照により本明細書に組み込まれる）はアトロバスタチンのような特定の６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル］ピラン−２−オンおよび何れかの薬学的に許容されるその形態（即ちＬＩＰＩＴＯＲ(R)）を開示している。別のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤にはロスバスタチンおよびピタバスタチンが包含される。 HMG-CoA reductase inhibitor refers to a compound that inhibits the bioconversion of hydroxymethylglutaryl coenzyme A to mevalonic acid catalyzed by the enzyme HMG-CoA reductase. Such inhibition can be readily determined by those skilled in the art according to standard test methods (eg, Meth. Enzymol. 1981; 71: 455-509 and references cited therein). Various such compounds are described and referenced below, but other HMG-CoA reductase inhibitors will be known to those skilled in the art. US Pat. No. 4,231,938 (incorporated herein by reference) discloses certain compounds isolated after culture of microorganisms belonging to the genus Aspergillus, such as lovastatin. Furthermore, US Pat. No. 4,444,784 (incorporated herein by reference) discloses synthetic derivatives of the above compounds such as simvastatin. Furthermore, US Pat. No. 4,739,073 (incorporated herein by reference) discloses certain substituted indoles such as fluvastatin. Furthermore, US Pat. No. 4,346,227 (incorporated herein by reference) discloses ML-236B derivatives such as pravastatin. Furthermore, EP-491226A (incorporated herein by reference) discloses certain pyridyldihydroxyheptenoic acids such as cerivastatin. Furthermore, US Pat. No. 5,273,995 (incorporated herein by reference) describes certain 6- [2- (substituted-pyrrol-1-yl) alkyl] pyran-2-ones such as atorvastatin and disclose any pharmaceutically acceptable form thereof (i.e. LIPITOR (R)). Other HMG-CoA reductase inhibitors include rosuvastatin and pitavastatin.

いずれのＰＰＡＲモジュレーターを本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。ＰＰＡＲモジュレーターという用語は哺乳類、特にヒトにおいてパーオキソーム増殖物質活性化剤受容体（ＰＰＡＲ）をモジュレートする化合物を指す。これらのモジュレーションは文献既知の標準的試験法に従って当業者が容易に測定できる。このような化合物はＰＰＡＲ受容体をモジュレートすることにより脂肪酸の酸化におけるもののような脂質およびグルコースの代謝に関わる重要な遺伝子、および、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）組立に関わるもの転写（例えばアポリポ蛋白ＡＩ遺伝子転写）を調節し、これにより全血中の脂質を低減し、ＨＤＬコレステロールを増大させると考えられる。それらの活性のため、これらの化合物は、哺乳類、特にヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびその関連の成分、例えばアポリポ蛋白Ｂの血漿中濃度を低下させ、かつＨＤＬコレステロールおよびアポリポ蛋白ＡＩを増大させる。従って、これらの化合物はアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患、例えば低アルファリポ蛋白血症および高トリグリセリド血症の発症および発生率に関わると観察される種々の異脂肪血症の治療および是正のために有用である。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のものも当該分野で知られている。国際特許出願ＷＯ０２／０６４５４９および０２／０６４１３０および２００３年１１月２４日出願の米国特許出願１０／７２０９４２（参照により本明細書に組み込まれる）はＰＰＡＲα活性化剤である特定の化合物を開示している。   Any PPAR modulator may be used in the combination features of the present invention. The term PPAR modulator refers to a compound that modulates peroxome proliferator activator receptor (PPAR) in mammals, particularly humans. These modulations can be readily determined by those skilled in the art according to standard test methods known in the literature. Such compounds are important genes involved in lipid and glucose metabolism, such as in fatty acid oxidation by modulating PPAR receptors, and those involved in high density lipoprotein (HDL) assembly transcription (eg, apolipoprotein) AI gene transcription), thereby reducing lipids in whole blood and increasing HDL cholesterol. Due to their activity, these compounds reduce the plasma concentration of triglycerides, VLDL cholesterol, LDL cholesterol and related components such as apolipoprotein B and reduce HDL cholesterol and apolipoprotein AI in mammals, particularly humans. Increase. Thus, these compounds are used to treat and correct various dyslipidemias that are observed to be involved in the onset and incidence of atherosclerosis and cardiovascular diseases such as hypoalphalipoproteinemia and hypertriglyceridemia. Useful for. A variety of such compounds are described and referenced below, although others are known in the art. International patent applications WO 02/064549 and 02/064130 and US patent application 10/720942 filed November 24, 2003 (incorporated herein by reference) disclose certain compounds that are PPARα activators. .

いずれのＭＴＰ／ＡｐｏＢ（ミクロソームトリグリセリド転移蛋白および／またはアポリポ蛋白Ｂ）分泌抑制剤は本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤という用語はトリグリセリド、コレステリルエステルおよびリン脂質の分泌を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的な試験に従って当業者が容易に測定できる（例えばＷｅｔｔｅｒａｕ，Ｊ．Ｒ．１９９２；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８：９９９）。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、例えばイムプタプリド（Ｂａｙｅｒ）および他の化合物、例えばＷＯ９６／４０６４０およびＷＯ９８／２３５９３（２つの例示される文献）に開示されているものも当該分野で知られている。   Any MTP / ApoB (microsomal triglyceride transfer protein and / or apolipoprotein B) secretion inhibitor may be used in the combination aspect of this invention. The term MTP / ApoB secretion inhibitor refers to compounds that inhibit the secretion of triglycerides, cholesteryl esters and phospholipids. Such suppression can be readily measured by those skilled in the art according to standard tests (eg, Wetterau, JR 1992; Science 258: 999). A variety of such compounds are described and referenced below, although other MTP / ApoB secretion inhibitors, such as Imputapride (Bayer) and other compounds, such as WO96 / 40640 and WO98 / 23593 (two exemplified references). ) Are also known in the art.

例えば以下のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤が特に有用である。
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］アミド；
（２−｛６−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−エチル）−カルバミン酸メチルエステル；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２，２−ジフェニル−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド；および、
４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸［２−（２−エトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル］−アミド。 For example, the following MTP / ApoB secretion inhibitors are particularly useful.
4′-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl]- An amide;
4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-acetylamino-ethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] amide;
(2- {6-[(4′-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -amino] -3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl} -ethyl) -carbamic acid methyl ester;
4′-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (1H-imidazol-2-ylmethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide;
4′-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2,2-diphenyl-ethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide; and
4′-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-ethoxy-ethyl) -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide.

何れかのＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチル補酵素Ａおよびアセトアセチル補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａの生合成を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的試験法に従って当業者が容易に測定できる（Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５；３５：１５５−１６０：Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：１９−２６およびその引用文献）。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤も当該分野で知られている。米国特許５,１２０,７２９（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のベータラクタム誘導体を開示している。米国特許５,０６４,８５６（参照により本明細書に組み込まれる）は微生物（ＭＦ５２５３）を培養することにより製造される特定のスピロラクトン誘導体を開示している。米国特許４,８４７,２７１（参照により本明細書に組み込まれる）は１１−（３−ヒドロキシメチル−４−オキソ−２−オキセタニル）−３，５，７−トリメチル−２，４−ウンデカ−ジエン酸誘導体のような特定のオキセタン化合物を開示している。   Any HMG-CoA synthase inhibitor may be used in the combination features of the present invention. The term HMG-CoA synthase inhibitor refers to a compound that inhibits the biosynthesis of hydroxymethylglutaryl coenzyme A from acetyl coenzyme A and acetoacetyl coenzyme A catalyzed by the enzyme HMG-CoA synthase. Such inhibition can be readily measured by those skilled in the art according to standard test methods (Meth Enzymol. 1975; 35: 155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110: 19-26 and references cited therein). A variety of such compounds are described and referenced below, although other HMG-CoA synthase inhibitors are also known in the art. US Pat. No. 5,120,729 (incorporated herein by reference) discloses certain beta-lactam derivatives. US Pat. No. 5,064,856 (incorporated herein by reference) discloses certain spirolactone derivatives produced by culturing microorganisms (MF5253). US Pat. No. 4,847,271 (incorporated herein by reference) describes 11- (3-hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetanyl) -3,5,7-trimethyl-2,4-undecadiene. Certain oxetane compounds such as acid derivatives are disclosed.

いずれかのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の遺伝子発現を低下させる何れかの化合物を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。このような薬剤はＤＮＡの転写をブロックするＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写抑制剤またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素をコードするｍＲＮＡの蛋白への翻訳を防止または低下させる翻訳抑制剤であってよい。このような化合物は直接転写または翻訳に影響するか、または、コレステロールの生合成カスケードの酵素１つ以上により上記した活性を有する化合物に生体変換されるか、または上記した活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積をもたらす。このような化合物は部位１のプロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）の活性を抑制するか、ｏｘｚｇｅｎａｌ受容体またはＳＣＡＰをアゴナイズすることによりＳＲＥＢＰ（ステロール受容体結合蛋白）の濃度を低下させることによりこの作用をもたらす。このような調節は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：９−１９）。数種の化合物を以下に説明し、参照するが、他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現の抑制剤も当該分野で知られている。米国特許５,０４１,４３２（参照により本明細書に組み込まれる）は特定の１５置換ラノステロール誘導体を開示している。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の合成を抑制する他の酸素付与されたステロールはＥ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３２：３５７−４１６）により考察されている。   Any compound that reduces gene expression of any HMG-CoA reductase may be used in the combination features of the present invention. Such an agent may be an HMG-CoA reductase transcription inhibitor that blocks DNA transcription or a translation inhibitor that prevents or reduces the translation of mRNA encoding HMG-CoA reductase into a protein. Such compounds directly affect transcription or translation, or are biotransformed into compounds having the activities described above by one or more enzymes of the cholesterol biosynthesis cascade, or of isoprene metabolites having the activities described above. Cause accumulation. Such compounds bring about this effect by reducing the activity of the site 1 protease (S1P) or by reducing the concentration of SREBP (sterol receptor binding protein) by agonizing the oxgenal receptor or SCAP. Such modulation can be readily measured by those skilled in the art according to standard test methods (Meth. Enzymol. 1985; 110: 9-19). Several compounds are described and referenced below, but other inhibitors of HMG-CoA reductase gene expression are also known in the art. US Pat. No. 5,041,432 (incorporated herein by reference) discloses certain 15-substituted lanosterol derivatives. Other oxygenated sterols that inhibit the synthesis of HMG-CoA reductase are E. coli. I. Discussed by Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32: 357-416).

何れかのスクアレン合成酵素阻害剤を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。スクアレン合成酵素阻害剤という用語は酵素スクアレン合成酵素により触媒されるファルネシルピロホスフェート２分子の縮合によるスクアレンの形成を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９；１５：３９３−４５４およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：３５９−３７３およびその引用文献）。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のスクアレン合成酵素阻害剤も当該分野で知られている。米国特許５,０２６,５５４（参照により本明細書に組み込まれる）はザラゴジック酸を含む微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ７４０１１）の醗酵生成物を開示している。他の特許付与されたスクアレン合成酵素阻害剤の一覧が示されている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１−４）。   Any squalene synthase inhibitor may be used in the combination aspect of this invention. The term squalene synthetase inhibitor refers to a compound that inhibits the formation of squalene by condensation of two molecules of farnesyl pyrophosphate catalyzed by the enzyme squalene synthase. Such inhibition can be readily measured by those skilled in the art according to standard test methods (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 and Meth. Enzymol. 1985; 110: 359-373 and references cited therein). A variety of such compounds are described and referenced below, although other squalene synthase inhibitors are also known in the art. US Pat. No. 5,026,554 (incorporated herein by reference) discloses a fermentation product of the microorganism MF5465 (ATCC 74011) containing zalagogic acid. A list of other patented squalene synthase inhibitors is shown (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).

何れかのスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤という用語は酵素スクアレンエポキシダーゼにより触媒されるスクアレンと分子状酸素からスクアレン−２，３−エポキシドへの生体変換を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１９８４；７９４：４６６−４７１）。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤も当該分野で知られている。米国特許５,０１１,８５９および５,０６４,８６４（参照により本明細書に組み込まれる）はスクアレンの特定のフルオロ類縁体を開示している。ＥＰ公開３９５,７６８Ａ（参照により本明細書に組み込まれる）は特定の置換アリルアミン誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９３１２０６９Ａ（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のアミノアルコール誘導体を開示している。米国特許５,０５１,５３４（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。   Any squalene epoxidase inhibitor may be used in the combination features of the present invention. The term squalene epoxidase inhibitor refers to a compound that inhibits biotransformation of squalene and molecular oxygen to squalene-2,3-epoxide catalyzed by the enzyme squalene epoxidase. Such inhibition can be readily measured by those skilled in the art according to standard test methods (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794: 466-471). A variety of such compounds are described and referenced below, although other squalene epoxidase inhibitors are also known in the art. US Patents 5,011,859 and 5,064,864 (incorporated herein by reference) disclose certain fluoro analogs of squalene. EP Publication 395,768A (incorporated herein by reference) discloses certain substituted allylamine derivatives. PCT Publication WO 9312069A (incorporated herein by reference) discloses certain amino alcohol derivatives. US Pat. No. 5,051,534 (incorporated herein by reference) discloses certain cyclopropyloxy-squalene derivatives.

何れかのスクアレンサイクラーゼ阻害剤を本発明の組み合わせの特徴に置ける第２の成分として使用してよい。スクアレンサイクラーゼ阻害剤という用語は酵素スクアレンサイクラーゼにより触媒されるスクアレン−２，３−エポキシドからラノステロールへの生体変換を抑制する化合物を指す。このような抑制は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７−３５０）。更に以下に記載し参照する化合物はスクアレンサイクラーゼ阻害剤であるが、他のスクアレンサイクラーゼ阻害剤も当該分野で知られている。ＰＣＴ公開ＷＯ９４１０１５０（参照により本明細書に組み込まれる）は特定の１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８（ベータ）−トリメチル−６−イソキノリンアミン誘導体、例えばＮ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−アリル−５，５，８（ベータ）−トリメチル−６（ベータ）−イソキノリンアミンを開示している。仏国特許公開２６９７２５０（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のベータ、ベータ−ジメチル−４−ピペリジンエタノール誘導体、例えば１−（１，５，９−トリメチルデシル）−ベータ、ベータ−ジメチル−４−ピペリジンエタノールを開示している。   Any squalene cyclase inhibitor may be used as the second component in the combination features of the present invention. The term squalene cyclase inhibitor refers to a compound that inhibits biotransformation of squalene-2,3-epoxide to lanosterol catalyzed by the enzyme squalene cyclase. Such suppression can be readily measured by those skilled in the art according to standard test methods (FEBS Lett. 1989; 244: 347-350). In addition, the compounds described and referenced below are squalene cyclase inhibitors, although other squalene cyclase inhibitors are known in the art. PCT Publication WO 9410150 (incorporated herein by reference) is a specific 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8 (beta) -trimethyl-6-isoquinolinamine derivative. For example N-trifluoroacetyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-2-allyl-5,5,8 (beta) -trimethyl-6 (beta) -isoquinolinamine is doing. French Patent Publication 2697250 (incorporated herein by reference) is a specific beta, beta-dimethyl-4-piperidineethanol derivative such as 1- (1,5,9-trimethyldecyl) -beta, beta-dimethyl- 4-piperidineethanol is disclosed.

何れかの複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤を本発明の組み合わせの特徴における第２の成分として使用してよい。複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤という用語はスクアレン−２，３−エポキシド中間体を介したスクアレンからラノステロールへの生体変換を抑制する化合物を指す。一部の試験においては、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンサイクラーゼ阻害剤の識別が不可能であるが、これらの試験法は当業者の知るとおりである。即ち、複合スクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤による阻害はスクアレンサイクラーゼまたはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤に関する上記した標準的試験法に従って当業者が容易に測定できる。種々のこのような化合物を以下に説明し、参照するが、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンサイクラーゼ阻害剤も当該分野で知られている。米国特許５,０８４,４６１および５,２７８,１７１（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のアザデカリン誘導体を開示している。ＥＰ公開４６８,４３４（参照により本明細書に組み込まれる）は２−（１−ピペリジニル）ペンチルイソペンチルスルホキシドおよび２−（１−ピペリジル）エーテルエチルスルフィドのような特定のピペリジルエーテルおよびチオエーテル誘導体を開示している。ＰＣＴ公開ＷＯ９４０１４０４（参照により本明細書に組み込まれる）は１−（１−オキソペンチル−５−フェニルチオ）−４−（２−ヒドロキシ−１−メチル）−エチル）ピペリジンのような特定のアシル−ピペリジンを開示している。米国特許５,１０２,９１５（参照により本明細書に組み込まれる）は特定のシクロプロピルオキシ−スクアレン誘導体を開示している。   Any complex squalene epoxidase / squalene cyclase inhibitor may be used as the second component in the combination features of the present invention. The term complex squalene epoxidase / squalene cyclase inhibitor refers to a compound that inhibits biotransformation of squalene to lanosterol via a squalene-2,3-epoxide intermediate. In some tests, squalene epoxidase inhibitors and squalene cyclase inhibitors cannot be distinguished, but these test methods are known to those skilled in the art. That is, inhibition by a combined squalene epoxidase / squalene cyclase inhibitor can be readily measured by those skilled in the art according to the standard test methods described above for squalene cyclase or squalene epoxidase inhibitors. A variety of such compounds are described and referenced below, although other squalene epoxidase / squalene cyclase inhibitors are also known in the art. US Pat. Nos. 5,084,461 and 5,278,171 (incorporated herein by reference) disclose certain azadecalin derivatives. EP Publication 468,434 (incorporated herein by reference) discloses certain piperidyl ether and thioether derivatives such as 2- (1-piperidinyl) pentylisopentyl sulfoxide and 2- (1-piperidyl) ether ethyl sulfide. is doing. PCT Publication WO 9401404 (incorporated herein by reference) is a specific acyl-piperidine such as 1- (1-oxopentyl-5-phenylthio) -4- (2-hydroxy-1-methyl) -ethyl) piperidine. Is disclosed. US Pat. No. 5,102,915 (incorporated herein by reference) discloses certain cyclopropyloxy-squalene derivatives.

本発明の化合物はまた血漿中コレステロール濃度を低下させる作用を有する天然に存在する化合物との組み合わせにおいて投与できる。これらの天然に存在する化合物は一般的には栄養剤（ｎｅｕｔｒａｃｅｈｔｉｃａｌｓ）と称され、例えばニンニクエキスおよびナイアシンが包含される。ナイアシンの緩徐放出形態が入手可能であり、Ｎｉａｓｐａｎとして知られている。ナイアシンはまたロバスタチンのような他の治療薬とも組み合わせてよく、または、他のものはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である。ロバスタチンとのこの複合治療薬はＡＤＶＩＣＯＲTM（Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，）として知られている。 The compounds of the present invention can also be administered in combination with naturally occurring compounds that have the effect of lowering plasma cholesterol levels. These naturally occurring compounds are commonly referred to as nutraceuticals and include, for example, garlic extract and niacin. A slow release form of niacin is available and is known as Niaspan. Niacin may also be combined with other therapeutic agents such as lovastatin, or others are HMG-CoA reductase inhibitors. This combination therapy with lovastatin is known as ADVICOR ™ (Kos Pharmaceuticals Inc.).

何れかのコレステロール吸収抑制剤を本発明の組み合わせの特徴における付加物として使用できる。コレステロール吸収抑制剤という用語は腸の管腔内に含まれるコレステロールが腸の細胞に進入することおよび／または腸の細胞の内部からリンパ系および／または血流中に至ることを防止する化合物の能力を指す。このようなコレステロール吸収の抑制活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＪ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．（１９９３）３４：３７７−３９５）。コレステロール吸収抑制剤は当該分野でよく知られており、ＰＣＴＷＯ９４／００４８０２記載されている。最近認可されたコレステロール吸収抑制剤の例はＺＥＴＩＡTM（エゼチマイブ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ）である。 Any cholesterol absorption inhibitor can be used as an adduct in the combination features of the present invention. The term cholesterol absorption inhibitor is the ability of a compound to prevent cholesterol contained in the intestinal lumen from entering the cells of the intestine and / or from inside the cells of the intestine to the lymphatic system and / or into the bloodstream. Point to. Such a cholesterol absorption inhibitory activity can be easily measured by those skilled in the art according to a standard test method (for example, J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Cholesterol absorption inhibitors are well known in the art and are described in PCTWO 94/004802. An example of a recently approved cholesterol absorption inhibitor is ZETIA ™ (Ezetimibe) (Schering-Plough / Merck).

何れかのＡＣＡＴ阻害剤を本発明の複合療法の特徴において使用してよい。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素による食餌コレステロールの細胞内エステル化を抑制する化合物を指す。このような抑制は例えばＨｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２４：１１２７（１９８３）に記載の方法のような標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる。これらの化合物の種々のものが当該分野で知られており、例えば米国特許５,５１０,３７９は特定のカルボキシスルホネートを開示しており、ＷＯ９６／２６９４８およびＷＯ９６／１０５５９はＡＣＡＴ阻害抑制を有する尿素誘導体を開示している。ＡＣＡＴ阻害剤の例はＡｖａｓｉｍｉｂｅ（Ｐｈｉｚｅｒ）、ＣＳ−５０５（Ｓａｎｋｙｏ）およびＥｆｌｕｃｉｍｉｂｅ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｐｉｅｅｒｅ Ｆａｂｒｅ）のような化合物を包含する。   Any ACAT inhibitor may be used in the combination therapy aspect of the present invention. The term ACAT inhibitor refers to a compound that inhibits intracellular esterification of dietary cholesterol by the enzyme acyl CoA: cholesterol acyltransferase. Such suppression is described, for example, by Heider et al. , Journal of Lipid Research. 24: 1127 (1983), and can be readily measured by those skilled in the art according to standard test methods. Various of these compounds are known in the art, for example, US Pat. No. 5,510,379 discloses specific carboxysulfonates, and WO96 / 26948 and WO96 / 10559 are urea derivatives having inhibition of ACAT inhibition. Is disclosed. Examples of ACAT inhibitors include compounds such as Avasimbe (Phizer), CS-505 (Sankyo) and Elucimibe (Eli Lilly and Piere Fabre).

リパーゼ阻害剤を本発明の複合療法の特徴において使用してよい。リパーゼ阻害剤は食餌トリグリセリドまたは血漿中リン脂質から遊離の脂肪酸および相当するグリセリド（例えばＥＬ、ＨＬ等）への代謝分解を抑制する化合物である。正常な生理学的条件下では、脂質分解はリパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を含む２工程の過程を経て起こる。これが脂肪酸−リパーゼヘミアセタール中間体の生産をもたらし、次にこれが分解されてジグリセリドを放出する。更に脱アシル化が進んだ後、リパーゼ−脂肪酸中間体は分解され、遊離のリパーゼ、グリセリドおよび脂肪酸が生じる。腸内においては、生成した遊離の脂肪酸およびモノグリセリドが胆汁酸−リン脂質ミセル内に取り込まれ、これがその後、小腸の刷子縁のレベルにおいて吸収される。ミセルは最終的にはカイロミクロンとして末梢循環系に進入する。このようなリパーゼ阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３１）。   Lipase inhibitors may be used in the combination therapy aspect of the present invention. Lipase inhibitors are compounds that inhibit metabolic degradation of dietary triglycerides or plasma phospholipids into free fatty acids and the corresponding glycerides (eg EL, HL, etc.). Under normal physiological conditions, lipolysis occurs via a two-step process involving acylation of the activated serine moiety of the lipase enzyme. This results in the production of a fatty acid-lipase hemiacetal intermediate, which is then broken down to release diglycerides. After further deacylation, the lipase-fatty acid intermediate is degraded to yield free lipase, glycerides and fatty acids. In the intestine, the free fatty acids and monoglycerides produced are taken up into bile acid-phospholipid micelles which are then absorbed at the level of the brush border of the small intestine. The micelle finally enters the peripheral circulatory system as chylomicron. Such lipase inhibitory activity can be readily determined by those skilled in the art according to standard test methods (eg, Methods Enzymol. 286: 190-231).

膵臓リパーゼは１−および３−炭素の位置においてトリグリセリドからの脂肪酸の代謝的切断を媒介する。摂取された脂肪の代謝の主要な部位は十二指腸および近位の空腸において膵臓リパーゼにより行われるが、これは通常は上部小腸において脂肪の分解のために必要な量より大過剰で分泌される。膵臓リパーゼは食餌トリグリセリドの吸収のために必要な主要な酵素であるため、阻害剤は肥満および他の関連の状態の治療において有用性を有する。このような膵臓リパーゼの阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３０）。   Pancreatic lipase mediates the metabolic cleavage of fatty acids from triglycerides at the 1- and 3-carbon positions. The major site of metabolism of ingested fat is performed by pancreatic lipase in the duodenum and proximal jejunum, which is usually secreted in excess in excess of that required for fat breakdown in the upper small intestine. Inhibitors have utility in the treatment of obesity and other related conditions because pancreatic lipase is a major enzyme required for the absorption of dietary triglycerides. Such inhibitory activity of pancreatic lipase can be easily measured by those skilled in the art according to standard test methods (eg, Methods Enzymol. 286: 190-230).

胃リパーゼは食餌脂肪の消化の約１０〜４０％に関与する免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは機械的刺激、食物の摂取、脂肪食品の存在に応答して、または交感神経薬剤により分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は腸における膵臓リパーゼ活性をトリガーずるために必要な脂肪酸の提供において生理学的に重要であり、そしてまた、膵臓不全に関わる種々の生理学的および病理学的な状態における脂肪吸収においても重要である。例えばＣ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９２，１２５（１９８７）を参照できる。このような胃リパーゼの阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２８６：１９０−２３１）。   Gastric lipase is an immunologically distinct lipase involved in about 10-40% of dietary fat digestion. Gastric lipase is secreted in response to mechanical stimulation, food intake, the presence of fatty foods, or by sympathetic drugs. Gastric lipolysis of ingested fat is physiologically important in providing the fatty acids necessary to trigger pancreatic lipase activity in the intestine, and also in various physiological and pathological conditions associated with pancreatic failure It is also important in fat absorption. For example, C.I. K. Abrams, et al. Gastroenterology, 92, 125 (1987). Such inhibitory activity of gastric lipase can be easily determined by those skilled in the art according to standard test methods (eg, Methods Enzymol. 286: 190-231).

種々の胃および／または膵臓リパーゼが当該分野で知られている。好ましいリパーゼ阻害剤はリプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢよりなる群から選択される阻害剤である。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ−３−トリフルオロメチルフェニル−Ｎ’−３−クロロ−４’−トリフルオロメチルフェニル尿素およびそれに関連する種々の尿素誘導体が米国特許４,４０５,６４４に開示されている。リパーゼ阻害剤エステラシンは米国特許４,１８９,４３８および４,２４２,４５３に開示されている。リパーゼ阻害剤、シクロ−Ｏ，Ｏ’−［（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−（イミノカルボニル）］ジオキシムおよびそれに関連する種々のビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ Ａｎｎａｌｅｎ，５６２，２０５−２２９（１９４９）に記載の通り調製してよい。   Various stomach and / or pancreatic lipases are known in the art. A preferred lipase inhibitor is an inhibitor selected from the group consisting of lipstatin, tetrahydrolipstatin (orlistat), varilactone, estellatin, evelactone A and evelactone B. The compound tetrahydrolipstatin is particularly preferred. The lipase inhibitor, N-3-trifluoromethylphenyl-N'-3-chloro-4'-trifluoromethylphenylurea and various related urea derivatives are disclosed in US Pat. No. 4,405,644. The lipase inhibitor elastacin is disclosed in US Pat. Nos. 4,189,438 and 4,242,453. The lipase inhibitor, cyclo-O, O '-[(1,6-hexanediyl) -bis- (iminocarbonyl)] dioxime and the various bis (iminocarbonyl) dioximes related thereto are described by Petersen et al. , Liebig's Analen, 562, 205-229 (1949).

種々の膵臓リパーゼ阻害剤を以下に記載する。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−７，１０−ヘキサデカン酸ラクトンおよびテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデカン１，３酸ラクトンおよび種々の置換Ｎ−ホルミルロイシン誘導体のおよびその立体異性体が米国特許４,５９８,０８９に開示されている。例えばテトラヒドロリプスタチンは例えば米国特許５,２７４,１４３;５,４２０,３０５；５,５４０,９１７および５,６４３,８７４に記載の通り製造する。膵臓リパーゼ阻害剤ＦＬ−３８６、１−［４−（２−メチルプロピル）シクロヘキシル］−２−［（フェニルスルホニル）オキシ］−エタノンおよびそれに関連する種々の置換されたスルホネート誘導体は米国特許４,４５２,８１３に記載されている。膵臓リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ−１２１８９８、４−フェノキシフェニル−４−メチルピペリジン−１−イル−カルボキシレートおよびそれに関連する種々のカーバメートエステルおよび薬学的に許容される塩は米国特許５,５１２,５６５；５,３９１,５７１および５,６０２,１５１に記載されている。膵臓リパーゼ阻害剤、バリラクトンおよび放線菌株ＭＧ１４７−ＣＦ２の微生物培養によるその製造方法はＫｉｔａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０（１１），１６４７−１６５０（１９８７）に開示されている。膵臓リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡおよびエベラクトンＢおよび放線菌株ＭＧ７−Ｇ１の微生物培養によるその製造方法はＵｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｏｉｔｉｃｓ，３３，１５９４−１５９６（１９８０）に記載されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡおよびＢの使用は１９９６年６月４日公開の日本国特許公開０８−１４３４５７に開示されている。   Various pancreatic lipase inhibitors are described below. Pancreatic lipase inhibitor lipstatin, (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z) -5-[(S) -2-formamido-4-methyl-valeryloxy] -2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecanoic acid Lactones and tetrahydrolipstatin (orlistat), (2S, 3S, 5S) -5-[(S) -2-formamido-4-methyl-valeryloxy] -2-hexyl-3-hydroxy-hexadecane 1,3-acid lactone and Various substituted N-formylleucine derivatives and their stereoisomers are disclosed in US Pat. No. 4,598,089. For example, tetrahydrolipstatin is prepared as described, for example, in U.S. Patents 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917 and 5,643,874. Pancreatic lipase inhibitor FL-386, 1- [4- (2-methylpropyl) cyclohexyl] -2-[(phenylsulfonyl) oxy] -ethanone and various substituted sulfonate derivatives related thereto are disclosed in US Pat. 813. Pancreatic lipase inhibitor, WAY-121898, 4-phenoxyphenyl-4-methylpiperidin-1-yl-carboxylate and various carbamate esters and pharmaceutically acceptable salts related thereto are US Pat. No. 5,512,565; 5,391,571 and 5,602,151. Pancreatic lipase inhibitors, varilactone, and actinomycetes MG147-CF2 by microbial culture are described in Kitahara et al. , J .; Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). Pancreatic lipase inhibitors, Evelactone A and Evelactone B, and the production method of actinomycetes MG7-G1 by microbial culture are described in Umezawa et al. , J .; Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). The use of Evelactone A and B in the inhibition of monoglyceride formation is disclosed in Japanese Patent Publication 08-143457 published on June 4, 1996.

高コレステロール血症を含む高脂血症のために販売されており、アテローム性動脈硬化症の防止または治療に寄与することを意図している他の化合物は、胆汁酸封鎖剤、例えばＷｅｌｃｈｏｌ(R)、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ(R)、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ(R)およびＱｕｅｓｔｒａｎ(R)；およびフィブリック酸誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ(R)、Ｌｏｐｉｄ(R)およびＴｒｉｃｏｒ(R)を包含する。 Other compounds sold for hyperlipidemia, including hypercholesterolemia, and intended to contribute to the prevention or treatment of atherosclerosis include bile acid sequestrants such as Welchol (R ), Colestid (R), LoCholest (R) and Questran (R); encompasses and fibric acid derivatives, such as Atromid (R), Lopid (R ) and Tricor (R).

糖尿病は、糖尿病（特にＩＩ型）、インスリン耐性、グルコース耐容性障害、代謝症候群等または糖尿病合併症の何れか、例えば神経障害、腎障害、網膜症または白内障を有する患者に対し、糖尿病を治療するために使用できる他の薬剤（例えばインスリン）と組み合わせて本発明の化合物の治療有効量を投与することにより治療できる。これには本明細書に記載した抗糖尿病剤（および特定の薬剤）のクラスが包含される。   Diabetes treats diabetes for patients with diabetes (especially type II), insulin resistance, glucose intolerance, metabolic syndrome, etc. or any diabetic complications such as neuropathy, nephropathy, retinopathy or cataract It can be treated by administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention in combination with other agents that can be used (eg, insulin). This includes the class of anti-diabetic agents (and specific agents) described herein.

何れかのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用できる。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は酵素グリコーゲンホスホリラーゼにより触媒されるグリコーゲンからグルコース−１−ホスフェートへの生体変換を抑制する化合物を指す。このようなグリコーゲンホスホリラーゼの阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１（１９９８）２９３４−２９３８）。種々のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が当該分野で知られており、例えばＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６／３９３８５に記載されている。   Any glycogen phosphorylase inhibitor can be used as the second agent in combination with a compound of the present invention. The term glycogen phosphorylase inhibitor refers to compounds that inhibit the biotransformation of glycogen to glucose-1-phosphate catalyzed by the enzyme glycogen phosphorylase. Such inhibitory activity of glycogen phosphorylase can be easily measured by those skilled in the art according to standard test methods (for example, J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Various glycogen phosphorylase inhibitors are known in the art and are described, for example, in WO96 / 39384 and WO96 / 39385.

何れかのアルドース還元酵素阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて使用できる。アルドース還元酵素阻害剤という用語は酵素アルドース還元酵素により触媒されるグルコースからソルビトールへの生体変換を抑制する化合物を指す。アルドース還元酵素の阻害は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＪ．Ｍａｌｏｎｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９：８６１−８６４（１９８０）．Ｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ）。種々のアルドース還元酵素阻害剤が当該分野で知られている。   Any aldose reductase inhibitor can be used in combination with a compound of the present invention. The term aldose reductase inhibitor refers to a compound that inhibits the biotransformation of glucose to sorbitol catalyzed by the enzyme aldose reductase. Inhibition of aldose reductase can be readily determined by those skilled in the art according to standard test methods (eg, J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980). Red Cell Sorbitol, an indicator of Diabetical Control). Various aldose reductase inhibitors are known in the art.

何れかのソルビトール脱水素酵素阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて使用できる。ソルビトール脱水素酵素阻害剤という用語は酵素ソルビトール脱水素酵素により触媒されるソルビトールからフラクトースへの生体変換を抑制する化合物である。このようなソルビトール脱水素酵素阻害剤の活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（
例えばＡｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｙｅｍ（２０００）２８０：３２９−３３１）。種々のソルビトール脱水素酵素阻害剤が知られており、例えば米国特許５,７２８,７０４および５,８６６,５７８は酵素ソルビトール脱水素酵素を阻害することにより糖尿病合併症を治療または防止するための化合物および方法を開示している。 Any sorbitol dehydrogenase inhibitor can be used in combination with a compound of the present invention. The term sorbitol dehydrogenase inhibitor is a compound that inhibits the biotransformation of sorbitol to fructose catalyzed by the enzyme sorbitol dehydrogenase. The activity of such sorbitol dehydrogenase inhibitors can be easily measured by those skilled in the art according to standard test methods (
For example, Analyt. Biocym (2000) 280: 329-331). A variety of sorbitol dehydrogenase inhibitors are known, eg, US Pat. Nos. 5,728,704 and 5,866,578, compounds for treating or preventing diabetic complications by inhibiting the enzyme sorbitol dehydrogenase. And a method are disclosed.

何れかのグルコシダーゼ阻害剤を本発明の化合物と組み合わせて使用できる。グルコシダーゼ阻害剤は生体利用性の単純な糖類、例えばグルコースへの、グリコシドヒドロラーゼ、例えばアミラーゼまたはマルターゼによる複合炭水化物の酵素加水分解を抑制する。特に高濃度の炭水化物を摂取した後のグルコシダーゼの急速な代謝作用は食事性の高血糖症をもたらし、これは肥満または糖尿病の対象において、インスリンの分泌の増強、脂肪合成の増大および脂肪分解の低下をもたらす。このような高血糖症の後、存在するインスリンの増強された濃度により、低血糖症が頻繁に起こる。更に、胃内に残存するキームスが胃液の生産を促進し、これは胃炎または十二指腸潰瘍を発症させるかそれを促すということが知られている。従って、グルコシダーゼ阻害剤は胃を経由する炭水化物の通過を加速させ、そして、腸からのグルコースの吸収を抑制する際に有用であることがわかっている。更にまた、脂肪組織における炭水化物から脂質への変換およびその後の食餌製脂肪の脂肪組織沈着物内部への取り込みが低減または遅延され、それと同時にそれより生じる有害な異常性を低減または防止するという利点が伴う。このようなグルコシダーゼ阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９）８：４２１４）。   Any glucosidase inhibitor can be used in combination with a compound of the present invention. Glucosidase inhibitors inhibit the enzymatic hydrolysis of complex carbohydrates by glycoside hydrolases such as amylase or maltase to simple bioavailable sugars such as glucose. The rapid metabolic action of glucosidase, especially after ingesting high levels of carbohydrates, leads to dietary hyperglycemia, which increases insulin secretion, increases fat synthesis and decreases lipolysis in obese or diabetic subjects Bring. After such hyperglycemia, hypoglycemia frequently occurs due to the increased concentration of insulin present. Furthermore, it is known that the chyme remaining in the stomach promotes the production of gastric juice, which causes or promotes gastritis or duodenal ulcers. Thus, glucosidase inhibitors have been found to be useful in accelerating the passage of carbohydrates through the stomach and suppressing the absorption of glucose from the intestine. Furthermore, the advantage is that the conversion of carbohydrates to lipids in the adipose tissue and the subsequent uptake of dietary fat into the adipose tissue deposit is reduced or delayed while at the same time reducing or preventing the harmful anomalies that result therefrom. Accompany. Such glucosidase inhibitory activity can be readily measured by those skilled in the art according to standard test methods (eg, Biochemistry (1969) 8: 4214).

一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤にはアミラーゼ阻害剤が包含される。アミラーゼ阻害剤はマルトースへの澱粉またはグリコーゲンの酵素的分解を抑制するグルコシダーゼ阻害剤である。このようなアミラーゼ阻害活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＭｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．（１９５５）１：１４９）。このような酵素的分解の抑制はグルコースおよびマルトースを含む生体利用性の糖類の量と、それと同時に生じる有害な状態を低減する際に有益である。   Generally preferred glucosidase inhibitors include amylase inhibitors. Amylase inhibitors are glucosidase inhibitors that inhibit the enzymatic degradation of starch or glycogen into maltose. Such amylase inhibitory activity can be readily determined by those skilled in the art according to standard test methods (eg, Methods Enzymol. (1955) 1: 149). Such inhibition of enzymatic degradation is beneficial in reducing the amount of bioavailable sugars, including glucose and maltose, and concomitant harmful conditions.

種々のグルコシダーゼ阻害剤が当該分野で知られており、その例は以下に示す通りである。好ましいグルコシダーゼ阻害剤はアカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンよりなる群から選択される阻害剤である。グルコシダーゼ阻害剤アカルボースおよびこれに関連する種々のアミノ糖誘導体は米国特許４,０６２,９５０および４,１７４,４３９にそれぞれ開示されている。グルコシダーゼ阻害剤アジポシンは米国特許４,２５４,２５６に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ボグリボース、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールおよびその種々のＮ置換擬似アミノ糖は米国特許４,７０１,５５９に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤ミグリトール、（２Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオールおよびそれに関連する種々の３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは米国特許４,６３９,４３６に記載されている。グルコシダーゼ阻害剤エミグリテート、エチルｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］ベンゾエート、それに関連する種々の誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩は米国特許５,１９２,７７２に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤ＭＤＬ−２５６３７、２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロール−Ｌ−グルコ−ヘプチトール、それに関連する種々のホモ二糖類および薬学的に許容されるその酸付加塩は米国特許４,６３４,７６５に開示されている。グルコシダーゼ阻害剤カミグリボース、メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物、それに関連するデオキシノジリマイシ誘導体、その種々の薬学的に許容される塩およびその製造のための合成方法は米国特許５,１５７,１１６および５,５０４,０７８に開示されている。グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチンおよびそれに関連する種々の擬似糖類は米国特許５,０９１,５２４に開示されている。   Various glucosidase inhibitors are known in the art, examples of which are shown below. Preferred glucosidase inhibitors are inhibitors selected from the group consisting of acarbose, adiposine, voglibose, miglitol, emiglitate, camiglibose, tendamistate, trestatin, pradimicin-Q and sarvostatin. The glucosidase inhibitor acarbose and various amino sugar derivatives related thereto are disclosed in US Pat. Nos. 4,062,950 and 4,174,439, respectively. The glucosidase inhibitor adiposine is disclosed in US Pat. No. 4,254,256. Glucosidase inhibitor voglibose, 3,4-dideoxy-4-[[2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl] amino] -2-C- (hydroxymethyl) -D-epi-inositol and its various N-substitutions Pseudo amino sugars are disclosed in US Pat. No. 4,701,559. Glycosidase inhibitor miglitol, (2R, 2R, 4R, 5S) -1- (2-hydroxyethyl) -2- (hydroxymethyl) -3,4,5-piperidinetriol and various 3,4,5 related thereto -Trihydroxypiperidine is described in US Pat. No. 4,639,436. Glucosidase inhibitor emiglitate, ethyl p- [2-[(2R, 3R, 4R, 5S) -3,4,5-trihydroxy-2- (hydroxymethyl) piperidino] ethoxy] benzoate, various derivatives related thereto and Its pharmaceutically acceptable acid addition salts are disclosed in US Pat. No. 5,192,772. Glucosidase inhibitor MDL-25637, 2,6-dideoxy-7-O-β-D-glucopyranosyl-2,6-imino-D-glycerol-L-gluco-heptitol, various homodisaccharides and pharmaceuticals related thereto Acceptable acid addition salts thereof are disclosed in US Pat. No. 4,634,765. Glucosidase inhibitor Camiglibose, methyl 6-deoxy-6-[(2R, 3R, 4R, 5S) -3,4,5-trihydroxy-2- (hydroxymethyl) piperidino] -α-D-glucopyranoside sesquihydrate , Related deoxynojirimycin derivatives, various pharmaceutically acceptable salts thereof, and synthetic methods for their preparation are disclosed in US Pat. Nos. 5,157,116 and 5,504,078. The glycosidase inhibitor salvostatin and various pseudosaccharides associated therewith are disclosed in US Pat. No. 5,091,524.

種々のアミラーゼ阻害剤が当該分野で知られている。アミラーゼ阻害剤テンダミスタットおよびそれに関連する種々の環状ペプチドは米国特許４,４５１,４５５に開示されている。アミラーゼ阻害剤ＡＩ−３６８８およびそれに関連する種々の環状ポリペプチドは米国特許４,６２３,７１４に開示されている。トレスタチンＡ、トレスタチンＢおよびトレスタチンＣの混合物よりなるアミラーゼ阻害剤トレスタチンおよびそれに関連する種々のトレハロース含有アミノ糖は米国特許４,２７３,７６５に開示されている。   Various amylase inhibitors are known in the art. The amylase inhibitor tendamistat and various cyclic peptides associated therewith are disclosed in US Pat. No. 4,451,455. The amylase inhibitor AI-3688 and various cyclic polypeptides related thereto are disclosed in US Pat. No. 4,623,714. The amylase inhibitor trestatin consisting of a mixture of trestatin A, trestatin B and trestatin C and various trehalose-containing amino sugars related thereto are disclosed in US Pat. No. 4,273,765.

本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用できる別の抗糖尿病化合物は例えば以下のもの、即ち、ビグアニド（例えばメトホルミン）、インスリン分泌促進剤（例えばスルホニル尿素およびグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲβアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ−３の阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ｆ−１，６−ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬＰ−１／類縁体（ＡＣ２９９３、別名エキセジン−４）、インスリンおよびインスリンミメティック（Ｍｅｒｃｋ天然産物）を包含する。他の例はＰＫＣ−β阻害剤およびＡＧＥブレーカーを包含する。   Other anti-diabetic compounds that can be used as the second agent in combination with the compounds of the present invention include, for example, the following: biguanides (eg, metformin), insulin secretagogues (eg, sulfonylureas and glinides), glitazones, non-glitazone PPARγ Agonist, PPARβ agonist, DPP-IV inhibitor, PDE5 inhibitor, GSK-3 inhibitor, glucagon antagonist, f-1,6-BPase inhibitor (Metabassis / Sankyo), GLP-1 / analogue (AC2993, also known as exedin-4), insulin and insulin mimetics (Merck natural product). Other examples include PKC-β inhibitors and AGE breakers.

本発明の化合物は他の抗肥満剤と組み合わせて使用できる。何れかの抗肥満剤をこのような組み合わせにおける第２の薬剤として使用でき、例を本明細書に記載する。このような抗肥満活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる。   The compounds of the present invention can be used in combination with other antiobesity agents. Any anti-obesity agent can be used as the second agent in such a combination, and examples are described herein. Such anti-obesity activity can be readily determined by those skilled in the art according to standard test methods.

適当な抗肥満剤は、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、β3アドレナリン受容体アゴニスト、アポリポ蛋白−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移蛋白（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）抑制剤、ＭＣＲ４−アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み抑制剤（例えばシブトラミン）、交感神経様作用剤、セロトニン作用剤、カンナビノイド受容体拮抗剤（例えばリモナバント（ＳＲ−１４１，７１６Ａ））、ドーパミンアゴニスト（例えばブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモン受容体類縁体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン拮抗剤、レプチン（ＯＢ蛋白）、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン拮抗剤、リパーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロリプスタチン、即ちオルリスタット）、ボンベシンアゴニスト、食欲抑制剤（例えばボンベシンアゴニスト）、ニューロペプチドＹ拮抗剤、チロキシン、タイロミメティック剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたは拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、ウロコルチン結合蛋白拮抗剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えばＡｘｏｋｉｎｅTM）、ヒトアグーチ関連蛋白（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗剤、ヒスタミン３受容体拮抗剤または逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト等を包含する。 Suitable anti-obesity agents, phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, beta 3 adrenergic receptor agonists, apolipoprotein -B secretion / microsomal triglyceride transfer protein (apo-B / MTP) inhibitor, MCR4- agonists, Cholecystokinin-A (CCK-A) agonist, monoamine reuptake inhibitor (eg sibutramine), sympathomimetic agent, serotonin agonist, cannabinoid receptor antagonist (eg rimonabant (SR-141, 716A)), dopamine Agonist (eg, bromocriptine), melanocyte stimulating hormone receptor analog, 5HT2c agonist, melanin-concentrating hormone antagonist, leptin (OB protein), leptin analog, leptin receptor agonist, galanin antagonist, lipa Inhibitors (eg tetrahydrolipstatin or orlistat), bombesin agonists, appetite suppressants (eg bombesin agonists), neuropeptide Y antagonists, thyroxine, tyromimetics, dehydroepiandrosterone or analogues thereof, glucocorticoids Receptor agonist or antagonist, orexin receptor antagonist, urocortin binding protein antagonist, glucagon-like peptide-1 receptor agonist, ciliary neurotrophic factor (eg, Axokine ™ ), human agouti-related protein (AGRP), ghrelin receptor It includes antagonists, histamine 3 receptor antagonists or inverse agonists, neuromedin U receptor agonists and the like.

タイロミメティック剤は本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用できる。このようなタイロミメティック活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えばＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（１９９６）１２６：５３−６３）。種々のタイロミメテッィク剤が当該分野で知られており、例えば米国特許４,７６６,１２１；４,
８２６,８７６；４,９１０,３０５；５,０６１,７９８；５,２８４,９７１；５,４０１,７２２；５,６５４,４６８および５,５６９,６７４に記載されている。他の抗肥満剤は米国特許４,９２９,６２９に記載されているシブトラミンおよび米国特許３,７５２,８１４および３,７５２,８８８に記載されている通り調製できるブロモクリプチンを包含する。 Tyrometic agents can be used as the second agent in combination with the compounds of the present invention. Such tyromimetic activity can be readily measured by those skilled in the art according to standard test methods (eg, Atherosclerosis (1996) 126: 53-63). A variety of tyromimetics are known in the art, for example, U.S. Pat. Nos. 4,766,121;
826,876; 4,910,305; 5,061,798; 5,284,971; 5,401,722; 5,654,468 and 5,569,674. Other anti-obesity agents include sibutramine as described in US Pat. No. 4,929,629 and bromocriptine which can be prepared as described in US Pat. Nos. 3,752,814 and 3,752,888.

本発明の化合物はまた他の抗高血圧剤と組み合わせて使用できる。何れかの抗高血圧剤をそのような組み合わせにおいて第２の薬剤として使用でき、例は本明細書に示すとおりである。このような抗高血圧活性は標準的な試験法に従って当業者が容易に測定できる（例えば血圧の測定）。   The compounds of the present invention can also be used in combination with other antihypertensive agents. Any antihypertensive agent can be used as the second agent in such combinations, examples are as set forth herein. Such antihypertensive activity can be readily measured by those skilled in the art according to standard test methods (eg, measurement of blood pressure).

