[go: up one dir, main page]

JP2006519251A - ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしての新規アミノピリジン誘導体 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしての新規アミノピリジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2006519251A
JP2006519251A JP2006506343A JP2006506343A JP2006519251A JP 2006519251 A JP2006519251 A JP 2006519251A JP 2006506343 A JP2006506343 A JP 2006506343A JP 2006506343 A JP2006506343 A JP 2006506343A JP 2006519251 A JP2006519251 A JP 2006519251A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridin
alkyl
methyl
amine
phenylethynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006506343A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006519251A5 (ja
Inventor
ボレア，クリステール
ムーテル，バンサン
ロシェ，ジャン−フィリップ
ベシ，アンネ−ソフィー
ポール，エマニュエル ル
Original Assignee
アデックス ファーマシューティカルズ ソシエテ アノニム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0304901A external-priority patent/GB0304901D0/en
Priority claimed from GB0316430A external-priority patent/GB0316430D0/en
Application filed by アデックス ファーマシューティカルズ ソシエテ アノニム filed Critical アデックス ファーマシューティカルズ ソシエテ アノニム
Publication of JP2006519251A publication Critical patent/JP2006519251A/ja
Publication of JP2006519251A5 publication Critical patent/JP2006519251A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式（I）の新規アミノピリジン誘導体（式中、R1はメチルであり、そしてR4及び基NR6R7及びR5はアリールアルキニル基又はヘテロアリールアルキニル基を形成する）に関連する。化合物は、mGluR5レセプターによって調節される中枢神経系並びに他の疾患の予防又は治療において有用である。

Description

ピリジン化合物に関連する膨大な文献が存在するが、本発明の剤である、3−アミノ−2−アリールアルキニル−ピリジン誘導体、3−アミノ−2−ヘテロアリールアルキニル−ピリジン誘導体に関するデータは全くといっていい程度に無い。
本発明は、置換された3−アミノリールアルキニル−ピリジン及び3−アミノヘテロアリールアルキニル−ピリジンに関連する。
米国特許第6,384235号B2及びRodriguezら. Angewandte Chemie, International Edition 2000,Vol.39, No.14,pp.2488〜2490 には3−アミノ−(2−フェニルエチニル)ピリジンが合成中間体として記載されている。WO99/40091には、後に環が閉鎖される所定の3−アミノ−(2−フェニルエチニル)ピリジンが合成中間体として開示されている。
WO99/02497には所定のmGluRを調節するので2−ヘテロアルキニルピリジンを、そして非常に広い包括的開示をしている。しかし、詳細な開示をされた化合物のどれもが3−アミノ−2−アリール又はヘテロアリールエチニルピリジンではない。WO02/46166 には、構造フェニル−A−Bを有する様々な化合物がmGluRアンタゴニストとして開示されているが、それはフェニルエチニルピリジンの開示を有していない。
mGluR5リガンドの分野において既に公知の例えば、2−メチル−6−(フェニルエチニル)−ピリジン(MPEP)は生体利用効率及び選択性に乏しい(R. Kuhnら、Amino Acids, 2002,vol.23, pp.207〜211 ; N. D. P. Cosfordら、J. Med. Chem. 2003,vol.46, pp.204〜206)。
本発明のアミノピリジン化合物は、mGluR5レセプターに対して有力な活性及び選択を有することが発見されており、そして従来技術の化合物を超える有利な特性を示すことが発見されている。改善は、本発明の化合物の以下の１又は複数の特徴において確認されている。その改善は、標的に対する選択性、溶解度、生体利用効率、脳への侵入、精神科学的及び神経学的疾患の行動科学モデルにおける活性である。それらは、mGluR5介在疾患の治療又は予防において使用されて良い。
L−グルタミンは、哺乳類の脳における主興奮性神経伝達物質であり、そしてレセプターの２つの異種ファミリー:イオントロピック及びメタボトロピックグルタメートレセプター(mGluR)を介して作用する(Nakanishi Sら. 1998, Brain Res Brain Res Rev., vol.26: pp.230〜235)。現在まで、mGluRの８つのサブタイプがクローン化されており、そして配列の類似性及び薬理学的特性に基づいて３つの集団に分類されている。mGluR1及びmGluR5は集団Iに属し且つGタンパク質介在メカニズムを介する細胞反応を開始させ、そしてフォスフォリパーゼCに対して結合してフォスフォイノシチド加水分解を刺激する(Schoepp DDら 1999, Neuropharmacology, vol.38:pp.1431〜1476)。
mGluR5レセプタータンパク質は、侵害受容伝達に関連する構造の抹消に局在化しており、そして最近の発見では、mGluR5アンタゴニストは炎症性及び神経障害性疼痛、慢性及び急性疼痛を治療するために使用されて良い(B.A. Chizh in Amino Acids 2002,vol.23, pp.169〜176)。
mGluR5レセプターは、皮質、海馬、尾状核被殻及び側坐核全体に渡りCNSにおいても豊富である。これら脳の領域は、感情及び行動過程に関連していると考えられているので、mGluR5レセプターは、精神科学的及び神経科学的疾患の治療のための有用な薬物標的と考えられている。治療可能な疾患は、精神病、てんかん、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、パーキンソン病、低酸症、虚血、AIDSによって生じる痴呆、偏頭痛、うつ、気分障害及び不安障害が挙げられる。他の治療可能な適応症は、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、オピエートもしくはアルコール乱用もしくは中毒及びアルコール物質耐性又は依存性、神経性大食感、拒食症、ギャンブル中毒、喫煙、セックス依存症又は強迫神経症(Brauner-Osborne Hら, 2000, J Med Chem. vol.43: pp.2609〜45; Bordi F and Ugolini A. 1999, Prog Neurobiol. vol.59: pp.55〜79; Spooren Wら、2003, Behav Pharmacol : vol.14: pp.257〜77)が挙げられる。
本発明は、ヒトなど哺乳動物における症状を治療又は予防する方法に関連し、その治療又は方法は、mGluR5アンタゴニストの神経調節作用によって影響を受けるかあるいは促進される。
本発明は、新規アミノピリジン誘導体に、そしてそれらの使用に関連し、それらは一般式
Figure 2006519251
 （式中、
R1はメチルであり
R2及びR3は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6−アルキルであり;
R4は
Figure 2006519251
 であり；
R6及びR7は同じであるかあるいは異なっていて良く、水素又は式:−X−R8であり、ここでXは=CH−N(R8)2であり、そしてR8は水素、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、アリール、アリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−C1〜C6−アルキルであり;
R5 は式
Figure 2006519251
 の基を示し、ここでR9、R10、R11、R12及びR13は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル又はカルボキシアリールであり;
R14及びR15は独立して上にR9〜R13について規定したとおりである）
を有する化合物、又はかかる化合物の医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物の、mGluR5レセプターによって調節される中枢神経系(CNS)疾患並びに他の疾患の予防又は治療するための使用に関連する。
上の定義において、用語「C1〜C6−アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシルなどの基が挙げられる。
「ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル」としては、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシエチルなどが挙げられる。
「C1〜C6−アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの基が挙げられる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素及びヨウ素などの原子が挙げられる。
「ハロ−C1〜C6−アルキル」には、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、1−クロロエチル、1,1−ジクロロエチル、2−クロロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ブロモエチル、3−クロロプロピル、3−フルオロプロピル、3−ブロモプロピルなどが挙げられる。
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」とは、例えば、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシなどが挙げられる。
「カルボキシ−C1〜C6−アルキル」としては、例えば、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、3−カルボキシプロピル、4−カルボキシブチル、5−カルボキシペンチル、6−カルボキシヘキシルなどが挙げられる。
「アリール」としては、C6〜C10−アリール基の例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、酸素、窒素又は硫黄から選択された1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10員の複素環基が挙げられ、例えばフリル(フラン環)、ベンゾフラニル(ベンゾフラン)、チエニル(チオフェン)、ベンゾチオフェニル(ベンゾチオフェン)、ピロリル(ピロール環)、イミダゾリル(イミダゾール環)、ピラゾリル(ピラゾール環)、チアゾリル(チアゾール環)、イソチアゾリル(イソチアゾール環)、トリアゾリル(トリアゾール環)、テトラゾリル(テトラゾール環)、ピリジル(ピリジン環)、ピラジニル(ピラジン環)、 ピリミジニル(ピリミジン環)、ピリダジニル(ピリダジン環)、インドリル(インドール環)、イソインドリル(イソインドール環)、ベンゾイミダゾリル(ベンゾイミダゾール環)、プリニル基(プリン環)、キノリル(キノリン環)、フタラジニル(フタラジン環)、ナフチリジニル(ナフチリジン環)、キノキサリニル(キノキサリン環)、シンノリル(シンノリン環)、プテリジニル(プテリジン環)、オキサゾリル(オキサゾール環)、イソオキサゾリル(イソオキサゾール環)、ベンゾオキサゾリル(ベンゾオキサゾール環)、フラザニル(フラザン環)などの環を形成する。
「ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル」は、ここでヘテロアリールの例は上の定義で説明したものと同じ基を含み、例えば、2−フリルメチル、3−フリルメチル、2−チエニルメチル、3−チエニルメチル、2−イミダゾリルメチル、2−チアゾリルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−キノリルメチルなどが挙げられる。
本発明の好適な化合物は、下に記載の式I−A
Figure 2006519251
 (式中、
R2及びR3は独立して、水素、C1〜C6−アルキルであり;
R5は式
Figure 2006519251
 であり、ここでR9、R10、R11、R12及びR13は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル又はカルボキシアリールであり;
R14及びR15は独立して上記R9〜R13について定義したとおりである）
の化合物、又はその塩の医薬的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物である。
本発明の一層好適な化合物は、式I−B
Figure 2006519251
 (式中、R2及びR3は独立して水素、C1〜C6−アルキルから選択されており;
R9、R10、R11、R12及びR13は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル又はカルボキシアリールである）
の化合物又はかかる化合物の医薬的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物である。
本発明の特に好適な化合物は、式I−C
Figure 2006519251
 (式中、
R2及びR3は独立して水素、C1〜C6−アルキルから選択されており;
R14及びR15は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル又はカルボキシアリールである）
の化合物又はかかる化合物の医薬的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特に好適な化合物は:
(6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)アミン
N,N−ジメチル−N'−(6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)−ホルムアミジン
(2−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
(2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
(6−メチル−2−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−3−イル)アミン
(2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
(2−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
(2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
3−(3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ベンゾニトリル
(2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
(2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
(2−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)アミン
(2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)アミン
である。
本発明は、式(I)の化合物の酸付加塩又は式(I)の化合物を医薬的に許容できる担体もしくは賦形剤と一緒に含んで成る組成物に関連する。
本発明は、ヒトなど哺乳動物における症状を治療又は予防する方法に関連し、その予防又は治療はmGluR5アンタゴニストの神経調節効果によって影響されるかあるいは促進される。
本発明は、物質耐性又は依存性、不安症、うつ、気分障害、精神科学的疾患の例えば精神病、炎症又はニューロパチー性疼痛、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、虚血、薬物乱用及び中毒から成る群から選択された末梢神経及び中枢神経の疾患を治療又は予防するために有用な方法に関連する。
本発明は、約0.01〜1000mgの活性成分/単位投与量を供する医薬組成物に関連する。当該組成物は、任意の適切な経路で投与されて良い。例えば、カプセルの形態などにおいて経口的に、注射のための溶液の形態において非経口的に、軟膏又はローションの形態において局所的に、点眼薬の形態において眼を介して、座薬の形態において経直腸的に、パッチなどのデリバリーシステムの形態において鼻腔内又は経粘膜的に投与されて良い。
本発明の医薬製剤は、当業界で常用の方法によって調製されて良く、使用される医薬組成物の性質は所望の投与経路に依存するだろう。日々の合計投与量は、約0.05〜2000mgである。
本発明は、記載した疾患を治療又は予防するための医薬の製造における上記化合物又は組成物の使用をも供する。
式Iの化合物は、以下の方法中に開示したような合成の一般の経路によって調製されて良い。
スキーム1は、アルキン誘導体の例えば、エチニルベンゼンを置換されたアミノピリジン(又は前駆体)の例えば、2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イルアミンと反応させることによって式Iの化合物を調製することを説明する。従って、スキーム1において、R1、R2、R3、R5、R6及びR7は上に規定したとおりであり、そしてQは、ハロゲン化物の例えば、Cl、Br、I又はトリフルオロメタンスルホニル及びパラトルエンスルホニルである。このような合成の一般経路は、M. H. Normanら. J. Med. Chem. 2000,vol.43, pp.4288〜4312に記載されている。
Figure 2006519251
