JP2006505584A - ピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉ：
【化１】

で表されるピラゾール化合物の製造方法に関する。

Description

本発明は、構造式Ｉで表される化合物の製造方法を提供する。

本発明の製造方法は、式ＩＩＩで表される未置換もしくは置換されたフェニルヒドラジン塩、または未置換もしくは置換されたピリジンヒドラジン塩（塩酸塩ＩＩＩＡのような）を、塩基を用いて、遊離のフェニルヒドラジンＩＩＩ’または遊離のピリジルヒドラジンＩＩＩに変換することを含む。別途製造法としては、遊離のフェニルヒドラジンＩＩＩ’または遊離のピリジルヒドラジンＩＩＩを出発原料に用いてもよい。次いで、この遊離のフェニルヒドラジンＩＩＩ’または遊離のピリジルヒドラジンＩＩＩは、アクリロニトリルと反応させて、式Ｉで表される未置換もしくは置換されたフェニルピラゾール、または未置換もしくは置換されたピリジルピラゾールとすることができる。式Ｉのピラゾールは酸処理して、一般式ＩＣ（式中、Ｘ^ａ はＣＨ、ＣＲ^１、ＣＲ^２または窒素である）のピラゾール塩とすることができる。

反応式Ａは、式Ｉで表されるピラゾールの製造、および式ＩＣで示される塩の製造を説明している。式ＩＣ中、Ｘ^ａ はＣＨ、ＣＲ^１、ＣＲ^２または窒素原子である。

ピラゾールＩまたはピラゾール塩ＩＣを、式ＩＶで表されるスピロラクトンと反応させることにより、一般式ＩＩのスピロラクトンアミド類が得られる。

本発明は、一般式Ｉのピラゾールの製造方法に関する。

式Ｉの化合物は、式ＩＩのスピロラクトン化合物の製造に有用な中間体である。

式ＩＩの化合物は、過食症、肥満もしくは糖尿病を治療するためのＮＰＹ５拮抗薬としての用途とともに、米国特許Ｎｏ．６，３３５，３４５（引用することにより、その内容はそっくりそのまま本願明細書に包含される）およびＷＯ０１／１４３７６（３／０２／０１に公開）に開示されている。式ＩＩの化合物は、また、ＮＰＹに関連した様々な疾病を治療するための医薬としても有用である。そのような疾患としては、以下の疾患に限定されるものではないが、高血圧、腎臓病、心臓病、血管れん縮、動脈硬化などの循環器系疾患；過食症、うつ病、不安、発作、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状などの中枢神経系疾患；肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高コレステロール血症、高脂血症などの代謝性疾患；性および生殖機能不全、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患および緑内障などが含まれる。

米国特許Ｎｏ．６，３３５，３４５（引用することにより、その内容はそっくりそのまま本願明細書に包含される）およびＷＯ０１／１４３７６は、式ＩＩの化合物を製造する方法を記載している。
フェニルヒドラジンと２−クロロ−アクリロニトリル、３−クロロアクリロニトリル、２，３−ジクロロ−プロパンニトリルまたは２，３−ジブロモプロパンニトリルとを反応させることによる１−フェニルピラゾール−３−アミンの製造方法が、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリィ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９巻，１２６５および１２６７頁（１９８２）に記載されている。しかしながら、２−クロロ−アクリロニトリル、２，３−ジクロロ−プロパンニトリルおよび２，３−ジブロ−モプロパンニトリルを用いる反応では、１−フェニルピラゾール−３−アミンの収率は非常に低い。さらに、３−クロロ−アクリロニトリルの出発原料は、製造するのが非常に困難である。

本発明によれば、以下の工程：
（ａ）ヒドラジン溶液を製造する工程；
（ｂ）工程（ａ）のヒドラジン溶液に
式Ｖ：

［式中、Ｒ^３は、
（１）低級アルキル基、
（２）アリール基、および
（３）−ＣＨ_２−アリール基、
からなる群より選択される］
の化合物を加えて混合物を得る工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を約５０℃から約１００℃に加熱する工程；
からなることを特徴とする、
式Ｉ’