抗高血圧剤を含有する現在市販されている製品の例は、カルシウムチャンネルブロッカー、例えばＣａｒｄｉｚｅｍ(R)、Ａｄａｌａｔ(R)、Ｃａｌａｎ(R)、Ｃａｒｄｅｎｅ(R)、Ｃｏｖｅｒａ(R)、Ｄｉｌａｃｏｒ(R)、ＤｙｎａＣｉｒｃ(R)、ＰｒｏｃａｒｄｉａＸＬ(R)、Ｓｕｌａｒ(R)、Ｔｉａｚａｃ(R)、Ｖａｓｃｏｒ(R)、Ｖｅｌｅｒａｎ(R)、Ｉｓｏｐｔｉｎ(R)、Ｎｉｍｏｔｏｐ(R)、Ｎｏｒｖａｓｃ(R)およびＰｌｅｎｄｉ(R)；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばＡｃｃｕｐｒｉｌ(R)、Ａｌｔａｃｅ(R)、Ｃａｐｒｏｐｒｉｌ(R)、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ(R)、Ｍａｖｉｋ(R)、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ(R)、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ(R)、Ｕｎｉｖａｓｃ(R)、Ｖａｓｏｔｅｃ(R)およびＺｅｓｔｒｉｌ(R)を包含する。 Examples of presently marketed products containing antihypertensive agents include calcium channel blockers such as Cardizem (R), Adalat (R ), Calan (R), Cardene (R), Covera (R), Dilacor (R) , DynaCirc (R) , ProcardiaXL (R) , Sular (R) , Tizac (R) , Vascor (R) , Veleran (R) , Isooptin (R) , Nimotop (R) , Norvas (R) and Plendi (R) ; angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors, e.g. Accupril (R), Altace (R ), Capropril (R), Lotensin (R), Mavik (R), Monopril (R), Prinivil (R), Univasc (R) , Vasotec (R) and Zestril (R) .

骨粗鬆症は全身骨格の疾患であり、低い骨量および骨組織崩壊を特徴とし、その結果、骨の脆さが増大し、骨折しやすくなる。合衆国においては、状態は２５００百万人以上に及んでおり、毎年１．３百万人超が骨折し、うち年間５００,０００例が背骨、２５０,０００例が腰部、そして２４０,０００例が手の骨折である。腰部骨折が骨粗鬆症の最も重篤な帰結であり、患者の５〜２０％が１年以内に死亡し、生存者の５０％超が障害者となる。   Osteoporosis is a systemic skeletal disease characterized by low bone mass and bone tissue breakdown, resulting in increased bone brittleness and increased fracture. In the United States, the condition ranges to over 2500 million people, with over 1.3 million fractures each year, of which 500,000 cases are the spine, 250,000 cases are lumbar, and 240,000 cases It is a broken hand. Lumbar fractures are the most serious consequence of osteoporosis, with 5-20% of patients dying within a year and over 50% of survivors becoming disabled.

高齢者は骨粗鬆症の最大危険性に瀕しており、従って問題は人口の高齢化と共により顕著となることが予測される。世界的な骨折の発生率は今後６０年に渡り三倍増加すると予測されており、ある研究によれば、２０５０年には腰部骨折は全世界で４．５百万例と推定されている。   The elderly are at risk for osteoporosis, and the problem is therefore expected to become more pronounced with the aging of the population. The incidence of global fractures is expected to increase threefold over the next 60 years, and one study estimates that 4.50 cases of lumbar fractures worldwide in 2050.

女性は男性より骨粗鬆症の危険性が高い。閉経後５年間の骨損失は女性では急激に加速する。危険性を増大させる他の要因は喫煙、アルコール乱用、非活動的な生活習慣および低いカルシウム摂取である。   Women are at higher risk of osteoporosis than men. Bone loss during the five years after menopause accelerates rapidly in women. Other factors that increase the risk are smoking, alcohol abuse, inactive lifestyles and low calcium intake.

当業者の知るとおり、抗再吸収剤（例えばプロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト／拮抗剤、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチン複合物、Ｐｒｅｍａｒｉｎ(R)、エストロン、エストリオールまたは１７α−または１７β−エチニルエストラジオール）を本発明の化合物とともに使用してよい。 As known to those skilled in the art, antiresorptive agents (e.g. progestins, polyphosphonates, bisphosphonate, estrogen agonists / antagonists, estrogen, estrogen / progestin composite, Premarin (R), estrone, estriol or 17α- or 17β- ethinyl estradiol ) May be used with the compounds of the present invention.

例示されるプロゲスチンは市販品を入手でき、アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲエストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、２酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、２酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロンおよびチゲストールを包含する。   Exemplary progestins are commercially available: algestone acetophenide, altrenogest, amadinone acetate, ananagestone acetate, chromamadinone acetate, cingestol, clogestone acetate, chromegestone acetate, dermadinone acetate, desogestrel, dimethisterone, didogesterone, ethinerone, Ethinodiol acetate, etonogestrel, flurogestone acetate, gestacron, guestden, guestnolone caproate, guestrinone, haloprogesterone, hydroxyprogesterone caproate, levonorgestrel, linestrenol, medrogestone, medroxyprogesterone acetate, melengestrol acetate, diacetic acid Methinodiol, norethindrone, norethindrone acetate, norethinodrel, norgestimate, nor Encompasses Sutometo, norgestrel, Fen acid Okisogesuton, progesterone, acetate Kin Guess ethanol, the Kin guest Ron and soup stall.

好ましいプロゲスチンはメドロキシプロゲストロン、ノルエチンドロンおよびノルエチ
ノドレルである。 Preferred progestins are medroxyprogestrone, norethindrone, and norethinodrel.

例示される骨再吸収抑制ポリホスフェートは参照により本明細書に組み込まれる米国特許３,６８３,０８０に記載される型のポリホスホネートを包含する。好ましいポリホスホネートはゲミナルジホスホネート（ビスホスホネートとも称する）である。チルドロネート２ナトリウムは特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロニック酸は特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートおよびレシンドロネートは特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロニック酸は特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは酸または可溶性アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で投与してよい。ポリホスホネートの加水分解可能なエステルも同様に包含される。特定の例にはエタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒロドキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸および薬学的に許容されるその塩が包含される。   Exemplary bone resorption inhibiting polyphosphates include polyphosphonates of the type described in US Pat. No. 3,683,080, which is incorporated herein by reference. A preferred polyphosphonate is geminal diphosphonate (also referred to as bisphosphonate). Tiludronate disodium is a particularly preferred polyphosphonate. Ibandronic acid is a particularly preferred polyphosphonate. Alendronate and resindronate are particularly preferred polyphosphonates. Zoledronic acid is a particularly preferred polyphosphonate. Other preferred polyphosphonates are 6-amino-1-hydroxy-hexylidene-bisphosphonic acid and 1-hydroxy-3 (methylpentylamino) -propylidene-bisphosphonic acid. The polyphosphonate may be administered in the form of an acid or a soluble alkali metal salt or alkaline earth metal salt. Also included are hydrolysable esters of polyphosphonates. Specific examples include ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, methanediphosphonic acid, pentane-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, methanedichlorodiphosphonic acid, methanehydroxydiphosphonic acid, ethane -1-amino-1,1-diphosphonic acid, ethane-2-amino-1,1-diphosphonic acid, propane-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, propane-N, N-dimethyl- 3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, propane-3,3-dimethyl-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, phenylaminomethane diphosphonic acid, N, N-dimethyl Aminomethane diphosphonic acid, N (2-hydroxyethyl) aminomethane diphosphonic acid, butane-4-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphone , Pentane-5-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonic acid, hexane-6-amino-1-hydroxy-1,1 salts thereof diphosphonic acid and pharmaceutically acceptable are included.

特に、本発明の化合物は哺乳類のエストロゲンアゴニスト／拮抗剤と組み合わせてよい。何れかのエストロゲンアゴニスト／拮抗剤を本発明の組み合わせの特徴において使用してよい。エストロゲンアゴニスト／拮抗剤という用語はエストロゲン受容体と結合し、骨のターンオーバーを抑制し、そして／または骨損失を防止する化合物を指す。特にエストロゲン拮抗剤は、本明細書においては、哺乳類組織におけるエストロゲン受容体部位に結合し、組織１つ以上においてエストロゲンの作用を模倣することができる化学物質として定義する。エストロゲン拮抗剤は、本明細書においては、哺乳類組織におけるエストロゲン受容体部位に結合し、組織１つ以上においてエストロゲンの作用をブロックすることができる化学物質として定義する。このような活性は標準的な試験法、例えばエストロゲン受容体結合試験、標準的な骨組織形態学および密度測定法、およびＥｒｉｋｓｅｎ Ｅ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐ１−７４；Ｇｒｉｅｒ Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ Ｉｎ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ Ｈ．Ｗ．ａｎｄ Ｆｏｇｅｌｍａｎ Ｉ．，Ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，Ｍａｒｔｉｎ Ｄｕｎｉｔｚ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ １９９４，ｐ．１−２９６に従って当業者が容易に測定できる。種々のこのような化合物が以下に記載する参考文献に記載されている。   In particular, the compounds of the invention may be combined with a mammalian estrogen agonist / antagonist. Any estrogen agonist / antagonist may be used in the combination features of the present invention. The term estrogen agonist / antagonist refers to a compound that binds to the estrogen receptor, inhibits bone turnover, and / or prevents bone loss. In particular, estrogen antagonists are defined herein as chemicals that can bind to estrogen receptor sites in mammalian tissues and mimic the effects of estrogen in one or more tissues. An estrogen antagonist is defined herein as a chemical that can bind to an estrogen receptor site in mammalian tissue and block the action of estrogen in one or more tissues. Such activity is determined by standard assays such as estrogen receptor binding assays, standard bone histology and densitometry, and Eriksen E. et al. F. et al. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, p1-74; J. et al. et al. The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol. 1996, 31 (1): 50-62; Wahner H. et al. W. and Fogelman I .; The Evaluation of Osteology: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice. , Martin Dunitz Ltd. London 1994, p. It can be easily measured by those skilled in the art according to 1-296. A variety of such compounds are described in the references set forth below.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤はＷｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８，３９０１−３９１１に開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブタ−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。   Another preferred estrogen agonist / antagonist is described in Wilson et al. , Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911, 3- (4- (1,2-diphenyl-but-1-enyl) -phenyl) -acrylic acid.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,５３６,５１６に開示されているタモキシフェン：（エタンアミン、２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））および関連の化合物である。   Another preferred estrogen agonist / antagonist is tamoxifen disclosed in US Pat. No. 4,536,516, incorporated herein by reference: (ethanamine, 2-(-4- (1,2-diphenyl-1-butenyl). ) Phenoxy) -N, N-dimethyl, (Z) -2-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1: 1)) and related compounds.

別の関連化合物は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,６２３,６６０に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。   Another related compound is 4-hydroxy tamoxifen disclosed in US Pat. No. 4,623,660, incorporated herein by reference.

好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,４１８,０６８に記載されているラロキシフェン：（メタノン、塩酸（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）である。   A preferred estrogen agonist / antagonist is raloxifene described in US Pat. No. 4,418,068, incorporated herein by reference: (methanone, hydrochloride (6-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) benzo [b] Thien-3-yl) (4- (2- (1-piperidinyl) ethoxy) phenyl).

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,９９６,２２５に記載されているトレミフェン：（エタンアミン、２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））である。   Another preferred estrogen agonist / antagonist is toremifene as described in US Pat. No. 4,996,225, incorporated herein by reference: (ethanamine, 2- (4- (4-chloro-1,2-diphenyl- 1-butenyl) phenoxy) -N, N-dimethyl-, (Z)-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1: 1)).

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許３,８２２,２８７に記載されているセントクロマン：１−（２−（（４−（−メトキシ−２，２ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。やはり好ましいものはレボルメロキシフェンである。   Another preferred estrogen agonist / antagonist is the centchroman: 1- (2-((4-(-methoxy-2,2 dimethyl-) described in US Pat. No. 3,822,287, incorporated herein by reference. 3-phenyl-chroman-4-yl) -phenoxy) -ethyl) -pyrrolidine, again preferred is levormeloxifene.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許４,８３９,１５５に記載されているイドキシフェン:（Ｅ）−１−（２−（４−（２−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。   Another preferred estrogen agonist / antagonist is idoxifene: (E) -1- (2- (4- (2- (4-iodo) described in US Pat. No. 4,839,155, incorporated herein by reference. -Phenyl) -2-phenyl-but-1-enyl) -phenoxy) -ethyl) -pyrrolidinone.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許５,４８８,０５８に記載されている２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。   Another preferred estrogen agonist / antagonist is 2- (4-methoxy-phenyl) -3- [4- (2-piperidine-1) described in US Pat. No. 5,488,058, incorporated herein by reference. -Yl-ethoxy) -phenoxy] -benzo [b] thiophen-6-ol.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる米国特許５,４８４,７９５に記載されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。   Another preferred estrogen agonist / antagonist is 6- (4-hydroxy-phenyl) -5- (4- (2-piperidine-1) described in US Pat. No. 5,484,795, incorporated herein by reference. -Yl-ethoxy) -benzyl) -naphthalen-2-ol.

別の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤はＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃに譲渡されているＰＣＴ公開ＷＯ９５／１０５１３に製造法と共に開示されている（４−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。   Another preferred estrogen agonist / antagonist is disclosed with the preparation method in PCT Publication WO 95/10513 assigned to Pfizer Inc (4- (2- (2-azabicyclo [2.2.1] hept-2- Yl) -ethoxy) -phenyl)-(6-hydroxy-2- (4-hydroxy-phenyl) -benzo [b] thiophen-3-yl) -methanone.

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は化合物ＴＳＥ−４２４（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびアラゾキシフェンである。   Other preferred estrogen agonist / antagonists are the compounds TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) and Arazoxifene.

他の好ましいエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は参照により本明細書に組み込まれる共通譲渡されている米国特許５,５５２,４１２に記載されている化合物を包含する。そこに記載されている特に好ましい化合物は以下の通りである。   Other preferred estrogen agonist / antagonists include the compounds described in commonly assigned US Pat. No. 5,552,412 which is incorporated herein by reference. Particularly preferred compounds described therein are as follows.

シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール（ラソフォキシフェンとしても知られている）；
シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
シス−１−（６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４’’−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；および、
１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 Cis-6- (4-fluoro-phenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
(-)-Cis-6-phenyl-5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol (lasofoxyphene) Also known as);
Cis-6-phenyl-5- (4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol;
Cis-1- (6′-pyrrolidinoethoxy-3′-pyridyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;
1- (4′-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2- (4 ″ -fluorophenyl) -6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;
Cis-6- (4-hydroxyphenyl) -5- (4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy) -phenyl) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol; and
1- (4′-pyrrolidinoethoxyphenyl) -2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.

他のエストロゲンアゴニスト／拮抗剤は米国特許４,１３３,８１４に記載されている（参照により本明細書に組み込まれる）。米国特許４,１３３,８１４は２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。   Other estrogen agonist / antagonists are described in US Pat. No. 4,133,814 (incorporated herein by reference). U.S. Pat. No. 4,133,814 discloses derivatives of 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene and 2-phenyl-3-aroylbenzothiophene-1-oxide.

本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用できる他の抗骨粗鬆症剤は例えば以下のもの、即ち、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）（骨異化剤）；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）分泌促進剤（例えば米国特許６,１３２,７７４参照）、特にカルシウム受容体拮抗剤；カルシトニン；およびビタミンＤおよびビタミンＤ類縁体を包含する。   Other anti-osteoporosis agents that can be used as the second agent in combination with the compound of the present invention include, for example, the following: parathyroid hormone (PTH) (bone catabolizing agent); parathyroid hormone (PTH) secretion promoter (eg, US Pat. No. 6,132,774), especially calcium receptor antagonists; calcitonin; and vitamin D and vitamin D analogs.

何れかの選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）を本発明の化合物と組み合わせて使用できる。選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）はアンドロゲン活性を有し組織選択的作用を示す化合物である。ＳＡＲＭ化合物はアンドロゲン受容体アゴニスト、部分的アゴニスト、部分的拮抗剤または拮抗剤として機能できる。適当なＳＡＲＭの例は酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピロリジノ［３，２−ｇ］キノリン誘導体、１，２−ジヒドロピリジノ［５，６−ｇ］キノリン誘導体およびピペリジノ−［３，２−ｇ］キノリノン誘導体を包含する。   Any selective androgen receptor modulator (SARM) can be used in combination with the compounds of the present invention. A selective androgen receptor modulator (SARM) is a compound having androgenic activity and showing a tissue selective action. A SARM compound can function as an androgen receptor agonist, partial agonist, partial antagonist or antagonist. Examples of suitable SARMs are cyproterone acetate, chlormadinone, flutamide, hydroxyflutamide, bicalutamide, nilutamide, spironolactone, 4- (trifluoromethyl) -2 (1H) -pyrrolidino [3,2-g] quinoline derivatives, 1,2- It includes dihydropyridino [5,6-g] quinoline derivatives and piperidino- [3,2-g] quinolinone derivatives.

（１ｂ，２ｂ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３’Ｈ−シクロプロパ［１，２］プレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオンとしても知られているシプテロンは米国特許３,２３４,０９４に開示されている。１７−（アセチルオキシ）−６−クロロプレグナ−４，６−ジエン−３，２０−ジオンとしても知られているクロロマジノンは酢酸塩形態において抗アンドロゲンとして機能し、米国特許３,４８５,８５２に開示されている。５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−イミダゾリジンジオンおよび商品名Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ(R)としても知られるニルタミドは米国特許４,０９７,５７８に開示されている。２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドおよび商品名Ｅｕｌｅｘｉｎ(R)として知られているフルタミドは米国特許３,８４７,９８８に記載されている。４’−シアノ−ａ’，ａ’，ａ’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドおよび商品名Ｃａｓｏｄｅｘ(R)としても知られているビカルタミドＥＰ−１００１７２に開示されている。ビクルタミドのエナンチオマーはＴｕｃｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈｅｓｔｅｒｔｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，８８５−８８７において考察されている。多くの組織において知られているアンドロゲン受容体拮抗剤であるヒドロキシフルタミドはＨｏｆｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９９，１４，１３３０−１３３７に開示されている通り、骨芽細胞によるＩＬ−６生産に対する作用についてＳＡＲＭとして機能することが示唆されている。別のＳＡＲＭは米国特許６,０１７,９２４；ＷＯ０１／１６１０８、ＷＯ０１／１６１３３、ＷＯ０１／１６１３９、ＷＯ０２／００６１７、ＷＯ０２／１６３１０、米国特許出願２００２／００９９０９６、米国特許出願２００３／００２２８６８、ＷＯ０３／０１１３０２およびＷＯ０３／０１１８２４に開示されている。上記した参考文献は全て参照により本明細書に組み込まれる。 Also known as (1b, 2b) -6-chloro-1,2-dihydro-17-hydroxy-3′H-cyclopropa [1,2] pregna-1,4,6-triene-3,20-dione Cypterone is disclosed in US Pat. No. 3,234,094. Chlormadinone, also known as 17- (acetyloxy) -6-chloropregna-4,6-diene-3,20-dione, functions as an antiandrogen in the acetate form and is disclosed in US Pat. No. 3,485,852. ing. 5,5-dimethyl-3-nilutamide, also known as [4-nitro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -2,4-imidazolidinedione and trade name Nilandron (R) U.S. Patent 4,097,578 Is disclosed. 2-methyl -N- flutamide, known as [4-nitro-3- (trifluoromethyl) phenyl] propanamide and the trade name Eulexin (R) is described in U.S. Patent 3,847,988. 4'-cyano -a ', a', a'- trifluoro-3- (4-fluorophenyl) -2- hydroxy-2-methyl propiononitrile -m- toluidide and the trade name known as Casodex (R) Bicalutamide EP-1000017. The enantiomer of bicletamide is described by Tucker and Chesterton, J.A. Med. Chem. 1988, 31, 885-887. Hydroxyflutamide, an androgen receptor antagonist known in many tissues, has been described by Hofbauer et al. , J .; Bone Miner. Res. As disclosed in 1999, 14, 1330-1337, it is suggested to function as a SARM with respect to the effect on osteoblast-induced IL-6 production. Other SARMs are US Pat. No. 6,017,924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, US Patent Application 2002/099096, US Patent Application 2003/0022868, WO 03/011302 and It is disclosed in WO03 / 011824. All of the above references are incorporated herein by reference.

上記した化合物のための原料および試薬は容易に入手できるか、または有機合成の従来法を用いて当業者が容易に合成できる。例えば本明細書において使用する化合物の多くは、科学的価値や市場要求性が大きい化合物に関連するかこれより誘導されるものであり、従ってこのような化合物の多くは市販されているか、または文献に報告されているか、または文献記載の方法により他の市販の物質から容易に製造できる。   Raw materials and reagents for the above compounds are readily available or can be readily synthesized by those skilled in the art using conventional methods of organic synthesis. For example, many of the compounds used herein are related to or derived from compounds of high scientific value and market demand, and thus many such compounds are commercially available or are in the literature. Or can be readily prepared from other commercially available materials by methods described in the literature.

本発明の化合物またはその合成における中間体の一部は不斉炭素原子を有し、従って、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によりその物理化学的相違に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは例えばキラルＨＰＬＣ法によるかまたは、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより分離できる。更にまた、酸性または塩基性の部分を含有する化合物またはその合成における中間体のエナンチオマー混合物は光学的に純粋なキラルの塩基または酸（例えば１−フェニル−エチルアミンまたは酒石酸）とのジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶によりジアステレオマーを分離し、その後中和して塩を分解し、相当する純粋なエナンチオマーとすることにより、その相当する純粋なエナンチオマーに分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマーおよびこれらの混合物を含む全てのこのような異性体は、本発明の化合物を含む本発明の化合物の全てに関して本発明の部分とみなされる。更にまた、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり、そして本発明の部分とみなされる。   Some of the compounds of the invention or intermediates in their synthesis have asymmetric carbon atoms and are therefore enantiomers or diastereomers. Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physical chemical differences by methods known per se, such as chromatography and / or fractional crystallization. Enantiomers can be converted, for example, by chiral HPLC methods or by reaction with suitable optically active compounds (eg alcohols) to convert enantiomeric mixtures into diastereomeric mixtures, to separate diastereomers, and to individual diastereomers. Can be separated by converting to the corresponding pure enantiomer (eg hydrolysis). Furthermore, a compound containing an acidic or basic moiety or an enantiomeric mixture of intermediates in the synthesis thereof may be a diastereomeric salt with an optically pure chiral base or acid (eg 1-phenyl-ethylamine or tartaric acid). And can be separated into the corresponding pure enantiomers by separating the diastereomers by fractional crystallization and then neutralizing to decompose the salt to the corresponding pure enantiomer. All such isomers, including diastereomers, enantiomers and mixtures thereof are considered as part of this invention with respect to all of the compounds of this invention including those of the present invention. Furthermore, some of the compounds of this invention are atropisomers (eg, substituted biaryls) and are considered as part of this invention.

より詳細には、本発明の化合物は０〜５０％イソプロパノール（好ましくは２〜２０％）および０〜５％アルキルアミン（好ましくは０．１％ジエチルアミン）を含有する炭化水素（好ましくはヘプタンまたはヘキサン）よりなる移動相を用いて非対称樹脂（好ましくはＣｈｉｒａｌｃｅｌTMＡＤまたはＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａより入手））上のクロマトグラフィー（好ましくは高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］）を用いて最終化合物またはその合成中間体の合成においてそれらのラセミ化合物を分割することによりエナンチオマーリッチ形態で得てよい。画分を含有する生成物の濃縮により所望の物質が得られる。 More particularly, the compounds of the present invention comprise a hydrocarbon (preferably heptane or hexane) containing 0-50% isopropanol (preferably 2-20%) and 0-5% alkylamine (preferably 0.1% diethylamine). ) Using a mobile phase consisting of an asymmetric resin (preferably Chiralcel ™ AD or OD (obtained from Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania)) with the final compound or preferably using high performance liquid chromatography [HPLC] They may be obtained in enantiomeric rich form by resolution of their racemates in the synthesis of their synthetic intermediates. Concentration of the product containing fractions yields the desired material.

本発明の化合物の一部は酸性であり、薬学的に許容されるカチオンとの塩を形成する。本発明の化合物の一部は塩基性であり、薬学的に許容されるアニオンとの塩を形成する。このような塩は全て本発明の範囲内であり、それらは、適宜、水性、非水性または部分水性の媒体中に通常は化学量論的な比率で酸性および塩基性の物質を組み合わせるような、従来の方法により製造できる。塩は濾過によるか、非溶媒を用いた沈殿とその後の濾過によるか、溶媒の蒸発によるか、または、水溶液の場合は、凍結乾燥によるかして、適宜、回収する。化合物はエタノール、ヘキサンまたは水／エタノール混合物のような適切な溶媒中に溶解することにより結晶形態で得ることができる。   Some of the compounds of the present invention are acidic and form salts with pharmaceutically acceptable cations. Some of the compounds of this invention are basic and they form a salt with a pharmaceutically acceptable anion. All such salts are within the scope of the present invention, where appropriate to combine acidic and basic substances, usually in stoichiometric proportions in aqueous, non-aqueous or partially aqueous media, It can be manufactured by conventional methods. The salt is appropriately recovered by filtration, by precipitation with a non-solvent and subsequent filtration, by evaporation of the solvent, or in the case of an aqueous solution by lyophilization. The compound can be obtained in crystalline form by dissolving in a suitable solvent such as ethanol, hexane or a water / ethanol mixture.

更にまた、本発明の化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合は、それらも本発明の範囲に包含される。   Furthermore, when the compounds of the present invention form hydrates or solvates, they are also included within the scope of the present invention.

本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩は全て哺乳類、特にヒトにおけるコレステロールエステル転移蛋白活性を阻害する薬剤として治療用途に適用される。即ち、本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトにおいて、血漿中ＨＤＬコレステロール、その関連成分、およびそれらにより行われる機能を上昇させる。その活性のため、これらの試薬は哺乳類、特にヒトにおいて、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、Ａｐｏ−Ｂ、ＬＤＬコレステロールおよびその関連の成分の血漿中濃度も低下させる。更にまた、これらの化合物はＬＤＬコレステロールとＨＤＬコレステロールを等しくすることにおいても有用である。従って、これらの化合物はアテローム性動脈硬化症および心臓血管疾患、例えば冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、低アルファリポ蛋白血症、高ベータリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび関連成分、高ＬＤＬおよび関連成分、上昇したＬｐ（ａ）、上昇した小型緻密ＬＤＬ、上昇したＶＬＤＬおよび関連成分、および食餌後の脂血症の発症および発生率に関連すると考えられる種々の異脂肪血症の治療および是正のために有用である。   The compounds of the present invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs are all applied therapeutically as agents that inhibit cholesterol ester transfer protein activity in mammals, particularly humans. That is, the compounds of the present invention increase plasma HDL cholesterol, its related components, and the functions performed by them in mammals, particularly humans. Due to their activity, these reagents also reduce plasma concentrations of triglycerides, VLDL cholesterol, Apo-B, LDL cholesterol and related components in mammals, particularly humans. Furthermore, these compounds are also useful in equalizing LDL cholesterol and HDL cholesterol. Thus, these compounds are used in atherosclerosis and cardiovascular diseases such as coronary artery disease, coronary heart disease, coronary artery disease, peripheral vascular disease, low alpha lipoproteinemia, high beta lipoproteinemia, hypertriglyceridemia, Hypercholesterolemia, familial hypercholesterolemia, low HDL and related components, high LDL and related components, elevated Lp (a), elevated small compact LDL, elevated VLDL and related components, and postprandial lipemia It is useful for the treatment and correction of various dyslipidemias thought to be related to the onset and incidence of the disease.

更にまたＣＥＴＰ欠損動物（マウス）への機能的ＣＥＴＰ遺伝子の導入は低減したＨＤＬ濃度（Ａｇｅｌｌｏｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９１）２６６：１０７９６−１０８０１）およびアテローム性動脈硬化症への罹患性の増大（Ｍａｒｏｔｔｉ， Ｋ．Ｒ．ｅｔ ａｌ：Ｎａｔｕｒｅ（１９９３）３６４：７３−７５）をもたらす。更にまた、抑制性の抗体によるＣＥＴＰ活性の阻害はハムスター（Ｅｖａｎｓ，Ｇ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ：Ｊ．ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９４）３５：１６３４−１６４５）およびウサギ（Ｗｈｉｔｌｏｃｋ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ：Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９８９）８４：１２９−１３７）においてＨＬＤ−コレステロールを上昇させる。ＣＥＴＰｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注射による血漿中ＣＥＴＰ上昇の抑制はコレステロール給餌ウサギにおいてアテローム性動脈硬化症を低減している（Ｓｕｇａｎｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ：Ｊ．ｏｆ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：５０３３−５０３６）。重要な点は、遺伝子突然変異により血漿中ＣＥＴＰが欠損しているヒト対象は顕著に上昇した血漿中ＨＤＬコレステロール濃度およびＨＤＬの主要アポ蛋白成分であるアポリポ蛋白Ａ−Ｉを有する。更に、大部分は顕著に低下した血漿中ＬＤＬコレステロールおよびアポリポ蛋白Ｂ（ＬＤＬの主要なアポリポ蛋白成分）を示す（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．：Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９０）３２３：１２３４−１２３８）。   Furthermore, the introduction of a functional CETP gene into CETP-deficient animals (mouse) has a reduced HDL concentration (Agellon, LB, et al: J. Biol. Chem. (1991) 266: 10796-10801) and atherogenicity. Resulting in increased susceptibility to arteriosclerosis (Marotti, KR et al: Nature (1993) 364: 73-75). Furthermore, inhibition of CETP activity by inhibitory antibodies has been demonstrated in hamsters (Evans, G, F., et al: J. of Lipid Research (1994) 35: 164-1645) and rabbits (Witlock, ME, et. al: J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). Inhibition of plasma CETP elevation by intravenous injection of antisense oligodeoxynucleotides against CETP mRNA has reduced atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits (Sugano, M., et al: J. of Biol. Chem. ( 1998) 273: 5033-5036). Importantly, human subjects that are deficient in plasma CETP due to genetic mutations have significantly elevated plasma HDL cholesterol levels and apolipoprotein AI, the major apoprotein component of HDL. Furthermore, most show significantly reduced plasma LDL cholesterol and apolipoprotein B (the main apolipoprotein component of LDL) (Inazu, A., Brown, ML, Hesler, CB, et al. : N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238).

心臓血管、脳血管および末梢血管の疾患の発症に関して、ＨＤＬコレステロール濃度とＨＤＬ関連リポ蛋白の間に負の相関があり、そして、血中のトリグリセリド、ＬＤＬコレステロールおよびその関連アポリポ蛋白との間に正の相関があるとすれば、本発明の化合物、そのプロドラッグおよびこのような化合物およびプロドラッグの塩は、それらの薬理学的作用により、アテローム性動脈硬化症およびその関連疾患状態の防止、停止および／または退行のために有用である。これらには、心臓血管障害（例えばアンギナ、虚血症、心臓虚血および心筋梗塞）、心臓血管疾患治療による合併症（例えば再灌流障害および血管形成再狭窄）、高血圧、高血圧に伴う上昇した心臓血管の危険性、卒中、臓器移植に関わるアテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、認知不全（例えばアテローム性動脈硬化症、一過性の脳虚血発作、神経変性、ニューロン不全およびアルツハイマー病の遅延した発症または進行に続く認知症）、酸化ストレスの上昇、Ｃ反応性蛋白濃度上昇、代謝症候群およびＨｂＡ１Ｃ濃度上昇が包含される。   There is a negative correlation between HDL cholesterol levels and HDL-related lipoproteins with respect to the development of cardiovascular, cerebrovascular and peripheral vascular diseases, and positive between blood triglycerides, LDL cholesterol and related apolipoproteins. The compounds of the present invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs, due to their pharmacological action, prevent or stop atherosclerosis and its related disease states. And / or useful for regression. These include cardiovascular disorders (eg angina, ischemia, cardiac ischemia and myocardial infarction), complications from cardiovascular disease treatment (eg reperfusion injury and angiogenic restenosis), hypertension, elevated heart associated with hypertension Vascular risk, stroke, atherosclerosis involved in organ transplantation, cerebrovascular disease, cognitive deficits (eg, atherosclerosis, transient ischemic attack, neurodegeneration, neuronal failure and delayed Alzheimer's disease Dementia following onset or progression), increased oxidative stress, elevated C-reactive protein levels, metabolic syndrome and elevated HbA1C levels.

上昇したＨＤＬ濃度に広範に関連する有利な作用のため、ＨＤＬ上昇能力によりヒトにおいてＣＥＴＰ活性を阻害する薬剤はまた、多くの他の疾患領域においても価値ある多くの治療法をもたらす。   Because of the beneficial effects that are broadly related to elevated HDL levels, agents that inhibit CETP activity in humans by their ability to raise HDL also provide many therapeutic approaches that are valuable in many other disease areas.

即ち、本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩がコレステロールエステル転移を抑制することによりリポ蛋白組成を改変する能力があるとすれば、それらは糖尿病に関連する血管の合併症、糖尿病に関連するリポ蛋白異常、および、糖尿病および血管疾患に関連する性的機能不全の治療において有用である。高脂血症は真性糖尿病の患者の大部分において存在している（Ｈｏｗａｒｄ，Ｂ．Ｖ．１９８７，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２８，６１３）。正常な脂質濃度が存在する場合であっても、糖尿病対象は心臓血管疾患のより高い危険性を経験する（Ｋａｎｎｅｌ，Ｗ．Ｂ．ａｎｄ ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｌ．１９７９，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２，１２０）。ＣＥＴＰ媒介コレステリルエステル転移はインスリン依存性（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｕｂｂａｕａｇ，Ｐ．Ｖ．ａｎｄ Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．１９９１，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２１，１６１）び非インスリン依存性（Ｂａｇｄａｔｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｍ．Ｃ．，Ｌａｎｅ．Ｊ．ａｎｄ Ｓｕｂｂａｉａｈ，１９９３．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０４，６９）の糖尿病の両方において異常な上昇を示すことがわかっている。コレステロール転移の異常な上昇はよりアテローム形成性であるＶＬＤＬおよびＬＤＬの関して特に、リポ蛋白の組成を変化させることが示唆されている（Ｂａｇｄａｄｅ，Ｊ．Ｄ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．Ｌ．，ａｎｄ Ｃｌａｒｋｓｏｎ，Ｔ．Ｂ．１９９５．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３６，７９５）。これらの変化は日常的な脂質のスクリーニングの間には必ずしも観察されない。即ち、本発明は糖尿病の状態の結果としての血管の合併症の危険性を低下させる場合に有用である。   That is, given the ability of the compounds of the invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs to modify lipoprotein composition by inhibiting cholesterol ester transfer, they are associated with the blood vessels associated with diabetes. It is useful in the treatment of complications, lipoprotein abnormalities associated with diabetes, and sexual dysfunction associated with diabetes and vascular disease. Hyperlipidemia is present in the majority of patients with diabetes mellitus (Howard, BV 1987, J. Lipid Res. 28, 613). Even in the presence of normal lipid concentrations, diabetic subjects experience a higher risk of cardiovascular disease (Kannel, WB and McGee, DL 1979, Diabetes Care 2,120). CETP-mediated cholesteryl ester transfer is insulin dependent (Bagdade, JD, Subbaug, PV and Ritter, MC 1991, Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) and non-insulin dependent ( Bagdate, JD, Ritter, MC, Lane. J. and Subbaiah, 1993. Atherosclerosis 104, 69) have been shown to show abnormal elevations. Abnormal elevation of cholesterol transfer has been suggested to alter the composition of lipoproteins, particularly with respect to VLDL and LDL, which are more atherogenic (Bagdade, JD, Wagner, JD, Rudel). , LL, and Clarkson, TB 1995. J. Lipid Res. 36, 795). These changes are not necessarily observed during routine lipid screening. That is, the present invention is useful in reducing the risk of vascular complications as a result of a diabetic condition.

記載した薬剤は肥満および肥満に関連する心臓血管危険性の上昇の治療において有用である。ヒト（Ｒａｄｅａｕ，Ｔ．，Ｌａｕ，Ｐ．，Ｒｏｂｂ，Ｍ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ａｉｌｈａｕｄ，Ｇ．ａｎｄＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９５．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６（１２）：２５５２−６１）および非ヒト霊長類（Ｗｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｒ．ａｎｄ Ｒｕｄｅｌ，Ｌ．，１９９１．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．８７（５）：１５５９−６６）の両方において、ＣＥＴＰのｍＲＮＡは脂肪組織において高濃度で発現される。脂肪メッセージは脂肪給餌により増大し（Ｍａｒｔｉｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｃｏｎｎｅｌｌｙ，Ｐ．Ｗ．，Ｎａｎｃｏｏ，Ｄ．，Ｗｏｏｄ，Ｎ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｊ．，Ｍａｇｕｉｒ，Ｇ．Ｑｕｉｎｅｔ，Ｅ．，Ｔａｌｌ，Ａ．Ｒ．，Ｍａｒｃｅｌ，Ｙ．Ｌ．ａｎｄ ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９３．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３４（３）：４３７−４６）、そして機能的転移蛋白に翻訳され、そして、分泌を介して血漿中ＣＥＴＰ濃度に大きく影響する。ヒトの脂肪細胞においては、コレステロールの大部分が血漿中ＬＤＬおよびＨＤＬにより与えられる（Ｆｏｎｇ，Ｂ．Ｓ．，ａｎｄ Ａｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ａｃｔａ．１００４（１）：５３−６０）。ＨＤＬコレステリルエステルの取り込みは大部分がＣＥＴＰに依存している（Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｆ．，Ｌａｕ，Ｐ．，ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．，Ｄｏｅｌｌｅ，Ｈ．，Ｍｉｌｎｅ，Ｒ．ａｎｄ ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｒ．，１９９７．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２７２（３８）：２３５７２−７）。肥満対象における脂肪細胞へのＨＤＬの結合の増大と組み合わせられたＨＤＬコレステリルの取り込みを刺激するＣＥＴＰのこの能力（Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｊ．Ｇ．，Ｆｏｎｇ，Ｂ．，Ｊｕｌｉｅｎ，Ｐ．，Ｄｅｓｐｒｅｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｒｏｔｓｔｅｉｎ，Ｌ．ａｎｄ Ａｎｇｅｌ，Ａ．，１９８９．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ．１３（５）：６９９−７０９）は、これらの対象における低ＨＤＬ表現型を発生させることのみならず、コレステロールの蓄積を促進することによる肥満そのものの発症においてもＣＥＴＰの役割を示唆している。従ってこの過程をブロックするＣＥＴＰ活性の抑制は体重減少をもたらす場合に食餌療法の有用な補助として機能する。   The described agents are useful in the treatment of obesity and the increased cardiovascular risk associated with obesity. Humans (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995. Journal of Lipid Research, 36 (12): 2552-61) and non-humans. In both primates (Wuinet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L., 1991. Journal of Clinical Investigation. 87 (5): 1559-66), CETP mRNA is found in adipose tissue. Expressed at high concentrations. Fat messages increase with fat feeding (Martin, LJ, Connelly, PW, Nancoo, D., Wood, N., Zhang, ZJ, Magir, G. Quinet, E., Tall. , AR, Marcel, YL and McPherson, R., 1993. Journal of Lipid Research. 34 (3): 437-46), and translated into a functional transfer protein and via secretion It greatly affects the plasma CETP concentration. In human adipocytes, the majority of cholesterol is contributed by plasma LDL and HDL (Fong, BS, and Angel, A., 1989. Biochimica et Biophysical Acta. 1004 (1): 53-60). . HDL cholesteryl ester incorporation is largely dependent on CETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and McPherson, R., 1997. Journal of Biological Chemistry.272 (38): 23572-7). This ability of CETP to stimulate HDL cholesteryl uptake combined with increased binding of HDL to adipocytes in obese subjects (Jimenez, JG, Fong, B., Julien, P., Despres, J.P. , Rotstein, L. and Angel, A., 1989. International Journal of Obesity.13 (5): 699-709) not only produces a low HDL phenotype in these subjects, but also the accumulation of cholesterol. It also suggests a role for CETP in the development of obesity itself by promoting it. Therefore, inhibition of CETP activity that blocks this process serves as a useful adjunct to dietary therapy when it results in weight loss.

ＣＥＴＰ阻害剤はグラム陰性敗血症および敗血症性ショックによる炎症の治療において有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身毒性は大部分が内毒素、即ち広範な炎症を誘発する細菌の外表面から放出されたリポ多糖類（ＬＰＳ）によるものである。リポ多糖類はリポ蛋白と複合体を形成できる（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，ａｎｄ Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｂ．，１９８１．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６７，８２７−３７）。インビトロの試験はＨＤＬへのＬＰＳの結合が炎症のメディエーターの生産および放出を大きく低減することを示している（Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ａ．Ｒ．，１９７８．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６２，１３１３−２４）。インビボの試験はヒトａｐｏ−ＡＩおよび上昇したＨＤＬ濃度を発現するトランスジェニックマウスが敗血症性ショックから保護されることを示している（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。重要な点は、内毒素で攻撃されたヒトへの再構成したＨＤＬの投与は低下した炎症応答をもたらしたことである（Ｐａｊｋｒｔ，Ｄ．，Ｄｏｒａｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｋｏｓｔｅｒ，Ｆ．，Ｌｅｒｃｈ，Ｐ．Ｇ．，Ａｒｎｅｔ，Ｂ．，ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｏｌｌ，Ｔ．，ｔｅｎ Ｃａｔｅ，Ｊ．Ｗ．，ａｎｄ ｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．１９９６．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４，１６０１−０８）。ＣＥＴＰ阻害剤はそれがＨＤＬ濃度を上昇させるという事実により、炎症および敗血症性ショックの発症を減少させる。これらの化合物は内毒素血症、自己免疫疾患および他の全身疾患の適応症、臓器または組織の移植拒絶および癌の治療においても有用である。   CETP inhibitors are useful in the treatment of inflammation due to Gram-negative sepsis and septic shock. For example, the systemic toxicity of Gram-negative sepsis is largely due to endotoxin, a lipopolysaccharide (LPS) released from the outer surface of bacteria that induces extensive inflammation. Lipopolysaccharides can form complexes with lipoproteins (Ulevitch, RJ, Johnston, AR, and Weinstein, DB, 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37). In vitro studies have shown that LPS binding to HDL greatly reduces the production and release of mediators of inflammation (Ulevitch, RJ, Johnston, AR, 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24). In vivo studies have shown that transgenic mice expressing human apo-AI and elevated HDL concentrations are protected from septic shock (Levine, DM, Parker, TS, Donnelly, T M., Walsh, AM, and Rubin, AL 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Importantly, administration of reconstituted HDL to humans challenged with endotoxin resulted in a reduced inflammatory response (Pajkrt, D., Doran, JE, Koster, F., Lerch). , PG, Arnet, B., van der Poll, T., ten Cate, JW, and van Deventer, SJH 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08) . A CETP inhibitor reduces the onset of inflammation and septic shock due to the fact that it increases HDL levels. These compounds are also useful in the treatment of endotoxemia, autoimmune diseases and other systemic diseases indications, organ or tissue transplant rejection and cancer.

哺乳類（例えばヒト、男性または女性）における上記した疾患／状態の治療における薬剤としての本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩の有用性は従来の試験法および後述するインビボの試験法における本発明の化合物の活性により示される。インビボの試験（当業者の知る適切な改変を伴う）を用いて他の脂質またはトリグリセリド制御剤並びに本発明の化合物の活性を測定してよい。以下に記載する複合プロトコルは本明細書に記載した脂質およびトリグリセリド剤（例えば本発明の化合物）の組み合わせの有用性を示す場合に有用である。このような試験法はまた本発明の化合物、そのプロドラッグおよびそのような化合物およびプロドラッグの塩（または本明細書に記載する他の薬剤）の活性を相互に、そして他の既知化合物の活性と比較することが可能となる手段を提供する。これらの比較の結果はそのような疾患の治療のためのヒトを含む哺乳類における用量水準の決定のために有用である。   The utility of the compounds of the present invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs as medicaments in the treatment of the above mentioned diseases / conditions in mammals (eg humans, men or women) will be described in the conventional test methods and below. Illustrated by the activity of the compounds of the invention in an in vivo test method. In vivo tests (with appropriate modifications known to those skilled in the art) may be used to measure the activity of other lipid or triglyceride regulators as well as compounds of the invention. The complex protocols described below are useful in demonstrating the usefulness of combinations of lipids and triglyceride agents (eg, compounds of the present invention) described herein. Such test methods may also determine the activity of the compounds of the invention, their prodrugs and salts of such compounds and prodrugs (or other agents described herein) with each other and with the activity of other known compounds. A means that can be compared with the above is provided. The results of these comparisons are useful for determining dose levels in mammals, including humans, for the treatment of such diseases.

以下のプロトコルは当然ながら当業者が変更することができる。   The following protocols can of course be modified by those skilled in the art.

化合物の高アルファコレステロール血症活性は本質的にはＭｏｒｔｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６，１１９９２，１９８１およびＤｉａｓ，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．３４，２３２２，１９８８により以前記載されたとおり、リポ蛋白画分間の放射標識脂質の相対的転移の比を測定することによりコレステリルエステル転移蛋白の作用に対するこれらの化合物の作用を評価することにより測定できる。   The high alpha cholesterolemia activity of the compounds is essentially that of Morton, J. et al. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 and Dias, Clin. Chem. 34, 2322, 1988 as previously described by measuring the effect of these compounds on the action of cholesteryl ester transfer protein by measuring the ratio of the relative transfer of radiolabeled lipids between lipoprotein fractions. .

ＣＥＴＰインビトロ試験
以下は９７％（全）または希釈ヒト血漿（インビトロ）および動物血漿（エクスビボ）中のコレステリルエステル転移の試験の概略であり：それぞれ、ヒト血漿中の非ＨＤＬまたはＨＤＬリポ蛋白画分への外因性トレーサーＨＤＬまたはＬＤＬから、または、動物血漿中のＨＤＬ画分への3Ｈ標識ＬＤＬからの、3Ｈ標識コレステリルオレエート（ＣＯ）の転移を測定することにより、薬剤の存在下または非存在下におけるＣＥＴＰ活性を試験する。標識されたヒトリポ蛋白基質は血漿中の内因性ＣＥＴＰ活性を用いて3Ｈ−ＣＯをリン脂質リポソームから血漿中の全てのリポ蛋白画分に転移させるＭｏｒｔｏｎにより記載された方法と同様にして製造する。3Ｈ標識ＬＤＬおよびＨＤＬはその後、それぞれ１．０１９〜１．０６３および１．１０〜１．２１ｇ／ｍｌの密度カットにおいて逐次的に超遠心分離を行うことにより単離する。 CETP in vitro test The following is a summary of the test for cholesteryl ester transfer in 97% (total) or diluted human plasma (in vitro) and animal plasma (ex vivo): to the non-HDL or HDL lipoprotein fraction in human plasma, respectively. By measuring the transfer of 3 H-labeled cholesteryl oleate (CO) from the exogenous tracer of HDL or LDL or from 3 H-labeled LDL to the HDL fraction in animal plasma. Test for CETP activity in the presence. A labeled human lipoprotein substrate is produced in a manner similar to that described by Morton that uses endogenous CETP activity in plasma to transfer 3 H-CO from phospholipid liposomes to all lipoprotein fractions in plasma. . 3 H-labeled LDL and HDL are then isolated by sequential ultracentrifugation in density cuts of 1.019 to 1.063 and 1.10 to 1.21 g / ml, respectively.

９７％即ち全血漿の活性試験については、3Ｈ標識ＨＤＬを１０〜２５ナノモルＣＯ／ｍｌで血漿に添加し、試料を２．５〜３時間３７℃でインキュベートする。次に２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）ポリエチレングリコール８０００（Ｄｉａｓ）を等量添加することにより非ＨＤＬリポ蛋白を沈殿させた。試料を７５０ｇｘ２０分遠心分離し、そしてＨＤＬ含有上澄みに含まれる放射能を液体シンチレーション計数により測定する。ヒト血漿中にジメチルスルホキシド中の溶液としての本発明の化合物の種々の量を導入した後、放射者標識コレステリルオレエートを添加し、そして阻害剤化合物を含有しないインキュベーションと転移放射標識量を比較することにより、コレステリルエステル転移抑制活性が測定できる。 For the 97% or total plasma activity test, 3 H-labeled HDL is added to the plasma at 10-25 nanomolar CO / ml and the sample is incubated for 2.5-3 hours at 37 ° C. Next, non-HDL lipoprotein was precipitated by adding an equal amount of 20% (wt / vol) polyethylene glycol 8000 (Dias). Samples are centrifuged at 750 g x 20 minutes and the radioactivity contained in the HDL containing supernatant is measured by liquid scintillation counting. After introducing various amounts of a compound of the invention as a solution in dimethyl sulfoxide into human plasma, add radiolabeled cholesteryl oleate and compare the amount of transferred radiolabel with incubation without inhibitor compound Thus, cholesteryl ester transfer inhibitory activity can be measured.

より感度の高い試験が望まれる場合は、希釈ヒト血漿を用いた試験を利用する。この試験のために、3Ｈ−標識ＬＤＬを５０ナノモルＣＯ／ｍｌで血漿に添加し、試料を７時間３７℃でインキュベートする。次に１００ｍＭの終濃度でリン酸カリウムを、次いで、２０ｍＭの終濃度で塩化マグネシウムを添加することにより非ＨＤＬリポ蛋白を沈殿させる。回転混合の後、試料を７５０ｇｘ２０分遠心分離し、そしてＨＤＬ含有上澄みに含まれる放射能を液体シンチレーション計数により測定する。ヒト希釈血漿中にジメチルスルホキシド中の溶液としての本発明の化合物の種々の量を導入した後、放射者標識コレステリルオレエートを添加し、そして阻害剤化合物を含有しないインキュベーションと転移放射標識量を比較することにより、コレステリルエステル転移抑制活性が測定できる。この試験はＷａｌｌａｃプレートリーダーを用いて行う液体シンチレーション計数によるマイクロプレートフォーマットにおいて実施するように適合されている。 If a more sensitive test is desired, a test using diluted human plasma is utilized. For this test, 3 H-labeled LDL is added to the plasma at 50 nanomolar CO / ml and the sample is incubated for 7 hours at 37 ° C. Next, non-HDL lipoproteins are precipitated by adding potassium phosphate at a final concentration of 100 mM and then magnesium chloride at a final concentration of 20 mM. After spin mixing, the sample is centrifuged at 750 g x 20 minutes and the radioactivity contained in the HDL containing supernatant is measured by liquid scintillation counting. After introducing various amounts of the compounds of the present invention as solutions in dimethyl sulfoxide into human diluted plasma, add radiolabeled cholesteryl oleate and compare the amount of transferred radiolabel with incubation without inhibitor compound By doing so, cholesteryl ester transfer inhibitory activity can be measured. This test is adapted to be performed in a microplate format with liquid scintillation counting performed using a Wallac plate reader.