このパラジュウムが触媒するC−Cカップリング反応には、DMF、アセトニトリルもしくはベンゼンなどの適切な溶媒中で、PdCl2(PPh3)2、Pd (PPh3)4、Pd(OAc)2又は炭素上Pdなどの触媒が必要である。典型的に、ヨウ化銅(I)などの共触媒及び塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、KOAc...)も反応混合物中に存在するだろう。この反応は、典型的に、反応温度を序々に約0℃〜最大で周囲温度に加温することによって、又は温度を30℃〜150℃に加熱することによって進められて良い。次いで、この反応混合物を、約1時間〜最大で24時間の範囲で、典型的には約12時間で十分である、適切な温度にて維持される。この反応に由来する産物は、標準的な技術の例えば、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留、昇華などを使用することで単離され且つ精製されて良い。
スキーム2記載の本発明の他の実施態様において、アルキニル置換アミノピリジン(又は前駆体)は上に規定したように、反応性官能基Qを有する化合物と反応させられている。
Figure 2006519251
従って、スキーム2において、R1、R2、R3、R5、R6、R7、Q、触媒及び反応条件はスキーム1に記載の通りである。
本発明の他の実施態様は、スキーム3に例示してある。適切なアミノピリジン(又は前駆体)が、Cに記載のように、アルケン誘導体と反応させられている。Niuら、Tetrahedron,1998,vol.54, pp.6311〜6318は、スキーム1に提示する手順に類似する方法である。
Figure 2006519251
スキーム3に由来するアルケン誘導体は、スキーム4に概略を示した方法を使用することでアルキン誘導体へと転換されて良い。
Figure 2006519251
この合成経路は、G.R.NewkomeらJ.Org.Chem.1980,vol.45, pp.4380〜4385又はF. Gaspariniら.Bioorg著.Chem. Lett. 2002, vol.12, pp.407〜410に記載の方法を意味する。このアルケン誘導体は、CHCl3もしくはCC14中で、塩素もしくは臭素などのハロゲン化剤で処理されて良い。次いで、生じるハロゲン化誘導体は、NaOH、KOH又はKOtBuなどの塩基で処理されて良く、その処理は二重除去反応を促しアルキンを提供する。この反応は、エタノール、tert−ブタノール、THFなどの溶媒中、適切な温度、通常は0℃〜150℃で行われている。
本発明の他の実施態様において、置換されたアミノピリジン(又は前駆体)はアルデヒドと反応させられ、置換されたアルケンが、D.Guayら Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, vol.8, pp.453〜458において開発された方法の後に提供される。
Figure 2006519251
従って、スキーム5において、Gは、PR3又はP(O)(OR)2である。この反応は、THF、アセトニトリル、ベンゼンなどの中、適切な温度の、通常約0℃〜150℃で、KH、NaH、n−ブチルリチウムなど適切な触媒により行われている。
本発明の他の実施態様において、置換された複素環アルデヒドは活性化されたメチレンを含む化合物を反応させられ、M. Cushmanら. J. Medにおいて開発された方法の後に置換されたアルケンが提供される(スキーム6)。
Figure 2006519251
従って、スキーム6において、G、触媒及び反応条件は上記スキーム5に記載の通りである。
スキーム5及びスキーム6における反応に由来するアルケン産物は、スキーム4に記載の試薬及び条件を使用することで、アルキン誘導体へと転換されて良い。
式I−Aの置換されたアミノピリジンは、S.Glaseら.J.Med.Chem.1996,Vol.39, pp.3179〜3187に記載の方法により、還元剤としてFeと水性HClの混合物を使用することで、ニトロ成分の選択的還元によって、対応するピリジン化合物から獲得できうる。
スキーム1〜6に記載の反応は、R6及びR7が水素である場合、遊離アミノ化合物をもたらすことができる。その後の、本発明のアミジン化合物への官能化(functionalisation)は、遊離アミノ誘導体を転換する当業界公知の標準的な方法により行われて良い。
天然において塩基性である式Iの化合物は幅広く多彩な医薬的に許容できる塩を様々な無機及び有機酸により形成することができる。これらの塩は、塩基性化合物を、実質上等しい量の選定の鉱酸又は有機酸と、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどの適切な溶媒中で処理することによって容易に調製されている。
薬理学
いくつかの式Iの化合物は次の方法により試験されている。
mGluR5結合アッセイ
本発明の化合物の親和性を、次のような放射性リガンド結合技術を使用することで検査した。ラットの全脳及びトリチウム化した2−メチル−6−(フェニルエチニル)−ピリジン([3H]-MPEP)をリガンドとして、F. Gaspariniら.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002,vol.12,pp.407〜409及びJ. F. Andersonら. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002,vol.303, No.3,pp.1044〜1051に記載の方法と類似するように行った。
●膜の調製:
200〜300gのSprague-Dawleyラット(Charles River Laboratories, L'Arbresle,France)の脳から皮質を切り出した。組織を、10体積(vol/wt)の氷冷50mM Hepes-NaOH(pH7.4)中、Poltron破砕機(Kinematica AG, Luzern, Switzerland)を使用してホモジナイズして40,000g(4℃)で30分に渡り遠心した。上清を捨ててペレットを10体積の50mM HEPES-NaOH中で懸濁させることによって2回洗浄した。次いで、膜を遠心によって回収して、10体積の20 mM HEPES-NaOH, (pH 7.4)中、最終懸濁前に洗浄した。 タンパク質濃度をBradford法(Bio-Rad protein assay, Reinach,Switzerland)により、標準としてのウシ血清アルブミンを伴い測定した。
●[3H]-MPEP結合実験:
膜を解凍し、そして20mM HEPES-NaOH、3mM MgCI2、100mM NaClを含む結合バッファー、pH7.4中で再懸濁させた。競合研究を1時間に渡り4℃でインキュベート（: 合計反応体積300μlに対して3nM[3H]-MPEP(46,85Ci/mmol, Tocris, Cookson Ltd, Bristol, U. K.)、50μgの膜及び0.03nM〜30μMの濃度範囲の化合物）することによって行った。非特異的結合を30μMのMPEPを使用することで特定した。反応を、グラスファイバーフィルタープレート(Unifilter 96ウェル GF/B filterplates, Perkin-Elmer, Schwerzenbach,Switzerland)上、細胞回収装置(Filtermate, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を使用し、4x400μlの氷冷バッファーを使用することで終結させた。放射活性を、96ウェルプレートリーダー(TopCount, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA)を使用し液体シンチレーションスペクトロメトリーによって特定した。
●データ解析:
阻害曲線を、PrismGraphPadプログラム(Graph Pad Software Inc, San Diego, USA)を使用することで生じさせた。IC50特定を、非線形回帰分析を使用することで8点濃度反応曲線から得たデータより作成した。
上に記載したアッセイにおいて測定した際、本願の化合物は、10μM未満の範囲でIC50値を有する。好適な化合物としては、例えば、30nM未満においてIC50値を有する番号3、7、10、12及び13が挙げられる。
in-vitro選択性プロファイル
本発明の化合物は、mGluR5レセプターに対する選択性の向上を示す。これは、より大きな特異性及びより良い安全性プロファイルを示す。
In-vivo
本発明の化合物は神経炎症性疼痛(B.A. Chizh, Amino Acids 2002,vol.23,pp.169〜176)、不安症(W. P. J. M. Spoorenら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000,vol.295,No.3,pp.1267〜1275 ; W. P. J. M. Spoorenら. Eur. J. Pharmacol. 2002,vol.435, pp.161〜170), パーキンソン病(N. Breysseら、J. Neurosci. 2003,vol.10,No. 23,pp.8302〜8309)、偏頭痛(P. De Vriesら 1999, vol.375, pp.61〜74)、うつ(I.A.Paul及びP. Skolnick, Ann. N Y Acad. Sci. 2003,Vol.1003, pp.250〜72)及び中毒性疾患(N. E. Patersonら. Psychopharmacology 2003, vol.67,pp.257〜264; C.Chiamuleraら、Nature Neurosci. 2001,vol.4, No.9,pp.873〜874)を治療するための化合物が有用であることを示すモデルにおいて有用である。
本発明の化合物は、mGluR5レセプターに対する高い選択性及び親和性が存在する。機能的アンタゴニストとして、それらは、医薬、特にこのレセプターによって調節される中枢神経系の疾患並びに他の疾患を治療又は予防するための医薬を生産するために有用である。
妥当な変形は逸脱することはないと考えられる。従って、記載の発明は当業者により様々なかたちで記載されて良いことが明らかである。