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ（低級）アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニルから成る群から選択され、そして、Ａｒ^２は
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
からなる群から選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基；
からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される］で表される化合物、またはその塩、水和物もしくは結晶多形を製造する方法が提供される。

本発明の１つの実施態様において、工程（ａ）のヒドラジン溶液は、式ＩＩＩ’

で表される化合物を溶媒に溶かすことによって製造される。
この実施態様の具体例として、溶媒は、
（ａ）Ｃ１−４ アルコール；
（ｂ）トルエン；
（ｃ）テトラヒドロフラン；および
（ｄ）ジメチルホルムアミド、
からなる群、またはそれらの混合物から選択される。
この具体例の一例として、溶媒はエタノールである。別の一例として、溶媒はトルエン−エタノールである。

本発明の別の実施態様では、工程（ａ）のヒドラジン溶液は、式ＩＩＩ’

で表される化合物の塩を溶媒中、塩基で処理することによって製造される。
この実施態様のひとつの具体例として、溶媒は、
（ａ）Ｃ１−４アルコール；
（ｂ）トルエン；
（ｃ）テトラヒドロフラン；および
（ｄ）ジメチルホルムアミド、
からなる群、またはそれらの混合物から選択される。
この具体例の一例として、溶媒はエタノールである。この具体例の別の一例では、溶媒はトルエン−エタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールである。
この実施態様の別の具体例としては、式ＩＩＩ’の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、二臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩および硫酸塩からなる群より選択される。この具体例の一例として、式ＩＩＩ’の化合物の塩は、塩酸塩である。

この実施態様の別の具体例では、塩基は、
（ａ）ナトリウムエトキシド、
（ｂ）ナトリウムメトキシド、
（ｃ）低級アルキルアミン、
（ｄ）１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン、
（ｅ）カリウムｔ−ブトキシド、および
（ｆ）水酸化ナトリウム
からなる群より選択される。
この具体例の一例として、塩基はナトリウムエトキシドである。

別の実施態様においては、Ｒ^３は低級アルキル基からなる群より選択される。この実施態様のひとつの具体例として、Ｒ^３は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、および−Ｃ（ＣＨ_３）からなる群から選ばれる。この具体例の一例として、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。
本発明の別の実施態様では、工程（ｂ）において、ヒドラジンの量に対する式Ｖの化合物の量は、好ましくは、モル比で約０．８ないし１．８である。

本発明の別の実施態様では、工程（ｃ）は約２ないし４８時間、好ましくは約４ないし４８時間熟成される。この実施態様のひとつの具体例として、工程（ｃ）は約２ないし３０時間、好ましくは１０ないし３０時間の間、熟成される。
本発明の別の実施態様では、方法は、式Ｉ’の化合物を単離する工程（ｄ）をさらに含む。

本発明の別の実施態様では、Ｒ^１ およびＲ^２は、独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルキル基、
（４）ハロ（低級）アルキル基、
（５）低級アルケニル基、
（６）低級アルカノイル基
（７）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（８）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群から選択され、そして
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
からなる群より選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基
からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される。

この実施態様の具体例としては、Ｒ^１は水素原子であり、Ｒ^２は、
（１）水素原子、
（２）２−フルオロ基、
（３）３−フルオロ基、
（４）４−フルオロ基、
（５）５−フルオロ基、
（６）２−クロロ基、
（７）３−クロロ基、
（８）４−クロロ基、
（９）２−ジフルオロメトキシ基、
（１０）３−ジフルオロメトキシ基、
（１１）２−メチル基、
（１２）２−ピリジル基、
（１３）２−キノリル基、および
（１４）３−キノリル基
からなる群より選択される。
この実施態様の具体例としては、Ｒ^１は水素原子であり、Ｒ^２は
（１）水素原子、
（２）２−フルオロ基、
（３）３−フルオロ基、および
（４）４−フルオロ基
からなる群より選択される。