ＣＥＴＰインビボ試験
これらの化合物のインビボの活性は、ＣＥＴＰ含有動物種において、対照と比較して、エクスビボの種々の時点において５０％までコレステリルエステル転移活性を抑制する、または、所定の比率だけＨＤＬコレステロールを上昇させるために必要な投与量により測定することができる。ヒトＣＥＴＰおよびヒトアポリポ蛋白ＡＩの両方を発現するトランスジェニックマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を用いて化合物をインビボで評価してよい。調べるべき化合物は２０％’ｖ：ｖ）オリーブ油および８０％タウロコール酸ナトリウム（０．５％）を含有するエマルジョンベヒクル中で胃管栄養法により投与する。投与前の血液試料が必要な場合は、血液をマウスの眼窩後方より採取した後に投与する。４〜２４時間に渡る投与後種々の時点で動物を屠殺し、心臓穿刺により採血し、そして、総コレステロール、ＨＤＬおよびＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドを含む脂質パラメーターを測定する。ＣＥＴＰ活性はＨＤＬの場合とは異なりドナー原料として3Ｈコレステリルオレエート含有ＬＤＬを使用した以外は上記した方法と同様にして測定する。脂質および転移活性に関して得られた数値を投与前の数値および／またはベヒクルのみを投与したマウスの数値と比較する。 CETP In Vivo Tests The in vivo activity of these compounds is shown to inhibit cholesteryl transesterification activity by 50% at various time points ex vivo or in a given proportion of HDL cholesterol compared to controls in CETP-containing animal species. It can be measured by the dose required to raise. The compounds may be evaluated in vivo using transgenic mice expressing both human CETP and human apolipoprotein AI (Charles River, Boston, Mass.). The compounds to be examined are administered by gavage in an emulsion vehicle containing 20% v / v) olive oil and 80% sodium taurocholate (0.5%). If a blood sample prior to administration is required, the blood is collected after posterior orbit of the mouse. At various time points after administration over 4-24 hours, animals are sacrificed, blood is collected by cardiac puncture, and lipid parameters including total cholesterol, HDL and LDL cholesterol and triglycerides are measured. Unlike HDL, CETP activity is measured in the same manner as described above except that 3 L cholesteryl oleate-containing LDL is used as a donor raw material. The numerical values obtained for lipid and metastatic activity are compared with those before administration and / or with mice receiving vehicle alone.

血漿中脂質の試験
これらの化合物の活性はまた、ヒトと同様のＣＥＴＰ活性および血漿中リポ蛋白特性を有する特定の哺乳類、例えばマーモセットの血漿中の血漿中の脂質の濃度、例えばＨＤＬコレステロール濃度、ＬＤＬコレステロール濃度、ＶＬＤＬコレステロール濃度またはトリグリセリドを改変するために必要な薬剤の量を測定することにより明らかにしてよい（Ｃｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０，６２５，１９９０）。総、ＨＤＬ、および／またはＬＤＬ血漿中コレステロール濃度について同様の平均±ＳＤとなるように成熟マーモセットを投与群に割り付ける。群の割付の後、１〜８日間、混餌または胃管栄養法により、化合物を毎日マーモセットに投与する。対照のマーモセットにはベヒクルのみ投与する。血漿中の総、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＨＤＬコレステロールの数値は、肘前静脈から採血し、血漿リポ蛋白を密度勾配遠心分離によりその個々のサブクラスに分離し、そして前述の通りコレステロール濃度を測定することにより、試験の期間中の種々の時点で測定する（Ｃｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １０，６２５，１９９０）。 Plasma Lipid Testing The activity of these compounds is also determined by the concentration of lipids in plasma in certain mammals, such as marmoset plasma, such as HDL cholesterol concentration, LDL, with CETP activity similar to humans and plasma lipoprotein properties. It may be revealed by measuring the amount of drug required to modify cholesterol concentration, VLDL cholesterol concentration or triglyceride (Crook et al., Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Mature marmosets are assigned to treatment groups to have similar mean ± SD for total, HDL, and / or LDL plasma cholesterol concentrations. After group assignment, compounds are administered daily to marmoset by diet or gavage for 1-8 days. Only the vehicle is administered to the control marmoset. Total, LDL, VLDL and HDL cholesterol values in plasma are obtained by drawing blood from the antecubital vein, separating plasma lipoproteins into their individual subclasses by density gradient centrifugation, and measuring cholesterol levels as described above. , Measured at various time points during the test (Crook et al., Arteriosclerosis 10, 625, 1990).

インビボのアテローム性動脈硬化症試験
化合物の抗アテローム性動脈硬化作用はウサギ大動脈において脂質の付着を低減するために必要な化合物の量により測定できる。雄性ニュージーランド白ウサギに４日間０．２％コレステロールおよび１０％ココナツ油を含有する飼料（一日当たり１回給餌）を与える。ウサギの耳介辺縁静脈から採血し、これらの試料から総血漿中コレステロール濃度を測定する。次に各群が血漿中総コレステロール濃度、ＨＤＬコレステロール濃度、トリグリセリド濃度および／またはコレステリルエステル転移蛋白活性について同じ平均±ＳＤとなるようにウサギを投与群に割り付ける。割付の後、混餌またはゼラチン系菓子小片上において化合物を毎日ウサギに投与する。対照ウサギには飼料またはゼラチン菓子であるベヒクルのみを投与する。コレステロール／ココナツ油食事は試験期間を通じて化合物の投与とともに継続する。血漿中コレステロール値およびコレステリルエステル転移蛋白活性は辺縁の耳介静脈から採血することにより試験期間の何れかの時点において測定する。３〜５ヵ月後、ウサギを屠殺し、大動脈を胸弓から腸骨動脈の分岐部に向けて摘出する。大動脈の外膜を除去し、長手方向に切開し、ＳｕｄａｎＩＶで染色するか染色することなく、Ｈｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（Ｌａｂ．Ｉｎｓｔ．１９５８，７，４２−４７）に記載の通り分析する。罹患面積のパーセントをＯｐｔｉｍａｓ Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｚｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ） を用いた密度測定により定量する。低減した脂質の付着は対照ウサギと比較した場合の化合物投与群における罹患表面積のパーセントの低下により示される。 In Vivo Atherosclerosis Test The anti-atherosclerotic effect of a compound can be measured by the amount of compound required to reduce lipid adhesion in the rabbit aorta. Male New Zealand white rabbits are fed a diet containing 0.2% cholesterol and 10% coconut oil (feeding once a day) for 4 days. Blood is collected from the rabbit's auricular marginal vein and the total plasma cholesterol concentration is determined from these samples. Rabbits are then assigned to treatment groups such that each group has the same mean ± SD for plasma total cholesterol concentration, HDL cholesterol concentration, triglyceride concentration and / or cholesteryl ester transfer protein activity. After allocation, the compound is administered daily to rabbits on a diet or gelatin-based confectionery piece. Control rabbits receive only the vehicle, which is feed or gelatin confectionery. The cholesterol / coconut oil diet continues with compound administration throughout the study period. Plasma cholesterol levels and cholesteryl ester transfer protein activity are measured at any time during the test period by drawing blood from the peripheral auricular vein. Three to five months later, the rabbit is sacrificed and the aorta is removed from the arch to the bifurcation of the iliac artery. The adventitia of the aorta is removed, a longitudinal incision is made, and stained with Sudan IV or without staining with Holman et al. (Lab. Inst. 1958, 7, 42-47). The percent affected area is quantified by density measurement using an Optimas Image Analyzing System (Image Processing Systems). Reduced lipid adhesion is indicated by a reduction in the percent of affected surface area in the compound-treated group when compared to control rabbits.

抗肥満プロトコル
体重減少を誘発するＣＥＴＰ阻害剤の能力はボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ2を有する肥満ヒト対象において評価できる。阻害剤の用量はＨＤＬコレステロール濃度の≧２５％増大をもたらすのに十分な量とする。ＢＭＩおよびウエスト（Ｗ）のヒップ（Ｈ）に対する比（ＷＨＲ）として定義される身体脂肪分布は３〜６ヶ月の経過中モニタリングし、投与群の結果をプラセボ群と比較する。 Anti-obesity protocol The ability of CETP inhibitors to induce weight loss can be assessed in obese human subjects with a body mass index (BMI) ≧ 30 kg / m 2 . The inhibitor dose is sufficient to provide a ≧ 25% increase in HDL cholesterol concentration. Body fat distribution, defined as the ratio of BMI and waist (W) to hip (H) (WHR) is monitored over the course of 3-6 months and the results of the treated group are compared to the placebo group.

インビボ敗血症試験
インビボ試験によれば、ヒトａｐｏ−ＡＩおよび上昇したＨＤＬ濃度を発現するトランスジェニックマウスは敗血症ショックから保護されることを示す。即ち、敗血症性ショックから保護するＣＥＴＰ阻害剤の能力はヒトａｐｏ−ＡＩおよびヒトＣＴＥＰトランスジーンの両方を発現するトランスジェニックマウスにおいて示すことができる（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｄ．Ｍ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ｔ．Ｓ．，Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ａ．Ｌ．，１９９３．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０，１２０４０−４４）。ＨＤＬの上昇がもたらされるための適切な用量でＣＥＴＰ阻害剤を投与されている動物に対し、腹腔内注射によりＥ．ｃｏｌｉ由来ＬＰＳを３０ｍｇ／ｋｇ投与する。生存マウス数をＬＰＳ注射後４８時間まで経時的に測定し、ベヒクルのみ投与したマウス（無ＣＥＴＰ）と比較する。 In Vivo Sepsis Test In vivo studies show that transgenic mice expressing human apo-AI and elevated HDL levels are protected from septic shock. That is, the ability of CETP inhibitors to protect against septic shock can be demonstrated in transgenic mice expressing both human apo-AI and human CTEP transgenes (Levine, DM, Parker, TS). Donnelly, TM, Walsh, AM and Rubin, AL, 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Animals receiving a CETP inhibitor at an appropriate dose to produce an increase in HDL will be injected intraperitoneally with E. coli. 30 mg / kg of E. coli-derived LPS is administered. The number of surviving mice is measured over time up to 48 hours after LPS injection and compared to mice that received only vehicle (no CETP).

本発明の化合物の投与は本発明の化合物を送達する何れかの方法を介して全身および／または局所投与できる。これらの方法は経口、非経腸、十二指腸内等を包含する。一般的に、本発明の化合物は経口投与するが、例えば経口投与が対象には不適切であるか、または患者が薬剤の摂取が不可能である場合には、非経腸投与（例えば静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内）も使用してよい。   Administration of the compounds of the present invention can be systemic and / or local via any method of delivering the compounds of the present invention. These methods include oral, parenteral, duodenum and the like. In general, the compounds of the invention are administered orally, but parenteral administration (eg, intravenous administration, for example if oral administration is inappropriate for the subject or the patient is unable to take the drug) Intramuscular, subcutaneous or intramedullary) may also be used.

一般的に所望の治療効果（例えばＨＤＬ上昇）を達成するために十分な本発明の化合物のある量を使用する。   In general, an amount of a compound of the invention sufficient to achieve the desired therapeutic effect (eg, increased HDL) is used.

一般的に本発明の化合物の有効用量は化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に好ましい用量は、化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。   In general, an effective dose of a compound of the invention is about 0.001 to 100 mg / kg / day of the compound, its prodrug, or the pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug. A particularly preferred dose is about 0.01 to 10 mg / kg / day of the compound, its prodrug, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug.

ＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて使用する複合医薬品の用量は治療すべき適応症に対して有効であるものとする。   The dose of the combination drug used in combination with the CETP inhibitor shall be effective for the indication to be treated.

例えば典型的にはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の有効用量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。一般的にＰＰＡＲモジュレーターに関する有効用量は０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。   For example, typically an effective dose of an HMG-CoA reductase inhibitor ranges from 0.01 to 100 mg / kg / day. In general, effective doses for PPAR modulators range from 0.01 to 100 mg / kg / day.

本発明の化合物は一般的には以下に記載する薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体と共に本発明の化合物少なくとも１つを含む医薬組成物の形態で投与する。即ち、本発明の化合物は何れかの好都合な経口、非経腸、直腸または経皮投与の剤型において個々に、または共に投与できる。   The compounds of the invention are generally administered in the form of a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention together with a pharmaceutically acceptable vehicle, diluent or carrier as described below. That is, the compounds of the present invention can be administered individually or together in any convenient oral, parenteral, rectal or transdermal dosage form.

経口投与のためには医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、澱粉および好ましくは馬鈴薯またはタピオカ澱粉および特定の複合シリケートのような種々の錠剤崩壊剤と共に、そして、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に使用する。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような潤滑剤が錠剤成型目的のために有用である場合が多い。同様の型の固体組成物もまた、ソフトおよびハードゼラチンカプセル中の充填剤として使用され；この場合の好ましい物質はラクトース即ち乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコールを包含する。好ましい製剤は、ソフトゼラチンカプセル中の、油、例えば植物油、例えばオリーブ油；トリグリセリド、例えばＭｉｇｌｙｏｌTMの商品名で販売されているもの；または、モノまたはジグリセリド、例えばＣａｐｍｕｌTMの商品名で販売されているものの溶液または懸濁液である。抗酸化剤は長期分解を防止するために適宜添加してよい。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与用に望ましい場合は、本発明の化合物を種々の甘味剤、フレーバー剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせと組み合わせることができる。 For oral administration, the pharmaceutical composition can take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, and the like. Tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate, together with various tablet disintegrants such as starch and preferably potato or tapioca starch and certain complex silicates, and polyvinylpyrrolidone, Used with binders such as sucrose, gelatin and acacia. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often useful for tableting purposes. Similar types of solid compositions are also used as fillers in soft and hard gelatin capsules; preferred materials in this case include lactose or lactose, and high molecular weight polyethylene glycols. Preferred formulations are in soft gelatin capsules, such as oils, eg vegetable oils, eg olive oil; triglycerides, eg sold under the trade name Miglyol ™ ; or mono- or diglycerides, eg sold under the trade name Capmul ™ . Solution or suspension of things. Antioxidants may be added as appropriate to prevent long-term degradation. Where aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the compounds of the present invention may be combined with various sweetening, flavoring, coloring, emulsifying and / or suspending agents and diluents such as water, ethanol, Can be combined with propylene glycol, glycerin and combinations thereof.

コレステリルエステル転移蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤および濃度上昇重合体の固体不定形分散体を含む医薬組成物は参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願ＷＯ０２／１１７１０に記載されている。コレステリルエステル転移蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤の自己乳化処方が本明細書に組み込まれる国際特許出願ＷＯ０３／０００２９５に記載されている。賦形剤に小型薬剤結晶を付着させる方法は参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７８，３９：７６９−７７３のような文献に記載されている。   A pharmaceutical composition comprising a solid amorphous dispersion of a cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor and a concentration-enhancing polymer is described in International Patent Application WO 02/11710, which is incorporated herein by reference. Self-emulsifying formulations of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors are described in International Patent Application WO 03/000295, which is incorporated herein. Methods for attaching small drug crystals to excipients are described in J. Pat. Pharm. Pharmacol. 1978, 39: 769-773.

非経腸投与の目的のためには、ゴマ油またはピーナツ油中または水性プロピレングリコール中の溶液、並びに相当する水溶性塩の滅菌水溶液を使用できる。このような水溶液は必要に応じて適当に緩衝され、そして液体希釈剤はまず十分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張液とする。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の注射目的のために特に適している。この点に関し、使用される滅菌水溶液の媒体は全て当業者のよく知る標準的な技術により容易に得られるものである。   For the purpose of parenteral administration, solutions in sesame oil or peanut oil or in aqueous propylene glycol as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts can be used. Such aqueous solutions are suitably buffered as necessary, and the liquid diluent is first made isotonic with sufficient saline or glucose. These aqueous solutions are especially suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injection purposes. In this regard, all sterile aqueous media used are readily obtained by standard techniques well known to those skilled in the art.

経皮（例えば局所）投与のためには、他の点については上記非経腸溶液と同様である希薄な滅菌水性または部分水性の溶液（通常は約０．１〜５％濃度）を製造する。   For transdermal (eg topical) administration, a dilute sterile aqueous or partially aqueous solution (usually about 0.1-5% concentration) is prepared that is otherwise similar to the parenteral solution described above. .

活性成分の特定の量を用いた種々の医薬組成物の製造方法は知られているものであるか、或は、本開示を参考にすることにより当業者には明らかである。医薬組成物の製造のための例示される方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｅｒ，Ｐａ．，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）を参照できる。   Methods for preparing various pharmaceutical compositions using specific amounts of active ingredients are known or will be apparent to those skilled in the art upon reference to the present disclosure. Exemplary methods for the manufacture of pharmaceutical compositions are described in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa. 15th Edition (1975).

本発明の医薬組成物は本発明の化合物０．１〜９５％、好ましくは１〜７０％を含有してよい。いずれの場合も投与される組成物または製剤は治療される対象の疾患／状態、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の本発明の化合物のある量を含有する。   The pharmaceutical composition of the present invention may contain 0.1-95%, preferably 1-70% of the compound of the present invention. In any case, the composition or formulation administered contains an amount of a compound of the present invention in an amount effective to treat the disease / condition being treated, eg, atherosclerosis.

本発明は個別に投与してよい活性成分の組み合わせを用いた本明細書に記載した疾患／状態の治療に関する特徴を有しているため、本発明はまたキット形態において個別の医薬組成物を組み合わせることに関する。キットは２種の個別の医薬組成物を包含する：本発明の化合物、そのプロドラッグまたはそのような化合物またはプロドラッグの塩、および上記した第２の成分を含む。キットはコンテナー、分割されたボトル、または分割されたホイルパックのような個別の組成物を含有する手段を含む。典型的には、キットは個別の成分の投与のための使用上の注意を含む。キットの形態は、個別の成分が好ましくは異なる剤型（例えば経口および非経腸）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または、組み合わせの個々の成分の投与（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）が担当医により望まれる場合には、特に好都合である。   Since the present invention has features relating to the treatment of the diseases / conditions described herein using combinations of active ingredients that may be administered individually, the present invention also combines individual pharmaceutical compositions in kit form. About that. The kit includes two separate pharmaceutical compositions: a compound of the invention, a prodrug thereof or a salt of such a compound or prodrug, and a second component as described above. The kit includes a means for containing the individual composition, such as a container, a divided bottle, or a divided foil pack. Typically, the kit contains instructions for use for administration of the individual components. The form of the kit is such that individual components are preferably administered in different dosage forms (eg, oral and parenteral) and administered at different dosage intervals, or the administration of the individual components in the combination is the physician in charge. Is particularly advantageous if desired.

このようなキットの例はいわゆるブリスタパックである。ブリスタパックは包装業界ではよく知られており、医薬品の単位剤型（錠剤、カプセル等）の包装に汎用されている。ブリスタパックは一般的に好ましくは透明のプラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬い材料のシートよりなる。包装工程においてプラスチックホイルに凹部が形成される。凹部は充填すべき錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部にいれ、比較的硬い材料のシートを、凹部が形成された方向とは逆のホイルの面でプラスチックホイルに対向させて密封する。その結果、錠剤またはカプセルはプラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は凹部に対して手作業で圧力をかけることにより凹部の位置においてシート内に開口部が形成されることによりブリスタパックから錠剤またはカプセルが取り出すことができるようなものとする。次に錠剤またはカプセルを該開口部から取り出す。   An example of such a kit is a so-called blister pack. Blister packs are well known in the packaging industry and are commonly used for packaging pharmaceutical unit dosage forms (tablets, capsules, etc.). Blister packs generally consist of a sheet of relatively hard material, preferably coated with a foil of a transparent plastic material. A recess is formed in the plastic foil in the packaging process. The recess has the size and shape of the tablet or capsule to be filled. The tablet or capsule is then placed in the recess and the sheet of relatively hard material is sealed against the plastic foil on the side of the foil opposite the direction in which the recess was formed. As a result, the tablets or capsules are sealed in the recesses between the plastic foil and the sheet. Preferably, the strength of the sheet is such that the tablet or capsule can be removed from the blister pack by manually applying pressure to the recess to form an opening in the sheet at the position of the recess. . The tablet or capsule is then removed from the opening.

例えば錠剤またはカプセルの隣の数字の形態でキットに記憶補助機能を与えることにより、数字が特定の錠剤またはカプセルを服用する用法の日に相当するようにすることが望ましい場合がある。このような記憶補助機能の別の例はカード上に印刷されたカレンダーであり、例えば「第１週、月、火・・等、第２週、月、火・・等」とする。記憶補助手段の他の変形例は自明である。「一日当たり用量」はある１日に服用すべき、単一の錠剤またはカプセル、または、数個の丸薬またはカプセルであることができる。本発明の化合物の一日当たり用量は錠剤またはカプセル１錠よりなることができるが、第２の化合物の一日当たり用量は錠剤またはカプセル数個よりなることができ、また逆も可である。記憶補助手段はこのことを反映しなければならない。   It may be desirable to give the kit a memory aid, for example in the form of a number next to a tablet or capsule, so that the number corresponds to the day of use for taking a particular tablet or capsule. Another example of such a memory assist function is a calendar printed on a card, for example, “first week, month, Tuesday, etc., second week, month, Tuesday, etc.”. Other variations of the storage assist means are self-evident. A “daily dose” can be a single tablet or capsule or several pills or capsules to be taken on a single day. The daily dose of the compound of the invention can consist of one tablet or capsule, whereas the daily dose of the second compound can consist of several tablets or capsules and vice versa. The memory aid must reflect this.

本発明の別の特定の実施形態においては、その意図する使用の順番で一度に１回一日当たり用量を供給するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは記憶補助手段を具備しており、これにより用法へのコンプライアンスを更に改善する。このような記憶補助手段の例は供給された一日当たり用量の数を示す機械的カウンターである。このような記憶補助手段の別の例は電池を電源とする液晶読み取り装置と組み合わせたマイクロチップのメモリ、または、例えば最後の一日当たり用量が服用された日付を読み上げ、および／または次回服用するのは何時かを指示する音声による指示シグナルである。   In another particular embodiment of the invention, a dispenser is provided that is designed to deliver a daily dose once at a time in its intended order of use. Preferably, the dispenser comprises a memory aid, thereby further improving compliance with usage. An example of such a memory aid is a mechanical counter that indicates the number of daily doses supplied. Another example of such a storage aid is a microchip memory in combination with a battery-powered liquid crystal reader or, for example, reading the date of the last daily dose taken and / or taking it next time Is an audio instruction signal indicating what time.

単独または相互にまたは別の化合物と組み合わせた本発明の化合物は一般的には好都合な製剤で投与する。以下の製剤例は説明を目的とするのみであり、本発明の範囲を限定する意図はない。   The compounds of the invention, either alone or in combination with each other or with another compound, are generally administered in convenient formulations. The following formulation examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention.

以下の製剤においては、「活性成分」とは本発明の化合物を意味する。
製剤１：ゼラチンカプセル
ハードゼラチンカプセルを下記成分を用いて製造する。
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ０．２５〜１００
澱粉ＮＦ ０〜６５０
澱粉流動性粉末 ０〜５０
シリコーン液３５０センチストークス ０〜１５
錠剤製剤は下記成分を用いて製造する。 In the following formulations, “active ingredient” means a compound of the present invention.
Formulation 1: Gelatin Capsules Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients.
Ingredient Amount (mg / capsule)
Active ingredient 0.25-100
Starch NF 0-650
Starch free flowing powder 0-50
Silicone fluid 350 centistokes 0-15
Tablet formulations are manufactured using the following ingredients.

製剤２：錠剤
成分 量（ｍｇ／錠）
活性成分 ０．２５〜１００
微結晶セルロース ２００〜６５０
２酸化ケイ素、燻煙 １０〜６５０
ステアリン酸 ５〜１５
成分をブレンドし、圧縮成型して錠剤とする。 Formulation 2: Tablet
Ingredient Amount (mg / tablet)
Active ingredient 0.25-100
Microcrystalline cellulose 200-650
Silicon dioxide, soot 10-650
Stearic acid 5-15
Blend ingredients and compression mold into tablets.

或は、活性成分０．２５〜１００ｍｇを各々含有する錠剤を以下の通り製造する。
製剤３：錠剤
成分 量（ｍｇ／錠）
活性成分 ０．２５〜１００
澱粉 ４５
微結晶セルロース ３５
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５
ステアリン酸マグネシウム ０．５
タルク １
活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．４５メッシュのＵＳシーブに通し、十分混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を残りの粉末と混合し、これを次にＮｏ．１４メッシュのＵＳシーブに通す。このようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュのＵＳシーブに通す。次にあらかじめＮｏ．６０ＵＳシーブに通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に添加し、これを混合後、錠剤成型器で圧縮して錠剤とする。 Alternatively, tablets each containing 0.25-100 mg of active ingredient are prepared as follows.
Formulation 3: Tablet
Ingredient Amount (mg / tablet)
Active ingredient 0.25-100
Starch 45
Microcrystalline cellulose 35
Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4
Sodium carboxymethyl cellulose 4.5
Magnesium stearate 0.5
Talc 1
The active ingredients, starch and cellulose are no. Pass through a 45 mesh US sieve and mix thoroughly. A solution of polyvinylpyrrolidone is mixed with the remaining powder, which is then Pass through a 14 mesh US sieve. The granules thus obtained were dried at 50-60 ° C. Pass through 18 mesh US sieve. Next, no. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate and talc that have been passed through a 60 US sieve are added to the granules, mixed, and then compressed into tablets by a tablet press.

５ｍｌ用量当たり活性成分０．２５〜１００ｍｇを各々含有する懸濁液を以下の通り製造する。
製剤４：懸濁液
成分 量（ｍｇ／５ｍｌ）
活性成分 ０．２５〜１００ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｇ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
フレーバー ｑ．ｖ．
着色料 ｑ．ｖ．
精製水 〜５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵＳシーブに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、フレーバーおよび着色料をある程度の量の水で希釈し、攪拌しながら添加する。次に十分な量の水を添加して必要な容量とする。 Suspensions each containing 0.25-100 mg of active ingredient per 5 ml dose are prepared as follows.
Formulation 4: Suspension
Ingredient Amount (mg / 5ml)
Active ingredient 0.25-100mg
Sodium carboxymethylcellulose 50mg
Syrup 1.25mg
Benzoic acid solution 0.10ml
Flavor q. v.
Colorant q. v.
Purified water ~ 5ml
The active ingredient is No. Pass through 45 mesh US sieve and mix with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. The benzoic acid solution, flavor and color are diluted with some amount of water and added with stirring. A sufficient amount of water is then added to the required volume.

以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する。
製剤５：エアロゾル
成分 量（重量％）
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
高圧ガス２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００
活性成分をエタノールと混合し、混合物を３０℃に冷却した高圧ガス２２の一部に添加し、充填装置に移す。次に必要な量をステンレス容器に供給し、残余の高圧ガスで希釈する。次に弁ユニットを容器に装着する。 An aerosol solution containing the following components is prepared.
Formulation 5: Aerosol
Ingredient Amount (wt%)
Active ingredient 0.25
Ethanol 25.75
High pressure gas 22 (chlorodifluoromethane) 70.00
The active ingredient is mixed with ethanol and the mixture is added to a portion of the high pressure gas 22 cooled to 30 ° C. and transferred to a filling device. Next, the necessary amount is supplied to the stainless steel container and diluted with the remaining high-pressure gas. Next, the valve unit is attached to the container.

坐剤は以下の通り製造する。
製剤６：坐剤
成分 量（ｍｇ／坐剤）
活性成分 ２５
飽和脂肪酸グリセリド ２０００
活性成分をＮｏ．６０メッシュのＵＳシーブに通し、あらかじめ最低限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。混合物を名目２ｇの容量を有する坐剤鋳型に注ぎ込み、放冷する。 Suppositories are manufactured as follows.
Formulation 6: Suppository
Ingredient Amount (mg / suppository)
Active ingredient 25
Saturated fatty acid glycerides 2000
The active ingredient is No. Pass through a 60 mesh US sieve and suspend in saturated fatty acid glycerides previously melted with minimal heat. The mixture is poured into a suppository mold having a nominal capacity of 2 g and allowed to cool.

静脈内製剤を以下の通り製造する。
製剤７：静脈内溶液
成分 量
１％エタノールに溶解した活性成分 ２０ｍｇ
Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ TM エマルジョン １０００ｍＬ
上記成分の溶液を分当たり約１ｍｌの速度で患者に静脈内投与する。 Intravenous formulations are prepared as follows.
Formulation 7: Intravenous solution
Ingredient Amount
Active ingredient 20mg dissolved in 1% ethanol
Intralipid ™ emulsion 1000mL
A solution of the above components is administered intravenously to the patient at a rate of about 1 ml per minute.

ソフトゼラチンカプセルを以下の通り製造する。
製剤６：油状製剤を有するソフトゼラチンカプセル
成分 量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 １０〜５００
オリーブオイルまたはＭｉｇｌｙｏｌ TM 油 ５００〜１０００
上記活性成分はまた薬剤の組み合わせであってもよい。 Soft gelatin capsules are produced as follows.
Formulation 6: Soft gelatin capsule with oily formulation
Ingredient Amount (mg / capsule)
Active ingredient 10-500
Olive oil or Miglyol TM oil 500-1000
The active ingredient may also be a drug combination.

一般的な実験の操作法
以下の例は、当業者にどのようにして本明細書に記載した化合物、組成物および方法が作られ、評価したかを開示、説明するために記載しており、純粋に本発明の例示であることを意図しており、発明者等が本発明とみなす範囲を限定することは意図していない。特段の記載が無い限り、成分および組成物の総重量が記載されていればパーセントは重量パーセントであり、温度は摂氏（℃）または周囲温度であり、そして圧力は大気圧または大気圧付近である。市販の試薬を更に精製することなく使用した。室温または周囲温度は２０〜２５℃を指す。全ての非水性の反応は便宜上、および収率を最大限とするため窒素雰囲気下で行った。真空下に濃縮とはロータリーエバポレーターの使用を意味する。本発明の化合物の名称はＢｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｓｙｓｔｅｍｅ ＧｍｂＨのＡｕｔｏｎｏｍ２．１ＰＣ−バッチバージョンにより作成した（ＩＳＢＮ３−８９５３６−９７６−４）。記載した化学構造は一般的構造または限定された異性体を例示したのみであり、化学名において示される特定の立体化学を包含しない。 General Experimental Procedures The following examples are provided to disclose and explain to those skilled in the art how the compounds, compositions and methods described herein have been made and evaluated. It is intended to be purely exemplary of the invention and is not intended to limit the scope of what the inventors regard as the invention. Unless stated otherwise, percentages are percent by weight if the total weight of the ingredients and compositions are stated, the temperature is in degrees Celsius (° C.) or ambient temperature, and the pressure is at or near atmospheric. . Commercial reagents were used without further purification. Room or ambient temperature refers to 20-25 ° C. All non-aqueous reactions were performed under a nitrogen atmosphere for convenience and to maximize yield. Concentration under vacuum means the use of a rotary evaporator. The names of the compounds of the present invention were generated by the Autonom 2.1 PC-batch version of Beilstein Information System GmbH (ISBN3-89536-976-4). The chemical structures described are only examples of general structures or limited isomers and do not encompass the specific stereochemistry indicated in the chemical name.

ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００（Ｖａｒｉａｎ Ｃｏ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）ＮＭＲ分光光度計上で周囲温度において記録した。化学シフトは外標準（テトラメチルシラン）に対するｐｐｍ（δ）として表示する。ピークの形状の説明は、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑ：五重線、ｍ：多重線であり、添え字のｂｒはブロードなシグナルを示す。示したカップリング定数（Ｊ）のデータは得られたスペクトルのデジタル化により±０．４１Ｈｚの最大誤差を有する。質量スペクトルは（１）Ｆｉｓｏｎｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩ ＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓＭＺＤＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）を用いた交互の正イオンおよび負イオンモードにおける大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、または（２）Ｇｉｌｓｏｎ ＬＣ−ＭＳインターフェイス（Ｇｉｌｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）とともにＭｉｃｒｏｍａｓｓＭＺＤＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ，Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，ＵＫ）を用いた交互の正イオンおよび負イオンモードにおける電子スプレーイオン化、または（３）電子スプレーイオン化または大気圧化学イオン化を利用した正および負の単一イオンモニタリングモードで作動するＱＰ−８０００質量スペクトル分析器（Ｓｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）により得た。塩素または臭素を含有するイオンの強度を記載する場合は、予測される強度の比を観察し（35Ｃｌ／37Ｃｌ含有イオンについては約３；１、そして、79Ｂｒ／81Ｂｒ含有イオンについては１：１）、低質量イオンのみの位置を得た。 NMR spectra were recorded at ambient temperature on a Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, Calif.) NMR spectrophotometer. Chemical shifts are expressed as ppm (δ) relative to the external standard (tetramethylsilane). The description of the peak shape is s: single line, d: double line, t: triple line, q: quadruple line, q: quintet line, m: multiple line, and the subscript br is a broad signal. Indicates. The coupling coefficient (J) data shown has a maximum error of ± 0.41 Hz due to digitization of the obtained spectrum. Mass spectra were (1) atmospheric pressure chemical ionization (APCI) in alternating positive and negative ion modes using a Fisons Platform II Spectrometer or Micromass MZDS Spectrometer (Micromass, Manchester, UK), or (2) a Gilson LC-MS interface (Gils Electrospray ionization in alternating positive and negative ion modes using Micromass MZDSspectrometer (Micromass, Manchester, UK) with Instruments, Middleton, WI) or (3) positive and negative using electrospray ionization or atmospheric pressure chemical ionization Single ion monitoring mode QP-8000 mass spectrometer operating (Simadzu Corporation, Kyoto, Japan) was obtained by. When describing the intensities of ions containing chlorine or bromine, observe the ratio of expected intensities (about 3: 1 for 35 Cl / 37 Cl containing ions, and about 79 Br / 81 Br containing ions 1: 1), the position of only low mass ions was obtained.

カラムクロマトグラフィーはＢａｋｅｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）またはＳｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０（４０−６３μｍ）（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，Ｎ．Ｊ．）のいずれかを用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィーはＦｌａｓｈ１２またはＦｌａｓｈ４０カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｄｙａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｒｉｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を用いて実施した。分取用ＨＰＬＣ精製はＳＩＬ−１０Ａ型オートサンプラーおよび８Ａ型ＨＰＬＣポンプを用いながらＳｈｉｍａｄｚｕ１０Ａ分取用ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）上で実施した。分取用ＨＰＬＣ−ＭＳは電子スプレーイオン化または大気圧化学イオン化を利用した正および負の単一イオンモニタリングモードで作動するＱＰ−８０００質量スペクトル分析器で改良した同一のシステム上で実施した。溶離は０．１％ギ酸または水酸化アンモニウムを変性剤として含有する水／アセトニトリル勾配を用いて実施した。酸性モードにおいては、使用した典型的なカラムはＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８．５μｍ，１９ｘ５０ｍｍまたは３０ｘ５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８．５μｍ、５０ｘ５０（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ ４μｍ、５０ｘ５０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を包含した。塩基性モードにおいては、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ４μｍ、２１．２ｘ５０ｍｍまたは３０ｘ５０ｍｍカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を使用した。   Column chromatography uses either Baker Silica Gel (40 μm) (JT Baker, Phillipsburg, NJ) or Silica Gel 60 (40-63 μm) (EM Sciences, Gibbstown, NJ). Carried out. Flash chromatography was performed using Flash12 or Flash40 columns (Biotage, Dyar Corp., Chariotestville, VA). Preparative HPLC purification was performed on a Shimadzu 10A preparative HPLC system (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) using a SIL-10A autosampler and an 8A HPLC pump. Preparative HPLC-MS was performed on the same system modified with a QP-8000 mass spectrometer operating in positive and negative single ion monitoring modes utilizing electrospray ionization or atmospheric pressure chemical ionization. Elution was performed using a water / acetonitrile gradient containing 0.1% formic acid or ammonium hydroxide as a modifier. In acidic mode, typical columns used were Waters Symmetry C 8.5 μm, 19 × 50 mm or 30 × 50 mm, Waters XTerra C 18.5 μm, 50 × 50 (Waters Corp, Milford, Mass.) Or Phenomenex Syngi Max Max 50 μm , Torrance, CA). In the basic mode, a Phenomenex Synergy Max-RP 4 μm, 21.2 × 50 mm or 30 × 50 mm column (Phenomenex Inc., Torrance, Calif.) Was used.

光学的反応はＪａｓｃｏ Ｐ−１０２０ Ｐｏｒａｒｉｍｅｔｅｒ Ｊａｓｃｏ Ｉｎｃ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＭＤ）を用いて測定した。   The optical reaction was performed by Jasco P-1020 Polarimeter Jasco Inc. , Easton, MD).

ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンおよびジクロロメタンはＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）より入手した無水等級のものとした。特段の記載が無い限り試薬は販売元より入手した状態で使用した。「濃縮」および「蒸発」という用語は４５℃未満のバス温度でロータリーエバポレーター上で水銀圧力１〜２００ｍｍで溶媒を除去することを指す。「ｍｉｎ」は「分」、「ｈ」または「ｈｒ」は「時間」を略記したものである。「ｇｍ」または「ｇ」という略記法はグラムを意味する。「μｌ」または「μＬ」という略記法はマイクロリットルを意味する。   Dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene and dichloromethane were anhydrous grades obtained from Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.). Unless otherwise specified, reagents were used as obtained from the vendor. The terms “concentration” and “evaporation” refer to removal of solvent on a rotary evaporator at a mercury pressure of 1 to 200 mm with a bath temperature of less than 45 ° C. “Min” is an abbreviation for “minute” and “h” or “hr” is an abbreviation for “hour”. The abbreviation “gm” or “g” means gram. The abbreviation “μl” or “μL” means microliters.

製造例１
（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法１）
氷酢酸（３８８２ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１２９４ｇｍ、４．０９モル、ＷＯ０１４０１９０に記載された操作法に従って製造）の溶液を温度を２０〜２５℃に維持しながら水（１６１８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５８２ｇｍ、８．１８モル）の溶液に添加した。溶媒を真空下に除去し、残留物を塩化メチレン（２００６ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を周囲圧力で蒸留により除去し、残留物を無水エタノール（２６８８ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水（６２．２ｇｍ、１．５５モル）で処理した。溶媒を真空下に除去し、残留物を塩化メチレン（２０００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発乾固し、油状物として得られた標題化合物（１２１９ｇｍ）を得、それをさらに精製することなく次操作法に使用した。 Production Example 1
(R, S) -2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Method 1)
(R, S) -4-Amino-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1294 gm, 4.09 mol) in glacial acetic acid (3882 mL) , Prepared according to the procedure described in WO0140190) was added to a solution of sodium nitrite (582 gm, 8.18 mol) in water (1618 mL) while maintaining the temperature at 20-25 ° C. The solvent was removed under vacuum, the residue was dissolved in methylene chloride (2006 mL), and the solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution. The solvent was removed by distillation at ambient pressure and the residue was dissolved in absolute ethanol (2688 mL) and treated with aqueous sodium hydroxide (62.2 gm, 1.55 mol). The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in methylene chloride (2000 mL), washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo to give the title compound as an oil ( 1219 gm) was obtained and used in the next procedure without further purification.

製造例２
（ＲＳ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
塩化メチレン（４６６３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１２０８ｇｍ、３．８１モル）の溶液に２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）、フリーラジカル（６．１ｇｍ、０．０３８モル）および水（１９１ｍＬ）に溶解した臭化カリウム（４５．８ｇｍ、０．３８１モル）の溶液を添加した。固体炭酸水素ナトリウム（７８ｇｍ）でｐＨ８．６〜９．５に緩衝された６％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（７７４８ｍＬ）を０〜５℃でゆっくり添加した。水層を塩化メチレン（１２０８ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を１．４Ｎ塩酸（１４９３ｍＬ）で洗浄し、それにヨウ化カリウム（１２．８ｇｍ、０．０７６モル）、次に水（１２０８ｍＬ）に溶解したチオ硫酸ナトリウム（６０．８ｇｍ、０．３８１モル）水、および最後に水（１６９１ｍＬ）を添加した。有機層を無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、真空下に蒸発乾固し、黄色油状物として標題化合物（１１９３ｇｍ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.03 (m, 2H), 7.91 (dd, J=9.12, 2.49 Hz, 1H), 4.79 (m,1H), 4.23 (q, J=7.05 Hz, 2H), 3.25 (dd, J=17.42, 5.81 Hz), 2.61 (dd, J=17.42, 1.66 Hz, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.05 Hz, 3H), 0.76 (t, J=7.05 Hz, 3H). Production Example 2
(RS) -2-Ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R, S) -2-ethyl in methylene chloride (4663 mL) 2,2,6,6-tetramethyl-1 in a solution of -4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1208 gm, 3.81 mol) A solution of potassium bromide (45.8 gm, 0.381 mol) dissolved in piperidinyloxy (TEMPO), free radical (6.1 gm, 0.038 mol) and water (191 mL) was added. A 6% aqueous sodium hypochlorite solution (7748 mL) buffered to pH 8.6-9.5 with solid sodium bicarbonate (78 gm) was added slowly at 0-5 ° C. The aqueous layer was washed with methylene chloride (1208 mL). The combined organic layers were washed with 1.4N hydrochloric acid (1493 mL), which was then potassium iodide (12.8 gm, 0.076 mol), then sodium thiosulfate (60.8 gm, 0.0.2 mol) dissolved in water (1208 mL). 381 mol) water, and finally water (1691 mL) was added. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum to give the title compound (1193 gm) as a yellow oil.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ8.03 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 9.12, 2.49 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.05 Hz, 2H ), 3.25 (dd, J = 17.42, 5.81 Hz), 2.61 (dd, J = 17.42, 1.66 Hz, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 0.76 (t , J = 7.05 Hz, 3H).

製造例３および４
（Ｒ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３）および（Ｓ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４）
（ＲＳ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルをＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）で充填された１０ｃｍ×２５ｃｍカラム上のキラルクロマトグラフィーにより分割した。メタノール（０．８４ｍＬ）中のラセミ体ケトン（３００ｍｇ）をカラム上に注入し、２７５ｍＬ／分の流量でヘプタン：イソプロパノール９９：１で溶離し、標題化合物を得た。
（Ｒ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３）、保持時間７．８２分、［α］D＝−１３９．８１°（ｃ＝０．４３８、クロロホルム）
（Ｓ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４）、保持時間８．９３分、［α］D＝＋１３９．７°（ｃ＝０．４１、クロロホルム） Production Examples 3 and 4
(R) -2-Ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (3) and (S) -2-ethyl-4-oxo- 6-Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (4)
(RS) -2-Ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester is packed with Chiralcel OD (Chiral Technologies Inc., Exton, PA). Resolution by chiral chromatography on a 10 cm × 25 cm column. Racemic ketone (300 mg) in methanol (0.84 mL) was injected onto the column and eluted with heptane: isopropanol 99: 1 at a flow rate of 275 mL / min to give the title compound.
(R) -2-Ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (3), retention time 7.82 minutes, [α] D = -139.81 ° (c = 0.438, chloroform)
(S) -2-Ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (4), retention time 8.93 min, [α] D = + 139.7 ° (c = 0.41, chloroform)

製造例５
４−ヒドラゾノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇｍ、３．４１ミリモル、ドイツ特許ＤＥ２４６１０５０に記載の操作法に従って製造）、ヒドラジン水和物（３３０μｌ、６．８０ミリモル）およびエタノール（４．５ｍＬ）の混合物を電子レンジ（Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中に３０分間１５０℃でクリンプトップのバイアル中に共に加熱した。溶媒を真空下に除去し、残留物をエタノール（４．５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（３３０μｌ、６．８０ミリモル）を添加し、溶液を上記のように３０分間１５０℃で加熱した。溶媒を真空下に蒸発させ、淡黄色固体として標題化合物を得た。
ＭＳ：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.39 (s, 1H), 7.03 (brs, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.61 (dd, J=17, 5.81 Hz, 1H),
2.53 (dd, J=17, 1.66Hz, 1H), 1.28 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.64Hz, 3H). Production Example 5
4-hydrazono-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1.00 gm, 3.41 mmol, prepared according to the procedure described in DE 2461050), hydrazine hydrate (330 μl, 6.80 mmol) and ethanol (4.5 mL) ) Was heated together in a crimp top vial at 150 ° C. for 30 minutes in a microwave oven (Emrys Optimizer, Personal Chemistry, Uppsala, Sweden). The solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in ethanol (4.5 mL), hydrazine hydrate (330 μl, 6.80 mmol) was added and the solution was heated at 150 ° C. for 30 min as above. . The solvent was evaporated under vacuum to give the title compound as a pale yellow solid.
MS: 308.2 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.39 (s, 1H), 7.03 (brs, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.15 (m, 1H ), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 17, 5.81 Hz, 1H),
2.53 (dd, J = 17, 1.66Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.64Hz, 3H).

製造例６
（Ｒ）−２−エチル−４−ヒドラゾノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例３、１．１３ｇｍ、３．５８ミリモル）、ヒドラジン水和物（３４８μｌ、７．１６ミリモル）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を溶媒がゆっくり蒸留される条件下にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ器具中に加熱した。５時間後、蒸留物約５ｍＬを収集した。溶液を等容量のトルエンで希釈し、溶媒を真空下に蒸発させ、得られた淡緑色固体を少量のヘキサンで磨砕し、リンスしてほぼ無色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.23 (s, 1H), 7.62 (brd, J=8.30 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.45 (brs, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.47 Hz, 3H). Production Example 6
(R) -2-ethyl-4-hydrazono-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R) -2-ethyl-4-oxo-6-trifluoro Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 3, 1.13 gm, 3.58 mmol), hydrazine hydrate (348 μl, 7.16 mmol) and ethanol (10 mL) Was heated in a Dean-Stark apparatus under conditions where the solvent was slowly distilled. After 5 hours, approximately 5 mL of distillate was collected. The solution was diluted with an equal volume of toluene, the solvent was evaporated under vacuum, and the resulting pale green solid was triturated with a small amount of hexane and rinsed to give the title compound as a nearly colorless solid.
MS: 330.2 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ8.23 (s, 1H), 7.62 (brd, J = 8.30 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.45 (brs, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.84 (t , J = 7.47 Hz, 3H).

製造例７
４−ジアゾ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の４−ヒドラゾノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例５、２００ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（４００ｍｇ、活性化、〜８５％、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を添加した。懸濁液を３０分間暗所で窒素下に周囲温度で攪拌し、次にＣｅｌｉｔｅ(R)を通して固体を濾去し、鮮赤紫色の溶液として得られた標題化合物を典型的には直ちに使用した。 Production Example 7
4-Diazo-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester 4-hydrazono-6,7-dimethoxy-2-methyl in diethyl ether (20 mL) Manganese (IV) oxide (400 mg, activated, ˜85%, Aldrich Chemical Company) in a solution of −3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 5, 200 mg, 0.65 mmol) , Milwaukee, WI). The suspension was stirred at ambient temperature under nitrogen in the dark for 30 minutes, then the solids were filtered off through Celite (R), and used immediately typically the title compound was obtained as a solution of bright red purple .

製造例８
（Ｒ）−４−ジアゾ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−エチル−４−ヒドロゾノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例６、３１７ｍｇ、０．９６２ミリモル）の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（１．１ｇ、活性化、〜８５％、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を添加した。懸濁液を１．５時間暗所で窒素下に周囲温度で攪拌し、次にＣｅｌｉｔｅ(R)を通して固体を濾去した。濾液をトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、約１０ｍＬの最終容量（乾固しない）に蒸発させ、鮮赤紫色の溶液として得られた標題化合物を典型的には直ちに使用した。 Production Example 8
(R) -4-diazo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R) -2-ethyl-4 in diethyl ether (6 mL) -Manganese (IV) oxide (1.1 g, Activation, ˜85%, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis.) Was added. The suspension was stirred at ambient temperature under nitrogen at 1.5 hours dark and then the solid was removed by filtration and then through Celite (R). The filtrate was diluted with toluene (15 mL) and evaporated to a final volume of about 10 mL (not to dryness) and the title compound obtained as a bright red purple solution was typically used immediately.

製造例９および１０
（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（９）および（Ｒ）−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０）
上述のトルエン溶液として製造例６から製造した（Ｒ）−４−ジアゾ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例８）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３５μｌ、１．９２ミリモル）を添加し、次いでクロロオキソ酢酸メチル（０．９６２ミリモル、８８．４μｌ）を滴加した。混合物を窒素下に室温で攪拌した。ガス放出が観察され、約１０分以内に鮮赤紫色が黄橙色に変化した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固した。残留物を１９：１から４：１勾配のヘキサン：酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 Production Examples 9 and 10
(R) -4-chloro-2-ethyl-4-methoxycarboxycarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (9) and (R) -2- Ethyl-4-methoxycarboxycarbonyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (10)
(R) -4-diazo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester produced from Production Example 6 as the above toluene solution (Production Example 8) To the solution was added N, N-diisopropylethylamine (335 μl, 1.92 mmol) followed by the dropwise addition of methyl chlorooxoacetate (0.962 mmol, 88.4 μl). The mixture was stirred at room temperature under nitrogen. Outgassing was observed and the bright red purple color changed to yellow-orange within about 10 minutes. The solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution, then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica eluting with a 19: 1 to 4: 1 gradient of hexane: ethyl acetate to give the title compound.