以下の限定的ではない例には、本発明を説明する目的がある。例示された化合物に関して得られたデータは、それら化合物の指定の構造と一貫している。
実施例
他で断らない限り、全ての出発物質は市販のサプライヤーから入手しており且つ更なる精製をせずに使用している。詳細には、以下の略号が、実施例及び本願明細書の全体に渡り使用されて良い。
Figure 2006519251
他で断らない限り、全ての反応を不活性雰囲気中で行っている。
1H NMRスペクトルをBruker ARX400上又はBruker500MHz上のいずれかにおいて記録した。化学シフトを百万分率(ppm,δユニット)で表している。カップリング定数はヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは見かけの多重度を示し、そしてs(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(クオタレット)及びm (マルチプレット)として表されている。
LC-MSスペクトルをWaters Micromass ZQ 2996システム上で次の条件によって記録した:5μmのXTerra RPC-18を充填した3.0*50mmステンレススチールカラム;流速0.8ml/分;移動相:A相=0.07% 水中ギ酸、B相=0.07%アセトニトリル中ギ酸。0〜0.5分(A:95%、B:5%)、0.5〜6.0分(A:0%、B:100%)、6.0〜6.5分(A:95%、B:5%)、6.5〜7分(A:95%、B:5%);UV検出ダイオード配置:200〜400nm;注入体積:5μl。全てのマススペクトルをエレクトロスプレーイオン化(ESI)法の下で行った。
融点の特定をBuchi B-540装置により行った。
反応を薄相クロマトグラフィーにより0.20mmのシリカゲルプレート(60F254、Merck又はG/UV254 Macherey Nagel)上でモニタリングしそしてUV光で視覚化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル(220〜440メッシュ、Fluka)上で行った。
実施例1
(6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)アミンヒドロクロリド
トリエチルアミン(5ml)中のCuI(10mg、50μmol)の溶液に対して、 (2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(200mg、1.07mmol)及び(PPh3)2PdCl2(36 mg、50μmol)を加えた。反応混合物0℃に冷却しそしてフェニルアセチレン(176μl、1.60mmol)を加えた。反応混合物を室温へと加温し、そして還流温度の下で14時間に渡り加温した。溶媒を蒸発させて粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1)によって精製し、105mg(0.50mmol、47%)の(6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)アミンを黄色固体として獲得した。
Rf：0.09(ヘキサン/酢酸エチル 4:1).M.p.:154−155℃。1H NMR (CDCI3,400MHz) δ:2.47(s,3H), 4.13−4.17(br.s,2H), 6.93−7.01(2H), 7.34−7.39(3H), 7.57−7.63(2H)。
(6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)アミン(105 mg, 0.50 mmol)をCHCl3(2ml)に溶かし、そしてジエチルエーテル中1.56ml(1.25mmol)の0.8M塩化水素酸溶液で処理した。溶媒の蒸発後及び酢酸エチルでの残渣の粉砕後、107mg(0.44 mmol, 87%)の表題のヒドロクロリドを黄色みがかった固体として獲得した。
Rf：0.50(ヘキサン/酢酸エチル1:1).M.p.:183℃、H NMR (DMSO [D6],400MHz)δ:2.57(s,3H), 3.20−4.00(br.s,3H), 7.51−7.57(4H), 7.71(d,J=8.8Hz,1H), 7.80−7.84(2H).LC-MS(RT): 2.14分; MS(ES+)はm/z:209.1を与えた。
実施例2
N,N−ジメチル−N'−(6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)−ホルムアミド
トルエン(1ml)中、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(80μl、0.60mmol)及び実施例1に由来する(6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)アミン(102mg、0.49mmol)を20時間に渡り80℃で加熱した。この溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製し、24mg(0.09mmol、15%)のN, N−ジメチル−N'−(6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)−ホルムアミドを黄色油として獲得した。
Rf：0.17(ヘキサン/酢酸エチル4:1).1H NMR(DMSO[D6],400MHz)δ:2.42(s,3H),3.05(s,3H),3.07(s,3H),7.14(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H)、7.44−7.58(4H),7.87(s,1H),7.93(d,J=7.2Hz,1 H).LC−MS(RT):0.61分; MS(ES+)によりm/z:264.1を獲得した。
実施例3
(2−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンヒドロクロリド
実施例1に記載の手順と同じ手順の後に、トリエチルアミン(5ml)中、(2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(200mg、1.07mmol)を(PPh3)2PdCl2(36mg、0.05mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)及び1−エチニル−3−フルオロベンゼン(148μl、1.28 mmol)と反応させた。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製し、145mg(0.64mmol、60%)の(2−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンを黄白色の固体として獲得した。(2−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンのヒドロクロリドを実施例1に記載のようにして調製し、148mg(0.56mmol、88%)の表題のヒドロクロリドを黄色固体として獲得した。
Rf：0.52(ヘキサン/酢酸エチル1:1).M.p.:199−200℃(dec.)、1H NMR(DMSO[D6],400MHz)δ:2.52(s,3H),6.20−7.24(br.s,2H),7.35−7.43(m,1H)7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.52−7.61(2H),7.62−7.67 (m,1H),7.68−7.72(m,1H)。LC−MS(RT): 2.26分;MS(ES+)によりm/z:227.1を獲得した。C14H12CIFN2に関する分析、計算：C,64.01%;H,4.60%;Cl,13.50%;F,7.23%;N,10.66%．実測値:C,63.30%;H,4.62% ;Cl,13.56%;F,6.98% ;N,10.57%。
実施例4
(2−(3−メトキシ−フェニルエチル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
実施例1に記載の手順と同じ手順の後、(2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(200mg、1.07mmol)を(PPh3)2PdCl2(37mg、0.05mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)及び1−エチニル−3−メトキシ−ベンゼン(204μl、1.60mmol)とトリエチルアミン(5ml)中で1.5時間に渡り反応させた。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製し、118 mg(0.50mmol、46%)の(2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンを黄褐色の固体として獲得した。
Rf：0.30(ヘキサン/酢酸エチル1:1)．M.p.:165−166. 1H SMR(DMSO [D6], 400MHz) δ:2.60 (s,3H), 3.85(s,3H), 7.11−7.16(m,1H),7.37−7.49(3H), 7.56(d,J=8.4 Hz,1H), 7.77(d,J=8.8Hz,1H).LC−MS (RT):2.31分;MS(ES+)によりm/z:239.1を獲得した。
実施例5
(6−メチル−2−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−3−イル)アミンヒドロクロリド