（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（早期溶離ジアステレオマー、８２ｍｇ）
ＭＳ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.72 (d, J=9.13 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (s. 1H), 4. 57(m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (dd, J=14.11, 6.64 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=14.11, 6.92 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（後期溶離ジアステレオマー、７３ｍｇ）
ＭＳ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.54 (s. 1H), 4.57 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 (dd, J=13.8, 7.47 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=13.8, 6.75 Hz, 1H), 1. 65 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ）−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル、１３３ｍｇ
ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］-測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.27 (s, 1H), 7.71 (brd, J=8.30 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 7.20 (d, J=6.64Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.91 (t, J=7.47 Hz, 3H). (R) -4-Chloro-2-ethyl-4-methoxycarboxyliccarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (early eluting diastereomer, 82 mg)
MS: 422.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.72 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.54 (s. 1H), 4.57 (m, 1H), 4.27 (m, 1H ), 4.25 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 14.11, 6.64 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.11, 6.92 Hz, 1H), 1.61 (m, 1H) , 1.52 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
(R) -4-Chloro-2-ethyl-4-methoxycarboxyliccarbonyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (late eluting diastereomer, 73 mg)
MS: 422.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.88 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.54 (s. 1H), 4.57 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.20 (m, 1H ), 3.73 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 13.8, 7.47 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 13.8, 6.75 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
(R) -2-Ethyl-4-methoxycarboxyliccarbonyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester, 133 mg
MS: 384.1 [M + H] - measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ8.27 (s, 1H), 7.71 (brd, J = 8.30 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.47 Hz, 3H ), 0.91 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

製造例１１
２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法２）
メタノール（２０ｍＬ）中の２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．８９ｇｍ、２．８３ミリモル）の溶液に固体ナトリウムボロハイドライド（１０２ｍｇ、２．８ミリモル）を添加した。１０分後、アセトンを添加し、反応混合物をクエンチングし、混合物を２時間攪拌後、真空下に溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、溶液を０．０５Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、トルエンで希釈し、蒸発乾固してジアステレオマーの混合物として得られた標題化合物を分離せずに次に使用した。
ＭＳ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
（トランス異性体−少量）
1H-NMR (CDCl3) δ7.80 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1. 32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.47 Hz, 3H).
ＭＳ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
（シス異性体−大量）
1H-NMR (CDCl3) δ7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.13 Hz, 1H), 7. 50 (dd, J=9.13, 1.66 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.52 (ddd, J=13.28, 7.47, 4.98 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.47Hz, 3H). Production Example 11
2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Method 2)
Solid to a solution of 2-ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.89 gm, 2.83 mmol) in methanol (20 mL) Sodium borohydride (102 mg, 2.8 mmol) was added. After 10 minutes, acetone was added to quench the reaction mixture and after stirring the mixture for 2 hours, the solvent was evaporated under vacuum. The residue was dissolved in methylene chloride and the solution was washed with 0.05N hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, diluted with toluene, evaporated to dryness and the title compound obtained as a mixture of diastereomers was then used without separation.
MS: 318.0 [M + H] + measured value (trans isomer-small amount)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.80 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
MS: 318.0 [M + H] + measured value (cis isomer-large amount)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.13, 1.66 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H ), 4.41 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.52 (ddd, J = 13.28, 7.47, 4.98 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.47Hz, 3H).

製造例１２
４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法１）
前記製造例からの生成物（製造例１１、２．８３ミリモル）を無水塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ミリモル）、次いで塩化メタンスルホニル（２４５μｌ、３．１６ミリモル）を添加した。２時間後トリエチルアミンの別のアリコート（１．０ｍＬ、７．１７ミリモル）を添加し、混合物を１５時間周囲温度で攪拌し、次に２Ｎ塩酸を含有する水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、ヘキサン：アセトン２５：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの不均等な混合物として得られた標題化合物（５９０ｍｇ）を典型的には分離せずに次に使用した。
ジアステレオマー１（大量）
ＭＳ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.69 (d, J=8.29Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.29 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=6.64, 4.98 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 2.60 (ddd, J=14.11, 6.64, 6.64 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J=14.11, 6.64, 4.98 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0. 89 (t, J=7.47 Hz, 3H).
ジアステレオマー２（少量）
ＭＳ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=5.81, 5.81 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.71 (ddd, J=14.11, 5.81, 5.81 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J=14.11, 5.81, 5.81 Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (t, J=7. 47 Hz, 3H), 0.91(t, J=7.47 Hz, 3H). Production Example 12
4-Chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Method 1)
The product from Preparation Example (Preparation Example 11, 2.83 mmol) was dissolved in anhydrous methylene chloride (30 mL), cooled to 0 ° C., triethylamine (1.0 mL, 7.17 mmol), and then methanesulfonyl chloride. (245 μl, 3.16 mmol) was added. After 2 hours another aliquot of triethylamine (1.0 mL, 7.17 mmol) was added and the mixture was stirred for 15 hours at ambient temperature, then washed with water containing 2N hydrochloric acid (10 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated to dryness and chromatographed on silica eluting with hexane: acetone 25: 1 to give the title compound obtained as an inhomogeneous mixture of diastereomers (590 mg) was typically used next without isolation.
Diastereomer 1 (in large quantities)
MS: 336.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.69 (d, J = 8.29Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 6.64, 4.98 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 2.60 (ddd, J = 14.11, 6.64, 6.64 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 14.11, 6.64, 4.98 Hz, 1H) , 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0. 89 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
Diastereomer 2 (small amount)
MS: 336.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.81 , 5.81 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.71 (ddd, J = 14.11, 5.81, 5.81 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 14.11, 5.81, 5.81 Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

製造例１３
（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法３）
窒素下に０℃で無水テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−２−エチル−４−オキソ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇｍ、３．４９ミリモル）の溶液にカリウムトリイソブチルボロハイドライド（Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ(R)、テトラヒドロフラン中１Ｍ、８．０ｍＬ、８ミリモル）を添加した。１．５時間後、混合物を周囲温度に戻し、１６時間攪拌し、次に追加のアリコートのＫ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ(R)（３．４９ｍＬ、３．４９ミリモル）を添加した。１．５時間後、溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、次いで過酸化水素（３０％、１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上に乾燥し、低容量に濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、蒸発乾固（ｘ３）し、残存する水分を除去し、得られた標題化合物（１００％）は上述の生成物（製造例１１）のシス異性体と同定された。 Production Example 13
(R, S) -2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Method 3)
(R) -2-Ethyl-4-oxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1.1 gm, 3 .49 mmol) potassium triisobutyl borohydride (K-Selectride (R), in tetrahydrofuran 1M, 8.0 mL, was added 8 mmol). After 1.5 hours, the mixture was returned to ambient temperature and stirred for 16 hours, then an additional aliquot of K-Selectride® ( 3.49 mL, 3.49 mmol) was added. After 1.5 hours, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL), and the solution was washed with 2N sodium hydroxide solution (20 mL) followed by hydrogen peroxide (30%, 15 mL). Dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate to low volume. The residue was dissolved in acetonitrile, evaporated to dryness (x3), residual moisture was removed, and the resulting title compound (100%) was identified as the cis isomer of the above product (Production Example 11). .

製造例１４
（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（方法２）
（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１３、１．１ｇｍ、３．４７ミリモル）を窒素下に周囲温度で塩化チオニル（２０ｍＬ）に溶解した。１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を添加し、混合物を１５時間周囲温度で攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン５０：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、混合物の大量と少量の部分が逆転している以外は実施例１２で得られたのと非常に似た陽子ＮＭＲスペクトルを有する、黄色油状物として標題化合物（４０５ｍｇ）を得た。 Production Example 14
(R) -4-Chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Method 2)
(R, S) -2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Production Example 13, 1.1 gm, 3.47 mmol) Was dissolved in thionyl chloride (20 mL) at ambient temperature under nitrogen. After 1 hour, N, N-dimethylformamide (2 drops) was added and the mixture was stirred for 15 hours at ambient temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica eluting with ethyl acetate-hexane 50: 1, with the exception that in Example 12 the mixture was reversed in large and small portions. The title compound (405 mg) was obtained as a yellow oil having a proton NMR spectrum very similar to that obtained.

実施例１

Figure 2006521344
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
上述のようにジエチルエステル中の溶液として製造された４−ジアゾ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例７、０．６５ミリモル）の溶液をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の塩化３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル（１８０ｍｇ、０．６５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．６５ミリモル）の溶液に添加し、１５時間暗所で窒素下に室温で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をヘキサン：酢酸エチル３：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、得られた一部精製された生成物を逆相クロマトグラフィー（直線アセトニトリル：水勾配、アセトニトリル５５％〜１００％、両層は０．１％ギ酸を含有）によりさらに精製し、レモン黄色固体として標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.26 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.25 (brs, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.32 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.47Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.64 Hz, 3H). Example 1
Figure 2006521344
 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester 4 prepared as a solution in diethyl ester as described above -A solution of diazo-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 7, 0.65 mmol) was salified in diethyl ether (15 mL). To a solution of 3,5-bistrifluoromethylbenzoyl (180 mg, 0.65 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (120 μl, 0.65 mmol) was stirred for 15 hours at room temperature under nitrogen in the dark. The solvent is removed in vacuo, the residue is chromatographed on silica, eluting with hexane: ethyl acetate 3: 1, and the resulting partially purified product is purified by reverse phase chromatography (linear acetonitrile). Further purification by water gradient, acetonitrile 55% -100%, both layers contain 0.1% formic acid) gave the title compound (90 mg) as a lemon yellow solid.
MS: 518.1 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ8.26 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.25 (brs, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.32 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.47Hz, 3H), 1.20 (d , J = 6.64 Hz, 3H).

実施例２

Figure 2006521344
（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中の３，５−ビストリフルオロメチルブロモベンゼン（０．８１８ｍＬ、４．７４ミリモル）の溶液を３５℃で無水テトラヒドロフラン（４．７ｍＬ）中のマグネシウム粉末（１１６ｍｇ、４．７４ミリモル）の攪拌懸濁液に滴加することにより３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）マグネシウムブロミドの溶液を製造した。次に混合物を１時間還流下に加熱し、暗色の溶液を得た。この溶液の一部（１．５ｍＬ）を−７８℃で無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１０、１３３ｍｇ、０．３４５ミリモル）の溶液に滴加した。３０分後、混合物を０℃に加温し、水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、２Ｎ塩酸数滴を添加し、層の分離を促進した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固した。無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−エチル−４−メトキシカルボンカルボニル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１０、２３５ｍｇ、０．６０９ミリモル）を使用し、３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）マグネシウムブロミド（２ｍＬ）を添加し、全く同様の方法でこの操作法を繰り返した。合わせた粗生成物を５％〜３０％勾配酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの混合物として得られた標題化合物（４６３ｍｇ）を分離せずに次に使用した。
ＭＳ：５９７．９［Ｍ−Ｈ］-測定値
ジアステレオマー１
1H-NMR (CDCl3) δ7.92 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.97 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5. 04 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.64 Hz, 3H).
ＭＳ：５９７．９［Ｍ−Ｈ］-測定値
ジアステレオマー２
1H-NMR (CDCl3) δ8.16 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.30, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.45 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.82 (d, J=6.42 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.34 (s,
1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.33 (t, J=7. 47 Hz, 3H), 0. 83 (d, J=7.47 Hz, 3H). Example 2
Figure 2006521344
 (R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxyl-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester A solution of 3,5-bistrifluoromethylbromobenzene (0.818 mL, 4.74 mmol) in tetrahydrofuran (0.7 mL) was added at 35 ° C. to magnesium powder (116 mg, 4.74) in anhydrous tetrahydrofuran (4.7 mL). A solution of 3,5-bis (trifluoromethylphenyl) magnesium bromide was prepared by dropwise addition to a stirred suspension of (mmol). The mixture was then heated at reflux for 1 hour to give a dark solution. A portion (1.5 mL) of this solution was (R) -2-ethyl-4-methoxycarboxyliccarbonyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid in anhydrous tetrahydrofuran (4 mL) at -78 ° C. It was added dropwise to a solution of the ethyl ester (Preparation Example 10, 133 mg, 0.345 mmol). After 30 minutes, the mixture was warmed to 0 ° C., poured into water, extracted with ethyl acetate, and a few drops of 2N hydrochloric acid were added to facilitate layer separation. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness. (R) -2-Ethyl-4-methoxycarboxyliccarbonyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 10, 235 mg, 0.609 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 mL). This procedure was repeated in exactly the same manner, using 3,5-bis (trifluoromethylphenyl) magnesium bromide (2 mL). The combined crude product was chromatographed on silica eluting with a gradient of 5% to 30% ethyl acetate-hexane to give the title compound (463 mg) obtained as a mixture of diastereomers without separation. Used for.
MS: 597.9 [M-H] - measurements diastereomer 1
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.92 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.30 , 1.66 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.64 Hz, 3H).
MS: 597.9 [M-H] - measurements diastereomer 2
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ8.16 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.30, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.45 (dd, J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 6.42 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.34 (s,
1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7. 47 Hz, 3H), 0.83 (d , J = 7.47 Hz, 3H).

実施例３および４

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 3 and 4
Figure 2006521344
 (R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

クロロホルム（７ｍＬ）中の（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例２、１２５ｍｇ、０．２０８ミリモル）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２５６ｍｇ、１．２４８ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（３０．４μｌ、０．４１７ミリモル）を添加した。周囲温度で１８時間攪拌後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥した。真空下に溶媒を除去後、残留物を０％〜４０％勾配酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ジアステレオマーの混合物として４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−クロロ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。この物質（１２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）の混合物に溶解した。亜鉛粉（２００ｍｇ、３．０５ミリモル）、次いで２Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を添加した。懸濁液を３時間周囲温度で攪拌し、次に塩化メチレンに希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発乾固した。残留物を６０％〜８０％勾配塩化メチレン−ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。   (R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1 in chloroform (7 mL) To a solution of carboxylic acid ethyl ester (Example 2, 125 mg, 0.208 mmol) and 2,6-di-t-butyl-4-methylpyridine (256 mg, 1.248 mmol), thionyl chloride (30.4 μl 0.417 mmol). After stirring for 18 hours at ambient temperature, the mixture was diluted with methylene chloride, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After removal of the solvent under vacuum, the residue was chromatographed on silica eluting with a 0% to 40% gradient ethyl acetate-hexane to give 4-[(3,5-bis as a mixture of diastereomers. -Trifluoromethyl-phenyl) -chloro-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained. This material (128 mg) was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (2 mL) and acetic acid (2 mL). Zinc powder (200 mg, 3.05 mmol) was added followed by 2N hydrochloric acid (1.5 mL). The suspension was stirred for 3 hours at ambient temperature, then diluted in methylene chloride and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under vacuum. The residue was chromatographed on silica eluting with a 60% to 80% gradient methylene chloride-hexane to give the title compound.

ジアステレオマー１：４４ｍｇ
ＭＳ：５８４．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.74 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.02 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5. 01 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0. 87 (d, J=7.47 Hz, 3H).
ジアステレオマー２：１６ｍｇ
ＭＳ：５８４．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.88 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.96 (d, J=5.81 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (d, J=7.47 Hz, 3H). Diastereomer 1: 44mg
MS: 584.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.41 (s , 1H), 6.02 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.887 (d, J = 7.47 Hz, 3H).
Diastereomer 2: 16mg
MS: 584.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.88 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.33 (s , 1H), 5.96 (d, J = 5.81 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.47 (m, 1H) , 1.36 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例５および６

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＳＲ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （ＲＳ，ＳＲ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１２、２７５ｍｇ、０．８２ミリモル）および３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（２８６ｍｇ、１ミリモル）の溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、〜１００ｍｇ）を添加した。混合物を２４時間周囲温度で、次に１５時間５０℃で攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、少量の２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、塩化メチレン（ｘ３）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、残留物を最初に逆相クロマトグラフィーにより、最後にヘキサン−酢酸エチル６：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。 Examples 5 and 6
Figure 2006521344
 (RS, SR, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (RS, SR, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-Carboxylic acid ethyl ester 4-Chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester in anhydrous dimethylformamide (2 mL) (Preparation Example 12, 275 mg, 0.82 mmol) and 3,5-bis (trifluoromethylphenyl) acetic acid methyl ester (286 mg, 1 mmol) were dissolved in 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU). ˜100 mg) was added. The mixture was stirred for 24 hours at ambient temperature and then for 15 hours at 50 ° C. The mixture was poured into water, acidified by adding a small amount of 2N hydrochloric acid, and extracted with methylene chloride (x3). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated to dryness and the residue was purified first by reverse phase chromatography and finally by chromatography on silica eluting with hexane-ethyl acetate 6: 1.

（ＲＳ，ＳＲ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１３．８ｍｇ、最初に溶離したジアステレオマー）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.78 (d, J=11.61Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.76 (ddd, J=14.10, 8.30, 3.30 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.47 Hz, 3H). (RS, SR, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (13.8 mg, first eluting diastereomer)
MS: 586.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.61 (s , 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.61Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.76 ( ddd, J = 14.10, 8.30, 3.30 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

（ＲＳ，ＳＲ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３３．７ｍｇ、２番目に溶離したジアステレオマー）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.33 (dd,
J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 6.47 (d, J=1.66 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H),
4.32 (m, 1H), 3.83 (d, J=11.61 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (ddd, J=11.61, 4.98,
2.49 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=14.11, 8.30, 2.49 Hz,1H), 1.81 (ddd, J=14.10, 8.30, 4.98 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.47 Hz, 3H). (RS, SR, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-Carboxylic acid ethyl ester (33.7 mg, second eluting diastereomer)
MS: 586.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.33 (dd,
J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H),
4.32 (m, 1H), 3.83 (d, J = 11.61 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (ddd, J = 11.61, 4.98,
2.49 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 14.11, 8.30, 2.49 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 14.10, 8.30, 4.98 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H ), 1.33 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例７および８

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （２Ｓ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 7 and 8
Figure 2006521344
 (RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (2S, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester

水酸化パラジウム（炭素上２０％、２０ｍｇ）を含有するエタノール（５ｍＬ）中の（ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの混合物（ラセミ体原料を使用し、生成されたジアステレオマー混合物を分離しない以外は、実施例３および４に記載された全く同様の操作法により製造）（２０ｍｇ、０．０３４２ミリモル）を５時間４０ｐｓｉでＰａｒｒ振とう器（Ｐａｒｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｌｉｎｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）中に水素化した。触媒をＣｅｌｉｔｅ(R)を通して濾去し溶媒を真空下に除去した。残留物を０％〜１０％勾配酢酸エチル−ヘキサンを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。 (RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2 in ethanol (5 mL) containing palladium hydroxide (20% on carbon, 20 mg). -Ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2 A mixture of ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (as described in Examples 3 and 4 except that the racemic raw material is used and the resulting diastereomeric mixture is not separated) (20 mg, 0.0342 mmol) for 5 hours at 40 psi using a Parr shaker (Parr In Hydrogenation in the instrument Company, Moline, Illinois). The filtered off and the solvent of the catalyst through Celite (R) was removed under vacuum. The residue was chromatographed on silica eluting with a 0% to 10% gradient ethyl acetate-hexane to give the title compound.

（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（最初に溶離したジアステレオマー、８ｍｇ）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.62 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２番目に溶離したジアステレオマー、５ｍｇ）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.93 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J=8.29 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.27 (d, J=9.96 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.47 Hz, 3H). (RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (first eluting diastereomer, 8 mg)
MS: 586.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.34-4.24 ( m, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.03 (d, J = 11.62 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.49 (m , 1H), 1.38 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.71 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
(RS, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (second-eluting diastereomer, 5 mg)
MS: 586.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.93 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.43 (dd,
J = 8.29 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.27 (d, J = 9.96 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.76 ( s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.47 Hz, 3H ), 0.84 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例９および１０

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散、３４ｍｇ、０．８５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）アセトニトリル（２１２ｍｇ、０．８４ミリモル）の溶液に添加した。周囲温度で３０分間窒素下に攪拌後、無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１４、１８８ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１６時間周囲温度で攪拌し、次に水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去した。この物質を最初酢酸エチル−ヘキサン（１：１９）を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、得られた不純な形態の所望の混合物の１つのジアステレオマーを逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、透明な油状物として標題化合物実施例９（６９ｍｇ）を得た。酢酸エチル−ヘキサン（１：４）でシリカカラムをさらに溶離して、黄色油状物として実施例１０の標題化合物（５４ｍｇ）を得た。 Examples 9 and 10
Figure 2006521344
 (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 34 mg, 0.85 mmol) was added to 3,5-bis (trifluoromethylphenyl) acetonitrile (212 mg) in anhydrous dimethylformamide (1.5 mL). , 0.84 mmol) solution. After stirring under nitrogen for 30 minutes at ambient temperature, (R) -4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone in anhydrous dimethylformamide (2 mL) A solution of acid ethyl ester (Preparation Example 14, 188 mg, 0.56 mmol) was added. The mixture was stirred for 16 hours at ambient temperature, then poured into water (20 mL) and extracted with diethyl ether (3 × 20 mL). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. This material was first purified by chromatography on silica eluting with ethyl acetate-hexane (1:19) and one diastereomer of the resulting impure form of the desired mixture was further purified by reverse phase chromatography. Purification gave the title compound Example 9 (69 mg) as a clear oil. Further elution of the silica column with ethyl acetate-hexane (1: 4) gave the title compound of Example 10 (54 mg) as a yellow oil.

（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.60 (d, J=1.66 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.06 (d, J=9.96, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.88 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５５３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.62 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.15 (d, J=8.30 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.41 (m,
1H), 1.29 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.77 (t, J=7.47 Hz, 3H). (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester MS: 553 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.60 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.06 (d, J = 9.96, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.96 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.47 Hz, 3H ).
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester MS: 553 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.38 ( s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.15 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.01 (m, 1H ), 1.95 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.41 (m,
1H), 1.29 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

製造例１５

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（ＲＳ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（８．０２ｇｍ、２７．３ミリモル、１当量）およびヨウ化亜鉛（０．４３ｇｍ、１．３７ミリモル、０．０５当量）を磁気攪拌子および窒素雰囲気下に還流コンデンサーを装着した乾燥丸底フラスコに添加した。フラスコにトルエン（２０ｍＬ）、次いでシアン化トリメチルシリル（４．４０ｍＬ、３３．０ミリモル、１．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱した。５時間後、反応混合物を濃縮乾固し、得られた標題化合物（１０．７ｇｍ、２７．２ミリモル、収率１００％）をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９３（ＭＨ＋） Production Example 15
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-trimethylsilanyloxy-3 , 4-Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(RS)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester Dry round bottom with ester (8.02 gm, 27.3 mmol, 1 eq) and zinc iodide (0.43 gm, 1.37 mmol, 0.05 eq) fitted with a magnetic condenser and reflux condenser under nitrogen atmosphere Added to the flask. Toluene (20 mL) was added to the flask followed by trimethylsilyl cyanide (4.40 mL, 33.0 mmol, 1.2 eq). The reaction mixture was heated to 80 ° C. After 5 hours, the reaction mixture was concentrated to dryness and the resulting title compound (10.7 gm, 27.2 mmol, 100% yield) was used without further purification.
LCMS (ESI +): 393 (MH +)

製造例１６

Figure 2006521344
（ＲＳ）−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０．７ｇｍ、２７．３７ミリモル）を１００ｍＬ丸底フラスコ中に入れ、エタノール（２５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中の塩酸（４．０Ｍ溶液２１．０ｍＬ）を混合物に添加した。室温で１２時間後、反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。８０／２０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物（５．４９ｇｍ、１８．１ミリモル、収率６７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３（ＭＨ＋）
1H-NMR (CDCl3): δ1.13 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H). Production Example 16
Figure 2006521344
 (RS) -4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S), (S, R)] and [(R, R), ( S, S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-trimethylsilanyloxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (10.7 gm, 27. 37 mmol) was placed in a 100 mL round bottom flask and dissolved in ethanol (25 mL). Hydrochloric acid in dioxane (4.0 M solution 21.0 mL) was added to the mixture. After 12 hours at room temperature, the reaction mixture was concentrated, quenched with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. Flash chromatography eluting with 80/20 hexane / ethyl acetate gave the title compound (5.49 gm, 18.1 mmol, 67% yield).
LCMS (ESI +): 303 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.13 (d, 3H), 1.33 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H).

製造例１７および１８

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（ＲＳ）−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４．９９ｇｍ、１６．５ミリモル）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れ、エタノール４７ｍＬ中に溶解し、ナトリウムボロハイドライド（３．１８ｇｍ、８４．３ミリモル、５．１当量）を添加した。還流下に４５分間加熱後、混合物を濃縮乾固し、水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物（４．９１ｇｍ、１６．１ミリモル、収率９８％）を得た。
シス異性体：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５（ＭＨ＋）
（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）
1H-NMR (CDCl3): δ1.23 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
トランス異性体：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５（ＭＨ＋）
（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）
1H-NMR (CDCl3): δ1.16 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.30 (s, 1H). Production Examples 17 and 18
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (RS) -4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (4.99 gm, 16.5 mmol) was magnetically stirred. Was dissolved in 47 mL of ethanol and sodium borohydride (3.18 gm, 84.3 mmol, 5.1 eq) was added. After heating at reflux for 45 minutes, the mixture was concentrated to dryness, quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (4.91 gm, 16.1 mmol, 98% yield).
Cis isomer:
LCMS (ESI +): 305 (MH +)
(R, S) and (S, R)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.23 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).
Trans isomer:
LCMS (ESI +): 305 (MH +)
(R, R) and (S, S)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.16 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.30 (s, 1H).

製造例１９および２０

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−カルバモイル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２．２２ｇｍ、７．３２ミリモル、１当量）を濃硫酸（１２ｍＬ）および水（０．６６ｍＬ、３６．６ミリモル、５当量）に溶解した。周囲温度で１２時間後、反応混合物を固体重炭酸ナトリウム中にクエンチングし、水に溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物（２．２５ｇｍ、６．９８ミリモル、収率９５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３（ＭＨ＋）
[(R, S), (S, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.20 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.21 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２３（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.17 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.74 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.15 (s, 1H). Production Examples 19 and 20
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-carbamoyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-methyl- 3,4-Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (2.22 gm, 7.32 mmol, 1 eq) was added to concentrated sulfuric acid (12 mL) and water (0.66 mL, 36.6 mmol, 5 eq). Dissolved in. After 12 hours at ambient temperature, the reaction mixture was quenched into solid sodium bicarbonate, dissolved in water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (2.25 gm, 6.98 mmol, 95% yield).
LCMS (ESI +): 323 (MH +)
[(R, S), (S, R)]: 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.20 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.80 (s, 1H ), 6.70 (s, 1H), 7.21 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 323 (MH +)
[(R, R), (S, S)]: 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.17 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.74 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.49 (s, 1H ), 6.65 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).

製造例２１および２２

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−カルバモイル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２．２４ｇｍ、６．９５ミリモル、１当量）を攪拌子を装着した１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、塩化メチレン（５６．５ｍＬ）に溶解した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．２９ｇｍ、８．７６ミリモル、１．２６当量）、次いで塩化メチレン１２．２ｍＬ以上を溶液に添加した。周囲温度で１２時間後、反応混合物を濃縮乾固し、さらに精製することなく使用した。生成物（２．８４ｇｍ、６．９５ミリモル、１当量）を水（２０ｍＬ）に溶解し、室温で数時間攪拌した。混合物を塩化ナトリウム溶液で飽和させ、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。８０／２０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物（１．６５ｇｍ、４．８８ミリモル、収率７０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（ＭＨ＋）
[(R, S) (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.17 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.11 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（ＭＨ＋）
[(R, R) (S, S)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.13 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.74(m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.13 (s, 1H). Production Examples 21 and 22
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1, 4-Dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-carbamoyl-6,7- Dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (2.24 gm, 6.95 mmol, 1 eq) was placed in a 100 mL round bottom flask equipped with a stir bar and methylene chloride. (56.5 mL). Trimethyloxonium tetrafluoroborate (1.29 gm, 8.76 mmol, 1.26 eq) was added to the solution followed by 12.2 mL of methylene chloride. After 12 hours at ambient temperature, the reaction mixture was concentrated to dryness and used without further purification. The product (2.84 gm, 6.95 mmol, 1 eq) was dissolved in water (20 mL) and stirred at room temperature for several hours. The mixture was saturated with sodium chloride solution, extracted three times with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Flash chromatography eluting with 80/20 hexane / ethyl acetate gave the title compound (1.65 gm, 4.88 mmol, 70% yield).
LCMS (ESI +): 338 (MH +)
[(R, S) (S, R)] 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.17 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.46 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.11 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 338 (MH +)
[(R, R) (S, S)]: 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.13 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.54 (m, 1H ), 3.67 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.66 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H).

製造例２３および２４

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸エチルエステル−４−メチルエステル（０．６２ｇｍ、１．７３ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を有する丸底フラスコ中にジオキサン（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．１３ｇｍ、３．４８ミリモル、２当量）を添加し、室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水とジエチルエーテルの間に分配した。水層を収集し、濃塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮してジアステレオマーの混合物として標題化合物（０．５３ｇｍ、１．６５ミリモル、収率９０％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４（ＭＨ＋）
[(R, S), (S, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.18 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.15 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.14 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 4.21 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.14 (s, 1H). Production Examples 23 and 24
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1, 4-Dicarboxylic acid-1-ethyl ester [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid ethyl ester-4-methyl ester (0.62 gm, 1.73 mmol, 1 eq) in a round bottom flask with a magnetic stir bar and dioxane (12 mL) and water (12 mL). Sodium hydroxide (0.13 gm, 3.48 mmol, 2 eq) was added and stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was concentrated and partitioned between 1.0N aqueous sodium hydroxide and diethyl ether. The aqueous layer was collected, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ether. The organic layer was collected, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (0.53 gm, 1.65 mmol, 90% yield) as a mixture of diastereomers.
LCMS (ESI +): 324 (MH +)
[(R, S), (S, R)]: 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.18 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.89 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.15 (s, 1H ).
LCMS (ESI +): 324 (MH +)
[(R, R), (S, S)]: 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.14 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 4.21 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.14 (s, 1H).

実施例１１および１２

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル（０．２２９ｇｍ、０．７１０ミリモル）を攪拌子を装着した２５ｍＬ丸底フラスコに入れた。塩化メチレン（７．０ｍＬ）、次いで３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．５１９ｇｍ、２．１４ミリモル、３．０当量）を添加した。この反応混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２２ｇｍ、０．１４６ミリモル、０．２当量）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２３２ｇｍ、１．２１ミリモル、１．７当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮してジアステレオマーの混合物として標題化合物（０．１２２５ｇｍ、０．２２３ミリモル、収率５８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４９（ＭＨ＋）
1H NMR [(R, R), (S, S) および (R, S) (S, R)] (CDCl3): δ1.16 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.11 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H). LCMS (ESI+): 549 (MH+). Examples 11 and 12
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzylcarbamoyl) -6,7-dimethoxy 2-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6 , 7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester (0.229 gm, 0.710 mmol) equipped with a stir bar 25 mL round bottom flask Put it in. Methylene chloride (7.0 mL) was added followed by 3,5-bis (trifluoromethyl) benzylamine (0.519 gm, 2.14 mmol, 3.0 eq). To this reaction mixture was added 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.022 gm, 0.146 mmol, 0.2 eq) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.232 gm, 1. 21 mmol, 1.7 eq) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (0.1225 gm, 0.223 mmol, 58% yield) as a mixture of diastereomers.
LCMS (ESI +): 549 (MH +)
1 H NMR [(R, R), (S, S) and (R, S) (S, R)] (CDCl 3 ): δ1.16 (d, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.80 ( m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.11 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.56 (m , 2H), 4.70 (m, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (s, 1H). LCMS (ESI +): 549 (MH +).

製造例２５および２６
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシメチル−カルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル（０．５３６ｇｍ、１．５５ミリモル）を攪拌子を装着した２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、塩化メチレン（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．１８ｇｍ、２．０ミリモル、１．３当量）、次いで塩酸Ｎ，Ｏ−ジ−メチルヒドロキシアミン（１．１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１当量）、および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、乾燥し、濾過し、濃縮して得られた標題化合物（０．５６ｇｍ、１．５２ミリモル、収率９８％）をさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.10 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.84 (m 1H), 6.55 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７（ＭＨ＋）
[(R, S), (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.32 (d, 3H), 1.65 (t, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.84 (m 1H), 6.45 (s, 1H), 7.05 (s, 1H). Production Examples 25 and 26
[(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-4- (methoxymethyl-carbamoyl) -2-methyl-3,4 -Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6,7-dimethoxy-2-methyl 3,4-Dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester (0.536 gm, 1.55 mmol) was placed in a 25 mL round bottom flask equipped with a stir bar and methylene chloride (10 mL). Dissolved in. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and di-iso-propylethylamine (0.18 gm, 2.0 mmol, 1.3 eq) followed by N, O-di-methylhydroxyamine hydrochloride (1.1 eq), 4 -Dimethylaminopyridine (0.1 eq) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.2 eq) hydrochloride were added. The reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried, filtered and concentrated to use the title compound (0.56 gm, 1.52 mmol, 98% yield) obtained without further purification.
LCMS (ESI +): 367 (MH +)
[(R, R), (S, S)] 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.10 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.41 (m, 1H ), 3.16 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.84 (m 1H), 6.55 (s, 1H), 7.16 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 367 (MH +)
[(R, S), (S, R)] 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.32 (d, 3H), 1.65 (t, 3H), 1.75 (m, 1H), 2.39 (m, 1H ), 3.16 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.84 (m 1H), 6.45 (s, 1H), 7.05 (s, 1H).

実施例１３および１４

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−６，７−ジメトキシ−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５６ｇｍ、１．４５ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ溶液１３．６ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を塩化アンモニウム水でクエンチングし、さらにＮａＣｌで飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物（０．５５６ｇｍ、１．０７ミリモル、収率７３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（ＭＨ＋）
[(R, S), (S, R)]: 1H NMR (CDCl3): δ1.24 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.45 (s, 2H).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２０（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)] 1H NMR (CDCl3): δ1.18 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.25 (s, 2H). Examples 13 and 14
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy- 2-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-6, 7-Dimethoxy-4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.56 gm, 1.45 mmol, 1 eq) was magnetically stirred Dissolved in tetrahydrofuran (12 mL) in a round bottom flask equipped with a child. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylmagnesium bromide (13.6 mL of 0.5 M solution) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was quenched with aqueous ammonium chloride, further saturated with NaCl, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The title compound (0.556 gm, 1.07 mmol, 73% yield) by flash chromatography eluting with 90/10 hexane / ethyl acetate.
LCMS (ESI +): 520 (MH +)
[(R, S), (S, R)]: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ1.24 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.52 (m, 1H ), 3.63 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H), 8.45 (s, 2H).
LCMS (ESI +): 520 (MH +)
[(R, R), (S, S)] 1 H NMR (CDCl 3 ): δ1.18 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.67 (m, 1H) , 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.25 (s, 2H).

実施例１５

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０６２ｇｍ、０．１２０ミリモル）を磁気攪拌子を装着したバイアル中に塩化メチレン（０．２５ｍＬ）に溶解した。三フッ化［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］イオウ（０．２２ｍＬ、１．２０ミリモル、１０当量）をこの溶液に添加し、反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０４５ｇｍ、０．０８ミリモル、収率６６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（ＭＨ＋）
[(R, R), (S, S)]: 1H NMR (CDCl3): δ1.10 (d, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.90 (s, 1H). Example 15
Figure 2006521344
 [(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-methyl-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-methyl-6,7-dimethoxy -3,4-Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.062 gm, 0.120 mmol) was dissolved in methylene chloride (0.25 mL) in a vial equipped with a magnetic stir bar. [Bis (2-methoxyethyl) amino] sulfur trifluoride (0.22 mL, 1.20 mmol, 10 eq) was added to the solution and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated and purified by chromatography on silica eluting with 90/10 hexane / ethyl acetate to give the title compound (0.045 gm, 0.08 Mmol, 66% yield).
LCMS (ESI +): 542 (MH +)
[(R, R), (S, S)]: 1 H NMR (CDCl 3 ): δ1.10 (d, 3H), 1.22 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.45 (m, 1H ), 3.55 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.45 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.90 (s, 1H).

実施例１６および１７

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ，Ｓ）］および［（Ｒ，Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．３０２ｇｍ、０．５８ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れた。メタノール（１２ｍＬ）、次いでナトリウムボロハイドライド（０．１３１ｇｍ、３．４８ミリモル、６当量）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を塩水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。物質を７５／２５ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．２７１ｇｍ、０．５２ミリモル、収率８９％）を得た。
ジアステレオマー１（収率２９％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（ＭＨ＋）
1H NMR (CDCl3): δ1.12 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.04 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
ジアステレオマー２（収率６０％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２（ＭＨ＋）
1H NMR (CDCl3): δ1.14 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.84 (s, 3H). Examples 16 and 17
Figure 2006521344
 [(R, R, R), (S, S, S)] and [(R, R, S), (S, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl- Phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, R), (S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.302 gm, 0.58 mmol, 1 equivalent) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. Methanol (12 mL) was added followed by sodium borohydride (0.131 gm, 3.48 mmol, 6 eq) at room temperature. After 1 hour, the reaction mixture was quenched with brine solution, extracted three times with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. The material was purified by flash chromatography eluting with 75/25 hexane / ethyl acetate to give the title compound (0.271 gm, 0.52 mmol, 89% yield).
Diastereomer 1 (29% yield)
LCMS (ESI +): 522 (MH +)
1 H NMR (CDCl 3 ): δ1.12 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.39 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.81 (br s, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 5.04 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.02 (s, 1H ), 7.64 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
Diastereomer 2 (Yield 60%)
LCMS (ESI +): 522 (MH +)
1 H NMR (CDCl 3 ): δ1.14 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H ), 3.88 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.84 (s, 3H) .

実施例１８および１９

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０６ｇｍ、０．１１５ミリモル）を磁気攪拌子を含む小型丸底フラスコに入れ、ジクロロメタン（０．２５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（０．１５２ｍＬ）を室温で滴加した。２時間後、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチングし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を収集し、Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮して４０％単離収率で標題化合物（０．０２４ｇｍ、０．０４６ミリモル）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２４（ＭＨ＋）
1H NMR (CDCl3): δ1.19 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.8 (s, 3H), 7.95 (s, 1H). Examples 18 and 19
Figure 2006521344
 [(R, R, R), (S, S, S) and (R, R, S), (S, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -Fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, R, R), (S, S, S) and ( R, R, S), (S, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.06 gm, 0.115 mmol) was placed in a small round bottom flask containing a magnetic stir bar and dissolved in dichloromethane (0.25 mL). To this reaction mixture was added trifluoride (diethylamino) sulfur (0.152 mL) dropwise at room temperature. After 2 hours, the reaction solution was quenched by the addition of aqueous ammonium chloride and extracted three times with EtOAc. The organic layer was collected, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give the title compound (0.024 gm, 0.046 mmol) in 40% isolated yield.
LCMS (ESI +): 524 (MH +)
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 1.19 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H ), 4.26 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.8 (s, 3H), 7.95 (s, 1H) .

製造例２７

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル
（Ｒ）−２−エチル−４−ヒドラゾノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例６、１．２２ｇｍ、３．７０ミリモル）を攪拌子を装着した２５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）、次いでＭｎＯ2（２２．２ミリモル、６当量）を添加した。反応混合物を光から保護し、９０分間室温で攪拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、最終容量３０ｍＬに濃縮した。追加のトルエン（１００ｍＬ）を添加し、４０ｍＬに濃縮した。この溶液にジ−イソ−プロピルエチルアミン（３．２５ｍＬ、１８．５ミリモル）、次いでトルエン（７．５ｍＬ）中の２０％ホスゲン溶液を添加した。反応混合物を４５分間攪拌後、無水メタノール（１０ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を２０ｍＬに濃縮し、塩化メチレン中に抽出し、０．１ＮＨＣｌで洗浄した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固して標題化合物（１．４３ｇｍ、３．６６ミリモル、収率９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９４（ＭＨ＋）
(R, S), (R, R): 1H NMR (CDCl3): δ0.95 (t, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 2.60 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.62 (m, H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H). Production Example 27
Figure 2006521344
 [(R, S) and (R, R)]-4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester 4-Methyl ester (R) -2-Ethyl-4-hydrazono-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Production Example 6, 1.22 gm, 3.70) Millimoles) was placed in a 250 mL round bottom flask equipped with a stir bar. Diethyl ether (100 mL) was added followed by MnO 2 (22.2 mmol, 6 eq). The reaction mixture was protected from light and stirred for 90 minutes at room temperature. The solution was filtered through Celite (R) and concentrated to a final volume 30 mL. Additional toluene (100 mL) was added and concentrated to 40 mL. To this solution was added di-iso-propylethylamine (3.25 mL, 18.5 mmol) followed by a 20% phosgene solution in toluene (7.5 mL). After stirring the reaction mixture for 45 minutes, anhydrous methanol (10 mL) was added. After 2 hours, the reaction mixture was concentrated to 20 mL, extracted into methylene chloride and washed with 0.1 N HCl. The organic layer was collected, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness to give the title compound (1.43 gm, 3.66 mmol, 98% yield).
LCMS (ESI +): 394 (MH +)
(R, S), (R, R): 1 H NMR (CDCl 3 ): δ0.95 (t, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 2.60 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.23 (m, 2H), 4.62 (m, H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).

製造例２８および２９

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステルの製造
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル（１．４０グラム、３．５６ミリモル）をメタノール３０ｍＬに溶解後、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１５グラムを添加し、混合物を２時間Ｐａｒｒ振とう器上に４５ｐｓｉで水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。次に粗製の混合物をジクロロメタンに溶解し、有機物を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮した。９０：１０ヘキサン−アセトン溶液を溶離剤とするカラムクロマトグラフィーによる精製後、生成物を単離し、標題化合物８３％（２．９８ミリモル）を得た。
(R, S): 1H NMR (CDCl3): δ? 0.84 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
LCMS (ESI+): 360 (MH+)
(R, R): 1H NMR (CDCl3): δ? 0.86 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.90 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.58 (m, 1H). 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)
LCMS (ESI+): 360 (MH+) Production Examples 28 and 29
Figure 2006521344
 [(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester Preparation of [(R, S) and (R, R)]-4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylate-1-ethyl After dissolving ester-4-methyl ester (1.40 grams, 3.56 mmol) in 30 mL of methanol, 0.15 grams of 10% Pd / C is added and the mixture is hydrogenated on a Parr shaker at 45 psi for 2 hours. did. The reaction mixture was filtered through Celite and concentrated. The crude mixture was then dissolved in dichloromethane and the organics were collected, dried over magnesium sulfate and concentrated. After purification by column chromatography eluting with a 90:10 hexane-acetone solution, the product was isolated to give 83% (2.98 mmol) of the title compound.
(R, S): 1 H NMR (CDCl 3 ): δ? 0.84 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.47 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
LCMS (ESI +): 360 (MH +)
(R, R): 1H NMR (CDCl 3 ): δ? 0.86 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.38 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.90 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.58 (m, 1H). 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (d, 1H)
LCMS (ESI +): 360 (MH +)

製造例３０

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル−４−メチルエステル（製造例２８および２９、０．０７０ｇｍ、０．１９５ミリモル、１当量）をジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を含有する磁気攪拌子付き丸底フラスコ中に溶解した。水酸化ナトリウム（０．０１６ｇｍ、０．４０９ミリモル、２．１当量）を添加し、室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を最小容量に濃縮し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水とジエチルエーテルの間に分配した。水層を収集し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．０６７ｇｍ、０．１９４ミリモル、収率９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４６（ＭＨ＋）
[(R, S), (R, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ0.84 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.84 (t, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.62 (m, H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, 1H). Production Example 30
Figure 2006521344
 [(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester [(R, S ) And (R, R)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester-4-methyl ester (Preparation Example 28 and 29, 0.070 gm, 0.195 mmol, 1 eq) was dissolved in a round bottom flask with a magnetic stir bar containing dioxane (1.5 mL) and water (1.5 mL). Sodium hydroxide (0.016 gm, 0.409 mmol, 2.1 eq) was added and stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was concentrated to a minimum volume and partitioned between 1.0 N aqueous sodium hydroxide and diethyl ether. The aqueous layer was collected, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (0.067 gm, 0.194 mmol, 99% yield).
LCMS (ESI +): 346 (MH +)
[(R, S), (R, R)]: 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.84 (t, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 3.84 (t, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.62 (m, H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (d, 1H).

製造例３１

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，４−ジカルボン酸−１−エチルエステル（０．０６６ｇｍ、０．２３９ミリモル）を攪拌子を装着した５ｍＬ丸底フラスコに入れた。塩化メチレン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。ジ−イソ−プロピルエチルアミン（０．０３２ｇｍ、０．２４８ミリモル、１．３当量）、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンＨＣｌ塩（０．２３９ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１９ミリモル）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．２１０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．０６５ｇｍ、０．１６７ミリモル、収率８８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９（ＭＨ＋）
[(R, S), (R, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ0.90 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.62 (d, 2H). Production Example 31
Figure 2006521344
 [(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S) and (R, R)]-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1,4-dicarboxylic acid-1-ethyl ester (0.066 gm, 0.239 mmol) was placed in a 5 mL round bottom flask equipped with a stir bar. Methylene chloride (3 mL) was added. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. Di-iso-propylethylamine (0.032 gm, 0.248 mmol, 1.3 eq), then N, O-dimethylhydroxyamine HCl salt (0.239 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.019 mmol) And 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.210 mmol) hydrochloride was added. The reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (0.065 gm, 0.167 mmol, 88% yield).
LCMS (ESI +): 389 (MH +)
[(R, S), (R, R)]: 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.90 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.39 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.40 (s, 2H ), 7.62 (d, 2H).

実施例２０および２１

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ）］および［（Ｒ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｒ）］−２−エチル−４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５６４ｇｍ、１．４５ミリモル、１当量）を攪拌子を装着した丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ溶液１３．６ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、ＮａＣｌでさらに飽和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物（０．５５６ｇｍ、１．０２ミリモル、収率７０％）を得た。
トランス異性体：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（ＭＨ＋）
(R, R): 1H-NMR (CDCl3): δ0.98 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.24 (s, 1H).
シス異性体：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４２（ＭＨ＋）
(R, S): 1H-NMR (CDCl3): δ0.91 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (s, 2H). Examples 20 and 21
Figure 2006521344
 [(R, S)] and [(R, R)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S), (R, R)]-2-ethyl-4- (methoxy-methyl-carbamoyl) -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.564 gm, 1.45 mmol, 1 eq) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mL) in a round bottom flask equipped with a stir bar. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylmagnesium bromide (13.6 mL of 0.5 M solution) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was quenched with aqueous ammonium chloride, further saturated with NaCl, and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. Flash chromatography eluting with 90/10 hexane / ethyl acetate gave the title compound (0.556 gm, 1.02 mmol, 70% yield).
Trans isomer:
LCMS (ESI +): 542 (MH +)
(R, R): 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.98 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.52 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.64 (m, 1H ), 4.24 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.24 (s, 1H) .
Cis isomer:
LCMS (ESI +): 542 (MH +)
(R, S): 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.91 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H ), 2.60 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.20 (s, 1H) , 8.44 (s, 2H).

実施例２２、２３、２４および２５

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］，および［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１８２ｇｍ、０．３４ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れた。メタノール（６．８ｍＬ）、次いでナトリウムボロハイドライド（０．０７７ｇｍ、２．０５ミリモル、６当量）を室温で添加した。１時間後、反応混合物を塩水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。物質を９０／１０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３分画の標題化合物を得た。 Examples 22, 23, 24 and 25
Figure 2006521344
 [(R, R, R)], [(R, R, S)], [(R, S, S)], and [(R, S, R)]-4- (3,5-bis- Trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S) and (R, R) ] -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.182 gm, 0 .34 mmol, 1 equivalent) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. Methanol (6.8 mL) was added followed by sodium borohydride (0.077 gm, 2.05 mmol, 6 equiv) at room temperature. After 1 hour, the reaction mixture was quenched with brine solution, extracted three times with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. The material was purified by flash chromatography eluting with 90/10 hexane / ethyl acetate to give 3 fractions of the title compound.

(R, S, R):
LCMS (ESI+): 544 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): δ0.81 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.04 (m, 1H), 4.22 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
(R, S, S):
LCMS (ESI+): 544 (MH+).
1H-NMR (CDCl3): δ0.73 (t, 3H), 1.09 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.24 (m, 3H), 5.17 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.92 (s, 1H).
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｒ，Ｓ）： この混合物を２７５ｍＬ／分の流量でヘプタン／ＩＰＡ ９８／２を溶離剤とする１０ｃｍ×５０ｃｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム上で分離した。
(R, R, R): 1H-NMR (CDCl3): δ0.77 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.41 (m, 2H), 2.21 (d,
1H), 3.19 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.79 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 544 (MH+).
(R, R, S): 1H-NMR (CDCl3): δ0.81 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.22 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.85 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 544 (MH+). (R, S, R):
LCMS (ESI +): 544 (MH +).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.81 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.04 (m, 1H), 4.22 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
(R, S, S):
LCMS (ESI +): 544 (MH +).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.73 (t, 3H), 1.09 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.24 (m, 3H), 5.17 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.92 (s, 1H ).
(R, R, R) and (R, R, S): The mixture was separated on a 10 cm × 50 cm Chiralpak AD column eluting with heptane / IPA 98/2 at a flow rate of 275 mL / min.
(R, R, R): 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.77 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.41 (m, 2H), 2.21 (d,
1H), 3.19 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.83 (d, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.79 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 544 (MH +).
(R, R, S): 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.81 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.22 (d, 1H), 3.05 (m , 1H), 4.30 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.85 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 544 (MH +).

製造例３２および３３
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］および［（Ｓ，Ｒ），（Ｒ，Ｓ）］−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ナトリウムボロハイドライド（０．８２８ｇｍ、２１．９ミリモル）を攪拌子を装着した乾燥５０ｍＬ丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）に懸濁させた。別のフラスコ中にトリフルオロ酢酸（１．６８ｍＬ、２１．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。５０ｍＬ反応フラスコを０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］および［（Ｓ，Ｒ），（Ｒ，Ｓ）］−４−シアノ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．３３ｇｍ、４．３７ミリモル）を反応混合物に滴加した。１２時間後、反応混合物を冷却して０℃に戻し、慎重に水でクエンチングした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を９７／２／１塩化メチレン／メタノール／トリエチルアミンを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．９８２ｇｍ、３．１８ミリモル、収率７３％）を得た。
LCMS (ESI+): 309 (MH+).
[(R, S), (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.18 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 309 (MH+).
[(R, R), (S, S)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.15 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.94 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.61 (m, 1H),
6.69 (s, 1H), 7.12 (s, 1H). Production Examples 32 and 33
[(R, R), (S, S)] and [(S, R), (R, S)]-4-aminomethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinolin-1-carboxylic acid ethyl ester Sodium borohydride (0.828 gm, 21.9 mmol) was suspended in tetrahydrofuran (13.5 mL) in a dry 50 mL round bottom flask equipped with a stir bar. In a separate flask, trifluoroacetic acid (1.68 mL, 21.8 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL). The 50 mL reaction flask was cooled to 0 ° C. and the trifluoroacetic acid solution was added slowly. The reaction mixture was stirred at room temperature. After 30 minutes, [(R, R), (S, S)] and [(S, R), (R, S)]-4-cyano-6,7-dimethoxy-2-in tetrahydrofuran (5 mL). Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1.33 gm, 4.37 mmol) was added dropwise to the reaction mixture. After 12 hours, the reaction mixture was cooled back to 0 ° C. and carefully quenched with water. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude product was purified by flash chromatography eluting with 97/2/1 methylene chloride / methanol / triethylamine to give the title compound (0.982 gm, 3.18 mmol, 73% yield).
LCMS (ESI +): 309 (MH +).
[(R, S), (S, R)] 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.18 (d, 3H), 1.27 (t, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.92 (m, 1H ), 3.29 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H) .
LCMS (ESI +): 309 (MH +).
[(R, R), (S, S)] 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.15 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.18 (m, 1H ), 2.94 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.61 (m, 1H),
6.69 (s, 1H), 7.12 (s, 1H).

実施例２８

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｒ）］および［（Ｓ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の［（Ｒ，Ｓ），（Ｒ，Ｒ）］および［（Ｓ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０１２ｇｍ、０．０３９ミリモル）の溶液に３，５−ジフルオロ安息香酸（０．００６５ｇｍ、０．０４１ミリモル、１．０当量）、次いで塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．０１２ｇｍ、０．０６５ミリモル、１．６当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００５ｇｍ、０．０３９ミリモル、１当量）を添加した。反応混合物を１２時間周囲温度で攪拌した。混合物を濃縮し、ジメチルスルホキシドに溶解し、ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．００８ｇｍ、０．０１９ミリモル）を得た。
LCMS (ESI+): 449 (MH+).
[(R, S), (R, R)]および[(S, S), (S, R)]: 1H-NMR (CDCl3): δ1.15 (d, 3H), 1.30 (t,
3H), 1.79 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.63 (m,1H), 6.13 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.92 (m, 1H),
7.13 (s, 1H), 7.19 (m, 2H). Example 28
Figure 2006521344
 [(R, S), (R, R)] and [(S, S), (S, R)]-4-[(3,5-difluoro-benzoylamino) -methyl] -6,7-dimethoxy 2-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S), (R, R)] and [(S, S) in methylene chloride (1.0 mL) , (S, R)]-4-aminomethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.012 gm, 0.039 mmol) To the solution was 3,5-difluorobenzoic acid (0.0065 gm, 0.041 mmol, 1.0 equiv) followed by 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.012 gm, 0.065 mmol). 1.6 equivalents) and 1-Hydroxybenzotriazole hydrate (0.005 gm, 0.039 mmol, 1 eq) was added. The reaction mixture was stirred for 12 hours at ambient temperature. The mixture was concentrated, dissolved in dimethyl sulfoxide and purified by HPLC to give the title compound (0.008 gm, 0.019 mmol).
LCMS (ESI +): 449 (MH +).
[(R, S), (R, R)] and [(S, S), (S, R)]: 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.15 (d, 3H), 1.30 (t,
3H), 1.79 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.22 (m, 2H ), 4.63 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.92 (m, 1H),
7.13 (s, 1H), 7.19 (m, 2H).

実施例２７および２８

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｓ，Ｓ），（Ｒ，Ｒ）］−４−アミノメチル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを攪拌子を装着した１０ｍＬ丸底フラスコ中にジクロロエタン（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０７１ｍＬ、０．４３１ミリモル）、次いでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．２７２ｇｍ、１．２８ミリモル）を添加した。
１２時間周囲温度で攪拌後、反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。８０／２０ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０６３ｇｍ、０．１２ミリモル、収率２８％）を得た。
LCMS (ESI+): 535 (MH+).
[(R, S) (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.09 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.47 (m,1 H), 6.81 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (s, 2H).
LCMS (ESI+): 535 (MH+).
[(R, R) (S, S)] 1H-NMR (CDCl3): 1.14 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.74 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 2H). Examples 27 and 28
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzylamino) -methyl] -6 , 7-Dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S), (S, R)] and [(S, S), (R, R )]-4-aminomethyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester in a 10 mL round bottom flask equipped with a stir bar (2. 0 mL). To this solution was added 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde (0.071 mL, 0.431 mmol) followed by sodium triacetoxyborohydride (0.272 gm, 1.28 mmol).
After stirring for 12 hours at ambient temperature, the reaction mixture was quenched with 1.0 N aqueous sodium hydroxide and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification by flash chromatography eluting with 80/20 hexane / ethyl acetate gave the title compound (0.063 gm, 0.12 mmol, 28% yield).
LCMS (ESI +): 535 (MH +).
[(R, S) (S, R)] 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.09 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 2.47 (m, 1H) , 2.61 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.47 (m, 1 H), 6.81 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (s, 2H).
LCMS (ESI +): 535 (MH +).
[(R, R) (S, S)] 1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.14 (d, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.74 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 6.69 ( s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (s, 2H).

実施例２９および３０

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］および［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０２０ｇｍ、０．０３７ミリモル）を攪拌子を装着した１０ｍＬ丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（０．１３４ｇｍ、０．９７２ミリモル）、次いでメチルクロロホルメート（０．０３０ｍＬ、０．３８８ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。１２時間後、反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。６５／３５ヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．００５ｇｍ、０．００８ミリモル、収率３０％）を得た。
LCMS (ESI+): 593 (MH+).
(R, S) (S, R)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.17 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 7.03 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 593 (MH+).
[(R, R) (S, S)] 1H-NMR (CDCl3): δ1.15 (d, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.15
(m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.06 (s, 1H). Examples 29 and 30
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -methoxycarbonyl-amino] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [(R, S), (S, R)] and [(R, R), (S , S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzylamino) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl ester (0.020 gm, 0.037 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 mL) in a 10 mL round bottom flask equipped with a stir bar. To this solution was added potassium carbonate (0.134 gm, 0.972 mmol) followed by methyl chloroformate (0.030 mL, 0.388 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature. After 12 hours, the reaction mixture was quenched with 1.0 N aqueous sodium hydroxide and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Purification by flash chromatography eluting with 65/35 hexane / ethyl acetate gave the title compound (0.005 gm, 0.008 mmol, 30% yield).
LCMS (ESI +): 593 (MH +).
(R, S) (S, R)] 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.17 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 7.03 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 593 (MH +).
[(R, R) (S, S)] 1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.15 (d, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 2.15
(m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.06 (s, 1H).

以下の実施例は上記実施例に記載と同様の原料から同様の方法を使用して製造された。   The following examples were prepared using similar methods from the same raw materials as described in the above examples.

実施例３１

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.2 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.60 (s
, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 6.2
(s, 1H), 7.1 (s, 1H) 8.19 (s, 1H), 8.45 (s, 2H).
LCMS (ESI+): 522 (MH+). Example 31
Figure 2006521344
 [(R, S), (S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.2 (d, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.60 (s
, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 6.2
(s, 1H), 7.1 (s, 1H) 8.19 (s, 1H), 8.45 (s, 2H).
LCMS (ESI +): 522 (MH +).

実施例３２

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ，Ｒ），（Ｒ，Ｓ，Ｒ），（Ｓ，Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.13 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.84 (s, 3H).
LCMS (ESI+): 522 (MH+). Example 32
Figure 2006521344
 [(R, S, S), (S, R, R), (R, S, R), (S, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -Hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.13 (d, 3H), 1.34 (t, 3H), (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H ), 4.26 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.84 (s, 3H).
LCMS (ESI +): 522 (MH +).

実施例３３

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ，Ｓ）］−シス：
1H-NMR (CDCl3): δ0.91 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (s, 2H).
LCMS (ESI+): 542 (MH+). Example 33
Figure 2006521344
 (R, S) -4- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R , S)]-cis:
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.91 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.44 (s, 2H ).
LCMS (ESI +): 542 (MH +).

実施例３４

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｓ，Ｒ），（Ｒ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ，Ｓ）］−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.10 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 5.89 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.80 (s, 1H).
LCMS (ESI+) : 564 (MH+). Example 34
Figure 2006521344
 [(R, R, S), (S, S, R), (R, R, R), (S, S, S)]-4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl- Phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.10 (d, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 5.89 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.03 (s, 1H ), 7.66 (s, 2H), 7.80 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 564 (MH +).

実施例３５

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.19 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.8 (s, 3H), 7.95 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 524 (MH+). Example 35
Figure 2006521344
 [(R, R, R) (S, S, S) and (R, R, S) and (S, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)- Fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.19 (d, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.8 (s, 3H), 7.95 (s, 1H ).
LCMS (ESI +): 524 (MH +).

実施例３６

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ），（Ｓ，Ｒ）］−４−（ヒドロキシ−ジフェニル−メチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): 1.0 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.2 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H).
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４４（ＭＨ＋）（マイナス１７ＯＨ基） Example 36
Figure 2006521344
 [(R, R), (S, S), (R, S), (S, R)]-4- (hydroxy-diphenyl-methyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
1 H-NMR (CDCl 3 ): 1.0 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.2 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.26 (m, 2H) , 4.6 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 10H).
LCMS (ESI +): 444 (MH +) (minus 17OH group)

実施例３７

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）−４−ベンゾイル−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H-NMR (CDCl3): δ1.19 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.4 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.6 (m, 1 H), 4.9 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.9 (d, 2H).
LCMS (ESI+): 384 (MH+). Example 37
Figure 2006521344
 [(R, R), (S, S) -4-benzoyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.19 (d, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.4 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.6 (m, 1 H), 4.9 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.9 (d, 2H).
LCMS (ESI +): 384 (MH +).

実施例３８

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ），（Ｒ，Ｓ，Ｒ），（Ｓ，Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｒ，Ｓ）］−４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
LCMS (ESI+): 386 (MH+) Example 38
Figure 2006521344
 [(R, S, S), (R, S, R), (S, R, R), (S, R, S)]-4- (hydroxy-phenyl-methyl) -6,7-dimethoxy- 2-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
LCMS (ESI +): 386 (MH +)

表Ａの実施例３９〜１６９は適当な原料から上記と同様の方法を使用してラセミ体混合物として製造され、以下の構造を有している。

Figure 2006521344
Examples 39-169 in Table A are prepared as racemic mixtures from suitable raw materials using methods similar to those described above and have the following structure.
Figure 2006521344

Figure 2006521344
Figure 2006521344

Figure 2006521344
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Figure 2006521344
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Figure 2006521344
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製造例３４
３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン
５，６−ジメチルフェニレンジアミン（２２．４５ｇｍ、１６５ミリモル、１当量）、２−ケト酪酸（１６．８３ｇｍ、１６５ミリモル、１当量）およびエタノール（７５ｍＬ）の混合物を１８０℃で５分間、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅマイクロウェーブ装置（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）中で照射した。冷却後の固体生成物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、さらに結晶化して所望のキノキサリン−２−オン（１８．４５ｇｍ、５５．２％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ1.17 (t, J=7.05 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.74 (q, J=7.05 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 12.15 (brs, 1H).
ESI-MS: 203 (MH+). Production Example 34
3-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one 5,6-dimethylphenylenediamine (22.45 gm, 165 mmol, 1 eq), 2-ketobutyric acid (16.83 gm) , 165 mmol, 1 eq) and ethanol (75 mL) were irradiated in a Milestone microwave apparatus (Milestone Laboratories, Sorisolee, Italy) at 180 ° C. for 5 minutes. The solid product after cooling was filtered and washed with ethanol. The filtrate was concentrated and further crystallized to give the desired quinoxalin-2-one (18.45 gm, 55.2%).
1 H-NMR (dmso-d6): δ1.17 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 12.15 (brs, 1H).
ESI-MS: 203 (MH +).

製造例３５
３−クロロ−２−エチル−６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロ−キノキサリン
３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン（１８．４５ｇ、９１．２ミリモル）をオキシ塩化リン１８０ｍＬに溶解し、混合物を水酸化カリウムおよびＤｒｉｅｒｉｔｅ(R)を充填した乾燥試験管下に１１０℃で１夜加熱した。冷却後、オキシ塩化リン（Ｖ）を慎重に留去し、残留物を慎重に氷、次いで飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングした。水性懸濁液を塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機物を塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させて、得られた標題化合物（１９．３ｇｍ、８１％）をさらに精製することなく次に使用した。
1H-NMR (dmso-d6): δ1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 3.04 (q, J=7.47 Hz, 2H), 7.74, (s, 1H), 7.83 (s, 1H). Production Example 35
3-chloro-2-ethyl-6,7-dimethyl-1,2-dihydro-quinoxaline 3-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one (18.45 g, 91 .2 mmol) was dissolved in phosphorus oxychloride 180 mL, the mixture was heated overnight at 110 ° C. under a dry tube filled with potassium hydroxide and Drierite (R). After cooling, phosphorus (V) oxychloride was carefully distilled off and the residue was carefully quenched with ice and then with saturated sodium bicarbonate. The aqueous suspension was extracted several times with methylene chloride. The combined organics were washed once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated and the resulting title compound (19.3 gm, 81%) was then used without further purification.
1 H-NMR (dmso-d6): δ1.30 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 3.04 (q, J = 7.47 Hz, 2H), 7.74, (s, 1H), 7.83 (s, 1H) .

製造例３６
２−エチル−６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
３−クロロ−２−エチル−６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロ−キノキサリンを含有する残留物を酢酸２００ｍＬに溶解し、酢酸ナトリウム１８．２ｇ（２２２ミリモル、３当量）を添加した。窒素でフラッシュした後、容器をＰｄ／Ｃ（１０％、７．８６ｇｍ、０．１当量Ｐｄ、７．３９ミリモル）で充填した。反応混合物を５時間４５ｐｓｉで水素化に付し、それにより水素摂取は終了した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、蒸発させた。残留物をヘプタンとともに３回共沸し、さらに酢酸を除去した。次に残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水との間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で３回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーにより綿毛状の桃色味を帯びた固体として所望のキノキサリン（１０．５６ｇｍ、収率６３％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ0.89 (t, J=7.46 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.89, (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 6.12, (s, 1H), 6.17 (s, 1H). Production Example 36
2-ethyl-6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline The residue containing 3-chloro-2-ethyl-6,7-dimethyl-1,2-dihydro-quinoxaline was treated with 200 mL of acetic acid. And 18.2 g (222 mmol, 3 eq) sodium acetate was added. After flushing with nitrogen, the vessel was charged with Pd / C (10%, 7.86 gm, 0.1 eq Pd, 7.39 mmol). The reaction mixture was subjected to hydrogenation for 5 hours at 45 psi, which ended the hydrogen uptake. The reaction mixture was filtered through Celite (R), and evaporated. The residue was azeotroped 3 times with heptane to further remove acetic acid. The residue was then partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed 3 times with saturated aqueous sodium bicarbonate and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Flash chromatography eluting with a 20-50% ethyl acetate / hexane gradient gave the desired quinoxaline (10.56 gm, 63% yield) as a fluffy pinkish solid.
1 H-NMR (dmso-d6): δ0.89 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.89, (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 6.12, (s, 1H), 6.17 (s, 1H).

製造例３７
３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２−エチル−６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（１０．５６ｇ、５５．６ミリモル、１当量）を無水塩化メチレンに溶解し、エチレングリコール／ドライアイスバス中に−３０℃に冷却した。塩化メチレン（５０ｍＬ）中の２炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２．１３ｇｍ、５５．６ミリモル、１当量）の溶液を滴加し、反応混合物を１夜かけて室温にゆっくり戻した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルと０．１ＭＨＣｌの間に再分配した。有機層を０．１ＭＨＣｌで３回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。１０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とするシリカクロマトグラフィーにより所望の化合物（１０．３５ｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ0.90 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.02 (s, 6H), 3.09 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.05 (brs, 1H).
ＥＳＩ−ＭＳ：２９０（Ｍ＋）、２３５（ＭＨ＋−イソブチレン） Production Example 37
3-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid t-butyl ester 2-ethyl-6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline ( 10.56 g, 55.6 mmol, 1 eq) was dissolved in anhydrous methylene chloride and cooled to −30 ° C. in an ethylene glycol / dry ice bath. A solution of di-t-butyl dicarbonate (12.13 gm, 55.6 mmol, 1 eq) in methylene chloride (50 mL) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to slowly return to room temperature overnight. The reaction mixture was evaporated to dryness and redistributed between ethyl acetate and 0.1 M HCl. The organic layer was washed 3 times with 0.1 M HCl, once with saturated sodium bicarbonate, once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Silica chromatography eluting with 10% ethyl acetate / hexane gave the desired compound (10.35 g, 64%).
1 H-NMR (dmso-d6): δ0.90 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 2.02 (s, 6H), 3.09 (m, 1H ), 3.24 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 7.05 (brs, 1H).
ESI-MS: 290 (M +), 235 (MH + -isobutylene)

製造例３８
２−エチル−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−キノキサリン−１，４−ジカルボン酸４−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル
無水ピリジン（２５０ｍＬ）中の３−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．３５ｇｍ、３５．７ミリモル、１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（４３６ｍｇ、３．５７ミリモル、０．１当量）の溶液を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート（１７．０ｍＬ、１７８．３ミリモル、５当量）を滴加した。反応混合物を１夜かけて室温に戻した。溶媒を真空下に蒸発させ、ヘプタンで３回共沸した。真空下に乾燥後、残留物を酢酸エチルと０．１ＭＨＣｌの間に分配した。抽出物が酸性になるまで有機層を０．１ＭＨＣｌで抽出し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水で１回、水で１回、塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させて所望の化合物（１００％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ0.77 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.13 (s, 6H), 3.55 (dd, J=13.35, 4.98 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=13.1, 3.32 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (s, 1H).
ＥＳＩ−ＭＳ：３０７（ＭＨ＋−イソブチレン）、２６３（ＭＨ＋−ｂｏｃ） Production Example 38
2-ethyl-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-quinoxaline-1,4-dicarboxylic acid 4-tert-butyl ester 1-ethyl ester 3-ethyl-6,7-dimethyl in anhydrous pyridine (250 mL) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid t-butyl ester (10.35 gm, 35.7 mmol, 1 eq) and 4-dimethylaminopyridine (436 mg, 3.57 mmol, 0.1 eq) ) Was cooled to 0 ° C. and ethyl chloroformate (17.0 mL, 178.3 mmol, 5 eq) was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The solvent was evaporated under vacuum and azeotroped 3 times with heptane. After drying under vacuum, the residue was partitioned between ethyl acetate and 0.1M HCl. The organic layer was extracted with 0.1M HCl until the extract was acidic, then washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate, once with water, and once with brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired compound (100%).
1 H-NMR (dmso-d6): δ0.77 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.13 (s, 6H), 3.55 (dd, J = 13.35, 4.98 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 13.1, 3.32 Hz, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (s, 1H).
ESI-MS: 307 (MH + -isobutylene), 263 (MH + -boc)

製造例３９
２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
２−エチル−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−キノキサリン−１，４−ジカルボン酸４−ｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（１２．９３ｇ）にトリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）を添加し、溶液が形成されるまで混合物を攪拌し、次に真空下に蒸発乾固した。残留物をヘプタンで３回共沸し、真空下に乾燥した。次に残存した油状物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水の間に分配した。水層を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させ、所望のキノキサリン（１００％）を得た。
1H-NMR (dmso-d6): δ0.77 (t, J=7.47Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.24 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 3.14 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.11 (brs, 1H).
ESI-MS: 263 (MH+).
このラセミ体キノキサリンをＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ １０ｘ２５ｃｍキラルプリペラティブカラムを使用したプリペラティブキラル分離に付した。溶離剤はヘプタン中の５％エタノール、流量２７５ｍＬ／分、３００ｎｍで観察。試料を２：１メタノール／ジクロロメタンを使用してカラムにロードした。Ｓ−エナンチオマーの保持時間は１６分、Ｒ−エナンチオマーは２２分であった。試料２５ｇをこれらの条件に付し、Ｒ−エナンチオマー１０ｇ、９９．４％ｅｅおよびＳ−エナンチオマー１１ｇ、９５．１％ｅｅを得た。 Production Example 39
2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester 2-ethyl-6,7-dimethyl-2,3-dihydro-quinoxaline-1,4-dicarboxylic acid To the 4-t-butyl ester 1-ethyl ester (12.93 g) was added trifluoroacetic acid (200 mL) and the mixture was stirred until a solution was formed, then evaporated to dryness in vacuo. The residue was azeotroped three times with heptane and dried under vacuum. The remaining oil was then partitioned between methylene chloride and saturated aqueous sodium bicarbonate. The aqueous layer was extracted 3 times with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to give the desired quinoxaline (100%).
1 H-NMR (dmso-d6): δ0.77 (t, J = 7.47Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.24 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 3.14 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 7.11 (brs, 1H).
ESI-MS: 263 (MH +).
This racemic quinoxaline was subjected to preparative chiral separation using a Chiralcel OD 10 × 25 cm chiral preparative column. Eluent: 5% ethanol in heptane, flow rate 275 mL / min, observed at 300 nm. The sample was loaded onto the column using 2: 1 methanol / dichloromethane. The retention time for the S-enantiomer was 16 minutes and the R-enantiomer was 22 minutes. A 25 g sample was subjected to these conditions to give 10 g of R-enantiomer, 99.4% ee and 11 g of S-enantiomer, 95.1% ee.

実施例１７０、１７１、１７２および１７３

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ，Ｓ，ＲおよびＳ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
方法Ａ： ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（ＲＳ）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（６５２ｍｇ、１当量、２．５ミリモル）、ブロモ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇｍ、１．１当量、２．７４ミリモル）および２，６−ルチジン（０．８７ｍＬ、３当量、７．４７ミリモル）の混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中のマイクロウェーブ照射により２０分間１４０℃で加熱した。混合物を塩化メチレンと水の間に分配し、層を分離した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより２つのジアステレオマーの混合物として標題化合物（９００ｍｇ、６６％）を得た。
方法Ｂ：ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（ＲＳ）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（６５２ｍｇ、１当量、２．５ミリモル）、ブロモ−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．０ｇｍ、１．１当量、２．７４ミリモル）および２，６−ルチジン（０．８７ｍＬ、３当量、７．４７ミリモル）の混合物を２４時間室温で攪拌した。混合物を塩化メチレンと水の間に分配し、層を分離した。水層を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより２つのジアステレオマーの混合物として標題化合物（９００ｍｇ、６６％）を得た。 Examples 170, 171, 172 and 173
Figure 2006521344
 (R, R, R, S, S, R and S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl 3,4-Dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester Method A: (RS) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline in dimethylformamide (3 mL) -1-carboxylic acid ethyl ester (652 mg, 1 eq, 2.5 mmol), bromo-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetic acid methyl ester (1.0 gm, 1.1 eq, 2.74 mmol) and 2,6-lutidine (0.87 mL, 3 eq, 7.47 mmol) were added to an Emrys Optimizer (Personal Chemist). ry, Uppsala, Sweden) and heated at 140 ° C. for 20 minutes by microwave irradiation. The mixture was partitioned between methylene chloride and water and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three times with methylene chloride and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate in hexane as the eluent gave the title compound (900 mg, 66%) as a mixture of two diastereomers.
Method B: (RS) -2-Ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (652 mg, 1 eq, 2.5 mmol) in dimethylformamide (3 mL) ), Bromo-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetic acid methyl ester (1.0 gm, 1.1 eq, 2.74 mmol) and 2,6-lutidine (0.87 mL, 3 Eq., 7.47 mmol) was stirred for 24 hours at room temperature. The mixture was partitioned between methylene chloride and water and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three times with methylene chloride and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate in hexane as the eluent gave the title compound (900 mg, 66%) as a mixture of two diastereomers.

ジアステレオマー１
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (dd, J=9.54, 2.08 Hz, 1H), 3.37 (dd,J=11.38, 3.32 Hz, 1H) 3.82 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H) 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 547 (MH+)
ジアステレオマー２
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.28 (t, J=6.64 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.11 (dd, J=11.35, 4.98 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=10.79, 1.66 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.86 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 547(MH+).
ジアステレオマーのラセミ体混合物は５％エタノール／ヘプタンを用い１００ｍＬ／分で溶離するＰｉｒｋｌｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｔｏｎ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）上のキラルＨＰＬＣによりさらに分離され３つの画分が得られた。
異性体１、保持時間＝１８分
異性体２および３、保持時間＝２５分
異性体４、保持時間＝３７分 Diastereomer 1
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.71 (t, J = 7.57 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 9.54, 2.08 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 11.38, 3.32 Hz, 1H) 3.82 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.26 (m , 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H) 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 547 (MH +)
Diastereomer 2
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.87 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 6.64 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 11.35, 4.98 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 10.79, 1.66 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.19 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.66 ( s, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.28 (brs, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.86 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 547 (MH +).
The racemic mixture of diastereomers was further purified by chiral HPLC on a Pilkal Covalent (S, S) Whelk-O1 column (Regis Technologies, Inc., Morton Grove, IL) eluting with 5% ethanol / heptane at 100 mL / min. Three fractions were obtained by separation.
Isomer 1, retention time = 18 minutes Isomer 2 and 3, retention time = 25 minutes Isomer 4, retention time = 37 minutes

実施例１７４および１７５

Figure 2006521344
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステルの製造
この化合物は４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサ
リン−１−カルボン酸エチルエステルの上記操作法を使用するが、エチルクロロホルメートの代わりにメチルホルメートを使用して製造された。
ジアステレオマー１
1H-NMR (CDCl3): δ0.86 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 3.10 (dd,
J=11.48, 4.98 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=11.17 Hz 1.66Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.43 (m,
1H), 3.82 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.86 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 532 (M+).
ジアステレオマー２
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (dd, J=11.47, 1.65 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=11.30, 3.74 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.38 (m, 1 H), 5.83 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.37
(s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 532 (M+). Examples 174 and 175
Figure 2006521344
 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid methyl ester Preparation This compound is 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carvone Prepared using the above procedure for acid ethyl ester, but using methyl formate instead of ethyl chloroformate.
Diastereomer 1
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.86 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 3.10 (dd,
J = 11.48, 4.98 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 11.17 Hz 1.66Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.43 (m,
1H), 3.82 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.86 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 532 (M +).
Diastereomer 2
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.71 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) , 2.77 (dd, J = 11.47, 1.65 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 11.30, 3.74 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.38 (m, 1 H) , 5.83 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.37
(s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 532 (M +).

実施例１７６および１７７

Figure 2006521344
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの製造
この化合物は４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの上記操作法を使用するが、エチルクロロホルメートの代わりにイソプロピルクロロホルメートを使用して製造された。
ジアステレオマー１
1H-NMR (CDCl3): δ0.86 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.16 (dd, J=6.22, 6.22Hz, 3H), 1.26 (dd,J=15.07, 6.22Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.17, (s, 6H), 3.10, (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).).
LCMS (ESI+): 560 (M+).
ジアステレオマー２
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.47, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.23 Hz), 1.29 (d, J=5.81 Hz), 1.44 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.76 (dd, J=11.52, 2.07 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=11.52, 3.32 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI+) : 561 (MH+). Examples 176 and 177
Figure 2006521344
 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester Preparation This compound is 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carvone Prepared using the above procedure for acid ethyl ester, but using isopropyl chloroformate instead of ethyl chloroformate.
Diastereomer 1
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.86 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.16 (dd, J = 6.22, 6.22Hz, 3H), 1.26 (dd, J = 15.07, 6.22Hz, 3H) , 1.50 (m, 2H), 2.17, (s, 6H), 3.10, (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 5.00 (m, 1H ), 5.65 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).).
LCMS (ESI +): 560 (M +).
Diastereomer 2
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.71 (t, J = 7.47, 3H), 1.16 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.23 Hz), 1.29 (d, J = 5.81 Hz), 1.44 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.76 (dd, J = 11.52, 2.07 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 11.52, 3.32 Hz), 3.82 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H ).
LCMS (ESI +): 561 (MH +).

製造例４０
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ブロモ−アセトニトリル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（２．０ｇ、７．９ミリモル）の溶液に過酸化ジベンゾイル（０．０７６ｇ、０．３ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．４ｇ、７．９ミリモル）を添加した。この反応混合物を２４時間還流し、次に塩化メチレンで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を溶離剤としてヘキサン中の２％酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（２．０ｇ、７５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３３（ＭＨ＋） Production Example 40
(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -bromo-acetonitrile (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -acetonitrile (2.0 g, 7.9 mmol) in carbon tetrachloride (20 mL). To this solution was added dibenzoyl peroxide (0.076 g, 0.3 mmol) and N-bromosuccinimide (1.4 g, 7.9 mmol). The reaction mixture was refluxed for 24 hours, then diluted with methylene chloride and washed with brine. The organic layer was dried and concentrated, and the resulting crude product was purified by silica gel chromatography using 2% ethyl acetate in hexane as eluent to give the title compound (2.0 g, 75%).
LCMS (ESI +): 333 (MH +)

実施例１７８

Figure 2006521344
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
方法Ａ： アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、１当量、３．８１ミリモル）、３，５−ビス−（トリフルオロメチル−フェニル）−ブロモ−アセトニトリル（製造例４０、１．２７ｇｍ、１当量、３．８１ミリモル）および炭酸カリウム（１．５８ｇｍ、３当量、１１．４３ミリモル）の混合物を２０分間１４０℃でＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中にマイクロウェーブ照射に付した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、２つのジアステレオマーの混合物（１．５：１）として所望の二トリル（９００ｍｇ、２９％）を得た。
方法Ｂ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、１当量、３．８１ミリモル）、３，５−ビス−（トリフルオロメチル−フェニル）−ブロモ−アセトニトリル（製造例４０、１．２７ｇｍ、１当量、３．８１ミリモル）および２，６−ルチジン（３当量、１１．４３ミリモル）の混合物を２４時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより２つのジアステレオマーの混合物（１．５：１）として所望のニトリル（９００ｍｇ、２９％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（ＭＨ＋） Example 178
Figure 2006521344
 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester Method A : 2-Ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (1 g, 1 eq, 3.81 mmol), 3,5-bis in acetonitrile (5 mL) A mixture of-(trifluoromethyl-phenyl) -bromo-acetonitrile (Preparation 40, 1.27 gm, 1 eq, 3.81 mmol) and potassium carbonate (1.58 gm, 3 eq, 11.43 mmol) for 20 minutes Microwave in Emrys Optimizer (Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) at 140 ° C. Were subjected to irradiation. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using a 10-30% ethyl acetate gradient in hexane as eluent gave the desired nitrile (900 mg, 29%) as a mixture of two diastereomers (1.5: 1). It was.
Method B: 2-Ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (1 g, 1 eq, 3.81 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) ), 3,5-bis- (trifluoromethyl-phenyl) -bromo-acetonitrile (Preparation 40, 1.27 gm, 1 equivalent, 3.81 mmol) and 2,6-lutidine (3 equivalent, 11.43 mmol) ) Was stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using a 10-30% ethyl acetate gradient in hexane as eluent gave the desired nitrile (900 mg, 29%) as a mixture of two diastereomers (1.5: 1).
LCMS (ESI +): 514 (MH +)

実施例１７９

Figure 2006521344
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
−７８℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１４ｇ、０．２６ミリモル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド（テトラヒドロフラン中に１Ｍ、０．１６ｍＬ）を滴加した。この溶液を３時間室温にゆっくり戻した。反応混合物を硫酸ナトリウム６水和物（２ｇｍ）でクエンチングし、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して得られた粗生成物（ジアステレオマーの混合物）をヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０．０８ｇ、７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.57 Hz, 3H), 0.95 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 2.20 (bs, 6H), 2.97 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.15 (m, 3H), 4.5 (bm, 1H), 4.62 (m,1 H), 4.70 (m, 1H), 5.82 (s,1 H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H) 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 518 (MH+) Example 179
Figure 2006521344
 4- [1- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid Preparation of ethyl ester 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4 in tetrahydrofuran (5 mL) at -78 ° C. To a solution of -dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.14 g, 0.26 mmol) was added lithium aluminum hydride (1 M in tetrahydrofuran, 0.16 mL) dropwise. The solution was slowly returned to room temperature for 3 hours. The reaction mixture was quenched with sodium sulfate hexahydrate (2 gm) and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was filtered and concentrated to give a crude product (mixture of diastereomers) purified by silica gel chromatography eluting with 10% ethyl acetate in hexane to give the title compound (0.08 g, 70 %).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.71 (t, J = 7.57 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 2.20 (bs, 6H), 2.97 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 4.15 (m, 3H), 4.5 (bm, 1H), 4.62 (m, 1 H), 4.70 (m, 1H), 5.82 (s, 1 H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H) 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 518 (MH +)

実施例１８０

Figure 2006521344
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
無水ジメチルホルムアミド（９３ｍＬ）中の４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０４４ｇｍ、０．１３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％懸濁液、０．００５ｇｍ、０．２７ミリモル）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。過剰のヨウ化メチルを添加し、反応混合物を１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチングした。混合物をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル１０〜３０％勾配を使用した粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより油状物として所望の生成物（０．０１５ｇｍ、３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.20 (brs, 6H), 2.97 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.5 (bm, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 532 (MH+). Example 180
Figure 2006521344
 4- [1- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid Preparation of ethyl ester 4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3, in anhydrous dimethylformamide (93 mL) To a solution of 4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.044 gm, 0.13 mmol) was added sodium hydride (60% suspension, 0.005 gm, 0.27 mmol). The mixture was stirred for 20 minutes. Excess methyl iodide was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour and quenched with saturated ammonium chloride. The mixture was extracted with ether (3 × 20 mL) and concentrated. Silica gel chromatography of the crude product using a 10-30% gradient of ethyl acetate in hexane as eluent gave the desired product (0.015 gm, 35%) as an oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.71 (t, J = 7.57 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.20 (brs, 6H), 2.97 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.5 (bm, 1H), 4.62 ( m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 532 (MH +).

実施例１８１

Figure 2006521344
４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルを無水酢酸とピリジンの１：１混合物（４ｍＬ）に溶解し、混合物を１０時間周囲温度で攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の酢酸塩（２５ｍｇ、５８％；ジアステレオマーの混合物）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ0.71 (t, J=7.57 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.0 5Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI+): 560 (MH+). Example 181
Figure 2006521344
 4- [2-Acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid Preparation of ethyl ester 4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl-)-2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline The -1-carboxylic acid ethyl ester was dissolved in a 1: 1 mixture of acetic anhydride and pyridine (4 mL) and the mixture was stirred at ambient temperature for 10 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography to give the desired acetate salt (25 mg, 58%; mixture of diastereomers).
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.71 (t, J = 7.57 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 5Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.77 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.26 ( m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.75 (s , 2H), 7.88 (s, 1H).
LCMS (ESI +): 560 (MH +).

実施例１８２

Figure 2006521344
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
塩化メチレン５ｍＬ中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１ｇｍ、１当量、０．３８ミリモル）の室温溶液を３，５−ビス−（トリフルオロメチル）安息香酸（１４７ｍｇ、１．５当量、０．５７ミリモル）、塩化オキサリル（０．０５ｍＬ、１．５当量、０．５７ミリモル）および無水ジメチルホルムアミド１滴の結合によって形成された酸クロリドで処理した。反応混合物を室温で１夜攪拌し、その時点で、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチングし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１ＭＨＣｌで１回、飽和炭酸水素ナトリウムで１回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。ヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチル勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、６８％）を得た。
1H-NMR（CDCｌ3): δ0.91 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.04 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 4.26 (q, J=6.22 Hz, 2H), 4.68 (m, 2H), 6.29 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.85 (s, 1H).
FIA-MS (APCI+): 503 (MH+). Example 182
Figure 2006521344
 Preparation of 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester 2 in 5 mL of methylene chloride A room temperature solution of ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.1 gm, 1 equivalent, 0.38 mmol) was dissolved in 3,5-bis- (tri Fluoromethyl) benzoic acid (147 mg, 1.5 eq, 0.57 mmol), oxyallyl chloride (0.05 mL, 1.5 eq, 0.57 mmol) and the acid chloride formed by combining one drop of dimethylformamide anhydride Was processed. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, at which time the reaction mixture was quenched with saturated sodium bicarbonate and extracted three times with methylene chloride. The combined organic extracts were washed once with 1M HCl, once with saturated sodium bicarbonate, once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using a 10-20% ethyl acetate gradient in hexanes gave 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro -2H-Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (130 mg, 68%) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 0.91 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 4.26 (q, J = 6.22 Hz, 2H), 4.68 (m, 2H), 6.29 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.85 (s, 1H).
FIA-MS (APCI +): 503 (MH +).

製造例４１
６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン
３−（Ｒ）−アミノ−ペンタン−１−オールおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ニトロベンゼンを使用し、Ｖ．Ｋｒｃｈｎａｋ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｆｔ．４２，２４４３〜２４４６（２００１））により記載された方法を使用して所望のキノキサリンを製造した。
1H-NMR (dmso-d6): δ1.06 (t, J=7.48 Hz, 3H), 1.73 (m, J=7.90 Hz, 2H), 3.19 (dd, J=9. 96 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=9.55 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H),
7.25 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H).
ESI-MS: 231 (MH+). Production Example 41
6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline 3- (R) -amino-pentan-1-ol and 2-fluoro-5-trifluoromethyl-nitrobenzene were used. The desired quinoxaline was prepared using the method described by Krchnak et al. (Tetrahedron Left. 42, 2443-2446 (2001)).
1 H-NMR (dmso-d6): δ1.06 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 1.73 (m, J = 7.90 Hz, 2H), 3.19 (dd, J = 9. 96 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 9.55 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.25 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H).
ESI-MS: 231 (MH +).

実施例１８３

Figure 2006521344
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリン（製造例４１、．０１ｇ、０．０４ミリモル、１当量）、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチルブロミド（０．０１７ｇ、０．０４４ミリモル、１．１当量）および２，６−ルチジン（．０１４ｇ、０．１２ミリモル、３当量）の溶液を１４０℃で１０分間、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅマイクロウェーブ装置（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）中に照射した。溶媒を減圧下に除去し、得られた暗色の油状物をさらに精製することなく使用した。
ＥＳＩ−ＭＳ：５４２（ＭＨ+）
この残留物にジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２，６−ルチジン（０．０１８ｇ、０．１６ミリモル、２当量）およびエチルクロロホルメート（０．０１７５ｇ、０．１６ミリモル、２当量）を添加し、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅマイクロウェーブ装置（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｏｒｉｓｏｌｅ，Ｉｔａｌｙ）中で照射することにより１０分間１４０℃で加熱した。溶液を水０．１％ＮＨ4ＯＨ、７０〜０％アセトニトリル０．１％ＮＨ4ＯＨ、勾配時間６分、試行時間８分で溶離した分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５８７（ＭＨ＋） Example 183
Figure 2006521344
 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester dimethyl 6-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline (Preparation 41, 0.01 g, 0.04 mmol, 1 eq), 3,5-bis-trifluoro in formamide (0.5 mL) A solution of methyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl bromide (0.017 g, 0.044 mmol, 1.1 eq) and 2,6-lutidine (0.014 g, 0.12 mmol, 3 eq) at 140 ° C. Minutes, Milestone microwave apparatus (Milestone Laboratories, Sorisole, I aly) was irradiated in. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting dark oil was used without further purification.
ESI-MS: 542 (MH <+> )
To this residue was added 2,6-lutidine (0.018 g, 0.16 mmol, 2 eq) and ethyl chloroformate (0.0175 g, 0.16 mmol, 2 eq) in dimethylformamide (0.5 mL). Added and heated at 140 ° C. for 10 minutes by irradiation in a Milestone microwave apparatus (Milestone Laboratories, Sorisole, Italy). The solution was purified by preparative HPLC eluting with water 0.1% NH 4 OH, 70-0% acetonitrile 0.1% NH 4 OH, gradient time 6 minutes, trial time 8 minutes to give the title compound.
ESI-MS: 587 (MH +)

アミドの並行合成の一般的操作法
セプタム蓋付き２ドラムバイアル中に、所望の安息香酸（０．０６ミリモル、１当量）にＰＳ−ＰＰｈ3（１１５ｍｇ、１．５１ミリモル／ｇ、３当量、０．１８ミリモル）（Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を添加した。この固体混合物にＴｅｃａｎ ＵＳ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）液体ハンドラーを介してジクロロエタン（１ｍＬ）を添加した。この懸濁液にＴｅｃａｎを介してジクロロエタン（１ｍＬ）中のトリクロロアセトニトリル（０．００７２ｍＬ、１．２当量、０．０７ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を３時間オービタル振とう器を用いて穏やかに振とうした。この溶液にＰＳ−ＤＩＰＡＭ（５６ｍｇ、３．２ミリモル／ｇ、３当量、０．１８ミリモル）（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｍｈｅｒｓｔ，ＭＡ）を添加し、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１５ｍｇ、０．０６ミリモル、１．０当量）の溶液をＴｅｃａｎを介して添加した。反応混合物を１夜振とうした。反応混合物をＴｅｃａｎ液体ハンドラーを使用して濾過試験管を通して濾過し、残留物をジクロロエタンで３回洗浄した。溶液をＧｅｎｅｖａｃ Ｍｅｇａ６６０遠心エバポレーター（Ｇｅｎｅｖａｃ Ｌｔｄ．，Ｓｕｆｆｏｌｋ，ＵＫ）を使用して蒸発させ、残留物をジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）に溶解し、１９ｘ５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上に、２５ｍＬ／ｍｉｎで３０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸勾配、試行８分間、勾配６分間、ＵＶトリガー収集、２１０ｎｍで観察、で溶離したＳｈｉｍａｄｚｕ分取ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用して精製した。Ｇｅｎｅｖａｃ Ｍｅｇａ６６０遠心エバポレーター（Ｇｅｎｅｖａｃ Ｌｔｄ．，Ｓｕｆｆｏｌｋ，ＵＫ）を使用して生成物を含有する画分を蒸発乾固した。 General Procedure for Parallel Synthesis of Amides In a two-dram vial with a septum cap, the desired benzoic acid (0.06 mmol, 1 eq) was added to PS-PPh 3 (115 mg, 1.51 mmol / g, 3 eq, 0 .18 mmol) (Argonaut Technologies, Inc., Foster City, Calif.). To this solid mixture was added dichloroethane (1 mL) via a Tecan US (Research Triangle Park, NC) liquid handler. To this suspension was added a solution of trichloroacetonitrile (0.0072 mL, 1.2 eq, 0.07 mmol) in dichloroethane (1 mL) via Tecan and the reaction mixture was placed on an orbital shaker for 3 hours. Shake gently. To this solution was added PS-DIPAM (56 mg, 3.2 mmol / g, 3 eq, 0.18 mmol) (Polymer Laboratories, Amherst, Mass.) And 2-ethyl-6,7- in dichloromethane (1 mL). A solution of dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (15 mg, 0.06 mmol, 1.0 equiv) was added via Tecan. The reaction mixture was shaken overnight. The reaction mixture was filtered through a filtration tube using a Tecan liquid handler and the residue was washed 3 times with dichloroethane. The solution was evaporated using a Genevac Mega 660 centrifugal evaporator (Genevac Ltd., Suffolk, UK) and the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (0.2 mL) and on a 19 × 50 mm Waters Symmetry Column (Waters Corp, Milford, Mass.). Shimadzu preparative HPLC system (Shimadzu Corporation, Kyoto, eluted with 30-100% acetonitrile / water / 0.1% formic acid gradient at 25 mL / min, trial 8 minutes, gradient 6 minutes, UV triggered collection, observed at 210 nm. Japan). The product containing fractions were evaporated to dryness using a Genevac Mega 660 centrifugal evaporator (Genevac Ltd., Suffolk, UK).

適当な原料を使用し、実施例１８３と同様の方法でラセミ体混合物として実施例１８４〜４０９を作成した。   Examples 184 to 409 were prepared as racemic mixtures in the same manner as in Example 183 using appropriate raw materials.