実施例1に記載の手順と同じ方法の後、(2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(200mg、1.07mmol)を(PPh3)2PdCl2(37mg、0.05mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)及び3−エチニルピリジン(110mg、1.07mmol)をトリメチルアミン(1.6ml)中で反応させた。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM−DCM/MeOH 97:3)によって精製し、100mg(0.48mmol、49%)の(6−メチル−2−ピリジン−3−イルメチニル−ピリジン−3−イル)アミンを黄色粉末として獲得した。(6−メチル−2−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−3−イル)アミンのヒドロクロリドを実施例1に記載のようにして調製し、ペンタンでの粉砕後、145mg(100%)の表題のヒドロクロリドを黄色固体として獲得した。
M.p.:156.4−158℃. 1H NMR (DMSO[D6],500MHz)8:2.54(s,3H),7.52(d,J=9Hz,1H), 7.61−7.68(m,1H),7.69(d,J=9.0,1H),8.25(d,J=7.5,1H),8.68−8.86(br.s,1H),8.93−9.15(br.s,1H).LC−MS(RT): 0.65分;MS (ES+)によりm/z:210.1を獲得した。
実施例6
(2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンヒドロクロリド
実施例1に記載の手順と同じ手順の後、(2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(200mg、1.07mmol)を(PPh3)2PdCl2(36mg、0.05mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)及び1−エチニル−4−フルオロベンゼン(184μl、1.07mmol)と、トリエチルアミン(5ml)中で反応させた。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル7:3)により精製し、164mg(0.72mmol、68%)の(2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンを黄色固体として獲得した。(2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンを実施例1に記載のようにして調製し、酢酸エチルで粉砕した後、154mg(0.51mmol、71%)の表題のヒドロクロリドを黄色固体として獲得した。
Rf：0.43(ヘキサン/酢酸エチル1:1).M.p.:122℃(dec.). 1H NMR(DMSO [D6], 400MHz)δ: 2.53(s,3H),4.45−5.54(br.s,2H), 7.36−7.43(2H), 7.52(d, J=8.8Hz,1H),7.67(d, J=8.8Hz, 1H),7.82−7.89 (2H). LC−MS (tr):2.24分;MS (ES+)によりm/z:227.1を獲得した。
実施例7
(2−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル−6−メチル−ピリジン3−イル)アミンヒドロクロリド
実施例1に記載の手順と同じ手順の後、(2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(800mg、4.28mmol)を(PPh3)2PdCl2(150mg、0.21mmol)、CuI(41mg、0.21mmol)及びエチニルトリメチルシラン(840mg、8.55mmol)とトリエチルアミン(30ml)中で反応させた。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル8:2)で精製し330mg(1.61mmol、38%)の(6−メチル−2−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−3−イル)アミンをベージュの固体として獲得した。
(6−メチル−2−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−3−イル)アミン(330mg、1.61mmol)をMeOH(3ml)に溶かして0℃に冷却し、生じる溶液にNaOHの1M溶液(1.6ml)を加えた。氷浴を取り外し、そしてこの反応混合物を室温で4時間に渡り撹拌した。90μlの酢酸を加えた。この反応混合物を部分的に濃縮して残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥させてろ過し、そして濃縮して160mg(1.21mmol、75%)の(2−エチニル−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンを茶色の固体として獲得し、それを更なる精製はせずに、次の段階で使用した。
トリエチルアミン(5ml)中のCuI(4.3mg、23μmol)の溶液に対して、(2−エチニル−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(60mg、0.45mmol)、(PPh3)2PdCl2(16mg、23μmol)、及び1,3−ジフルオロ−5−ヨードベンゼン(109mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間に渡り撹拌した。溶媒を蒸発させ、茶色の油を与え、それをDCM中で溶解させて、この溶液を水で洗浄した。この水層をDCMで２度抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル7:3)により精製し、64mg(0.26mmol、58%)の(2−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンを黄色の固体として獲得した。
(2−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンのヒドロクロリドを実施例1に記載のようにして調製し、ジエチルエーテルによる粉砕後、64mg(0.20mmol、78%)の表題のヒドロクロリドを黄色の粉末として獲得した。
Rf:0.61(ヘキサン/酢酸エチル1:1).M.p.:212℃(dec.).1H NMR(DMSO[D6],400MHz)δ:2.49(s,3H), 6.12−7.08(br.s,2H), 7.44−7.55(2H), 7.56−7.68(3H).LC−MS (RT):2.39分;MS(ES+)によりm/z:245.0を獲得した。
実施例8
(2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンヒドロクロリド
トリエチルアミン(5ml)中のCuI(11mg、0.06mmol)の溶液に対して(2−エチニル−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(40mg、0.30mmol、実施例7で記載済み)、(PPh3)2PdCl2(21 mg、0.06 mmol)、及び3−フルオロ−5−ヨードピリジン(111 mg、0.45mmol)を加えた。この反応混合物を室温で14時間に渡り撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル7:3)により精製し、15mg(66μmol、22%)の(2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンを黄色の固体として獲得した。
(2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンのヒドロクロリドを実施例1に記載のようにして調製し、酢酸エチルにより粉砕した後、6 mg(20μmol、30%)の表題のヒドロクロリドを茶色の半固体として獲得した。
Rf：0.31(シクロヘキサン/酢酸エチル7:3).LC−MS(RT):1.71分;MS(ES+)によりm/z:228. 0を獲得した。
実施例9
3−(3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ベンゾニトリルヒドロクロリド
トリエチルアミン(4ml)中のCuI(2.4mg、12μmol)の溶液に対して(2−エチニル−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(33mg、0.33mmol、実施例7で記載済み)、(PPh3)2PdCl2(8.8 mg、12μmol), 及び3−ヨードベンゾニトリル(57mg、0.25mmol)を加えた。この反応混合物を室温で48時間に渡り撹拌した。溶媒を蒸発させて粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル1:1)により精製し、16mg(69μmol、21%)の3−(3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ベンゾニトリルヒドロクロリドを黄色の固体として獲得した。
3−(3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ベンゾニトリルのヒドロクロリドを実施例1に記載のようにして調製し、ジエチルエーテルにより粉砕した後、10mg (33μmol、47%)のヒドロクロリドを黄色の粉末として獲得した。
Rf：0.36(シクロヘキサン/酢酸エチル1:13).M.p.:132.4−134℃.LC-MS(RT):2.13分;MS(ES+)によりm/z:234.1を獲得した。
実施例10
(2−(5−クロロピリジン−3−イルエチニル)−6−メチルピリジン−3−イル)アミンヒドロクロリド