実施例１８４

Figure 2006521344
４−（５−ｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋） Example 184
Figure 2006521344
 4- (5-t-butyl-2-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC- MS (ESI +): 427 (MH +)

実施例１８５

Figure 2006521344
２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（ＭＨ＋） Example 185
Figure 2006521344
 2-ethyl-4- [2- (4-fluoro-phenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): (MH +)

実施例１８６

Figure 2006521344
４−（２−ジフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８（ＭＨ＋） Example 186
Figure 2006521344
 4- (2-Difluoromethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 478 (MH +)

実施例１８７

Figure 2006521344
４−（３−ジフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（ＭＨ＋） Example 187
Figure 2006521344
 4- (3-Difluoromethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 433 (MH +)

実施例１８８

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−［１，８］ナフチリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７（ＭＨ＋） Example 188
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-trifluoromethyl- [1,8] naphthyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 487 (MH +)

実施例１８９

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−［１，６］ナフチリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７（ＭＨ＋） Example 189
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-trifluoromethyl- [1,6] naphthyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 487 (MH +)

実施例１９０

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−トリフルオロメチル−チオ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９２（ＭＨ＋） Example 190
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-trifluoromethyl-thio [3,2-b] pyridine-6-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 492 (MH +)

実施例１９１

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−フェニル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０２（ＭＨ＋） Example 191
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-phenyl-5-trifluoromethyl-oxazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 502 (MH +)

実施例１９２

Figure 2006521344
４−（４−ジプロピルスルファモイル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３０（ＭＨ＋） Example 192
Figure 2006521344
 4- (4-Dipropylsulfamoyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 530 (MH +)

実施例１９３

Figure 2006521344
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９（ＭＨ＋） Example 193
Figure 2006521344
 4- (2,3-Dihydro-benzofuran-7-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 409 (MH +)

実施例１９４

Figure 2006521344
４−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋） Example 194
Figure 2006521344
 4- (3-Bromo-4-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 480 (MH + )

実施例１９５

Figure 2006521344
４−（２−クロロ−３−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（ＭＨ＋） Example 195
Figure 2006521344
 4- (2-Chloro-3-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 415 (MH + )

実施例１９６

Figure 2006521344
４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（ＭＨ＋） Example 196
Figure 2006521344
 4- (2-Chloro-4-methanesulfonyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 479 ( MH +)

実施例１９７

Figure 2006521344
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋） Example 197
Figure 2006521344
 4- (2,6-dichloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 436 (MH +)

実施例１９８

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９７（ＭＨ＋） Example 198
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 397 (MH +)

実施例１９９

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９８（ＭＨ＋） Example 199
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-methoxy-pyridine-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 398 (MH + )

実施例２００

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（１−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（ＭＨ＋） Example 200
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (1-phenyl-5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC- MS (ESI +): 501 (MH +)

実施例２０１

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋） Example 201
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-methyl-benzofuran-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 421 (MH + )

実施例２０２

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−メタンスルホニル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５（ＭＨ＋） Example 202
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-methanesulfonyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 445 (MH +)

実施例２０３

Figure 2006521344
２−エチル−４−（９Ｈ−フルオレン−４−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（ＭＨ＋） Example 203
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (9H-fluorene-4-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 455 (MH +)

実施例２０４

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，３，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋） Example 204
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,3,6-trifluoro-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 421 ( MH +)

実施例２０５

Figure 2006521344
４−（４，５−ジクロロ−イソチアゾール−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（ＭＨ＋） Example 205
Figure 2006521344
 4- (4,5-Dichloro-isothiazole-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 443 (MH +)

実施例２０６

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−２−フェニル−２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８（ＭＨ＋） Example 206
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-2-phenyl-2H [1,2,3] triazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid Ethyl ester LC-MS (ESI +): 448 (MH +)

実施例２０７

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−フェノキシメチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３（ＭＨ＋） Example 207
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-phenoxymethyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 473 (MH +)

実施例２０８

Figure 2006521344
４−（３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋） Example 208
Figure 2006521344
 4- (3-Chloro-benzo [b] thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +) : 457 (MH +)

実施例２０９

Figure 2006521344
４−（３−クロロ−４−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（ＭＨ＋） Example 209
Figure 2006521344
 4- (3-Chloro-4-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 415 (MH + )

実施例２１０

Figure 2006521344
４−（３−ブロモ−２，６−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６（ＭＨ＋） Example 210
Figure 2006521344
 4- (3-Bromo-2,6-dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 506 (MH +)

実施例２１１

Figure 2006521344
４−（２−クロロ−３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 211
Figure 2006521344
 4- (2-Chloro-3,4-dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 461 (MH +)

実施例２１２

Figure 2006521344
４−［１−（４−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３５（ＭＨ＋） Example 212
Figure 2006521344
 4- [1- (4-Chloro-phenyl) -5-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carbonyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- Carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 535 (MH +)

実施例２１３

Figure 2006521344
４−（３−エトキシ−チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７（ＭＨ＋） Example 213
Figure 2006521344
 4- (3-Ethoxy-thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 417 (MH + )

実施例２１４

Figure 2006521344
４−（５−クロロ−４−メトキシ−チオフェン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３７（ＭＨ＋） Example 214
Figure 2006521344
 4- (5-Chloro-4-methoxy-thiophene-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +) : 437 (MH +)

実施例２１５

Figure 2006521344
４−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（ＭＨ＋） Example 215
Figure 2006521344
 4- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-yl) -thiazole-4-carbonyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 508 (MH +)

実施例２１６

Figure 2006521344
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８１（ＭＨ＋） Example 216
Figure 2006521344
 4- (3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 481 ( MH +)

実施例２１７

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４−メトキシ−３−プロポキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（ＭＨ＋） Example 217
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4-methoxy-3-propoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 455 (MH + )

実施例２１８

Figure 2006521344
２−エチル−４−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（ＭＨ＋） Example 218
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (3-isopropoxy-4-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 455 ( MH +)

実施例２１９

Figure 2006521344
４−（３−ブトキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６９（ＭＨ＋） Example 219
Figure 2006521344
 4- (3-Butoxy-4-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 469 (MH + )

実施例２２０

Figure 2006521344
２−エチル−４−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２６（ＭＨ＋） Example 220
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (5-methoxycarbonyl-pyridine-2-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 426 ( MH +)

実施例２２１

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋） Example 221
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-trifluoromethyl-pyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 436 (MH +)

実施例２２２

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６６（ＭＨ＋） Example 222
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- [6- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -pyridine-3-carbonyl] -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylate Ester LC-MS (ESI +): 466 (MH +)

実施例２２３

Figure 2006521344
２−エチル−４−［５−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゾイル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（ＭＨ＋） Example 223
Figure 2006521344
 2-ethyl-4- [5-methoxy-2- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -benzoyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylate Ester LC-MS (ESI +): 495 (MH +)

実施例２２４

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−メチル−５−フェニル−フラン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４７（ＭＨ＋） Example 224
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-methyl-5-phenyl-furan-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +) : 447 (MH +)

実施例２２５

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３９（ＭＨ＋） Example 225
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-2-trifluoromethyl-furan-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 439 (MH +)

実施例２２６

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋） Example 226
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-ethyl-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 399 (MH +)

実施例２２７

Figure 2006521344
４−（２−ｔ−ブチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋） Example 227
Figure 2006521344
 4- (2-t-butyl-5-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC- MS (ESI +): 427 (MH +)

実施例２２８

Figure 2006521344
２−エチル−４−［２−（４−エチル−ベンゾイル）−ベンゾイル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９９（ＭＨ＋） Example 228
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- [2- (4-ethyl-benzoyl) -benzoyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 499 (MH +)

実施例２２９

Figure 2006521344
４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 229
Figure 2006521344
 4- (2-Ethoxy-naphthalene-1-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 461 (MH + )

実施例２３０

Figure 2006521344
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８（ＭＨ＋） Example 230
Figure 2006521344
 4- (5-Bromo-2,3-dihydro-benzofuran-7-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 488 (MH +)

実施例２３１

Figure 2006521344
４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（ＭＨ＋） Example 231
Figure 2006521344
 4- [2- (4-Chloro-phenoxy) -pyridine-3-carbonyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 494 (MH +)

実施例２３２

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−ｐ−トリルオキシ−ピリジン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（ＭＨ＋） Example 232
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-p-tolyloxy-pyridine-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 474 (MH +)

実施例２３３

Figure 2006521344
２−エチル−４−（５−イソブチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１４（ＭＨ＋） Example 233
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (5-isobutyl-isoxazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 414 ( MH +)

実施例２３４

Figure 2006521344
２−エチル−４−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンゾイル｝−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４０（ＭＨ＋） Example 234
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- {4-[(2-hydroxy-ethyl) -methyl-amino] -benzoyl} -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC- MS (ESI +): 440 (MH +)

実施例２３５

Figure 2006521344
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３４（ＭＨ＋） Example 235
Figure 2006521344
 4- (3,5-Dimethyl-1H-indole-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +) : 434 (MH +)

実施例２３６

Figure 2006521344
２−エチル−４−［４−（５−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３（ＭＨ＋） Example 236
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- [4- (5-ethyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -benzoyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 463 (MH +)

実施例２３７

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−［３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４９（ＭＨ＋） Example 237
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- [3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -benzoyl] -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 449 (MH +)

実施例２３８

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−プロピル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４００（ＭＨ＋） Example 238
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-propyl-isoxazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 400 ( MH +)

実施例２３９

Figure 2006521344
２−エチル−４−（５−イソブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋） Example 239
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (5-isobutyl-2-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 427 (MH +)

実施例２４０

Figure 2006521344
２−エチル−４−（５−メトキシメチル−フラン−２−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（ＭＨ＋） Example 240
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (5-methoxymethyl-furan-2-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 401 MH +)

実施例２４１

Figure 2006521344
２−エチル−４−（５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋） Example 241
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (5-isopropyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 399 (MH +)

実施例２４２

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２（ＭＨ＋） Example 242
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-morpholin-4-yl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 452 (MH + )

実施例２４３

Figure 2006521344
４−（５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５４（ＭＨ＋） Example 243
Figure 2006521344
 4- (5-Chloro-3-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 454 (MH +)

実施例２４４

Figure 2006521344
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８４（ＭＨ＋） Example 244
Figure 2006521344
 4- (3,5-Dimethyl-1H-pyrrole-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +) : 384 (MH +)

実施例２４５

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋） Example 245
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-carbazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC- MS (ESI +): 460 (MH +)

実施例２４６

Figure 2006521344
４−［４−（２，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−ベンゾイル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３１（ＭＨ＋） Example 246
Figure 2006521344
 4- [4- (2,5-Dimethoxy-benzoyl) -benzoyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +) : 531 (MH +)

実施例２４７

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−メチル−チアゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８８（ＭＨ＋） Example 247
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-methyl-thiazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 388 (MH + )

実施例２４８

Figure 2006521344
４−［３−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−ベンゾイル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 248
Figure 2006521344
 4- [3- (3,5-Dimethyl-pyrazol-1-yl) -benzoyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC- MS (ESI +): 461 (MH +)

実施例２４９

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−ｐ−トリル−キノリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８（ＭＨ＋） Example 249
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-p-tolyl-quinoline-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 508 (MH +)

実施例２５０

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３（ＭＨ＋） Example 250
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC- MS (ESI +): 523 (MH +)

実施例２５１

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５０（ＭＨ＋） Example 251
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-piperidin-1-yl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 450 (MH + )

実施例２５２

Figure 2006521344
４−［３−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ベンゾイル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（ＭＨ＋） Example 252
Figure 2006521344
 4- [3- (3,5-Dimethyl-pyrazol-1-ylmethyl) -benzoyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC- MS (ESI +): 475 (MH +)

実施例２５３

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（キノリン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（ＭＨ＋） Example 253
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (quinoline-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 418 (MH +)

実施例２５４

Figure 2006521344
２−エチル−４−（フラン−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７（ＭＨ＋） Example 254
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (furan-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 357 (MH +)

実施例２５５

Figure 2006521344
４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋） Example 255
Figure 2006521344
 4- (5-Bromo-2-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 480 (MH + )

実施例２５６

Figure 2006521344
４−（４−アセチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９（ＭＨ＋） Example 256
Figure 2006521344
 4- (4-Acetyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 409 (MH +)

実施例２５７

Figure 2006521344
４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（ＭＨ＋） Example 257
Figure 2006521344
 4- (2-Chloro-6-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 419 (MH + )

実施例２５８

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（ナフタレン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７（ＭＨ＋） Example 258
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (naphthalene-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 417 (MH +)

実施例２５９

Figure 2006521344
４−（３−ブロモ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（ＭＨ＋） Example 259
Figure 2006521344
 4- (3-Bromo-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 446 (MH +)

実施例２６０

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，３，４−トリメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋） Example 260
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,3,4-trimethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 457 (MH + )

実施例２６１

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４−エチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋） Example 261
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4-ethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 395 (MH +)

実施例２６２

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−フェニル−キノリン−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９４（ＭＨ＋） Example 262
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-phenyl-quinoline-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 494 (MH + )

実施例２６３

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３５（ＭＨ＋） Example 263
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-trifluoromethyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 435 (MH +)

実施例２６４

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３５（ＭＨ＋） Example 264
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-trifluoromethyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 435 (MH +)

実施例２６５

Figure 2006521344
４−［２−（４−クロロ−ベンゾイル）−ベンゾイル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０６（ＭＨ＋） Example 265
Figure 2006521344
 4- [2- (4-Chloro-benzoyl) -benzoyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 506 (MH +)

実施例２６６

Figure 2006521344
４−（３，４−ジエトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５５（ＭＨ＋） Example 266
Figure 2006521344
 4- (3,4-Diethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 455 (MH +)

実施例２６７

Figure 2006521344
４−（２−クロロ−５−メチルスルファニル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８（ＭＨ＋） Example 267
Figure 2006521344
 4- (2-Chloro-5-methylsulfanyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 448 ( MH +)

実施例２６８

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７（ＭＨ＋） Example 268
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-methyl-thiophene-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 387 (MH + )

実施例２６９

Figure 2006521344
４−（２，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋） Example 269
Figure 2006521344
 4- (2,5-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 427 (MH +)

実施例２７０

Figure 2006521344
４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（ＭＨ＋） Example 270
Figure 2006521344
 4- (2,4-Difluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 403 (MH +)

実施例２７１

Figure 2006521344
４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（ＭＨ＋） Example 271
Figure 2006521344
 4- (3,4-Difluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 403 (MH +)

実施例２７２

Figure 2006521344
４−（３−ブロモ−４−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋） Example 272
Figure 2006521344
 4- (3-Bromo-4-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 460 (MH + )

実施例２７３

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９（ＭＨ＋） Example 273
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4-isopropyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 409 (MH +)

実施例２７４

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−メトキシ−４−メチルスルファニル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（ＭＨ＋） Example 274
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-methoxy-4-methylsulfanyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 443 ( MH +)

実施例２７５

Figure 2006521344
４−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（ＭＨ＋） Example 275
Figure 2006521344
 4- (3,5-Difluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 403 (MH +)

実施例２７６

Figure 2006521344
４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（ＭＨ＋） Example 276
Figure 2006521344
 4- (2-Chloro-4-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 419 (MH + )

実施例２７７

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６９（ＭＨ＋） Example 277
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (9-oxo-9H-fluorene-1-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 469 (MH +)

実施例２７８

Figure 2006521344
４−（４−ベンゾフラン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０７（ＭＨ＋） Example 278
Figure 2006521344
 4- (4-Benzofuran-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 407 (MH +)

実施例２７９

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−メトキシカルボニル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５（ＭＨ＋） Example 279
Figure 2006521344
 2-ethyl-4- (2-methoxycarbonyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 425 (MH +)

実施例２８０

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋） Example 280
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,4,5-trifluoro-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 421 ( MH +)

実施例２８１

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−プロピル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９（ＭＨ＋） Example 281
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-propyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 409 (MH +)

実施例２８２

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，３，４−トリフルオロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋） Example 282
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,3,4-trifluoro-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 421 ( MH +)

実施例２８３

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（ＭＨ＋） Example 283
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-fluoro-3-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 453 (MH +)

実施例２８４

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−［２−（４−メチル−ベンゾイル）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８５（ＭＨ＋） Example 284
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- [2- (4-methyl-benzoyl) -benzoyl] -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 485 (MH +)

実施例２８５

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（ＭＨ＋） Example 285
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4′-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 511 (MH +)

実施例２８６

Figure 2006521344
２−エチル−４−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（ＭＨ＋） Example 286
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (3-fluoro-4-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 415 (MH + )

実施例２８７

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５（ＭＨ＋） Example 287
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4-isopropyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 425 (MH +)

実施例２８８

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−プロポキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５（ＭＨ＋） Example 288
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-propoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 425 (MH +)

実施例２８９

Figure 2006521344
４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（ＭＨ＋） Example 289
Figure 2006521344
 4- (3-Chloro-4-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 419 (MH + )

実施例２９０

Figure 2006521344
４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋） Example 290
Figure 2006521344
 4- (2,4-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 503 (MH +)

実施例２９１

Figure 2006521344
４−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８（ＭＨ＋） Example 291
Figure 2006521344
 4- (2,6-Dimethoxy-pyridine-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 428 (MH +)

実施例２９２

Figure 2006521344
４−（２−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６（ＭＨ＋） Example 292
Figure 2006521344
 4- (2-Bromo-5-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 476 (MH + )

実施例２９３

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（ＭＨ＋） Example 293
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-fluoro-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 385 (MH +)

実施例２９４

Figure 2006521344
４−（２，５−ジメチル−フラン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（ＭＨ＋） Example 294
Figure 2006521344
 4- (2,5-Dimethyl-furan-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 385 (MH +)

実施例２９５

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（ＭＨ＋） Example 295
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4-fluoro-3-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 453 (MH +)

実施例２９６

Figure 2006521344
４−（２−ベンゾイル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７１（ＭＨ＋） Example 296
Figure 2006521344
 4- (2-Benzoyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 471 (MH +)

実施例２９７

Figure 2006521344
４−（４−ベンゾイル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７１（ＭＨ＋） Example 297
Figure 2006521344
 4- (4-Benzoyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 471 (MH +)

実施例２９８

Figure 2006521344
４−（ビフェニル−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（ＭＨ＋） Example 298
Figure 2006521344
 4- (biphenyl-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 443 (MH +)

実施例２９９

Figure 2006521344
４−（ビフェニル−４−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（ＭＨ＋） Example 299
Figure 2006521344
 4- (Biphenyl-4-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 443 (MH +)

実施例３００

Figure 2006521344
４−（３−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（ＭＨ＋） Example 300
Figure 2006521344
 4- (3-Chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 401 (MH +)

実施例３０１

Figure 2006521344
４−（４−シアノ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２（ＭＨ＋） Example 301
Figure 2006521344
 4- (4-Cyano-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 392 (MH +)

実施例３０２

Figure 2006521344
４−（２，３−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋） Example 302
Figure 2006521344
 4- (2,3-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 427 (MH +)

実施例３０３

Figure 2006521344
４−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋） Example 303
Figure 2006521344
 4- (2,4-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 427 (MH +)

実施例３０４

Figure 2006521344
４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋） Example 304
Figure 2006521344
 4- (3,4-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 427 (MH +)

実施例３０５

Figure 2006521344
４−（３，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋） Example 305
Figure 2006521344
 4- (3,5-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 427 (MH +)

実施例３０６

Figure 2006521344
４−（３，４−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋） Example 306
Figure 2006521344
 4- (3,4-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 395 (MH +)

実施例３０７

Figure 2006521344
４−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋） Example 307
Figure 2006521344
 4- (3,5-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 395 (MH +)

実施例３０８

Figure 2006521344
２−エチル−４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋） Example 308
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (3-fluoro-4-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 399 (MH + )

実施例３０９

Figure 2006521344
２−エチル−４−（フラン−２−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７（ＭＨ＋） Example 309
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (furan-2-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 357 (MH +)

実施例３１０

Figure 2006521344
２−エチル−４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（ＭＨ＋） Example 310
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (3-fluoro-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 385 (MH +)

実施例３１１

Figure 2006521344
２−エチル−４−（３−メトキシ−４−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋） Example 311
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (3-methoxy-4-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 411 (MH + )

実施例３１２

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７（ＭＨ＋） Example 312
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-thiophene-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 387 (MH + )

実施例３１３

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（ナフタレン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１７（ＭＨ＋） Example 313
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (naphthalene-1-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 417 (MH +)

実施例３１４

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８２（ＭＨ＋） Example 314
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (6-methyl-pyridine-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 382 (MH + )

実施例３１５

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋） Example 315
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,4,6-trimethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 457 (MH + )

実施例３１６

Figure 2006521344
４−［３−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（ＭＨ＋） Example 316
Figure 2006521344
 Ethyl 4- [3- (2-chloro-phenyl) -5-methyl-isoxazole-4-carbonyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylate Ester LC-MS (ESI +): 482 (MH +)

実施例３１７

Figure 2006521344
４−（２−ブロモ−５−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋） Example 317
Figure 2006521344
 4- (2-Bromo-5-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 480 (MH + )

実施例３１８

Figure 2006521344
４−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７６（ＭＨ＋） Example 318
Figure 2006521344
 4- (3-Bromo-4-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 476 (MH + )

実施例３１９

Figure 2006521344
４−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３（ＭＨ＋） Example 319
Figure 2006521344
 4- (4-Benzyloxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 473 (MH +)

実施例３２０

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（チオフェン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３（ＭＨ＋） Example 320
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (thiophen-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 373 (MH +)

実施例３２１

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−メチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８１（ＭＨ＋） Example 321
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-methyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 381 (MH +)

実施例３２２

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−メチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８１（ＭＨ＋） Example 322
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-methyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 381 (MH +)

実施例３２３

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−メチル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（ＭＨ＋） Example 323
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-methyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): (MH +)

実施例３２４

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３，４，５−トリメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋） Example 324
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 457 (MH + )

実施例３２５

Figure 2006521344
２−エチル−４−（イソキノリン−１−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（ＭＨ＋） Example 325
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (isoquinoline-1-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 418 (MH +)

実施例３２６

Figure 2006521344
４−（２，６−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋） Example 326
Figure 2006521344
 4- (2,6-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 395 (MH +)

実施例３２７

Figure 2006521344
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋） Example 327
Figure 2006521344
 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 503 (MH +)

実施例３２８

Figure 2006521344
４−ベンゾイル−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７（ＭＨ＋） Example 328
Figure 2006521344
 4-Benzoyl-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 367 (MH +)

実施例３２９

Figure 2006521344
４−（５−クロロ−３−フェニル−Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７（ＭＨ＋） Example 329
Figure 2006521344
 4- (5-Chloro-3-phenyl-H-indole-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 517 (MH +)

実施例３３０

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 330
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4′-fluoro-biphenyl-4-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 461 ( MH +)

実施例３３１

Figure 2006521344
２−エチル−４−（３’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 331
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (3′-fluoro-biphenyl-4-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 461 ( MH +)

実施例３３２

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 332
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2′-fluoro-biphenyl-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 461 ( MH +)

実施例３３３

Figure 2006521344
２−エチル−４−（３’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 333
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (3′-fluoro-biphenyl-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 461 ( MH +)

実施例３３４

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 334
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4′-fluoro-biphenyl-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 461 ( MH +)

実施例３３５

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（［１，２，５］チアジアゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５（ＭＨ＋） Example 335
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4-([1,2,5] thiadiazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 375 (MH +)

実施例３３６

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（ＭＨ＋） Example 336
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-pyrazol-1-yl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 433 (MH + )

実施例３３７

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−ピラゾール−１−イル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（ＭＨ＋） Example 337
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-pyrazol-1-yl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 433 (MH + )

実施例３３８

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−フェニル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３４（ＭＨ＋） Example 338
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-phenyl-isoxazole-5-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 434 ( MH +)

実施例３３９

Figure 2006521344
２−エチル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−フラン−２−カルボニル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３（ＭＨ＋） Example 339
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- [5- (4-methoxy-phenyl) -furan-2-carbonyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 463 (MH +)

実施例３４０

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−メチル−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（ＭＨ＋） Example 340
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-methyl-5-propyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 413 (MH +)

実施例３４１

Figure 2006521344
２−エチル−４−（５−エチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋） Example 341
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (5-ethyl-2-methyl-2H-pyrazole-3-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 399 (MH +)

実施例３４２

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］キノリン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５７（ＭＨ＋） Example 342
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (pyrazolo [1,5-a] quinoline-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +) : 457 (MH +)

実施例３４３

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８２（ＭＨ＋） Example 343
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-phenyl-1H-indole-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 482 (MH +)

実施例３４４

Figure 2006521344
２−エチル−４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボニル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（ＭＨ＋） Example 344
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- [5- (4-methoxy-phenyl) -thiophene-2-carbonyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS ( ESI +): 479 (MH +)

実施例３４５

Figure 2006521344
４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７７（ＭＨ＋） Example 345
Figure 2006521344
 4- (5-Bromo-2-methoxy-pyridine-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +) : 477 (MH +)

実施例３４６

Figure 2006521344
２−エチル−４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９７（ＭＨ＋） Example 346
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (3-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 397 (MH +)

実施例３４７

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（ＭＨ＋） Example 347
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4-fluoro-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 385 (MH +)

実施例３４８

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４８（ＭＨ＋） Example 348
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methyl-3-phenyl-isoxazole-4-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI + ): 448 (MH +)

実施例３４９

Figure 2006521344
４−（２−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（ＭＨ＋） Example 349
Figure 2006521344
 4- (2-Chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 401 (MH +)

実施例３５０

Figure 2006521344
４−（４−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（ＭＨ＋） Example 350
Figure 2006521344
 4- (4-Chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 401 (MH +)

実施例３５１

Figure 2006521344
２−エチル−４−［２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ベンゾイル］−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（ＭＨ＋） Example 351
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- [2- (4-fluoro-benzoyl) -benzoyl] -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 489 (MH +)

実施例３５２

Figure 2006521344
４−（２−ブロモ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（ＭＨ＋） Example 352
Figure 2006521344
 4- (2-Bromo-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 446 (MH +)

実施例３５３

Figure 2006521344
４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋） Example 353
Figure 2006521344
 4- (2,4-Dichloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 436 (MH +)

実施例３５４

Figure 2006521344
４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋） Example 354
Figure 2006521344
 4- (3,4-Dichloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 436 (MH +)

実施例３５５

Figure 2006521344
４−（４−エトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋） Example 355
Figure 2006521344
 4- (4-Ethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 411 (MH +)

実施例３５６

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−メチルスルファニル−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（ＭＨ＋） Example 356
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-methylsulfanyl-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 413 (MH +)

実施例３５７

Figure 2006521344
４−（４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３１（ＭＨ＋） Example 357
Figure 2006521344
 4- (4-Chloro-2-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 431 (MH + )

実施例３５８

Figure 2006521344
４−（２−エトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋） Example 358
Figure 2006521344
 4- (2-Ethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 411 (MH +)

実施例３５９

Figure 2006521344
４−（２，３−ジクロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３６（ＭＨ＋） Example 359
Figure 2006521344
 4- (2,3-Dichloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 436 (MH +)

実施例３６０

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（チオフェン−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３（ＭＨ＋） Example 360
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (thiophene-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 373 (MH +)

実施例３６１

Figure 2006521344
４−（２，３−ジフルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（ＭＨ＋） Example 361
Figure 2006521344
 4- (2,3-Difluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 403 (MH +)

実施例３６２

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４−フルオロ−ナフタレン−１−カルボニル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３５（ＭＨ＋） Example 362
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4-fluoro-naphthalene-1-carbonyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 435 (MH + )

実施例３６３

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（ＭＨ＋） Example 363
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-trifluoromethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 451 (MH +)

実施例３６４

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（ＭＨ＋） Example 364
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-fluoro-4-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 453 (MH +)

実施例３６５

Figure 2006521344
４−（２，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋） Example 365
Figure 2006521344
 4- (2,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 503 (MH +)

実施例３６６

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（ＭＨ＋） Example 366
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-fluoro-6-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 453 (MH +)

実施例３６７

Figure 2006521344
２−エチル−４−（３−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋） Example 367
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (3-fluoro-2-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 399 (MH + )

実施例３６８

Figure 2006521344
４−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５４（ＭＨ＋） Example 368
Figure 2006521344
 4- (2,4-Dichloro-5-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 454 (MH +)

実施例３６９

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２，４，６−トリフルオロ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（ＭＨ＋） Example 369
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2,4,6-trifluoro-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 421 ( MH +)

実施例３７０

Figure 2006521344
２−エチル−４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋） Example 370
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (5-fluoro-2-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 399 (MH + )

実施例３７１

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−フルオロ−５−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（ＭＨ＋） Example 371
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-fluoro-5-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 399 (MH + )

実施例３７２

Figure 2006521344
４−（５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５２（ＭＨ＋） Example 372
Figure 2006521344
 4- (5-Bromo-thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 452 (MH + )

実施例３７３

Figure 2006521344
４−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（ＭＨ＋） Example 373
Figure 2006521344
 4- (4-Difluoromethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 433 (MH +)

実施例３７４

Figure 2006521344
４−（２，６−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（ＭＨ＋） Example 374
Figure 2006521344
 4- (2,6-Dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 427 (MH +)

実施例３７５

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（４−メチル−ナフタレン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３１（ＭＨ＋） Example 375
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (4-methyl-naphthalene-1-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 431 (MH + )

実施例３７６

Figure 2006521344
４−（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 376
Figure 2006521344
 4- (3-Chloro-2,6-dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 461 (MH +)

実施例３７７

Figure 2006521344
４−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（ＭＨ＋） Example 377
Figure 2006521344
 4- (3-Chloro-2-fluoro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 419 (MH + )

実施例３７８

Figure 2006521344
４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０７（ＭＨ＋） Example 378
Figure 2006521344
 4- (3-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 407 (MH + )

実施例３７９

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（ＭＨ＋） Example 379
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-trifluoromethoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 451 (MH +)

実施例３８０

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（５−メトキシ−イソオキサゾール−３−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７２（ＭＨ＋） Example 380
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (5-methoxy-isoxazole-3-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 372 MH +)

実施例３８１

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１（ＭＨ＋） Example 381
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (3-methyl-furan-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 371 (MH + )

実施例３８２

Figure 2006521344
４−（４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋） Example 382
Figure 2006521344
 4- (4-Bromo-2-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 460 (MH + )

実施例３８３

Figure 2006521344
４−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋） Example 383
Figure 2006521344
 4- (4-Bromo-2-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 480 (MH + )

実施例３８４

Figure 2006521344
４−（４−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋） Example 384
Figure 2006521344
 4- (4-Bromo-3-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 460 (MH + )

実施例３８５

Figure 2006521344
４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０７（ＭＨ＋） Example 385
Figure 2006521344
 4- (5-Chloro-thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 407 (MH + )

実施例３８６

Figure 2006521344
４−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋） Example 386
Figure 2006521344
 4- (3-Benzyloxy-4-methoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 503 ( MH +)

実施例３８７

Figure 2006521344
４−（３，５−ジメトキシ−４−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１（ＭＨ＋） Example 387
Figure 2006521344
 4- (3,5-Dimethoxy-4-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 441 (MH +)

実施例３８８

Figure 2006521344
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２３（ＭＨ＋） Example 388
Figure 2006521344
 4- (Benzo [b] thiophene-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 423 (MH + )

実施例３８９

Figure 2006521344
４−（４−クロロ−３−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（ＭＨ＋） Example 389
Figure 2006521344
 4- (4-Chloro-3-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 415 (MH + )

実施例３９０

Figure 2006521344
４−（２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８０（ＭＨ＋） Example 390
Figure 2006521344
 4- (2-Bromo-4-chloro-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 480 (MH + )

実施例３９１

Figure 2006521344
４−（２−ブロモ−３−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋） Example 391
Figure 2006521344
 4- (2-Bromo-3-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 460 (MH + )

実施例３９２

Figure 2006521344
４−（２−ブロモ−５−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋） Example 392
Figure 2006521344
 4- (2-Bromo-5-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 460 (MH + )

実施例３９３

Figure 2006521344
４−（３−ブロモ−２−メチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（ＭＨ＋） Example 393
Figure 2006521344
 4- (3-Bromo-2-methyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 460 (MH + )

実施例３９４

Figure 2006521344
４−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（ＭＨ＋） Example 394
Figure 2006521344
 4- (2-Chloro-4,5-dimethoxy-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 461 (MH +)

実施例３９５

Figure 2006521344
４−（７−エトキシ−ベンゾフラン−２−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（ＭＨ＋） Example 395
Figure 2006521344
 4- (7-Ethoxy-benzofuran-2-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 451 (MH + )

実施例３９６

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−［２−（１−フェニル−エチルカルバモイル）−ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１４（ＭＨ＋） Example 396
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- [2- (1-phenyl-ethylcarbamoyl) -benzoyl] -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 514 (MH +)

実施例３９７

Figure 2006521344
４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋） Example 397
Figure 2006521344
 4- (Benzo [1,3] dioxol-5-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 411 (MH +)

実施例３９８

Figure 2006521344
４−（４−ｔ−ブチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２３（ＭＨ＋） Example 398
Figure 2006521344
 4- (4-t-butyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 423 (MH +)

実施例３９９

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（２−フェノキシ−ベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５９（ＭＨ＋） Example 399
Figure 2006521344
 2-Ethyl-6,7-dimethyl-4- (2-phenoxy-benzoyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 459 (MH +)

実施例４００

Figure 2006521344
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋） Example 400
Figure 2006521344
 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 503 (MH +)

実施例４０１

Figure 2006521344
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（ＭＨ＋） Example 401
Figure 2006521344
 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 503 (MH +)

実施例４０２

Figure 2006521344
２−エチル−６，７−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２０（ＭＨ＋） Example 402
Figure 2006521344
 2-ethyl-6,7-dimethyl-4- (1-methyl-1H-indole-2-carbonyl) -3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 420 (MH +)

実施例４０３

Figure 2006521344
４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２３（ＭＨ＋） Example 403
Figure 2006521344
 4- (Benzo [b] thiophene-3-carbonyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 423 (MH + )

実施例４０４

Figure 2006521344
２−エチル−４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９７７（ＭＨ＋） Example 404
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (2-methoxy-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 3977 (MH +)

実施例４０５

Figure 2006521344
４−（２，３−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋） Example 405
Figure 2006521344
 4- (2,3-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 395 (MH +)

実施例４０６

Figure 2006521344
４−（２，４−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋） Example 406
Figure 2006521344
 4- (2,4-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 395 (MH +)

実施例４０７

Figure 2006521344
４−（２，５−ジメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（ＭＨ＋） Example 407
Figure 2006521344
 4- (2,5-Dimethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 395 (MH +)

実施例４０８

Figure 2006521344
２−エチル−４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１１（ＭＨ＋） Example 408
Figure 2006521344
 2-Ethyl-4- (4-methoxy-3-methyl-benzoyl) -6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester LC-MS (ESI +): 411 (MH + )

実施例４０９

Figure 2006521344
４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０５ｇ、１当量、０．１９ミリモル）、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．０３８ｍＬ、２．２当量、０．４２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、３当量、０．５７ミリモル）の溶液を触媒ヨウ化カリウムで処理し、１８０℃でＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）化学マイクロウェーブ上に１０分間サイクル２回付した。反応混合物を蒸発乾固し、４０〜１００％アセトニトリル／水を使用し、勾配６分間、総試行８分間でＳｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）分取ＨＰＬＣシステム上に精製し、標題化合物（０．００４５ｍｇ、５％）を得た。
1HNMR (CDCl3): δ0.90 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.05 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H),
2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.17 (dd, J=11.28, 1.24Hz, 1H), 3.49 (dd, J=11.16, 4.15 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.46 (d, J=17.43Hz), 4.52 (m, 1H), 4.66 (d, J=17.01 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.29 (brs, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.78 (s, 1H).LCMS (ESI+): 489 (MH+). Example 409
Figure 2006521344
 Preparation of 4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester in acetonitrile (2 mL) 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.05 g, 1 equivalent, 0.19 mmol), 3,5-bis- (trifluoromethyl ) A solution of benzyl bromide (0.038 mL, 2.2 eq, 0.42 mmol) and triethylamine (0.062 mL, 3 eq, 0.57 mmol) was treated with catalytic potassium iodide and the Emrys Optimizer (180 ° C.) (Personal Chemistry, Uppsala, Sweden) on a chemical microwave for 10 minutes. Le 2 was circulated. The reaction mixture was evaporated to dryness and purified on a Shimadzu Corporation (Kyoto, Japan) preparative HPLC system using 40-100% acetonitrile / water with a gradient of 6 minutes and a total trial of 8 minutes to give the title compound (0.0045 mg 5%).
1 HNMR (CDCl 3 ): δ0.90 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H),
2.11 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 11.28, 1.24Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 11.16, 4.15 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.46 (d, J = 17.43Hz), 4.52 (m, 1H), 4.66 (d, J = 17.01 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.29 (brs, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.78 (s, 1H) .LCMS (ESI +): 489 (MH +).

予測的実施例４１０〜４２７は、本明細書に記載のものと同様の方法を使用し、示された相当するラセミ体もしくはその合成の中間体の分割により光学的にリッチ化された形態で製造されてよい。   Predictive Examples 410-427 are prepared in an optically enriched form by resolution of the indicated racemic or synthetic intermediates using methods similar to those described herein. May be.

実施例４１０（実施例２の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシル−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 410 (stereoisomer of Example 2)
Figure 2006521344
 (R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxyl-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxyl-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;
(S, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxyl-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylate Ester; or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxyl-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４１１（実施例３および４の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 411 (stereoisomers of Examples 3 and 4)
Figure 2006521344
 (S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; Or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４１２（実施例５、６、７および８の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 412 (stereoisomers of Examples 5, 6, 7 and 8)
Figure 2006521344
 (R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester; or (S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl- 3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４１３（実施例９および１０の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 413 (stereoisomers of Examples 9 and 10)
Figure 2006521344
 (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４１４（実施例１３および１４の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、これらの製薬上許容しうる塩。 Example 414 (stereoisomers of Examples 13 and 14)
Figure 2006521344
 (R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;
(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester Or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

実施例４１５（実施例１８、１９および３５の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 415 (stereoisomers of Examples 18, 19 and 35)
Figure 2006521344
 (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester; or (S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４１６（実施例２０および２１の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−２−エチル−６−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−２−エチル−６−フルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 416 (stereoisomers of Examples 20 and 21)
Figure 2006521344
 (S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-2-ethyl-6-fluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; Or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-2-ethyl-6-fluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester ;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４１７（実施例１６および１７の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 417 (stereoisomers of Examples 16 and 17)
Figure 2006521344
 (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester; or (S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４１８（実施例３４の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［アセトキシ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 418 (stereoisomer of Example 34)
Figure 2006521344
 (R, S, S) -4- [Acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [Acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4- [Acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4- [Acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, S) -4- [Acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R, S) -4- [Acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, R) -4- [Acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester; or (S, R, R) -4- [acetoxy- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４１９（実施例２２、２３、２４および２５）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 419 (Examples 22, 23, 24 and 25)
Figure 2006521344
 (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(S, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester; or (S, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3, 4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４２０

Figure 2006521344
４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 420
Figure 2006521344
 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester; or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４２１（実施例１５の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−２−メチル−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 421 (stereoisomer of Example 15)
Figure 2006521344
 (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester; or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl] -2-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４２２（実施例１８２の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 422 (stereoisomer of Example 182)
Figure 2006521344
 (R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester; or (S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４２３（実施例１７８の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 423 (stereoisomer of Example 178)
Figure 2006521344
 (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester; or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４２４（実施例１７０、１７１、１７２および１７３の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 424 (stereoisomers of Examples 170, 171, 172 and 173)
Figure 2006521344
 (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid ethyl ester; or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４２５（実施例１７４および１７５の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 425 (stereoisomers of Examples 174 and 175)
Figure 2006521344
 (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid methyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid methyl ester;
(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid methyl ester; or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid methyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４２６（実施例１７６および１７７の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；および
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 426 (stereoisomers of Examples 176 and 177)
Figure 2006521344
 (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester;
(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester; and (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid isopropyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４２７（実施例１８３の立体異性体）

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；または
（Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または、上記化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 427 (stereoisomer of Example 183)
Figure 2006521344
 (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
(S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester; or (S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the above compound.

実施例４２８および４２９

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２（Ｒ）−Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、１当量、３．８１ミリモル）、３，５−ビス−（トリフルオロメチル−フェニル）−ブロモ−アセトニトリル（製造例４０、１．２７ｇｍ、１当量、３．８１ミリモル）および２，６−ルチジン（３当量、１１．４３ミリモル）の混合物を２４時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回、塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶離剤としてヘキサン中の１０〜３０％酢酸エチル勾配を使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより所望のニトリルジアステレオマー（１．５：１）（１．０ｇおよび０．７ｇ、６０％）を得た。
異性体１：
LCMS (ESI+): 514 (MH+)
1H-NMR (CDCl3) δ0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.03 (dd, J1=11.0 Hz, J2=2.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J1=11.0 Hz, J2=5.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.50 (brm, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.97 (s, 2H).
異性体２：
LCMS (ESI+): 514 (MH+)
1H-NMR (CDCl3) δ0.76 (t, J=7.48 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.06 Hz, 3H), 152 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.75 (dd, J1=11.0 Hz, J2=2.1 Hz, 1H), 3.29 (dd, J1=11.0 Hz, J2=3.73 Hz, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 4.52 (brm, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (s, 2H). Examples 428 and 429
Figure 2006521344
 (R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- Carboxylic acid ethyl ester and (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester ethyl 2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2 (R) -H-quinoxaline-1-carboxylate in N, N-dimethylformamide (5 mL) Ester (1 g, 1 equivalent, 3.81 mmol), 3,5-bis- (trifluoromethyl-phenyl) -bromo-acetonitrile (Preparation Example 40, 1.27 gm, 1 equivalent, 3.81 mm) Mol) and 2,6-lutidine (3 eq, 11.43 mmol) were stirred for 24 hours at room temperature. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water and the layers were separated. The aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate and the combined organic extracts were washed twice with water and once with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated. Chromatography on silica gel using a 10-30% ethyl acetate gradient in hexane as eluent gave the desired nitrile diastereomer (1.5: 1) (1.0 g and 0.7 g, 60%). .
Isomer 1:
LCMS (ESI +): 514 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.49 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.22 ( s, 3H), 3.03 (dd, J 1 = 11.0 Hz, J 2 = 2.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J 1 = 11.0 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.50 (brm, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.97 (s, 2H).
Isomer 2:
LCMS (ESI +): 514 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ0.76 (t, J = 7.48 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 152 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.23 ( s, 3H), 2.75 (dd, J 1 = 11.0 Hz, J 2 = 2.1 Hz, 1H), 3.29 (dd, J 1 = 11.0 Hz, J 2 = 3.73 Hz, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H ), 4.52 (brm, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.47 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (s, 2H).

製造例４２

Figure 2006521344
（Ｒ）−２−エチル−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８３ ２４，１６０５）により記載された一般的な操作法を使用して標題化合物を製造した。窒素下に無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のヨード（３．０ｇｍ、９．１ミリモル）の溶液に無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（６３．７ミリモル、８ｍＬ）の溶液をゆっくり添加した。混合物を室温で１０分間攪拌した後、無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−エチル−４−ヒドラゾノ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例６、９．１ミリモル、３ｇｍ）を添加した。１５分後、溶媒を真空下に除去し、残留物を９０分間８５℃で窒素下に加熱した。残留物を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸、亜硫酸ナトリウム水溶液（２．５％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥した。粗生成物を１９：１〜８５：１５のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として標題化合物（２．８ｇｍ、７２％）を得た。
ＭＳ：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.69 (brs, 1H), 7.61 (brd, J=8.14 Hz, 1H), 7.49 (brd, J=8.14 Hz, 1H), 6.85 (d, J=6.64 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.47 Hz, 3H). Production Example 42
Figure 2006521344
 (R) -2-Ethyl-4-iodo-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester H. R. The title compound was prepared using the general procedure described by Barton et al. (Tetrahedron Letters 1983 24, 1605). 1,1,3,3-tetramethylguanidine (63.7 mmol, 8 mL) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) to a solution of iodine (3.0 gm, 9.1 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL) under nitrogen The solution of was added slowly. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes before ethyl (R) -2-ethyl-4-hydrazono-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate in anhydrous tetrahydrofuran (30 mL). The ester (Preparation Example 6, 9.1 mmol, 3 gm) was added. After 15 minutes, the solvent was removed under vacuum and the residue was heated at 85 ° C. under nitrogen for 90 minutes. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 2N hydrochloric acid, aqueous sodium sulfite (2.5%), saturated sodium bicarbonate solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with 19: 1 to 85:15 hexane / ethyl acetate to give the title compound (2.8 gm, 72%) as a yellow solid.
MS: 426.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.69 (brs, 1H), 7.61 (brd, J = 8.14 Hz, 1H), 7.49 (brd, J = 8.14 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４３０

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ）および（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
−７８℃で窒素下に無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（ＲＳ）−２−エチル−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（８１４ｍｇ、１．９１ミリモル、ラセミ体原料を使用する以外は（Ｒ）異性体の上記の通り製造）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、２．８７ミリモル、１．１５ｍＬ）を滴加した。５分後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６．０６ミリモル、１ｍＬ）を滴加した。−７８℃で４５分後、混合物を室温に戻し、１時間後水を添加した。混合物を２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物を９：１〜４：１のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、次にジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５４０．３［Ｍ−Ｈ］+測定値 Example 430
Figure 2006521344
 (RS, RS) and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester (RS) -2-ethyl-4-iodo-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (814 mg, 1) in anhydrous tetrahydrofuran (4 mL) at -78 ° C. under nitrogen. N-Butyllithium (2.5 M in hexane, 2.87 mmol, 1.15 mL) was added dropwise to a solution of .91 mmol, prepared as described above for the (R) isomer, except using racemic raw materials. did. After 5 minutes, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde (6.06 mmol, 1 mL) was added dropwise. After 45 minutes at −78 ° C., the mixture was allowed to return to room temperature and after 1 hour water was added. The mixture was acidified by adding 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with 9: 1 to 4: 1 hexane / ethyl acetate and then purified by chromatography on silica gel with dichloromethane as eluent. The title compound (60 mg) was obtained as a mixture.
MS: 540.3 [M−H] + measured value

実施例４３１

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ）および（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の（ＲＳ，ＲＳ）および（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３０、３２ｍｇ、０．０５９ミリモル）のジアステレオマー混合物の溶液に粉末水酸化カリウム（０．２３６ミリモル、１３ｍｇ）、直後にヨードメタン（０．１１８ミリモル、７．４μＬ）を添加した。混合物を２時間室温で攪拌し、次に２Ｎ塩酸で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン、次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に８５：１５を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標題化合物（１３ｍｇ）を得た。 Example 431
Figure 2006521344
 (RS, RS) and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1- Carboxylic acid ethyl ester (RS, RS) and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-yl in dimethyl sulfoxide (3 mL) under nitrogen Powdered potassium hydroxide (0.236 mmol, 13 mg) in a solution of a diastereomeric mixture of ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 430, 32 mg, 0.059 mmol) Immediately after, iodomethane (0.118 mmol, 7.4 μL) was added. The mixture was stirred for 2 hours at room temperature and then diluted with 2N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexane then hexane / ethyl acetate 19: 1 then 9: 1 then 85:15 to give the title compound (13 mg) as a mixture of diastereomers. Got.

実施例４３２

Figure 2006521344
（ＲＳ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の（ＲＳ，ＲＳ）および（ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３０、１１ｍｇ、０．０２０ミリモル）のジアステレオマー混合物の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（２２ｍｇ、活性化、〜８５％、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を添加した。懸濁液を９０分間周囲温度で攪拌した。酸化マンガン（ＩＶ）の２番目のアリコート（２０ｍｇ）を添加し、さらに１時間攪拌を続行し、その後酸化マンガン（ＩＶ）の３番目のアリコート（３０ｍｇ）を添加した。１０分後、固体をＣｅｌｉｔｅ(R)を通して濾去し、溶媒を真空下に除去し、残留物をヘキサン、次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に１８：１５次に４：１を溶離剤とするＢａｋｅｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ（１ｇｍ、４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物（６．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.27 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (brd, J=8.3Hz, 1H), 7.77 (brs,
1H), 7.57 (brd, J=8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.33(t, J=7.47 Hz, 3H), 0.96 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 432
Figure 2006521344
 (RS) -4- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (RS in anhydrous diethyl ether (1 mL) , RS) and (RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Manganese (IV) oxide (22 mg, activated, ˜85%, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis.) Was added to a solution of the ethyl ester (Example 430, 11 mg, 0.020 mmol) diastereomeric mixture. The suspension was stirred for 90 minutes at ambient temperature. A second aliquot of manganese (IV) oxide (20 mg) was added and stirring was continued for an additional hour, after which a third aliquot of manganese (IV) oxide (30 mg) was added. After 10 minutes, the solid was filtered off through Celite (R) and the solvent was removed under vacuum, the residue hexane, then hexane / ethyl acetate 19: 1 then 9: 1 then 18:15 then 4 Chromatography on Baker Silica Gel (1 gm, 40 μm) (JT Baker, Phillipsburg, NJ) eluting with 1 to give the title compound (6.6 mg).
MS: 540.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ8.27 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (brd, J = 8.3Hz, 1H), 7.77 (brs,
1H), 7.57 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.55 ( m, 1H), 1.33 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４３３および４３４

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 433 and 434
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester

（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例７）をＰｉｒｋｌｅ Ｃｏｖａｌｅｎｔ（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１カラム（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｔｏｎ Ｇｒｏｖｅ，ＩＬ）上に５％エタノール／ヘプタンを用い１００ｍＬ／分で溶離して分離し、２つの画分を得た。
１番目の溶離：（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
ＭＳ：５８５．８［Ｍ＋Ｈ］+測定値
２番目の溶離：（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５８６．２［Ｍ＋Ｈ］+測定値 (RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-Carboxylic acid ethyl ester (Example 7) was eluted at 100 mL / min with 5% ethanol / heptane on a Pilkal Covalent (S, S) Whelk-O1 column (Regis Technologies, Inc., Morton Grove, IL). And separated into two fractions.
First elution: (S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
MS: 585.8 [M + H] + measured 2nd elution: (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester MS: 586.2 [M + H] + measured value

実施例４３５および４３６

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 435 and 436
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester

（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３３、９８ｍｇ、０．１６７ミリモル）、水酸化ナトリウム水（１Ｎ、１ｍＬ、１ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）の混合物を５日間室温で攪拌後、２Ｎ塩酸を添加して酸ｐＨにした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を水（ｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上の乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残留物を０％〜８０％酢酸エチル勾配のヘキサン−酢酸エチルを溶離剤とするＢａｋｅｒ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ（１ｇｍ、４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）上のクロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。
１番目の溶離：（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（６７ｍｇ）；
ＭＳ：５７２．４［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.90 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.05 Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.70 (t, J=7.47 Hz, 3H).
２番目の溶離：（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２９．５ｍｇ）
ＭＳ：５７２．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.94 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.14 Hz, 1H), 7.41 (brd,
J=8.14 Hz, 1H), 7.01 (brs, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.47 Hz, 3H). (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline A mixture of -1-carboxylic acid ethyl ester (Example 433, 98 mg, 0.167 mmol), aqueous sodium hydroxide (1N, 1 mL, 1 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (2.4 mL) was stirred at room temperature for 5 days. 2N hydrochloric acid was added to acid pH. The mixture was extracted with ethyl acetate and the organic solution was washed with water (x3) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under vacuum, and the residue was Baker Silica Gel (1 gm, 40 μm) (JT Baker, Phillipsburg, NJ, eluting with a 0% -80% ethyl acetate gradient of hexane-ethyl acetate. Chromatography above gave the title compound.
First elution: (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (67 mg);
MS: 572.4 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.90 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.22 (m, 1H ), 4.08 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.05 Hz , 3H), 0.95 (m, 1H), 0.70 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
Second elution: (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (29.5 mg)
MS: 572.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.94 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.41 (brd,
J = 8.14 Hz, 1H), 7.01 (brs, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４３７

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
−４０℃で窒素下に、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例３および４、分離前に得られた混合物として使用、３２９ｍｇ、０．５６３ミリモル）の溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、８４５μＬ、０．８４５ミリモル）を滴加した。３０分後、過剰の酢酸エチルを添加し、反応混合物をクエンチングし、混合物を室温に戻した。混合物を水／酢酸エチルで振とうし、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン、次にヘキサン／酢酸エチル９：１次に４：１次に７：３を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標題化合物（２４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５５６．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値 Example 437
Figure 2006521344
 (R, R) and (R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL) at −40 ° C. under nitrogen ] -2-Ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester and (R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl ] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Examples 3 and 4, used as mixture obtained before separation, 329 To a solution of mg, 0.563 mmol) lithium aluminum hydride solution (1M in tetrahydrofuran, 845 μL, 0.845 mmol) was added dropwise. After 30 minutes, excess ethyl acetate was added to quench the reaction mixture and the mixture was allowed to warm to room temperature. The mixture was shaken with water / ethyl acetate and the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexane, then hexane / ethyl acetate 9: 1 then 4: 1 then 7: 3 to give the title compound as a mixture of diastereomers (243 mg) Got.
MS: 556.3 [M + H] + measured value

実施例４３８

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３５、１１０ｍｇ、０．１９３ミリモル）および塩化チエニル（１ｍＬ）の混合物を３日間窒素下に室温で攪拌し、次に過剰の塩化チエニルを真空下に除去した。残留物にジオキサン中のアンモニア溶液（０．５Ｍ、６ｍＬ、３ミリモル）を添加した。１２時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水（ｘ２）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、次に真空下に蒸発乾固した。粗生成物をジクロロメタン／酢酸エチル３９：１次に１９：１を溶離剤とするシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５７１．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 5.53 (brs, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.82 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.06 Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.70 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 438
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- A mixture of dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 435, 110 mg, 0.193 mmol) and thienyl chloride (1 mL) was stirred at room temperature under nitrogen for 3 days, then excess thienyl chloride was removed. Removed under vacuum. To the residue was added a solution of ammonia in dioxane (0.5 M, 6 mL, 3 mmol). After 12 hours, the mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water (x2), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to dryness under vacuum. The crude product was purified by chromatography on silica eluting with dichloromethane / ethyl acetate 39: 1 then 19: 1 to give the title compound (103 mg).
MS: 571.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.88 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 5.53 (brs, 1H ), 4.26 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.82 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 0.70 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

以下の２つの化合物をアンモニアの代わりに各々メチルアミンおよびジメチルアミンを使用して同様の操作法により製造した。   The following two compounds were prepared by a similar procedure using methylamine and dimethylamine, respectively, instead of ammonia.

実施例４３９

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルカルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５８５．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値 Example 439
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylcarbamoyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-Carboxylic acid ethyl ester MS: 585.3 [M + H] + measured value

実施例４４０

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジメチルカルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ＭＳ：５９９．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値 Example 440
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -dimethylcarbamoyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-Carboxylic acid ethyl ester MS: 599.3 [M + H] + measured value

実施例４４１および４４２

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 441 and 442
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester

無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３８、３０ｍｇ、０．０５３ミリモル）の溶液に水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、３７ｍｇ、０．１５７ミリモル）を添加した。混合物を窒素下に７２時間室温で攪拌し、真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
１番目の溶離化合物：（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（８ｍｇ）；
ＭＳ：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.56 (brs, 1H), 4.88 (d, J=3.32 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.47Hz, 3H).
２番目の溶離化合物：（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２０ｍｇ）；
ＭＳ：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.59 (brs, 1H), 7.57 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 0.79 (t, J=7.47 Hz, 3H). (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4 in anhydrous dichloromethane (1 mL) Dimethoxy-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 438, 30 mg, 0.053 mmol) in a solution of (methoxycarbonylsulfamoyl) triethylammonium hydroxide (Burges reagent, 37 mg, 0.157 mmol) Was added. The mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 72 hours and evaporated under vacuum. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexane then hexane / ethyl acetate 19: 1 then 9: 1 to give the title compound.
First eluting compound: (R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (8 mg);
MS: 553.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.56 (brs, 1H), 4.88 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.47Hz, 3H).
Second eluting compound: (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (20 mg);
MS: 553.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.59 (brs, 1H), 7.57 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.30 (m, 1H ), 4.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.27 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

製造例４３
（Ｒ）−４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下に周囲温度でジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例１３、３．２９ｇｍ、１０．３７ミリモル）の溶液にピリジン（１．５８ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭化リン（ＩＩＩ）（１．１ｍＬ）の溶液を滴加した。混合物を１５時間周囲温度で攪拌し、次に水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、ジアステレオマーおよび臭化水素の除去により形成された不定量の（Ｒ）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの約５：１混合物を含む黄色油状物として標題化合物（３．７９ｇｍ）を得た。粗製の臭化塩をさらに精製することなく直接使用するか、あるいは冷蔵庫に保管してそれ以上の分解を停止した。
ＭＳ：３７９，３８１［Ｍ］+測定値（ＧＣ−ＭＳ） Production Example 43
(R) -4-Bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R, S in dichloromethane (25 mL) at ambient temperature under nitrogen. ) 2-Ethyl-4-hydroxy-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Preparation Example 13, 3.29 gm, 10.37 mmol) in pyridine (1.58 mL) was added and then a solution of phosphorus (III) bromide (1.1 mL) in dichloromethane (10 mL) was added dropwise. The mixture was stirred for 15 hours at ambient temperature and then partitioned between water and dichloromethane. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution (2 × 15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, and an indeterminate amount of (R) formed by removal of diastereomers and hydrogen bromide. The title compound (3.79 gm) was obtained as a yellow oil containing an approximately 5: 1 mixture of 2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester. The crude bromide salt was used directly without further purification or stored in a refrigerator to stop further degradation.
MS: 379, 381 [M] + measured value (GC-MS)

実施例４４３および４４４

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［シアノ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［シアノ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 443 and 444
Figure 2006521344
 (R, R, R) -4- [cyano- (3,5-dichloro-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl ester
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4- [Cyano- (3,5-dichloro-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl ester

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（１３４ｍｇ、０．７２ミリモル、ＷＯ００／５８２９２に記載の操作法に従って製造）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、０．９２５ミリモル、３７ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間室温で攪拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（製造例４３、２５０ｍｇ、上記製造の通り異性体の混合物）を添加し、混合物を５分間室温で攪拌した。水を添加し、混合物をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をヘプタンで希釈し、蒸発乾固して黄色油状物として粗生成物（〜４００ｍｇ）を得た。ヘキサン／酢酸エチル９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製することにより最初の精製を行った。標題化合物を含有する画分をヘキサン／酢酸エチル９：１を溶離剤とする２ｍｍシリカゲルローターを用いたラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用してさらに精製し、標題化合物を得た。   To a solution of 3,5-dichlorophenylacetonitrile (134 mg, 0.72 mmol, prepared according to the procedure described in WO 00/58292) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1 mL) was added sodium hydride (60% in mineral oil). Dispersion, 0.925 mmol, 37 mg) was added and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. (R) -4-Bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (preparation) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.5 mL) Example 43, 250 mg, mixture of isomers as prepared above) was added and the mixture was stirred for 5 minutes at room temperature. Water was added and the mixture was extracted with diethyl ether (3 × 20 mL) and the organic extract was diluted with heptane and evaporated to dryness to give the crude product (˜400 mg) as a yellow oil. Initial purification was performed by purification by chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate 9: 1. The fraction containing the title compound was further purified using radial chromatography (Chromatron 7924T, Harrison search, Palo Alto, Calif.) Using a 2 mm silica gel rotor eluting with hexane / ethyl acetate 9: 1. A compound was obtained.

１番目の溶離化合物：
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［シアノ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１４ｍｇ）；
1H-NMR (CDCl3) δ7.59 (s, 2H), 7.54 (s ,1H), 7.43 (t, J=1.95 Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.95 Hz, 2H), 4.69 (d, J=3.52 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.42 Hz, 3H).
２番目の溶離化合物：
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［シアノ−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（５ｍｇ）；
ＭＳ：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.42 (t, J=1.66 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.66 Hz, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (d, J=9.13 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.78 (t, J=7.47 Hz, 3H). First eluting compound:
(R, R, R) -4- [cyano- (3,5-dichloro-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl ester (14 mg);
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.59 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (t, J = 1.95 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.95 Hz, 2H), 4.69 ( d, J = 3.52 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.61 (m, 1H ), 1.50 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.42 Hz, 3H).
Second eluting compound:
(R, R, S) -4- [Cyano- (3,5-dichloro-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid Ethyl ester (5 mg);
MS: 485.2 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.42 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.66 Hz, 2H), 4.34 ( m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.01 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.53 (m, 1H ), 1.42 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４４５

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
濃硫酸（４滴）を含有する無水エタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３５、３３ｍｇ、０．０５８ミリモル）の溶液を１８時間還流下に加熱し、次に溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を水および酢酸エチルの間に分配し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物をヘキサン次に９：１〜４：６勾配のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ガム状物として標題化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：６００．６［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.88 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (brs, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.01 (d, J=11.62 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.06 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.06 Hz, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.70 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 445
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy- in absolute ethanol (5 mL) containing concentrated sulfuric acid (4 drops) A solution of methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 435, 33 mg, 0.058 mmol) was heated at reflux for 18 hours. The solvent was then evaporated under vacuum. The residue was partitioned between water and ethyl acetate and the organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with hexane followed by 9: 1 to 4: 6 gradient of hexane / ethyl acetate to give the title compound (17.5 mg) as a gum.
MS: 600.6 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.88 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.44 (brs, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.27 (m, 2H ), 4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.01 (d, J = 11.62 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.06 Hz, 3H), 0.94 (m, 1H), 0.70 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４４６

Figure 2006521344
（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例３および４、分離前に得られた混合物として使用、１４８ｍｇ、０．２５３ミリモル）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５０μＬ、０．２５ミリモル）を添加した。７２時間室温で攪拌後、水酸化ナトリウム水溶液の追加のアリコート（１Ｍ、１００μＬ、０．１ミリモル）を添加した。７２時間後、混合物を２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン／ヘキサン１：１次に３：１次いでジクロロメタン次にジクロロメタン／メタノール９：１次に９：１〜４：６勾配のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５２６．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.76 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (brs, 1H), 5.76 (d, J=5.81 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 446
Figure 2006521344
 (R) -4- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (3 mL) in tetrahydrofuran (3 mL) under nitrogen. R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester and ( R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester Examples 3 and 4, used as a mixture obtained before separation, 148 mg, 0.253 mmol) in a solution of aqueous sodium hydroxide (1M, 25 0 μL, 0.25 mmol) was added. After stirring for 72 hours at room temperature, an additional aliquot of aqueous sodium hydroxide (1 M, 100 μL, 0.1 mmol) was added. After 72 hours, the mixture was acidified by adding 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum and the residue is dichloromethane / hexane 1: 1 then 3: 1, then dichloromethane then dichloromethane / methanol 9: 1 then 9: 1 to 4: 6. Purification by chromatography on silica gel eluting with a gradient of hexane / ethyl acetate gave the title compound (4.5 mg).
MS: 526.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.76 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.42 (brs, 1H), 5.76 (d, J = 5.81 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４４７

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３５、６７ｍｇ、０．１１７ミリモル）の溶液にボラン−ジメチルスルフィド複合体（２２．２μＬ、０．２３４ミリモル）を添加した。２４時間後、水酸化ナトリウム水（１Ｍ、４滴）を添加し、反応混合物をクエンチングし、混合物を１時間攪拌した。混合物を２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、１０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に４：１次に３：７最後に２：３を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (brs, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.05 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 447
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2 in tetrahydrofuran (1 mL) under nitrogen Borane-dimethyl sulfide complex (22.2 μL) in a solution of ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 435, 67 mg, 0.117 mmol) 0.234 mmol). After 24 hours, aqueous sodium hydroxide (1M, 4 drops) was added to quench the reaction mixture and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was acidified by adding 2N hydrochloric acid, stirred for 10 minutes and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under vacuum. The crude product is purified by chromatography on silica gel eluting with hexane then hexane / ethyl acetate 19: 1 then 9: 1 then 4: 1 then 3: 7 and finally 2: 3 to give the title compound (54 mg) was obtained.
MS: 558.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.60 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.24 (m, 2H ), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (brs, 1H), 1.46 (m, 1H) , 1.32 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.05 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

製造例４４
メチル（３，５−ジクロロ）−フェニル酢酸塩
３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（２ｇｍ、ＷＯ００／５８２９２に記載の操作法に従って製造）、エタノール（２５ｍＬ）、水酸化カリウム（３．９５ｇｍ）および水（１０ｍＬ）の混合物を４時間還流下に加熱し、次に真空下に蒸発乾固した。残留物を水（２０ｍＬ）およびジエチルエーテルの間に分配し、水層を濃塩酸を添加することによりｐＨ１に酸性化した。混合物をジエチルエーテル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。カルボン酸をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液、３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）をゆっくり添加した。１時間後、溶媒を真空下に除去し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、標題化合物（２．１ｇｍ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 2H). Production Example 44
Methyl (3,5-dichloro) -phenylacetate 3,5-Dichlorophenylacetonitrile (2 gm, prepared according to the procedure described in WO 00/58292), ethanol (25 mL), potassium hydroxide (3.95 gm) and water (10 mL ) Was heated at reflux for 4 hours and then evaporated to dryness under vacuum. The residue was partitioned between water (20 mL) and diethyl ether and the aqueous layer was acidified to pH 1 by adding concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with diethyl ether (3 × 25 mL) and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The carboxylic acid was dissolved in methanol (20 mL) and trimethylsilyldiazomethane (2M solution in hexane, 30 mL, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis.) Was added slowly. After 1 hour, the solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in diethyl ether, washed with aqueous sodium carbonate (2M), dried over anhydrous sodium sulfate, evaporated to dryness and the title compound (2.1 gm )
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 2H).

実施例４４８、４４９、４５０および４５１

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 448, 449, 450 and 451
Figure 2006521344
 (R, S, R) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 (R, S, S) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 (R, R, R) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のメチル（３，５−ジクロロ）−フェニル酢酸（３１１ｍｇ、１．４２ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散、１．９３ミリモル、７７ｍｇ）を添加し、混合物を３０分間室温で攪拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（４９０ｍｇ、異性体の混合物、製造例４３）の溶液を添加し、混合物を５分間室温で攪拌した。水を添加し、混合物をジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をヘプタンで希釈し、蒸発乾固して黄色の油状物として粗生成物（〜４６０ｍｇ）を得た。ヘキサン／酢酸エチル９：１を溶離剤とする４ｍｍシリカゲルローターを用いたラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を使用して精製を行い、続いてジクロロメタン／ヘキサン４５：５５を溶離剤として適当な画分を再クロマトグラフィーに付し、標題化合物を得た。   Sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 1.93 mmol, 77 mg) in a solution of methyl (3,5-dichloro) -phenylacetic acid (311 mg, 1.42 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (3 mL). ) Was added and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature. (R) -4-Bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (490 mg, isomeric) in anhydrous N, N-dimethylformamide (5 mL) A solution of the body mixture, Preparation 43) was added and the mixture was stirred for 5 minutes at room temperature. Water was added and the mixture was extracted with diethyl ether (3 × 20 mL) and the organic extract was diluted with heptane and evaporated to dryness to give the crude product (˜460 mg) as a yellow oil. Purification was performed using radial chromatography (Chromatron 7924T, Harrison search, Palo Alto, Calif.) Using a 4 mm silica gel rotor eluting with hexane / ethyl acetate 9: 1, followed by dichloromethane / hexane 45:55. Fractions suitable as eluent were rechromatographed to give the title compound.

（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１０ｍｇ）；
ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.55 (brd, J=8.30 Hz, 1H), 7.49 (brd, J=8.30 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.56 (d, J=11.62 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.74 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２４ｍｇ）；
ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.52 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J=1.66 Hz, 1H), 7.32 (brs,
1H), 7.30 (d, J=1.66 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.78 (d, J=11.61 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.91 (m, 1H), 0.72(t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（２９ｍｇ）；
ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.43 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 7.15 (t, J=1.66, 1H), 6.88 (d, J=1.66Hz, 2H), 6.69 (brs, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１８ｍｇ）；
ＭＳ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.51 (brd, J=8.59 Hz, 1H), 7.43 (brd, J=8.59 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.10 (brs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.06 (d, J=10.15 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.02 Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.47 Hz, 3H). (R, S, R) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester (10 mg);
MS: 518.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.55 (brd, J = 8.30 Hz, 1H), 7.49 (brd, J = 8.30 Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.33 ( m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.56 (d, J = 11.62 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.46 (s, 3H ), 1.86 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
(R, R, S) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester (24 mg);
MS: 518.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.52 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.35 (t, J = 1.66 Hz, 1H), 7.32 (brs,
1H), 7.30 (d, J = 1.66 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.61 Hz, 1H), 3.74 ( s, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.91 (m, 1H ), 0.72 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
(R, S, S) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester (29 mg);
MS: 518.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.43 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 1.66, 1H), 6.88 (d , J = 1.66Hz, 2H), 6.69 (brs, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
(R, R, R) -4-[(3,5-dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester (18 mg);
MS: 518.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.51 (brd, J = 8.59 Hz, 1H), 7.43 (brd, J = 8.59 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.10 ( brs, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.15 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (m, 1H ), 2.32 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.47 Hz , 3H).

実施例４５２

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル（３，４−ジクロロ）−フェニル酢酸（１．２２ｇｍ、５．５７ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散、７ミリモル、２８０ｍｇ）を添加し、混合物を５分間室温で攪拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ブロモ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（７９８ｍｇ、異性体の混合物、製造例４３）の溶液を添加し、混合物を１５分間室温で攪拌した。水を添加し、混合物を２Ｎ塩酸を添加することにより酸性化し、次にジクロロメタン（ｘ３）で抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、黄色油状物を得た。これをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水（２Ｎ，１０ｍＬ）を添加した。混合物を２４時間室温で攪拌し、次に塩酸（０．１Ｎ）とジクロロメタンの間に分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発乾固し、カルボン酸の混合物を得た。この物質をヘキサン／酢酸エチル５：１次に４：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。（所望のＲ，Ｒ，Ｓ立体化学的特徴を有する）溶離した１番目のカルボン酸を含有する画分を合わせ、真空下に蒸発乾固し、メタノール（２５ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｍ溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）を発泡がなくなるまでゆっくり添加し、黄色が持続した。少量の酢酸を添加することによりこれを脱色（ｄｉｓｃｈａｒｇｅｄ）し、次に溶媒を真空下に除去し、残留物を２：１〜１：２勾配のヘキサン／ジクロロメタンを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。３０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸勾配を溶離剤とし、１９×５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上に、試行８分、勾配６分、２５ｍＬ／分、ＵＶトリガー収集、２１０ｎｍで観察したＳｈｍａｄｚｕプリペアティブＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用した逆相ＨＰＬＣを使用して最終精製を行った。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５１８．３「Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.52 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.25 (dd, J=8.3, 2.49 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (d, J=11.62 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3. 29 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 452
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,4-Dichloro-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester Sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 7%) in a solution of methyl (3,4-dichloro) -phenylacetic acid (1.22 gm, 5.57 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (5 mL) Mmol, 280 mg) was added and the mixture was stirred for 5 minutes at room temperature. (R) -4-Bromo-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (798 mg, isomerism) in anhydrous N, N-dimethylformamide (4 mL) A solution of the body mixture, Preparation 43) was added and the mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. Water was added and the mixture was acidified by adding 2N hydrochloric acid, then extracted with dichloromethane (x3) and the organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give a yellow oil. . This was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) and water (5 mL), and aqueous sodium hydroxide (2N, 10 mL) was added. The mixture was stirred for 24 hours at room temperature and then partitioned between hydrochloric acid (0.1N) and dichloromethane. The organic extract was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness to give a mixture of carboxylic acids. This material was purified by chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate 5: 1 then 4: 1. Fractions containing the eluted first carboxylic acid (having the desired R, R, S stereochemical characteristics) were combined, evaporated to dryness under vacuum and dissolved in methanol (25 mL). Trimethylsilyldiazomethane (2M solution in hexane, Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wis.) Was added slowly until no foaming and the yellow color persisted. This is discharged by adding a small amount of acetic acid, then the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel eluting with a 2: 1 to 1: 2 gradient of hexane / dichloromethane. Purified by chromatography. 8 min trial, 6 min gradient, 25 mL / min, UV trigger on 19 × 50 mm Waters Symmetry Column (Waters Corp, Milford, Mass.) With 30-100% acetonitrile / water / 0.1% formic acid gradient as eluent Collection, final purification was performed using reverse phase HPLC using a Shimadzu Preparative HPLC system (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) observed at 210 nm. Fractions containing product were evaporated to dryness to give the title compound (75 mg).
MS: 518.3 "M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.52 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (brs, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.49 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.62 Hz, 1H), 3.73 (s , 3H), 3.29 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.71 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４５３

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３７、５７ｍｇ、０．１０２ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（４３μＬ、０．３０６ミリモル）、次いで塩化アセチル（９μＬ、０．１３２ミリモル）を添加した。３時間後、混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に４：１次に３：７そして最後に２：３を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーの混合物として標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５９８．３「Ｍ＋Ｈ］+測定値 Example 453
Figure 2006521344
 (R, S) and (R, R) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R, R) and (R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-in dichloromethane (1 mL) under nitrogen Hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 437, 57 mg, 0.102 mmol) in a solution of triethylamine (43 μL, 0.306 mmol), Acetyl chloride (9 μL, 0.132 mmol) was then added. After 3 hours, the mixture was partitioned between water and dichloromethane and the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with hexane then hexane / ethyl acetate 19: 1 then 9: 1 then 4: 1 then 3: 7 and finally 2: 3 to give diastereo The title compound (51 mg) was obtained as a mixture of mers.
MS: 598.3 "M + H] + measured value

実施例４５４

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４４７、５０ｍｇ、０．０８９６ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３７μＬ、０．２６９ミリモル）、次いで塩化アセチル（８．３μＬ、０．１１６ミリモル）を添加した。３０分後、混合物を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１次に４：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＭＳ：６００．４［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR(CDCl3) δ7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.62 (m,
1H), 4.80 (dd, J=11.62, 4. 15 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.72 (ddd, J=9.13, 9.13, 3.32 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 454
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy- in dichloromethane (1 mL) under nitrogen Ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 447, 50 mg, 0.0896 mmol) in a solution of triethylamine (37 μL, .0. 269 mmol) followed by acetyl chloride (8.3 μL, 0.116 mmol). After 30 minutes, the mixture was partitioned between water and dichloromethane and the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The residue was purified by chromatography on silica gel eluting with hexane then hexane / ethyl acetate 19: 1 then 9: 1 then 4: 1 to give the title compound (41 mg).
MS: 600.4 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.62 (m,
1H), 4.80 (dd, J = 11.62, 4. 15 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.72 (ddd , J = 9.13, 9.13, 3.32 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.31 ( t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４５５

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４４７、２０ｍｇ、０．０３５ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散、０．０４３ミリモル、１．７ｍｇ）、次いで５分後にヨードメタン（２滴）を添加した。１６時間攪拌後、追加のアリコートの水素化ナトリウム（２ｍｇ）およびヨードメタン（３滴）を添加した。混合物を４８時間室温で攪拌し、次に酢酸エチルで希釈した。混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン次にヘキサン／酢酸エチル１９：１次に９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５７２．５［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.61 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.89 (dd, J=9.96, 3.32 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=9.13, 7.47 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 455
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-in tetrahydrofuran (1 mL) under nitrogen Ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 447, 20 mg, 0.035 mmol) in a solution of sodium hydride (60% Mineral oil dispersion, 0.043 mmol, 1.7 mg), then iodomethane (2 drops) was added after 5 minutes. After stirring for 16 hours, an additional aliquot of sodium hydride (2 mg) and iodomethane (3 drops) were added. The mixture was stirred for 48 hours at room temperature and then diluted with ethyl acetate. The mixture was washed with water and the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexane then hexane / ethyl acetate 19: 1 then 9: 1 to give the title compound (19 mg).
MS: 572.5 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.61 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.24 (m, 1H ), 4.21 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 9.96, 3.32 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 9.13, 7.47 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.29 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.69 ( t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４５６

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４４７、２０ｍｇ、０．０３５ミリモル）の溶液に三フッ化ジエチルアミノイオウ（４７μＬ、０．３５８ミリモル）を添加した。混合物を３時間室温で攪拌し、次に三フッ化ジエチルアミノイオウの追加のアリコート（４７μＬ、０．３５８ミリモル）を添加した。１時間後、混合物を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、真空下に蒸発させた。最初に残留物をヘキサン／酢酸エチル１９：１次に１９：１次に９：１を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、そして最後に、３０〜１００％アセトニトリル／水／０．１％ギ酸勾配を溶離剤とし、１９×５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）上に、試行８分、勾配６分、２５ｍＬ／分、ＵＶトリガー収集、２１０ｎｍで観察したＳｈｍａｄｚｕプリペアティブＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発乾固し、標題化合物（３ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.93 (ddd, J=46.97, 9.96, 4.14 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J=46.47, 9.96, 6.64 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.32 (t, m=7.47 Hz, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 456
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy- in dichloromethane (1 mL) under nitrogen Ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 447, 20 mg, 0.035 mmol) in a solution of diethylaminosulfur trifluoride ( 47 μL, 0.358 mmol) was added. The mixture was stirred for 3 hours at room temperature, then an additional aliquot of diethylaminosulfur trifluoride (47 μL, 0.358 mmol) was added. After 1 hour, the mixture was partitioned between water and dichloromethane and the organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under vacuum. The residue is first purified by chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate 19: 1 then 19: 1 then 9: 1 and finally 30-100% acetonitrile / water / 0.00. Shmadzu Preparative HPLC observed on a 19 × 50 mm Waters Symmetry Column (Waters Corp, Milford, Mass.) With a 1% formic acid gradient as eluent, 8 min trial, 6 min gradient, 25 mL / min, UV trigger collection, 210 nm Purified by reverse phase HPLC using the system (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan). Fractions containing product were evaporated to dryness to give the title compound (3 mg).
MS: 560.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.93 (ddd, J = 46.97, 9.96, 4.14 Hz, 1H), 4.82 (ddd, J = 46.47, 9.96, 6.64 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.72 ( m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.32 (t, m = 7.47 Hz, 3H), 0.92 (m, 1H ), 0.71 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４５７

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
窒素下にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例４３８、２５ｍｇ、０．０４３８ミリモル）の溶液にボラン−ジメチルスルフィド複合体（８．３μＬ、０．０８７６ミリモル）を添加した。混合物を４８時間７０℃に加熱し、次に水（２．５ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間７０℃に加熱し、次に水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を真空下に蒸発乾固し、残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ塩酸（１ｍＬ）を添加した。２４時間後、混合物を水に希釈し、炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル３：１次に酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１８．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：５５７．４［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.58 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.44 (dd, J=13.28, 3.32 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.09 (dd, J=13.28, 9.13 Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.47 Hz, 3H). Example 457
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2 in tetrahydrofuran (3 mL) under nitrogen Borane-dimethyl sulfide complex (8.3 μL) in a solution of ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Example 438, 25 mg, 0.0438 mmol) 0.0876 mmol) was added. The mixture was heated to 70 ° C. for 48 hours, then water (2.5 mL) and saturated aqueous sodium carbonate (1 mL) were added. The mixture was heated to 70 ° C. for 1 hour and then partitioned between water and dichloromethane. The organic layer was evaporated to dryness under vacuum, the residue was dissolved in diethyl ether (5 mL) and 2N hydrochloric acid (1 mL) was added. After 24 hours, the mixture was diluted in water, sodium carbonate solution was added and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under vacuum. The crude product was purified by chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate 3: 1 then ethyl acetate to give the title compound (18.5 mg).
MS: 557.4 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.58 (brs, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.23 (m, 1H ), 4.22 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 13.28, 3.32 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 13.28, 9.13 Hz, 1H), 2.76 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.84 (m, 1H), 0.69 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４５８、４５９、４６０および４６１

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 458, 459, 460 and 461
Figure 2006521344
 [(R, S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 [(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 [(R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 [(R, S, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

これらの化合物（前述の実施例２２、２３、２４および２５において製造）は本明細書に記載したものと同様の方法を用いて、記載した相当するラセミ体またはその合成中間体の分割により光学的にリッチ化された形態で製造した   These compounds (prepared in Examples 22, 23, 24 and 25 above) were optically resolved by resolution of the corresponding racemates or synthetic intermediates described using methods similar to those described herein. Manufactured in a rich form

実施例４６２、４６３，４６４および４６５

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］および［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
アミン化合物を製造するための一般的操作法：［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５２７グラム、０．９７１ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコ内に入れた。塩化メチレン（２０ｍＬ）を添加し、次にトリエチルアミン（０．４５６ｍｌ、３．３７ミリモル、３．３７当量）および塩化メシル（０．１５０ｍｌ、１．９４ミリモル、２．０当量）を室温で添加し、反応混合物を一夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を０．１ＭＨＣｌ、次いで飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、高真空下に乾燥して白色固体として［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルノニルオキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．５９９グラム、９９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋１） Examples 462, 463, 464 and 465
Figure 2006521344
 [(R, R, R)], [(R, R, S)], [(R, S, S)] and [(R, S, R)]-4- [amino- (3,5- Preparation of bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester General procedure for the preparation of amine compounds Method: [(R, R, R)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-Carboxylic acid ethyl ester (0.527 grams, 0.971 mmol, 1 equivalent) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. Methylene chloride (20 mL) was added, followed by triethylamine (0.456 ml, 3.37 mmol, 3.37 eq) and mesyl chloride (0.150 ml, 1.94 mmol, 2.0 eq) at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight. The reaction mixture was quenched with water and extracted four times with ethyl acetate. The organic layer was washed with 0.1 M HCl then saturated bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. The solution was filtered, concentrated and dried under high vacuum to yield [(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methanesulfonyloxy- as a white solid. Methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.599 grams, 99% yield) was obtained. MS (ES +) m / z = 622 (M + 1)

［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルノニルオキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．３１３グラム、０．５０４ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れた。ＤＭＦ（１２ｍＬ）を添加し、次いでアジ化ナトリウム（０．２０１グラム、０．３１０ミリモル、６．１当量）を添加した。反応混合物を１２時間７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ２００ｍｌ中に希釈し、塩水および水で４回洗浄した。ＥｔＯＡｃを収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をＢｉｏｔａｇｅフラッシュ４０ｓ上で精製し、［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［アジド−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル０．２０２グラム（７１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋１）   [(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methanesulfonyloxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.313 grams, 0.504 mmol, 1 equivalent) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. DMF (12 mL) was added followed by sodium azide (0.201 grams, 0.310 mmol, 6.1 eq). The reaction mixture was heated to 70 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted in 200 ml EtOAc and washed 4 times with brine and water. EtOAc was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The material was purified on a Biotage flash 40s and [(R, R, S)]-4- [azido- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoro. 0.202 grams (71% yield) of methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained. MS (ES +) m / z = 569 (M + 1)

［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［アジド−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．２０２グラム、０．３５６モル、１当量）を磁気攪拌子および還流コンデンサを装着した丸底フラスコ内に入れた。ＮＨ4ＣＯ2Ｈ（０．２２６グラム、３．５８モル、１０．１当量）およびＰｄ／Ｃ（０．１１３グラム、０．１０７モル、０．３０当量）を添加し、次いで、メタノールおよび酢酸エチルの２：１溶液（８．８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間還流し、Ｃｅｌｉｔｅ(R)で濾過した。濾液を乾固しない程度に濃縮し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮した。組成の物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ４０Ｍ上で精製し、所望の化合物、［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１６２グラム、８３％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋１）
1H NMR (CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.34-1.57 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
MS (ES+) m/z=543 (M+1). [(R, R, S)]-4- [Azido- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.202 grams, 0.356 mol, 1 eq) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and reflux condenser. NH 4 CO 2 H (0.226 grams, 3.58 moles, 10.1 equiv) and Pd / C (0.113 grams, 0.107 moles, 0.30 equiv) were added followed by methanol and acetic acid. A 2: 1 solution of ethyl (8.80 mL) was added. The reaction mixture was refluxed for 2 hours and filtered through Celite (R). The filtrate was concentrated to dryness and partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The material of composition was purified on a Biotage Flash 40M and the desired compound, [(R, R, S)], 4- [amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl -6-Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.162 grams, 83% yield) was obtained. MS (ES +) m / z = 543 (M + 1)
1 H NMR (CDCl 3 ): δ0.82 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.34-1.57 (m, 3H), 2.53 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 4.28 (q , 2H), 4.50 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.72 (s, 1H).
MS (ES +) m / z = 543 (M + 1).

これらの追加の化合物は本明細書に記載したものと類似の操作法を用いて製造した。   These additional compounds were prepared using procedures similar to those described herein.

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H NMR (CDCl3): δ0.71 (t, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.33-1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 1H & H2O), 2.70 (m, 1H), 4.15-4.31 (m, 3H), 4.47 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.91 (s, 1H);
MS (ES+) m/z=543 (M+1).
Figure 2006521344
 [(R, S, S)], 4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
1 H NMR (CDCl 3 ): δ0.71 (t, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.33-1.52 (m, 2H), 1.67 (m, 1H & H 2 O) , 2.70 (m, 1H), 4.15-4.31 (m, 3H), 4.47 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.91 (s, 1H );
MS (ES +) m / z = 543 (M + 1).

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
HNMR (CDCl3): δ0.75 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.37-1.62 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.17-4.36 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 2H);
MS (ES+) m/z=543 (M+1).
Figure 2006521344
 [(R, R, R)], 4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
HNMR (CDCl 3 ): δ0.75 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.37-1.62 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.17-4.36 (m , 4H), 7.51 (s, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 2H);
MS (ES +) m / z = 543 (M + 1).

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
HNMR (CDCl3): δ0.82 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.40-1.64 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.55 (q, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.83 (s,
1H), 7.96 (s, 2H);
MS (ES+) m/z=543 (M+1).
Figure 2006521344
 [(R, S, R)], 4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
HNMR (CDCl 3 ): δ0.82 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.40-1.64 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 4.09-4.27 (m , 3H), 5.07 (m, 1H), 7.55 (q, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.83 (s,
1H), 7.96 (s, 2H);
MS (ES +) m / z = 543 (M + 1).

実施例４６６、４６７、４６８および４６９
以下の化合物は上記、特に実施例１８、１９および４５６に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H-NMR (CDCl3): δ7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.24 (m, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.27 (t, 3H), 0.80 (t, 3H);
MS：546.3[M＋H]+ 実測値 Examples 466, 467, 468 and 469
The following compounds were prepared by methods and procedures similar to those described above, particularly those described in Examples 18, 19, and 456.
Figure 2006521344
 [(R, S, R)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.24 (m, 3H), 2.91 (dd, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.51 (m, 3H), 1.27 (t, 3H), 0.80 (t, 3H);
MS: 546.3 [M + H] + measured value

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H-NMR (CDCl3): δ7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (s, t, 2H), 5.86 (dd, J=9.13 Hz, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 0.77 (t, 3H);
MS：546.4[M＋H]+ 実測値
Figure 2006521344
 [(R, S, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (s, t, 2H), 5.86 (dd, J = 9.13 Hz, 1H), 4.25 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 0.77 (t, 3H );
MS: 546.4 [M + H] + measured value

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H-NMR (CDCl3): δ7.8 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.65 (dd, J=7.88 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.86 (t, 3H);
MS：546.3[M＋H]+ 実測値
Figure 2006521344
 [(R, R, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.8 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.65 (dd, J = 7.88 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.41-1.62 (m, 2H ), 1.31 (t, 3H), 0.86 (t, 3H);
MS: 546.3 [M + H] + measured value

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
1H-NMR (CDCl3): δ7.88 (s, 1H), 7.63 (s, d, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.58 (dd, J=7.47 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.79 (t, 3H);
MS：546.3[M＋H]+ 実測値
Figure 2006521344
 [(R, R, R)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.88 (s, 1H), 7.63 (s, d, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 7.47 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.27 (t, 3H ), 0.79 (t, 3H);
MS: 546.3 [M + H] + measured value

実施例４７０、４７１、４７２および４７３
以下の化合物はスキーム２に示したものと類似の原料および操作法により製造し、ここで、ＸＸＶへのＨａｌが塩素、臭素またはヨウ素である化合物アルキル−Ｈａｌから製造したマグネシウムまたはリチウム誘導体のような適当な有機金属誘導体の添加により、実施例４７０、４７１、４７２および４７３に記載の化合物が生成した。 Examples 470, 471, 472 and 473
The following compounds are prepared by similar raw materials and procedures as shown in Scheme 2, where magnesium to lithium derivatives prepared from the compound alkyl-Hal wherein Hal to XXV is chlorine, bromine or iodine. Addition of the appropriate organometallic derivative produced the compounds described in Examples 470, 471, 472 and 473.

［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）］−６−トリフルオロメチル−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０１５グラム、０．０２８ミリモル）を磁気攪拌子を含む小型丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン０．５０ｍｌに溶解した。臭化メチルマグネシウム溶液（０．０２８ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を室温で反応混合物に添加し、２時間攪拌した。次に反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチングし、酢酸エチルに抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の油状物として所望の生成物を得た。アルコールジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルおよび［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。   [(R, R), (S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl)]-6-trifluoromethyl-2-ethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.015 grams, 0.028 mmol) was placed in a small round bottom flask containing a magnetic stir bar and dissolved in 0.50 ml of tetrahydrofuran. Methyl magnesium bromide solution (0.028 mL, 3.0 M in diethyl ether) was added to the reaction mixture at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was then quenched with saturated ammonium chloride solution and extracted into ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give the desired product as a crude oil. The alcohol diastereomers were separated by silica gel chromatography and [(R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)]-1-hydroxy-ethyl] -2-ethyl -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester and [(R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) ] -1-Hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained.

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
１番目の溶離化合物：
1H-NMR (CDCl3): δ7.86 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.5-1.63 (m, 4H), 1.24-1.45 (m, 5H), 0.70 (t, 3H);
ＭＳ：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
２番目の溶離化合物：
1H-NMR (CDCl3): δ 7.76 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.62-1.74 (m,
4H), 1.24-1.43 (m, 5H), 0.77 (t, 3H);
ＭＳ：５８８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
Figure 2006521344
 [(R, R, R)], [(R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)]-1-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6 -Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester First eluting compound:
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.86 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.5-1.63 (m, 4H), 1.24-1.45 (m, 5H), 0.70 (t, 3H);
MS: 588.3 [M + H] + measured second eluting compound:
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.76 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.2 (q, 2H ), 3.18 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.62-1.74 (m,
4H), 1.24-1.43 (m, 5H), 0.77 (t, 3H);
MS: 588.3 [M + H] + measured value

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
１番目の溶離化合物：
1H-NMR (CDCl3): δ7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.35(s, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 0.70 (t, 3H);
ＭＳ：５５６．２［Ｍ−Ｈ］-測定値
２番目の溶離化合物：
1H-NMR (CDCl3): δ8.0 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.40 (dd, 2H), 4.4(br m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.55 (br m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 0.90 (t, 3H);
ＭＳ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
Figure 2006521344
 [(R, S, R)], [(R, S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)]-1-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6 -Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester First eluting compound:
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 0.70 (t, 3H);
MS: 556.2 [M-H] - measured value second eluting compound:
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ8.0 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.40 (dd, 2H), 4.4 (br m, 1H), 4.20 (m , 2H), 3.05 (d, 1H), 2.55 (br m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 0.90 (t , 3H);
MS: 558.3 [M + H] + measured value

実施例４７４および４７５
以下の化合物は上記のスキーム１、特に実施例２に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ），（Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）］−１−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
ジアステレオマー１：
1H-NMR (CDCl3): δ7.92 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.20(br m, 1H), 4.40 (brs, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (br m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 1.34 (m, 4H), 1.09 (d, 3H);
ＭＳ：５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
ジアステレオマー２：
1H-NMR (CDCl3): δ8.18 (s, 2H), 7.87(s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.65 (brs, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.31 (brm, 1H), 4.20 (br m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.09 (d, 3H);
ＭＳ：５７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋測定値 Examples 474 and 475
The following compounds were prepared by similar raw materials and procedures as described in Scheme 1 above, especially Example 2.
Figure 2006521344
 [(R, R), (S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)]-1-hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2- Methyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester diastereomer 1:
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.92 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.20 (br m, 1H), 4.40 (brs , 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (br m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 1.34 (m, 4H), 1.09 (d , 3H);
MS: 578.5 [M + H] + measured value diastereomer 2:
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ8.18 (s, 2H), 7.87 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.65 (brs, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.31 ( brm, 1H), 4.20 (br m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.09 (d, 3H);
MS: 578.6 [M + H] + measured value

実施例４７６および４７７
以下の化合物は上記のスキーム１、特に実施例７および８に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
１番目の溶離：
1H NMR (CDCl3): δ8.18 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.03 (brs, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.21-1.30 (t, m, 4H), 1.09 (d, 3H);
ＭＳ：５８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
２番目の溶離：
1H NMR (CDCl3): δ8.25 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m,1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) 3.60 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.32 (t, 3H) 1.09 (d, 3H) ;
ＭＳ：５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋測定値 Examples 476 and 477
The following compounds were prepared by similar starting materials and procedures as described in Scheme 1 above, particularly those described in Examples 7 and 8.
Figure 2006521344
 [(R, S, R)], [(R, S, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy 2-Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester First elution:
1 H NMR (CDCl 3 ): δ8.18 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.03 (brs, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 2H ), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.30 (d, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.21-1.30 (t, m, 4H), 1.09 ( d, 3H);
MS: 580.6 [M + H] + measured second elution:
1 H NMR (CDCl 3 ): δ8.25 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) 3.60 (d, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.55 (m, 1H) , 1.32 (t, 3H) 1.09 (d, 3H);
MS: 580.5 [M + H] + measured value

実施例４７８および４７９
以下の化合物は上記、特に実施例４４８、４４９、４５０および４５１に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル

Figure 2006521344
1H NMR (CDCl3): δ7.97 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.0 (brs, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.50(m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.20 (d, 3H);
ＭＳ：５６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋測定値 Examples 478 and 479
The following compounds were prepared by similar raw materials and procedures as described above, particularly those described in Examples 448, 449, 450 and 451.
[(R, R, R)], [(R, R, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2- Methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 1 H NMR (CDCl 3 ): δ7.97 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.0 (brs, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.30 (m, 1H ), 4.30 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.32 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.20 (d, 3H);
MS: 564.5 [M + H] + measured value

Figure 2006521344
1H NMR (CDCl3): δ7.87 (s, 3H), 7.03 (br s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m,1 H), 3.98 (d, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (t, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.80 (m, 1H) ;
ＭＳ：５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
Figure 2006521344
 1 H NMR (CDCl 3 ): δ7.87 (s, 3H), 7.03 (br s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.31 (m, 2H), 4.20 (m, 1 H), 3.98 (d, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (t, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.80 ( m, 1H);
MS: 564.4 [M + H] + measured value

実施例４８０
以下の化合物は上記、特に実施例４７０、４７１、４７２および４７３に記載したものと類似の原料および操作法により製造した。
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０７９グラム、０．１４２ミリモル）を磁気攪拌子の入った小型丸底フラスコにいれ、無水クロロホルム１．５ｍｌ中に溶解した。この反応溶液に、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．１１７グラム、０．５６８ミリモル）およびチオニルクロリド（０．０５１グラム、０．４２５ミリモル）を添加し、４時間室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチングし、塩化メチレンに抽出した。有機層を０．１ＮＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物として得られた［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−クロロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを更に精製することなく使用した。［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−１−クロロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０８５グラム、０．１４２ミリモル）を時期攪拌子の入った小型丸底フラスコにいれ、ＴＨＦ０．４８ｍｌに溶解した。この溶液を氷酢酸（０．４８ミリモル）、ＨＣｌ（０．８０ミリモル）および亜鉛粉（０．０９３グラム、１．４２ミリモル）に添加した。反応混合物を３時間室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、濃縮して［（Ｒ，Ｒ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを油状物として得た。 Example 480
The following compounds were prepared by similar raw materials and procedures as described above, particularly those described in Examples 470, 471, 472, and 473.
[(R, R, R)], [(R, R, S)]-4- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-hydroxy-ethyl] -ethyl-6-trifluoromethyl -3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.079 grams, 0.142 mmol) is placed in a small round bottom flask containing a magnetic stir bar and dissolved in 1.5 ml of anhydrous chloroform. did. To this reaction solution was added 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine (0.117 grams, 0.568 mmol) and thionyl chloride (0.051 grams, 0.425 mmol) for 4 hours. Stir at room temperature. The reaction mixture was quenched with water and extracted into methylene chloride. The organic layer was washed with 0.1 N HCl, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give [(R, R, R)], [(R, R, S)]-4 as an oil. -[1- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-chloro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate The ester was used without further purification. [(R, R, R)], [(R, R, S)]-4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -1-chloro-ethyl] -2-ethyl- 6-Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.085 grams, 0.142 mmol) is placed in a small round bottom flask containing a time stir bar and 0.48 ml THF. Dissolved in. This solution was added to glacial acetic acid (0.48 mmol), HCl (0.80 mmol) and zinc powder (0.093 grams, 1.42 mmol). The reaction mixture was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to [(R, R)]-4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl]. 2-Ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained as an oil.

［（Ｒ，Ｒ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１５ｍｇ）を小型丸底フラスコにいれ、メタノール１０ｍｌに溶解した。この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ１０ｍｇを添加した。反応混合物を１２時間４５ｐｓｉで水素化した。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ(R)で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して油状物とし、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して６６％収率で［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−６，７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。 [(R, R)]-4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -vinyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester (15 mg) was placed in a small round bottom flask and dissolved in 10 ml of methanol. To this solution was added 10 mg of 10% Pd / C. The reaction mixture was hydrogenated at 45 psi for 12 hours. The reaction mixture was filtered through Celite (R), and washed with methanol. The filtrate was concentrated to an oil and purified by silica gel chromatography to yield [(R, R, R)], [(R, R, S)]-4- [1- (3,5) in 66% yield. -Bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -6,7-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained.

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｓ，Ｒ）］，［（Ｒ，Ｓ，Ｓ）］−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６，７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
1H NMR (CDCl3): δ7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.59 (dd, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.20 (d, 3H), 0.72 (t, 3H);
ＭＳ：５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋測定値
Figure 2006521344
 [(R, S, R)], [(R, S, S)]-4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6,7- Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
1 H NMR (CDCl 3 ): δ7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.59 (dd, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.20 (m, 2H ), 2.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.20 (d, 3H), 0.72 (t, 3H) ;
MS: 542.3 [M + H] + measured value

実施例４８１（実施例４６２、４６３、４６４および４６５の立体異性体）

Figure 2006521344
［（Ｓ，Ｒ，Ｓ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［（Ｓ，Ｓ，Ｓ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［（Ｓ，Ｒ，Ｒ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［（Ｓ，Ｓ，Ｒ）］，４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
または該化合物の製薬上許容しうる塩。 Example 481 (stereoisomers of Examples 462, 463, 464 and 465)
Figure 2006521344
 [(S, R, S)], 4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
[(S, S, S)], 4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
[(S, R, R)], 4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
[(S, S, R)], 4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
Or a pharmaceutically acceptable salt of the compound.

実施例４６２、４６３、４６４および４６５の上記した立体異性体本明細書に記載したものと同様の方法を用いて、記載した相当するラセミ体またはその合成中間体の分割により光学的にリッチ化された形態で製造してよい。   The above described stereoisomers of Examples 462, 463, 464 and 465 were optically enriched by resolution of the corresponding racemates described or synthetic intermediates thereof using methods similar to those described herein. It may be manufactured in a different form.

実施例４８２および４８３

Figure 2006521344
［（Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
［（Ｒ，Ｓ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
２つのジアステレオマーの混合物（実施例２、１．０ｇ）を２：３〜４：１の塩化メチレン−ヘキサンの勾配で溶離しながらシリカ（Ｆｌａｓｈ ４０Ｍカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ， Ｄｙａｒ Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｒｉｏｔｔｅｓｖｉｌｅｅ，ＶＡ）上のクロマトグラフィーに付し、白色固体として標題化合物を得た。
１番目の溶離ジアステレオマー：
ＭＳ：５９７．９［Ｍ−Ｈ］-測定値
1H-NMR (CDCl3) δ7.92 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.97 (d, J=6.64 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.47
Hz, 3H), 0.85 (d, J=6. 64 Hz, 3H).
２番目の溶離ジアステレオマー：
ＭＳ：５９７．９［Ｍ−Ｈ］-測定値
1H-NMR (CDCl3) δ8.16 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.30, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.45 (dd, J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.82 (d, J=6.42 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.34 (s,
1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.83 (d, J=7.47 Hz, 3H). Examples 482 and 483
Figure 2006521344
 [(R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester;
[(R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carvone Acid ethyl ester Silica (Flash 40M column, Biotage, Dyar Corp., eluting a mixture of two diastereomers (Example 2, 1.0 g) with a gradient of 2: 3-4: 1 methylene chloride-hexane. Chromatography (Chariotesville, VA) afforded the title compound as a white solid.
First eluting diastereomer:
MS: 597.9 [M-H] - measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ7.92 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.30 , 1.66 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.47 (m , 1H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.47
Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6. 64 Hz, 3H).
Second eluting diastereomer:
MS: 597.9 [M-H] - measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ8.16 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.30, 1H), 7.63 (s, 1H),
7.45 (dd, J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 6.42 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.34 (s,
1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例４８４

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ，Ｒ）］−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホニルオキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０４５ミリモル、０．０２７８ｇ）を５ｍｌの反応フラスコに入れた。これに、ＤＭＦ３ｍｌ、次いでナトリウムボロハイドライド（０．５２６ミリモル、０．０１９ｇ）を添加した。反応混合物を１２時間８５℃に加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性の塩水溶液で洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗製の反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して７８％収率で所望の生成物（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル１８．５ｍｇを得た。
1HNMR (CDCl3): 0.80 ppm (t, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.41-1.62 (m, 2H & H2O), 2.16 (m, 1H), 2.76-2.87 (m, 2H), 3.64 (d, 1H), 4.15-4.32 (m, 3H), 7.47 (s,
1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.80 (s, 1H).
MS (ES+) m/z=528 (M+1). Example 484
Figure 2006521344
 (R, R) -4- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester [( R, R, R)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methanesulfonyloxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.045 mmol, 0.0278 g) was placed in a 5 ml reaction flask. To this was added 3 ml of DMF followed by sodium borohydride (0.526 mmol, 0.019 g). The reaction mixture was heated to 85 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was then diluted with ethyl acetate and washed with aqueous brine solution. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The crude reaction mixture was purified by silica gel chromatography to give the desired product (R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trimethyl in 78% yield. 18.5 mg of fluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
1 HNMR (CDCl 3 ): 0.80 ppm (t, 3H), 1.10 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.41-1.62 (m, 2H & H 2 O), 2.16 (m, 1H), 2.76 -2.87 (m, 2H), 3.64 (d, 1H), 4.15-4.32 (m, 3H), 7.47 (s,
1H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.80 (s, 1H).
MS (ES +) m / z = 528 (M + 1).