実施例1に記載の手順と同じ方法の後、(2−ブロモ−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(150mg、0.80mmol)を(PPh3)2PdCl2(28mg、40μmol)、CuI(80mg、40μmol)及び3−クロロ−５−エチニル−ピリジン(165mg、1.20mmol)をトリエチルアミン(5ml)中で反応させた。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル7:3)によって精製し、141mg(0.58mmol、72%)の(2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンを黄色固体として獲得した。
(2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンのヒドロクロリドを実施例1に記載のようにして調製し、152mg(0.48mmol、83%)の表題のヒドロクロリドを黄色固体として獲得した。
Rf：0.12 (ヘキサン/酢酸エチル1:1).M.p.:193℃(dec.).1H NMR(DMSO[D6],400MHz)δ:2.59(s,3H),),5.81−7.41(br.s,2H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),8.43−8.44(m,1H),8.79(d,J=1.6Hz,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H).LC−MS(RT):2.03分;MS (ES+)によりm/z:244.0を獲得した。
実施例11
(2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンヒドロクロリド
トリエチルアミン(5ml)中のCuI(5.0mg、28μmol)の溶液に対して(2−エチニル−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン(75mg、0.57mmol)、(PPh3)2PdCl2(20 mg、28μmol)、及び1−クロロ−3−ヨードベンゼン(135mg、0.57mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間に渡り撹拌した。溶媒を蒸発させ、茶色の油を与えそれをDCM中で溶解させそしてこの溶液を水で洗浄した。水層を２度DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル7:3)により精製し、54mg(0.22mmol、39%)の(2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンを黄色の固体として獲得した。
(2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミンのヒドロクロリドを実施例1に記載のようにして調製し、51mg (0.16mmol、73%)の表題のヒドロクロリドを黄色の粉末として獲得した。
Rf: 0.57(ヘキサン/酢酸エチル1:1)。M.p.:195℃(dec.).1H NMR(DMSO[D6],400MHz)5:2.51(s,3H),6.43−7.11(br.s,2H),7.50 (d,J=8.4Hz,1H),7.52−7.58(m,1 H), 7.59−7.69(2H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.97 (s,1H)。LC−MS(RT):2.54分; MS(ES+)によりm/z:243.0を得た。C14H12Cl2N2+ 0.5 H20に関する分析、計算値:C,58.35%;H,4.55%;Cl,24.61%;N,9.72%。実測値:C,58.15%;H,4.49%;Cl,24.60%;N,9.48%。
実施例12
(2−3−フルオロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)アミンヒドロクロリド
トルエン(10ml)中の2−クロロ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミン(J.M.Klunderら、J. Med. Chem., vol.35,1992, 1887-1897に記載のとおり調製した)の1.80 g(11.0mmol)の溶液に対してPBr3(18ml)を加えた。この反応混合物を48時間に渡り還流下で撹拌した。反応混合物を冷却した後、それを氷上に注ぎ、NaOHの2M溶液(400ml)で塩基性化し、そして水層を酢酸エチルで２度抽出した。組み合わさった有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させろ過して蒸発させた。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル7:3)により精製し、少量の2−クロロ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミンを含む2.31g(38%)の2−クロロ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミンを黄色の油として獲得した。
トリエチルアミン(12ml)中のCuI(41mg、0.2mmol)の溶液に対して2−ブロモ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミン(850mg、4.33mmol)、(PPh3)2PdCl2 (152mg、0.22mmol)、及び1−エチニル−3−フルオロベンゼン(500μl、4.33mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分及び還流下で3時間に渡り撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製し、745mg(3.10mmol、72%)の(2−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)アミンを茶色の固体として獲得した。
(2−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)アミンを実施例1に記載のようにして調製し、ペンタンにより粉砕した後、680mg(2.46mmol、79%)の表題のヒドロクロリドを黄色の粉末として獲得した。
Rf：0.37(ヘキサン/酢酸エチル7:3)。M.p.:210℃(dec.).1H NMR(DMSO [D6], 500MHz):2.33 (s,3H),2.51 (s,3H),6.31−6. 72 (br.s,3H), 7.36−7.42 (m,1 H), 7.47 (s,1H), 7.53−7.59 (m,1H),7.60−7.63 (m,1H),7.70−7.74 (m,1H).LC−MS(tr): 2.29分;MS(ES+)によりm/z：241.1を得た。C15H14CIFN2 に関する分析計算値：C,65.10%;H,5.10%;Cl,12.81%;F,6.87%;N,10.12%。実測値:C,64.73%;H,4.97%;Cl,12.78%;F,6.71%;N 9.87%。
実施例13
(2−3−クロロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)アミンヒドロクロリド
トリエチルアミン(1.6ml)中のCuI(5.7mg、30μmol)の溶液に対して2−ブロモ−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イルアミン(120mg、0.60mmol)、(PPh3)2PdCl2(21mg、30mmol)、及び1−エチニル−3−クロロベンゼン(98mg、0.72mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分及び還流下で3時間に渡り撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製し、39mg(0.15mmol、25%)の(2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)アミンを茶色の油として獲得した。
(2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)アミンを実施例1に記載のようにして調製し、ペンタンにより粉砕した後、25mg(85μmol、57%)の表題のヒドロクロリドを黄色の粉末として獲得した。
Rf：0.37(シクロヘキサン/酢酸エチル7:3).M.p.:204℃.LC−MS(tr): 2.56分;MS(ES+)によりm/z：257.0を得た。
本発明の製剤に関する処方の例は次の通りである。
1)錠剤
実施例3の化合物 5〜50mg
第二リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 適切に200mg
この例において、例3の化合物は、同量の、実施例1〜13のいずれかの化合物によって置換されて良い。
2)懸濁:
経口投与のための水性懸濁を、各1mlにつき記載の例いずれかを1〜5mg、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを50mg、安息香酸ナトリウムを1 mg、ソルビトールを500 mg含みそして水を適宜に1 mlとなるように調製している。
3)注射製剤
非経口組成物を、10容量％のプロピレングリコール及び水中、1.5重量%の本発明の活性成分を撹拌することによって調製している。
4)軟膏
実施例3の化合物 5〜1000 mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白灯油 15g
水 適切に100g
この例において、化合物3は、同量の、実施例1〜13のいずれかの量によって置換されて良い。
当然の変更は本発明の範囲を逸脱することなく考えられるだろう。従って、本発明は、当業者により様々な方法において変更が加えられて良い。

Claims (14)

  1. 式
    Figure 2006519251
     （式中、
    R1はメチルであり、
    R2及びR3は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、C1〜C6−アルキルから選択されており；
    R4は、
    Figure 2006519251
     であり、
    R6及びR7は同じであるかあるは異なっていて良く、水素又は式：−X−R8の基であり、ここでXは＝CH−N（R8)2であり、そしてR8は水素、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、アリール、アリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールC1〜C6−アルキルである；
    R5は式
    Figure 2006519251
     の基を示し、ここでR9、R10、R11、R12及びR13は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル又はカルボキシアリールであり；
    R14及びR15は独立して上記R9〜R13について規定したとおりである）
    の化合物又は当該化合物の医薬的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  2. 式
    Figure 2006519251
     （式中、
    R2及びR3は、独立して水素、ハロゲン、C1〜C6−アルキルから選択されており；
    R5は式、
    Figure 2006519251
     の基を示し、ここでR9、R10、R11、R12及びR13は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6アルキル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル又はカルボキシアリールであり；
    R14及びR15は独立して上記R9〜R13について規定したとおりである）
    を有する式１に記載の化合物。
  3. 式
    Figure 2006519251
     （式中、
    R2及びR3は、独立して水素、C1〜C6アルキルから選択されており；
    R9、R10、R11、R12及びR13は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6アルキル又はカルボキシアリールである）
    を有する式１又は２に記載の化合物又は医薬的に許容できる当該化合物の塩、水和物又は溶媒和物。
  4. 式
    Figure 2006519251
     （式中、
    R2及びR3は、独立して、水素、C1〜C6−アルキルから選択されており；
    R14及びR15は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1〜C6−アルキル、ハロ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、カルボキシ−C1〜C6−アルキル又はカルボキシアリールである）
    を有する請求項１又は２に記載の化合物又は当該化合物の医薬的に許容できる塩、水和物又は溶媒和物。
  5. 前記化合物が：
    (6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)アミン
    N,N−ジメチル−N'−(6−メチル−2−フェニルエチニル−ピリジン−3−イル)−ホルムアミジン
    (2−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
    (2−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
    (6−メチル−2−ピリジン−3−イルエチニル−ピリジン−3−イル)アミン
    (2−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
    (2−(3,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
    (2−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
    3−(3−アミノ−6−メチル−ピリジン−2−イルエチニル)−ベンゾニトリル
    (2−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
    (2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−6−メチル−ピリジン−3−イル)アミン
    (2−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル）アミン
    (2−(3−クロロ−フェニルエチニル)−4,6−ジメチル−ピリジン−3−イル）アミン
    及びその医薬的に許容できる塩から選択されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 治療上有効な量の請求項１〜５に記載の化合物及び医薬的に許容できる担体及び/又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
  7. 哺乳動物の例えば、ヒトにおける症状を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防は、mGluR5アンタゴニストの神経調節効果によって影響されている又は促進されており、かかる治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
  8. 寛容又は依存症、うつ、双極性障害、精神疾患の例えば、精神病、注意欠陥/過活動性障害、パーキンソン病、記憶障害、アルツハイマー病、痴呆、精神錯乱、神経変性症、神経毒、虚血からなる群から選択された中枢神経系の疾患を治療又は予防するために有用な方法であって、かかる治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
  9. 炎症性又は神経因性疼痛を治療又は予防するための方法であって、かかる治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して、実質上神経系に浸透しない有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
  10. 物質耐性又は依存性、神経性大食感、拒食症、ギャンブル中毒、喫煙依存症、セックス依存症、物質脱離（substance withdrawal）もしくは強迫神経症を治療もしくは予防するための方法であって、かかる治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
  11. アルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、オピエート又はアルコール乱用もしくは中毒を治療もしくは予防する方法であって、かかる治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
  12. 不安症、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、全般性不安障害、急性ストレス障害を療治療又は予防するための方法であって、かかる治療又は予防を必要とする哺乳動物に対して治療上有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
  13. 偏頭痛を治療又は予防するための有用な方法であって、かかる治療又は予防が必要な哺乳動物に対して、有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含んで成る方法。
  14. 哺乳動物における症状を治療又は予防するための医薬を調製するための請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用であって、その治療又は予防がmGluR5アンタゴニストの神経調節効果によって影響されている又は促進されている使用。
JP2006506343A 2003-03-04 2004-03-04 ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしての新規アミノピリジン誘導体 Pending JP2006519251A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0304901A GB0304901D0 (en) 2003-03-04 2003-03-04 Novel aminopyridine derivatives as mGIuR5 antagonists
GB0316430A GB0316430D0 (en) 2003-07-14 2003-07-14 Aminopyridine derivatives