実施例４８５

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノエチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
［（Ｒ，Ｒ，Ｓ）］４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．１９３ｇ、０．３５７ミリモル）をギ酸エチル７ｍｌの入った密封試験管に入れた。試験管を密封し、１００℃で１２時間過熱した。次に反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、８１％収率でホルムアミド０．１６５ｇを得た。次にこの生成物を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコにいれ、トルエン７．３ｍｌに溶解した。この溶液にトルエン中のボランメチルスルフィド複合体（２．０Ｍ）２．９２ｍＬを添加した。還流コンデンサをフラスコに連結し、反応混合物を１２時間７４℃に加熱した。次に反応混合物をメタノールおよび数滴のＨＣｌでクエンチングした。次にこの混合物を１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水性ＮａＨＣＯ3でクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を収集し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、濃縮乾固した。粗製の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、４１％収率で（Ｒ，Ｒ，Ｓ）４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノエチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを得た。
1H NMR (CDCl3): 0.81 ppm (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.36-1.52 (m, 3H), 2.25 (s, 3H),
2.52 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.72 (s, 1H).
MS (ES+) m/z=557 (M+1). Example 485
Figure 2006521344
 (R, R, S) 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminoethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid ethyl ester [(R, R, S)] 4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4- Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.193 g, 0.357 mmol) was placed in a sealed tube containing 7 ml of ethyl formate. The test tube was sealed and heated at 100 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was then concentrated and purified on silica gel chromatography to give 0.165 g of formamide in 81% yield. The product was then placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and dissolved in 7.3 ml of toluene. To this solution was added 2.92 mL of borane methyl sulfide complex (2.0 M) in toluene. A reflux condenser was connected to the flask and the reaction mixture was heated to 74 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was then quenched with methanol and a few drops of HCl. The mixture was then heated for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture was quenched with aqueous NaHCO 3 and extracted three times with ethyl acetate. The organics were collected, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The crude oil was purified on silica gel chromatography and (R, R, S) 4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminoethyl] -2-ethyl in 41% yield. -6-Trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester was obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ): 0.81 ppm (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.36-1.52 (m, 3H), 2.25 (s, 3H),
2.52 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.59 -7.61 (m, 3H), 7.72 (s, 1H).
MS (ES +) m / z = 557 (M + 1).

実施例４８６〜４９９
これらの化合物は上記の実施例９、１０、４３３、４３４、４３８、４４３、４４４、４５２、４５４、４５７およびスキーム２に一般的に記載されたものと類似の適切な原料および操作法により製造した。スキーム２中式ＸＶＩＩとして示される適切に置換されたブロモ中間体はＭａｔｓｕｇｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ２０００，４１，８５２３およびＨａｒｄｙの米国特許６,２８８,０７５に記載の操作法を用いて製造した。

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 535 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). Examples 486-499
These compounds were prepared by appropriate starting materials and procedures similar to those generally described in Examples 9, 10, 433, 434, 438, 443, 444, 452, 454, 457 and Scheme 2 above. . The appropriately substituted bromo intermediate, shown as Formula XVII in Scheme 2, was prepared using procedures described in Matsugi, Tetrahedron Lett 2000, 41, 8523 and Hardy US Pat. No. 6,288,075.
Figure 2006521344
 (RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester
GCMS (El): 535 (M +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.87 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.25 (m, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.29 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H ), 7.85 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).

実施例４８７

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 535 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.83 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). Example 487
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester
GCMS (El): 535 (M +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.83 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.72 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H ), 7.84 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).

実施例４８８

Figure 2006521344
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 535 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.83 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). Example 488
Figure 2006521344
 (S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester
GCMS (El): 535 (M +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.83 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H ), 7.84 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).

実施例４８９

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 535 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.31 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7. 84 (s, 1H), 7.89 (s, 2H). Example 489
Figure 2006521344
 (RS, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester
GCMS (El): 535 (M +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.87 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.26 (m, 3H), 1.32 (d, 3H), 2.31 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.38 (m, 1H ), 7.84 (s, 1H), 7.89 (s, 2H).

実施例４９０

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El) : 520 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.85 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.64 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.53 (bs, 1H), 5.78 (bs, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). Example 490
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid isopropyl ester
GCMS (El): 520 (M +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.85 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 1.64 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.53 (bs, 1H), 5.78 (bs, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.37 (m, 1H ), 7.85 (s, 2H), 7.87 (s, 1H).

実施例４９１

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 503 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ1.19 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.06 (bs, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.96 (s, 1H). Example 491
Figure 2006521344
 (RS, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- Carboxylic acid isopropyl ester
LCMS (ESI +): 503 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ 1.19 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.45 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.99 (m, 1H), 7.04 (bs, 1H), 7.06 (bs, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.90 (s, 2H ), 7.96 (s, 1H).

実施例４９２

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
GCMS (El): 585 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.91 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.75 (m, 1H), 3.38 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.88 (bs, 3H). Example 492
Figure 2006521344
 (RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid isopropyl ester
GCMS (El): 585 (M +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.91 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.75 (m, 1H), 3.38 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (d, 1H), 4.31 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.88 (bs, 3H ).

実施例４９３

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 585 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ1.22 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (s, 2H). Example 493
Figure 2006521344
 (RS, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid isopropyl ester
LCMS (ESI +): 585 (M +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ1.22 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.39 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.27 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.57 (d, 1H ), 7.85 (s, 1H), 7.93 (s, 2H).

実施例４９４

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 571 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.91 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.88 (s, 3H). Example 494
Figure 2006521344
 (RS, RS, SR) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid isopropyl ester
LCMS (ESI +): 571 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.91 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.27 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 3.46 (t, 1H), 3.81 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.54 (bs, 1H), 5.82 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H ), 7.56 (d, 1H), 7.88 (s, 3H).

実施例４９５

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 571 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.99 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.88 (s, 3H). Example 495
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid isopropyl ester
LCMS (ESI +): 571 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.87 (m, 1H), 1.09 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.69 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 5.99 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (d, 1H ), 7.55 (d, 1H), 7.88 (s, 3H).

実施例４９６

Figure 2006521344
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 571 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.08 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.87 (s, 3H). Example 496
Figure 2006521344
 (S, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid isopropyl ester
LCMS (ESI +): 571 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.87 (m, 1H), 1.08 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 1.68 (m, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.84 (d, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.69 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.49 (d, 1H ), 7.54 (d, 1H), 7.87 (s, 3H).

実施例４９７

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバモイル−メチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 571 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.87 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.54 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.02 (bs, 1H), 6.33 (bs, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (s, 2H). Example 497
Figure 2006521344
 (RS, RS, RS) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carbamoyl-methyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid isopropyl ester
LCMS (ESI +): 571 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.87 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 2.54 (m, 1H), 3.37 (t, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.02 (bs, 1H), 6.33 (bs, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.36 (d, 1H ), 7.55 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (s, 2H).

実施例４９８

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［２−アミノ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 557 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.80 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.75 (t, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.77 (s, 2H), 7.84 (s, 1H). Example 498
Figure 2006521344
 (RS, RS, SR) -4- [2-Amino-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester
LCMS (ESI +): 557 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.80 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.76 (m, 1H), 2.75 (t, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.77 (s, 2H ), 7.84 (s, 1H).

実施例４９９

Figure 2006521344
（ＲＳ，ＲＳ，ＳＲ）−４−［２−アセチルアミノ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
LCMS (ESI+): 599 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ0.78 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H). Example 499
Figure 2006521344
 (RS, RS, SR) -4- [2-acetylamino-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-methyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid isopropyl ester
LCMS (ESI +): 599 (MH +)
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ0.78 (m, 1H), 1.04 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.40 (m, 1H ), 7.53 (s, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H).

実施例５００および５０１

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（１．４１ｇ、４．９３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱物油分散液、６．５５ミリモル、２６２ｍｇ）を添加し、混合物を６０分間室温で攪拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−クロロ−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１．１０ｇ、３．２８ミリモル、異性体混合物、製造例１４）の溶液を添加し、混合物を７２時間室温で攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去し、黄色油状物（〜２ｇ）として粗生成物を得た。精製はヘキサン／酢酸エチル９：１で溶離しながら４ｍｍシリカゲルローターを有するラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて行い、標題化合物を得た。 Examples 500 and 501
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-Carboxylic acid ethyl ester To a solution of 3,5-bis (trifluoromethylphenyl) acetic acid methyl ester (1.41 g, 4.93 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (3 mL) was added sodium hydride. (60% mineral oil dispersion, 6.55 mmol, 262 mg) was added and the mixture was stirred for 60 minutes at room temperature. (R) -4-chloro-2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (1) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.5 mL) .10 g, 3.28 mmol, mixture of isomers, Preparation 14) was added and the mixture was stirred for 72 hours at room temperature. Water (20 mL) is added, the mixture is extracted with diethyl ether (3 × 50 mL), the organic extract is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo to give the crude product as a yellow oil (˜2 g). Got. Purification was performed using radial chromatography (Chromatron 7924T type, Harrison Research, Palo Alto, Calif.) With 4 mm silica gel rotor eluting with hexane / ethyl acetate 9: 1 to give the title compound.

（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１番目のジアステレオマー）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3): δ7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.78 (d, J=11.61 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.76 (ddd, J=14.10, 8.30, 3.30 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1. 57-1.50 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.73 (t, J=7.47 Hz, 3H).
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（５３６ｍｇ、２番目のジアステレオマー）
ＭＳ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3): δ7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.30 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.33 (dd,
J=8.30, 1.66 Hz, 1H), 6.47 (d, J=1.66 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H),
4.32 (m, 1H), 3.83 (d, J=11.61 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (ddd, J=11.61, 4.98,
2.49 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=14.11, 8.30, 2.49 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J=14.10, 8.30,
4.98 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.47 Hz, 3H). (R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (first diastereomer)
MS: 586.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.90 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.61 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.76 (ddd, J = 14.10, 8.30, 3.30 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1. 57-1.50 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester (536 mg, second diastereomer)
MS: 586.0 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.66 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.33 (dd,
J = 8.30, 1.66 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.66 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.34 (m, 1H),
4.32 (m, 1H), 3.83 (d, J = 11.61 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (ddd, J = 11.61, 4.98,
2.49 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 14.11, 8.30, 2.49 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 14.10, 8.30,
4.98 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例５０２および５０３

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 502 and 503
Figure 2006521344
 (R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester

（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例５０１、１００ｍｇ、０．１７１ミリモル）、水性水酸化ナトリウム（２Ｎ、０．５１２ｍＬ、１．０２４ミリモル）および無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物を２日間室温で攪拌し、その後２Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を添加した。混合物をアセトニトリルで希釈し、真空下で蒸発乾固し、油状物として粗生成物（１２８ｍｇ）を得た。精製はヘキサン／酢酸エチル５５：４５で溶離しながら４ｍｍシリカゲルローターを有するラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて行い、標題化合物を得た。   (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline A mixture of -1-carboxylic acid ethyl ester (Example 501, 100 mg, 0.171 mmol), aqueous sodium hydroxide (2N, 0.512 mL, 1.024 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (2 mL) was stirred at room temperature for 2 days. Then 2N hydrochloric acid (1.5 mL) was added. The mixture was diluted with acetonitrile and evaporated to dryness under vacuum to give the crude product (128 mg) as an oil. Purification was performed using radial chromatography (Chromatron 7924T type, Harrison Research, Palo Alto, Calif.) With a 4 mm silica gel rotor eluting with hexane / ethyl acetate 55:45 to give the title compound.

１番目の溶離：（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（１４ｍｇ）：
1H-NMR (CDCl3): δ7.88 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.80 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.32 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H).
２番目の溶離：（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３２ｍｇ）：
1H-NMR (CDCl3): δ7.67 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.51 (brs, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.47 Hz, 3H). First elution: (R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (14 mg):
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.88 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.80 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
Second elution: (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro -2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (32 mg):
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.67 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.51 (brs, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.85 (d, J = 10.79 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例５０４および５０５

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2006521344
 （Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル Examples 504 and 505
Figure 2006521344
 (R, S, R) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester
Figure 2006521344
 (R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester

窒素下テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−カルボキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（実施例５０２および５０３、異性体は分離せず上記の通り調製、１４３ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド複合体（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．２５ｍｌ、０．５ミリモル）を添加した。２４時間後、混合物をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、真空下に蒸発乾固した。残留物に２Ｎ塩酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌し、次にジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除去し、油状物として粗生成物を得た（１７５ｍｇ）。精製は４:１〜７：３のヘキサン／酢酸エチル勾配で溶離しながら１ｍｍシリカゲルローターを有するラジアルクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ７９２４Ｔ型、Ｈａｒｒｉｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いて行い、標題化合物を得た。   (R, S, R)-and (R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -carboxy-methyl] -2-ethyl in tetrahydrofuran (3 mL) under nitrogen A solution of -6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (Examples 502 and 503, prepared as above without separation of isomers, 143 mg, 0.25 mmol) To was added borane-dimethyl sulfide complex (2M in tetrahydrofuran, 0.25 ml, 0.5 mmol). After 24 hours, the mixture was diluted with methanol (1 mL) and evaporated to dryness under vacuum. To the residue was added 2N hydrochloric acid (3 mL) and the mixture was stirred for 10 minutes and then extracted with diethyl ether (3 × 15 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent removed in vacuo to give the crude product as an oil (175 mg). Purification was performed using radial chromatography (Chromatron 7924T type, Harrison Research, Palo Alto, Calif.) With a 1 mm silica gel rotor eluting with a 4: 1-7: 3 hexane / ethyl acetate gradient to give the title compound.

１番目の溶離：（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（９ｍｇ）：
ＭＳ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3): δ7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.57 (m,1H), 1.45 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.71 (t, J=7.47 Hz, 3H).
２番目の溶離：（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ）：
ＭＳ：５５８．５［Ｍ＋Ｈ］+測定値
1H-NMR (CDCl3): δ7.63 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.62 (brs, 1H) 4.48 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.29 (t, J=7.47 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.47 Hz, 3H). First elution: (R, S, R) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3 , 4-Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (9 mg):
MS: 558.3 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.57 (m, 2H ), 1.57 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.47 Hz, 3H).
Second elution: (R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3 , 4-Dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (30 mg):
MS: 558.5 [M + H] + measured value
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ7.63 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 6.62 (brs, 1H) 4.48 (m, 1H ), 4.25 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 1.69 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.47 Hz, 3H).

実施例５０６

Figure 2006521344
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル
[（Ｒ，Ｒ，Ｓ）]−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０３０グラム、０．０５５ミリモル、１当量）を磁気攪拌子を装着した丸底フラスコに入れた。ＤＭＳＯ（１．０ｍｌ）を添加し、次いで水酸化カリウム（０．０１２グラム、０．２１１ミリモル、４当量）およびヨウ化メチル（０．０１６グラム、０．１１０ミリモル、２当量）を室温で添加した。１．５時間後、反応混合物を１ＮＨＣｌでクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウム上に乾燥した。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、標題化合物を得た。
LCMS (ESI+): 551(MH+).
1H NMR (CDCl3): δ0.95 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.2- (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.5 (d, 1H) 7.70 (s, 1H). Example 506
Figure 2006521344
 (R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester
[(R, R, S)]-4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester (0.030 grams, 0.055 mmol, 1 equivalent) was placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stir bar. DMSO (1.0 ml) was added followed by potassium hydroxide (0.012 grams, 0.211 mmol, 4 eq) and methyl iodide (0.016 grams, 0.110 mmol, 2 eq) at room temperature. did. After 1.5 hours, the reaction mixture was quenched with 1N HCl, extracted three times with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. The crude material was purified on silica gel chromatography to give the title compound.
LCMS (ESI +): 551 (MH +).
1 H NMR (CDCl 3 ): δ0.95 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.90 (m, 1H ), 3.20 (s, 3H), 4.33 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.2- (s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.5 (d, 1H ) 7.70 (s, 1H).

本出願全体にわたり、種々の出版物を参照した。これらの出版物の開示は全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。   Throughout this application, various publications have been referenced. The disclosures of these publications are incorporated herein by reference in their entirety for all purposes.

種々の改変または変更が本発明の範囲または精神を外れることなく可能であることは当業者の知るとおりである。本発明の他の実施形態は本明細書に記載した本発明の明細書の検討および実施により、当業者には明らかである。明細書および実施例は説明を目的とするのみであり、本発明の真の範囲および精神は添付する請求項に示すとおりである。   It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made without departing from the scope or spirit of the invention. Other embodiments of the invention will be apparent to those skilled in the art from consideration of the specification and practice of the invention described herein. The specification and examples are for illustrative purposes only and the true scope and spirit of the invention is as set forth in the appended claims.

Claims (15)

下記式Ｉ：
Figure 2006521344
 の化合物または薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。
式中、
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは窒素または炭素であり、ここでＪが炭素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり、そしてＪが窒素である場合は、Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり；
Ｒ1はＹ、Ｗ−ＸまたはＷ−Ｙ1であり；ここでＷはカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルであり；Ｘは−Ｏ−Ｙ、−Ｓ−Ｙ、−Ｎ（Ｈ）−Ｙまたは−Ｎ−（Ｙ）2であり；Ｙは各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分飽和または完全不飽和の1〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；そしてＹ1は各々につき独立してＺまたは完全飽和、部分飽和または完全不飽和の１〜１０員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＺでモノ置換されており；ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｚ置換基は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、連結炭素以外は、場合により酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１または２個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素鎖は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；または、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜７員の環であり、ここで該Ｒ2環は場合により（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを介して結合しており；ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3はＣ４ａを有する完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここでＣ４ａはＪに連結した炭素原子であり、ここで炭素鎖内の各炭素は場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして該炭素は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖はＣ４ａまたはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ただしＲ3においてＪが炭素である場合はヘテロ原子１個で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり；またＲ3においてＪが窒素である場合はヘテロ原子で場合により置き換えられるのはＣ４ａ以外であり、そしてヒドロキシまたは窒素で場合によりモノ置換されるのはＣ４ａ以外であり；ここでＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜８員の環であるか、または、環の窒素がＲ３基に連結した完全飽和の複素環窒素含有環；窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環；または窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環３個よりなる３環であり；そして、該Ｖ置換基は場合によりＶ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−Ｖ1、Ｏ−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｏ−Ｖ1、Ｃ（Ｏ）−モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｖ1、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフィニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで各（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニルまたは（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；ここでＶ1は酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｖ1置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりオキソでモノ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個で置換されており；そして、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7の各々は独立して水素、結合、ニトロまたはハロであり、ここで該結合はＴまたは部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ12）直鎖または分枝鎖の炭素鎖により置換され、ここで各炭素は場合により炭素鎖当たりヘテロ原子１または２個で置き換えられてよく、ここでヘテロ原子は独立して酸素、イオウおよび窒素から選択され、ここで該炭素は場合により独立してハロでモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして、該炭素鎖は場合によりＴでモノ置換されており；ここでＴは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜１２員の環、または、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個を場合により有する独立して縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環２個よりなる２環であり；そして該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基もまた場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7は場合により一緒になって、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する部分飽和または完全不飽和の４〜８員の環である環少なくとも１つを形成することができ；ここでＲ4とＲ5、Ｒ5とＲ6、および／またはＲ6とＲ7で形成される各環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基もまた場合によりフッ素１〜９個を有しており；
ただし、
ａ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3がＶによりＣ４ａ上で置換された完全飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖である場合は、Ｒ1は場合によりハロでモノ、ジまたはトリ置換されたＣ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく、そしてＲ1はＣ（Ｏ）−単環芳香族環ではなく；または、
ｂ）Ｃ３とＪとの間に単結合が存在し、そしてＲ3が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＶでありそしてＲ2がフェニルである場合は、Ｒ1は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルではなく；そして、
ｃ）Ｃ３とＪとの間に二重結合が存在し、そしてＲ2がメチルである場合は、Ｒ3は−ＣＨ2−Ｏ−Ｖ−、−ＣＨ2−Ｖまたは−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｖではない。 Formula I below:
Figure 2006521344
 Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
Where
C3 is carbon;
J is nitrogen or carbon, where when J is carbon, the bond between C3 and J is a single or double bond, and when J is nitrogen, the bond between C3 and J The bond between is a single bond;
R 1 is Y, W—X or W—Y 1 ; where W is carbonyl, thiocarbonyl, sulfinyl or sulfonyl; X is —O—Y, —S—Y, —N (H) —Y Or —N— (Y) 2 ; Y is each independently Z or a fully saturated, partially saturated or fully unsaturated 1-10 membered straight or branched carbon chain, wherein each The carbon may be optionally replaced with one or two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, except for the linking carbon, and the carbon is optionally mono, di or Trisubstituted, wherein the carbon is optionally monosubstituted with hydroxy, the carbon is optionally monosubstituted with oxo, the sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo, and the nitrogen is Oxo in some cases And the carbon chain is optionally monosubstituted with Z; and Y 1 is independently 1 to 10 membered of each of Z or fully saturated, partially saturated or fully unsaturated. A straight or branched carbon chain, wherein each carbon is optionally replaced with one or two heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, except for a linking carbon; The carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, the carbon is optionally mono-substituted with oxo, and the sulfur is Optionally mono- or di-substituted with oxo, the nitrogen is optionally mono- or di-substituted with oxo, and the carbon chain is optionally mono-substituted with Z; Is independently selected from a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-8 membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen or nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring consisting of two independently fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms; and the Z substituent is optionally halo, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino is independently mono-, di- or tri-substituted, wherein the (C 1 -C 6) alkyl Halo optionally-substituted groups, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N-(C 1 -C 6) independently alkyl amino mono- are di- or tri-substituted, said (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6) The alkoxy substituent is also optionally substituted with 1 to 9 fluorines;
R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain, wherein each carbon is optionally independently of oxygen and sulfur other than the linking carbon. Optionally substituted with 1 or 2 heteroatoms, and the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo and the carbon chain is optionally mono-substituted with oxo The carbon is optionally mono-substituted with hydroxy and the sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo; or the R 2 is a heteroatom 1-2 independently selected from oxygen and sulfur A partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 7-membered ring optionally having a ring, wherein the R 2 ring is optionally linked via (C 1 -C 4 ) alkyl; in the R 2 Halo case, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 1 -C 6) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo , Carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino independently substituted with mono, di or tri The (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, oxo or (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl independently. Mono-, di- or tri-substituted;
R 3 is a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain having C4a, where C4a is a carbon atom linked to J, where carbon Each carbon in the chain may optionally be replaced with one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted with halo, Monosubstituted with hydroxy, the carbon is optionally monosubstituted with oxo or nitrogen, the sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo, and the nitrogen is optionally mono or di with hydrogen or oxo. It is disubstituted, and the carbon chain at V in R 3 the carbon adjacent to C4a or C4a mono- are di- or tri-substituted; provided in R 3 J is a carbon That when is other than C4a is to be replaced with 1 heteroatom; Also when J is nitrogen in R 3 is replaced by a heteroatom is other than C4a, and if hydroxy or nitrogen Except for C4a, where V is partially saturated, fully having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen such that V is not imidazolyl. A saturated or fully unsaturated 3- to 8-membered ring or a fully saturated heterocyclic nitrogen-containing ring in which the ring nitrogen is linked to the R3 group; a heteroatom independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen 2 independently-condensed partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 2-rings consisting of 2 3-6 membered rings; or nitrogen, sulfur and And 3 independently consisting of 3 independently fused, partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen; and The V substituent is optionally V 1 , (C 1 -C 6 ) alkyl-V 1 , C (O) -V 1 , O- (C 0 -C 6 ) alkyl-V 1 , (C 1 -C 6) alkyl -O-V 1, C (O ) - mono -N- or di -N, N- (C 1 -C 6 ) alkyl -V 1, halo, (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 -C 4) alkylsulfinyl, (C 1 -C 4) alkylsulfonyl, mono -N - or di -N, N- (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl, amino, nitro, cyano, oxo, Karubokisa Yl, mono- -N- or di -N, N- (C 1 -C 6 ) alkyl carboxamides moil, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N-( C 1 -C 6 ) alkylamino is independently mono, di, tri, tetra or penta substituted, where the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 2 -C 6 ) alkenyl substituent is By hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N , N- (C 1 -C 6 ) alkylamino independently mono-, di- or tri-substituted, wherein each (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, (C 1 - Heteroatom 1 wherein V 1 was independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen; 4) alkylsulfonyl or (C 2 -C 6) alkenyl substituent is substituted also with one to nine fluorines case A partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 2 or independently having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen A bicyclic ring consisting of two partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 6-membered rings; and the V 1 substituent is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1- C 6 ) alkoxy, hydroxy, oxo, amino, nitro, cyano, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, mono-N- or di-N, N- (C 1 -C 6 ) alkylamino independently And things, , Birds are tetra or penta-substituted, wherein are mono-substituted with oxo, optionally the (C 1 -C 6) alkyl substituent, the (C 1 -C 6) alkyl or (C 1 -C 6 ) The alkoxy substituent is also optionally substituted with 1 to 9 fluorines; and
Each of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 is independently hydrogen, a bond, nitro or halo, wherein the bond is T or partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 12 ) Substituted by straight or branched carbon chains, where each carbon may optionally be replaced by 1 or 2 heteroatoms per carbon chain, where the heteroatoms are independently from oxygen, sulfur and nitrogen Wherein the carbon is optionally independently mono-, di- or tri-substituted with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, and the carbon is optionally mono-substituted with oxo or nitrogen The sulfur is optionally mono- or di-substituted with oxo, the nitrogen is optionally mono- or di-substituted with hydrogen or oxo, and the carbon chain is optionally Where T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3- to 12-membered ring optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, or In a bicyclic ring consisting of two independently fused partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered rings optionally having 1 to 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen There; and halo when said T substituent, (C 1 -C 6) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N- (C 1 -C 6 ) mono independently alkyl amino, di- or tri Has been replaced Where the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N-(C 1 -C 6) independently alkyl amino mono- are di- or tri-substituted, said (C 1 -C 6) An alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent also optionally has 1 to 9 fluorines;
R 4 and R 5 , R 5 and R 6 , and / or R 6 and R 7 are optionally taken together and optionally have 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Can form at least one ring which is a partially saturated or fully unsaturated 4-8 membered ring; here formed by R 4 and R 5 , R 5 and R 6 and / or R 6 and R 7 Each ring is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkylsulfonyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4) independently alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, with N- (C 1 -C 6) alkylamino Mono-, di- or tri-substituted, where the (C 1 -C 6) alkyl substituent is hydroxy optionally, (C 1 -C 6) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, amino, nitro, cyano, oxo, carboxy, (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl , mono- -N- or di -N, independently with N- (C 1 -C 6) alkylamino mono-, di- or are trisubstituted, said (C 1 -C 6) alkyl substituent is also optionally Has 1 to 9 fluorines;
However,
a) There is a single bond between C3 and J, and if R 3 is a carbon chain, straight or branched chain of 1 to 6-membered fully saturated substituted on C4a with V is, R 1 is not C (O)-(C 1 -C 4 ) alkyl optionally mono-, di- or tri-substituted with halo and R 1 is not a C (O) -monocyclic aromatic ring; or
b) there is a single bond between C3 and J, and if R 3 are -C (O) -O-V and R 2 is phenyl, R 1 is (C 1 -C 4) Not alkyl; and
c) there is a double bond between the C3 and J, and if R 2 is methyl, R 3 is -CH 2 -O-V -, - CH 2 -V or -CH 2 -CH 2 Not -V. Ｊが炭素であり；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ2はベータであり、そして部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたはヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素およびイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａ以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；ＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する３、４、５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環、または、環の窒素がＲ3基に連結されている完全飽和の複素環窒素含有環であり；
該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジオ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ7は水素である
請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 J is carbon;
R 1 is W—X;
W is carbonyl;
X is —O—Y;
Y is each independently (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkyl optionally having 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkyl is Optionally mono-substituted with Z;
Wherein Z is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein the Z substituent is optionally halo, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, nitro, cyano, oxo or (C 1 -C 4) ) mono independently alkyloxycarbonyl, are di- or tri-substituted, is substituted the (C 1 -C 4) alkyl or (C 1 -C 4) alkoxy with one to nine fluorines case;
R 2 is beta and is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 4 ) linear or branched carbon chain, wherein one carbon other than the connecting carbon is optionally Optionally substituted with oxygen or sulfur, wherein the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, the carbon optionally mono-substituted with oxo or hydroxy; Sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo; or R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3 optionally having one heteroatom independently selected from oxygen and sulfur. A 5-membered ring;
Wherein the R 2 ring is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, amino, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyloxycarbonyl or carboxy. There;
R 3 is a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain, wherein each carbon is optionally selected from oxygen, sulfur and nitrogen, except for C4a And the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, the carbon is optionally mono-substituted with hydroxy, the carbon Is optionally monosubstituted with cyano, the carbon is optionally monosubstituted with oxo or nitrogen, the sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo, and the nitrogen is optionally hydrogen or oxo. mono- or are disubstituted, and the carbon chain in C4a optionally mono-, with V in R 3 the carbon or adjacent to C4a, which is di- or tri-substituted; V Is a 3, 4, 5 or 6 membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen such that V is not imidazolyl A ring or a fully saturated heterocyclic nitrogen-containing ring in which the ring nitrogen is linked to the R 3 group;
The V ring is optionally mono-, di-, independently with halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkoxycarbonyl, nitro, cyano or oxo. , Tri, tetra or penta substituted, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent optionally has 1 to 9 fluorines;
R 4 is hydrogen;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halo, T, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1- The C 6 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-substituted with T ;
Wherein T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein the T substituent is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (C 1- C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N-(C 1 -C 6) independently alkyl amino mono- are di- or tri-substituted, wherein the (C 1 -C 6 ) Alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents are optionally substituted with 1 to 9 fluorines;
The compound according to claim 1, wherein R 7 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｙがメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｆ）（Ｖ）、−ＣＦ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＮ）（Ｖ）、−ＣＨ（ＯＨ）（Ｖ）、−ＣＨ2（Ｖ）、−ＣＨ（ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＮ（ＮＨ（ＣＨ3））（Ｖ）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）（Ｖ）、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）Ｖ、−ＣＨ（ＣＨ2Ｆ）Ｖまたは−ＣＨ（ＣＨ2ＮＨ2）Ｖであり；そして、
Ｖは場合によりハロ、ニトロまたは（Ｃ1−Ｃ2）アルキルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ2）アルキルは場合によりフッ素１〜５個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、メチル、メトキシまたはクロロであり；該メトキシは場合によりフッ素１〜３個を有し、該メチルは場合によりフッ素１〜３個を有する
請求項２記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 Y is methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl or t-butyl;
R 2 is methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl or cyclobutyl;
R 3 is —C (O) —V, —C (OH) (C (O) OCH 3 ) (V), —CH (F) (V), —CF 2 (V), —CH (OCH 3 ). (V), - CH (C (O) OCH 3) (V), - CH (CN) (V), - CH (OH) (V), - CH 2 (V), - CH (NH 2) ( V), - CN (NH ( CH 3)) (V), - CH (C (O) NH 2) (V), - CH (CH 2 OH) V, -CH (CH 2 OCH 3) V, - CH (CH 2 OC (O) CH 3) V, be -CH (CH 2 F) V or -CH (CH 2 NH 2) V ; and,
V is phenyl optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, nitro or (C 1 -C 2 ) alkyl, where the (C 1 -C 2 ) alkyl is optionally fluorine 1-5 Having
3. R 5 and R 6 are each independently hydrogen, methyl, methoxy or chloro; the methoxy optionally has 1 to 3 fluorines and the methyl optionally has 1 to 3 fluorines. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｙはエチルであり；
Ｒ2はエチルまたはメチルであり；
Ｒ3は（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル；３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベンジル）；（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−メチル；アミノ−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−メチル；（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−メチルアミン−メチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−アミノ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−フルオロ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−メトキシ−エチル；１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル；または２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エチルであり；
Ｒ5はメトキシまたはトリフルオロメチルであり；そして、
Ｒ6は水素またはメトキシである
請求項３記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 Y is ethyl;
R 2 is ethyl or methyl;
R 3 is (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl; (Bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl; 3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl; (Trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl; (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -difluoro-methyl; (3,5-bis- (trifluoromethyl) -benzyl); Bis-trifluoromethyl-phenylcarbamoyl) -methyl; amino- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl)- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -methylamine-methyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-amino-ethyl; 1- ( 3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-fluoro-ethyl; 1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-methoxy-ethyl; 1- (3 5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -2-hydroxy-ethyl; or 2-acetoxy-1- (3,5-bis- (trifluoromethyl) -phenyl) -ethyl;
R 5 is methoxy or trifluoromethyl; and
The compound according to claim 3, wherein R 6 is hydrogen or methoxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｊが窒素であり；
Ｃ３とＪとの間の結合は単結合であり；
Ｒ1がＷ−Ｘであり；
Ｗがカルボニルであり；
Ｘが−Ｏ−Ｙであり；
Ｙは各々につき独立して（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜９個を有するか、または該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりＺでモノ置換されており；
ここでＺは酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜６員の環であり；
ここで該Ｚ置換基はハロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個で置換されており；
Ｒ2は部分飽和、完全飽和または完全不飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖
であり、ここで連結炭素以外の炭素１つは、場合により酸素またはイオウで置き換えられていてよく、そしてここで、該炭素鎖は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素鎖は場合によりオキソでモノ置換されており、該炭素は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されているか；或は、該Ｒ2は酸素化されたイオウから独立して選択されるヘテロ原子１個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の３〜５員の環であり；
ここで該Ｒ2環は場合によりハロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルオキシカルボニルまたはカルボキシで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており；
Ｒ3は完全飽和、部分不飽和または完全不飽和の１〜６員の直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり、ここで各炭素は、Ｃ４ａまたはＣ４ａに隣接したＲ3炭素以外は、場合により酸素、イオウおよび窒素から選択されるヘテロ原子１個で置き換えられていてよく、そして、該炭素は場合によりハロで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、該炭素はＣ４ａ以外は場合によりヒドロキシでモノ置換されており、該炭素は場合によりシアノでモノ置換されており、該炭素は場合によりオキソまたは窒素でモノ置換されており、該イオウは場合によりオキソでモノまたはジ置換されており、該窒素は場合により水素またはオキソでモノまたはジ置換されており、そして該炭素鎖は場合によりＣ４ａにおいて、またはＣ４ａに隣接するＲ3炭素においてＶでモノ、ジまたはトリ置換されており；
ＶはＶがイミダゾリルとはならないように酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜３個を場合により有する５または６員の部分飽和、完全飽和または完全不飽和の環、または、環の窒素がＲ3基に連結されている完全飽和の複素環窒素含有環であり；ここで該Ｖ環は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジオ、トリ、テトラまたはペンタ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、ハロ、Ｔ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有するか、または、該（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりＴでモノ置換されており；
ここでＴは場合により酸素、イオウおよび窒素から独立して選択されるヘテロ原子１〜２個を場合により有する部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜６員の環であり；
ここで該Ｔ置換基は場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルチオ、アミノ、オキソ、カルボキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノで独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ7は水素である
請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 J is nitrogen;
The bond between C3 and J is a single bond;
R 1 is W—X;
W is carbonyl;
X is —O—Y;
Y is each independently (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkyl optionally having 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkyl is Optionally mono-substituted with Z;
Wherein Z is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein said Z substituent is halo, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, (C 1 -C 4) alkylthio, nitro, cyano, oxo, or (C 1 -C 4) alkyl Independently substituted mono, di or tri with oxycarbonyl, the (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) alkoxy optionally substituted with 1 to 9 fluorines;
R 2 is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated (C 1 -C 4 ) linear or branched carbon chain, wherein one carbon other than the linking carbon is optionally replaced with oxygen or sulfur And wherein the carbon chain is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, the carbon chain is optionally mono-substituted with oxo, and the carbon is optionally hydroxy And the sulfur is optionally mono or disubstituted with oxo; or the R 2 is a moiety optionally having one heteroatom independently selected from oxygenated sulfur A saturated, fully saturated or fully unsaturated 3-5 membered ring;
Wherein the R 2 ring is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, amino, nitro, (C 1 -C 4 ) alkyloxycarbonyl or carboxy. There;
R 3 is a fully saturated, partially unsaturated or fully unsaturated 1-6 membered straight or branched carbon chain, where each carbon is C4a or other than the R 3 carbon adjacent to C4a, May be substituted with one heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and the carbon is optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, where the carbon is other than C4a Monosubstituted by hydroxy, the carbon is optionally monosubstituted by cyano, the carbon is optionally monosubstituted by oxo or nitrogen, and the sulfur is optionally mono or disubstituted by oxo. cage, nitrogen is mono- or di-substituted with hydrogen or oxo, optionally, and the carbon chain in the C4a optionally, or R 3 carbon odor adjacent to C4a Mono V, are di- or tri-substituted;
V is a 5- or 6-membered partially saturated, fully saturated or fully unsaturated ring optionally having 1 to 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen such that V is not imidazolyl, or A fully saturated heterocyclic nitrogen-containing ring in which the ring nitrogen is linked to the R 3 group; wherein the V ring is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) Alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyloxycarbonyl, nitro, cyano or oxo independently substituted with mono, di, tri, tetra or penta, wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl or The (C 1 -C 6 ) alkoxy substituent optionally has 1 to 9 fluorines;
R 4 is hydrogen;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halo, T, (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1- The C 6 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorines, or the (C 1 -C 6 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl substituent is optionally mono-substituted with T ;
Wherein T is a partially saturated, fully saturated or fully unsaturated 5-6 membered ring optionally having 1-2 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen;
Wherein the T substituent is optionally halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 4 ) alkylthio, amino, oxo, carboxy, (C 1- C 6) alkyloxycarbonyl, mono -N- or di -N, N-(C 1 -C 6) independently alkyl amino mono- are di- or tri-substituted, wherein the (C 1 -C 6 ) Alkyl or (C 1 -C 6 ) alkoxy substituents optionally have 1 to 9 fluorines;
The compound according to claim 1, wherein R 7 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｙは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、ここで該（Ｃ1−Ｃ4）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−Ｖ、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル）（Ｖ）または−ＣＨ（ＣＮ）（Ｖ）であり；
Ｖは場合によりハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ニトロ、シアノまたはオキソで独立してモノ、ジまたはトリ置換されたフェニルであり、
ここで該（Ｃ1−Ｃ6）アルキル置換基は場合によりフッ素１〜９個を有し；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、該（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシは場合によりフッ素１〜９個を有し、該（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは場合によりフッ素１〜７個を有する
請求項５記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 Y is (C 1 -C 4 ) alkyl, wherein the (C 1 -C 4 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorines;
R 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl;
R 3 is —C (O) —V, —CH (C (O) O (C 1 -C 3 ) alkyl) (V) or —CH (CN) (V);
V is phenyl optionally mono-, di- or tri-substituted independently with halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkoxy, nitro, cyano or oxo;
Wherein the (C 1 -C 6 ) alkyl substituent optionally has 1 to 9 fluorines;
R 5 and R 6 are each independently hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkyl, the (C 1 -C 3 ) alkoxy optionally containing 1 to 9 fluorines a, said (C 1 -C 6) salt thereof alkyl is a compound of claim 5, further comprising a one to seven fluorine or a pharmaceutically acceptable in some cases. Ｙはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルまたはｔ−ブチルであり；
Ｒ2はメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ3は３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチルまたは（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチルであり；
Ｒ5はメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ6は水素またはメチルである
請求項６記載の化合物。 Y is methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl or t-butyl;
R 2 is methyl, ethyl, 2-propyl, cyclopropyl or cyclobutyl;
R 3 is 3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl, (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl or (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl- Is methyl;
R 5 is methyl or trifluoromethyl;
The compound according to claim 6, wherein R 6 is hydrogen or methyl. 下記物質：
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［アミノ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メチルアミノメチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［２−アセトキシ−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−フルオロ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−アミノ−エチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−フルオロ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−６，７−ジメトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ）−４−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−シアノ−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６，７−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
（Ｒ，Ｒ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；および、
（Ｒ，Ｓ）−４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−メトキシカルボニル−メチル］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−１−カルボン酸エチルエステル；
よりなる群から選択される請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 The following substances:
(R, R, S) -4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [Amino- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methylaminomethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H -Quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylate ester;
(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-hydroxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [2-acetoxy-1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-methoxy-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-fluoro-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4- [1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -2-amino-ethyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro- 2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline -1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -fluoro-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, S, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -hydroxy-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoline- 1-carboxylic acid ethyl ester;
(R) -4- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzoyl) -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1-carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -cyano-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1- Carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid methyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid methyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester;
(R, S) -4-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid isopropyl ester;
(R, R) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester; and
(R, S) -4-[(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -methoxycarbonyl-methyl] -2-ethyl-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxaline-1 -Carboxylic acid ethyl ester;
The compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of: 請求項１〜８の何れかに記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療量を、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、冠動脈心臓疾患、冠動脈血管疾患、末梢血管疾患、異脂肪血症、高ベータリポ蛋白血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症または心筋梗塞の治療の必要な哺乳類に投与することによる、哺乳類における該疾患の治療方法。   A therapeutic amount of the compound according to any one of claims 1 to 8, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and atherosclerosis, coronary artery disease, coronary heart disease, Necessary for treatment of coronary vascular disease, peripheral vascular disease, dyslipidemia, high beta lipoproteinemia, low alpha lipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, familial hypercholesterolemia or myocardial infarction A method of treating the disease in a mammal by administering to the mammal. 請求項１〜８の何れかに記載の化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量または薬学的に許容されるベヒクル、希釈剤または担体を含む医薬組成物。   A therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 8, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, or a pharmaceutically acceptable vehicle, diluent or carrier. A pharmaceutical composition comprising. 下記成分：
第１の化合物、ただし該第１の化合物は請求項１〜８の何れかの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物もしくは該プロドラッグの薬学的に許容される塩であるもの；
第２の化合物、ただし該第２の化合物はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、ＰＰＡＲモジュレーター、胆汁酸再取り込み抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組み合わせ物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤であるもの；および、
製薬用のベヒクル、希釈剤または担体；
を含む組成物の治療有効量を含む薬学的組み合わせ組成物。 The following ingredients:
A first compound, wherein the first compound is a compound of any of claims 1-8, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug;
Second compound, provided that the second compound is an HMGCoA reductase inhibitor, MTP / ApoB secretion inhibitor, PPAR modulator, bile acid reuptake inhibitor, cholesterol absorption inhibitor, cholesterol synthesis inhibitor, fibrate, niacin, slow Released niacin, a combination of niacin and lovastatin, an ion exchange resin, an antioxidant, an ACAT inhibitor or a bile acid sequestrant; and
A pharmaceutical vehicle, diluent or carrier;
A pharmaceutical combination composition comprising a therapeutically effective amount of a composition comprising: 第２の化合物がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはＰＰＡＲモジュレーターである請求項１１記載の薬学的組み合わせ組成物。   The pharmaceutical combination composition according to claim 11, wherein the second compound is an HMG-CoA reductase inhibitor or a PPAR modulator. 第２の化合物がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンである請求項１２記載の薬学的組み合わせ組成物。   The pharmaceutical combination composition according to claim 12, wherein the second compound is lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin or pitavastatin. 請求項１〜８の何れかの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第１の治療薬、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、コレステロール吸収抑制剤、コレステロール合成抑制剤、フィブレート、ナイアシン、緩徐放出ナイアシン、ナイアシンとロバスタチンの組み合わせ物、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤または胆汁酸封鎖剤の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む第２の治療薬、および、該第１および第２の薬剤の投与に関する使用注意書がパッケージとして含まれる、哺乳類における治療効果を達成するためのキット。   A first therapeutic agent comprising a therapeutically effective amount of the compound of any of claims 1-8, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of the compound or the prodrug, and a pharmaceutically acceptable carrier; HMGCoA reductase inhibitor, PPAR modulator, cholesterol absorption inhibitor, cholesterol synthesis inhibitor, fibrate, niacin, slow release niacin, combination of niacin and lovastatin, ion exchange resin, antioxidant, ACAT inhibitor or bile acid sequestrant In order to achieve a therapeutic effect in a mammal, comprising a second therapeutic agent comprising a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable carrier and a precautionary statement regarding administration of the first and second agents as a package Kit. 下記式ＩＩＩ：
Figure 2006521344
 ［式中、
Ｃ３は炭素であり；
Ｊは炭素であり、ここでＣ３とＪとの間の結合は単結合または二重結合であり；
ｎはＣ３とＪとの間の結合が二重結合である場合は０であるか、または、Ｃ３とＪとの間の結合が単結合である場合は１であり；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり；
Ｒ5はＣＦ3であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ10は完全飽和の（Ｃ1−Ｃ4）直鎖または分枝鎖の炭素鎖であり；
Ｒ11はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）（Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル）であり；
Ｒ12は水素またはハロであり、ここでＲ12がハロである場合はＲ11はハロではないか；
または、Ｒ11とＲ12は一緒になってオキソまたはＮ2を形成する］の化合物、薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグ。 Formula III below:
Figure 2006521344
 [Where:
C3 is carbon;
J is carbon, where the bond between C3 and J is a single or double bond;
n is 0 if the bond between C3 and J is a double bond, or 1 if the bond between C3 and J is a single bond;
R 2 is (C 1 -C 4 ) alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl;
R 5 is CF 3 ;
R 6 is hydrogen;
R 10 is a fully saturated (C 1 -C 4 ) linear or branched carbon chain;
R 11 is halo, hydroxy, —C (O) (O (C 1 -C 4 ) alkyl), —C (O) C (O) (O (C 1 -C 4 ) alkyl), —C (O) NH (O (C 1 -C 4 ) alkyl) or —C (O) N ((C 1 -C 4 ) alkyl) (O (C 1 -C 4 ) alkyl);
R 12 is hydrogen or halo, where R 11 is not halo when R 12 is halo;
Or R 11 and R 12 together form oxo or N 2 ], a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009051828A (en) * 2007-07-30 2009-03-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Pharmaceutical composition
JP2010538001A (en) * 2007-08-27 2010-12-09 ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド Therapeutic isoxazole compounds
JP2013517313A (en) * 2010-01-21 2013-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
JP7570607B2 (en) 2022-10-25 2024-10-22 広東省農業科学院蚕業与農産品加工研究所 Rice bran alkaloids having lipase inhibitory activity and their medicinal salts or esterified derivatives, as well as their preparation method and application

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558155A (en) 2003-01-14 2012-07-11 阿伦纳药品公司 Aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of diseases related thereto, such as diabetes and hyperglycemia
EP3889142B1 (en) 2003-04-11 2022-06-15 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
WO2005007658A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2006033004A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds as cetp inhibitors
WO2006033001A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Quinoline compounds
AR051780A1 (en) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc FUSIONED RING COMPOUNDS CONTAINING NITROGEN AND USING THEMSELVES
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP1861372A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US7888376B2 (en) * 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
UY30118A1 (en) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co AMIS TRISUSTITUDE COMPUTER
US7745477B2 (en) * 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
TW200808731A (en) 2006-03-30 2008-02-16 Tanabe Seiyaku Co A process for preparing tetrahydroquinoline derivatives
AR060873A1 (en) 2006-05-10 2008-07-16 Novartis Ag BICYCLE DERIVATIVES AS CETP INHIBITORS
US20080305169A1 (en) * 2006-05-26 2008-12-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Nitrogen-Containing Fused Ring Coumpounds
JP4108729B2 (en) * 2006-05-26 2008-06-25 日本たばこ産業株式会社 Nitrogen-containing fused ring compound-containing pharmaceutical composition
AU2007321197A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Novartis Ag Organic compounds
JP5552126B2 (en) * 2008-10-29 2014-07-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Novel phenylamide or pyridylamide derivatives and their use as GPBAR1 agonists
BR112013008100A2 (en) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "gpr19 receptor modulators and the treatment of disorders related thereto."
LT3071203T (en) 2013-11-18 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
WO2015074081A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
CN106455571A (en) 2014-03-06 2017-02-22 Ptc医疗公司 Pharmaceutical compositions and salts of 1,2,4-oxadiazolebenzoic acid
EP3242666B9 (en) 2015-01-06 2024-12-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Crystalline free-plate habit of l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid
TW201729807A (en) 2015-10-30 2017-09-01 Ｐｔｃ治療公司 Methods for treating epilepsy
MX2019009841A (en) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis.
KR102859841B1 (en) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. Treatment of conditions associated with the S1P1 receptor
CN110452183B (en) * 2019-09-04 2023-03-14 中国科学院上海有机化学研究所 Preparation method of chiral heterocyclic compound
CN111440162A (en) * 2020-04-01 2020-07-24 邱曲真 Thiazole dihydronaphthalene derivative and application thereof in metabolic diseases
CN114656406B (en) * 2022-01-25 2023-09-05 阿里生物新材料（常州）有限公司 Synthesis method of 2-fluoropyrimidine-4-carboxylic acid
WO2025111184A1 (en) * 2023-11-21 2025-05-30 Fmc Corporation Substituted tetrahydroquinoline and tetrahydroquinoxaline herbicides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE351464C (en) * 1917-12-18 1922-04-07 Chemische Werke Grenzach Aktie Process for the preparation of derivatives of a hydrogenated 2-phenylquinoline-4-carboxylic acid
NZ300739A (en) * 1994-12-22 2000-05-26 Ligand Pharm Inc Steroid receptor modulator compounds
CA2270123A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
DE69908555T2 (en) * 1998-01-26 2004-05-06 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford CHINOLINE DERIVATIVES AS AN ANTIBACTERIAL MEDICINAL PRODUCT
GT199900147A (en) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- TETRAHIDROQUINOLINAS 2-SUBSTITUTED 4-AMINO SUBSTITUTED.
CO5271716A1 (en) * 1999-11-30 2003-04-30 Pfizer Prod Inc CRYSTALS OF 4- CARBOXAMINE 1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE 2- REPLACED

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009051828A (en) * 2007-07-30 2009-03-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Pharmaceutical composition
JP2010538001A (en) * 2007-08-27 2010-12-09 ヘリコン・セラピューティクス・インコーポレーテッド Therapeutic isoxazole compounds
JP2013517313A (en) * 2010-01-21 2013-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
JP7570607B2 (en) 2022-10-25 2024-10-22 広東省農業科学院蚕業与農産品加工研究所 Rice bran alkaloids having lipase inhibitory activity and their medicinal salts or esterified derivatives, as well as their preparation method and application

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