PCT/IB2004/000745 WO2004078728A1 (en) 2003-03-04 2004-03-04 NOVEL AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AS mGIuR5 ANTAGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006519251A true JP2006519251A (ja) 2006-08-24
JP2006519251A5 JP2006519251A5 (ja) 2007-07-19

Family

ID=32964064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006506343A Pending JP2006519251A (ja) 2003-03-04 2004-03-04 ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしての新規アミノピリジン誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7205411B2 (ja)
EP (2) EP2028180A1 (ja)
JP (1) JP2006519251A (ja)
AT (1) ATE415390T1 (ja)
AU (1) AU2004218180B2 (ja)
CA (1) CA2517083A1 (ja)
CY (1) CY1108837T1 (ja)
DE (1) DE602004017966D1 (ja)
DK (1) DK1603877T3 (ja)
ES (1) ES2316968T3 (ja)
PL (1) PL1603877T3 (ja)
PT (1) PT1603877E (ja)
RU (1) RU2330020C2 (ja)
SI (1) SI1603877T1 (ja)
UA (1) UA81464C2 (ja)
WO (1) WO2004078728A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
EP1874724A2 (en) * 2005-04-22 2008-01-09 Merck & Co., Inc. Phenyl ethyne compounds
WO2007035823A2 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Molecular Neuroimaging, Llc Partial mglur5 antagonists and methods of use thereof
DE102005062987A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2272509A1 (en) * 2006-09-11 2011-01-12 Novartis AG New Uses of metabotropic glutamate receptors
KR20140018286A (ko) 2011-03-18 2014-02-12 노파르티스 아게 파킨슨병에서의 도파민 유발 이상운동증에서 사용하기 위한 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 활성화제 및 mGluR5 길항제의 조합물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003502272A (ja) * 1998-02-06 2003-01-21 アムジエン・インコーポレーテツド 神経ペプチドｙ受容体拮抗薬としての二環式ピリジンおよびピリミジン誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6028963A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Takeda Chem Ind Ltd 置換ビニル誘導体
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
DE10009000A1 (de) 2000-02-25 2001-08-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
DK1349839T3 (da) 2000-12-04 2005-06-06 Hoffmann La Roche Phenylethenyl- eller phenylethinylderivater som glutamatraceptorantagonister

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003502272A (ja) * 1998-02-06 2003-01-21 アムジエン・インコーポレーテツド 神経ペプチドｙ受容体拮抗薬としての二環式ピリジンおよびピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004218180A1 (en) 2004-09-16
CA2517083A1 (en) 2004-09-16
US20080004316A1 (en) 2008-01-03
AU2004218180B2 (en) 2009-11-12
EP2028180A1 (en) 2009-02-25
CY1108837T1 (el) 2014-07-02
US7205411B2 (en) 2007-04-17
DE602004017966D1 (de) 2009-01-08
EP1603877A1 (en) 2005-12-14
WO2004078728A1 (en) 2004-09-16
EP1603877B1 (en) 2008-11-26
RU2330020C2 (ru) 2008-07-27
US20060030601A1 (en) 2006-02-09
PT1603877E (pt) 2009-02-11
ATE415390T1 (de) 2008-12-15
ES2316968T3 (es) 2009-04-16
SI1603877T1 (sl) 2009-04-30
DK1603877T3 (da) 2009-03-09
PL1603877T3 (pl) 2009-05-29
UA81464C2 (en) 2008-01-10
RU2005130647A (ru) 2006-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1765795B1 (en) Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2014300673B2 (en) Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
EP3154954B1 (en) Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof
JP2002525366A (ja) ピリミドン誘導体
JP2009280587A (ja) セロトニン５ｈｔ−２レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストとしてのピペラジニルピラジン化合物
JP2004508357A (ja) キノリンおよびキナゾリン誘導体
JP2009023986A (ja) 抗癌剤としてのビアリール誘導体
JP5002592B2 (ja) うつ病およびストレス疾患のためのアジノンおよびジアジノンｖ３阻害剤
JP2002508780A (ja) 新規な化合物
JP2002503244A (ja) Ｇａｂａ▲下ａ▼アルファ２／３リガンドとしての置換１ｈ−ピリジニル−２−オン
US20080004316A1 (en) Novel aminopyridine derivatives as mGluR5 antagonists
WO2009156339A1 (en) Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
WO2011072691A1 (en) Pyridone derivatives as nk3 antagonists
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
JP2001520224A (ja) ２−置換１，２−ベンジイソチアゾール誘導体およびそのセロトニン拮抗薬（５−ｈｔ１ａ、５−ｈｔ１ｂ、５−ｈｔ１ｄ）としての使用
HK1128918A (en) Novel aminopyridine derivatives as mglur5 antagonists
TW201315731A (zh) 菸鹼乙醯膽鹼受體之新穎正向異位調節劑
JPH11130756A (ja) ７−アリールキノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
JPH07215954A (ja) 新規ベンゾチアジアジン化合物
OA17657A (en) Heteroaromatic compounds and their use as Dopamine DI ligands
HK1101178B (en) Alkynyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070313

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070529

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100727

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101021

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101028

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110405