この実施態様の具体例としては、Ｒ^１およびＲ^２はともに、水素原子である。
この実施態様の一例では、Ｒ^１は水素原子で、Ｒ^２は２−フルオロ基である。
さらに、この実施態様の一例では、Ｒ^１は水素原子で、Ｒ^２は４−フルオロ基である。

本発明の別の実施態様では、該製造方法はさらに式Ｉ’

で表される化合物を酸で処理して塩を得る工程（ｅ）を含む。
この実施態様の具体例としては、工程（ｅ）の酸としては、酢酸、シュウ酸、臭化水素酸、塩酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ベンゼンスルホン酸、およびメタンスルホン酸、もしくはそれらの混合物から選択される。
この具体例の一例としては、工程（ｅ）の酸は、酢酸、シュウ酸、塩酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、およびベンゼンスルホン酸、もしくはそれらの混合物から選択される。
この具体例の別の例として、工程（ｅ）の酸は、塩酸である。
さらに、この具体例の別の例として、工程（ｅ）の酸は、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物である。

この実施態様の別の具体例として、製造される塩は、式ＩＡ’

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ（低級）アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群より選択され、
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
からなる基より選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基
からなる群から選択された置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される］で表されるｐ−トルエンスルホン酸塩、またはその水和物もしくは結晶多形である。

さらに、この実施態様の別の具体例として、製造される塩は、式ＩＢ’

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ（低級）アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群より選択され、
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
からなる基から選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基
からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される］で表される塩酸塩、またはその水和物もしくは結晶多形である。

また、本発明によれば、式ＩＡ’

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ（低級）アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で置換されていても良い低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群より選択され、
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
からなる基より選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基、
からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される］で表される化合物、またはその水和物もしくは結晶多形を製造することができる。

また、本発明によれば、式ＩＢ’

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ（低級）アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で置換されていても良い低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群から選択され、
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
からなる群より選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基
からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される］で表される化合物、またはその水和物もしくは結晶多形を製造することができる。

また、本発明によれば、以下の工程：
（ａ）ヒドラジン溶液を製造する工程；
（ｂ）工程（ａ）のヒドラジン溶液に式Ｖ

［式中、Ｒ^３は
（１）低級アルキル基、
（２）アリール基、および
（３）−ＣＨ_２−アリール基、
からなる群から選択される］で表される化合物を加え、混合物を得る工程；および
（ｃ）工程（ｂ）の混合物を約５０℃ないし約１００℃の温度に加熱する工程；
からなることを特徴とする、
式Ｉ

［式中、Ｘ^ａはＣＨ、ＣＲ^１、ＣＲ^２または窒素原子である；
Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ（低級）アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群より選択され、
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
からなる群から選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基；
からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択される］で表される化合物、またはその塩、水和物もしくは結晶多形の製造方法が提供される。

本発明のある実施態様において、工程（ａ）のヒドラジン溶液は式ＩＩＩ

で表される化合物を溶媒に溶かすことによって製造される。
この実施態様のひとつの具体例として、溶媒は、
（ａ）Ｃ_１−４アルコール；
（ｂ）トルエン；
（ｃ）テトラヒドロフラン；および
（ｄ）ジメチルホルムアミド、
からなる群、もしくはそれらの混合物から選択される。
この具体例の一例として、溶媒はエタノールである。別の一例としては、溶媒はｔｅｒｔ−ブタノールまたはトルエン−エタノールである。

本発明の別の実施態様では、工程（ａ）のヒドラジン溶液は、式ＩＩＩ

の化合物の塩を、溶媒中、塩基で処理することによって製造される。
この実施態様のひとつの具体例としては、溶媒は、
（ａ）Ｃ_１−４アルコール；
（ｂ）トルエン；
（ｃ）テトラヒドロフラン；および
（ｄ）ジメチルホルムアミド
からなる群、もしくはそれらの混合物から選ばれる。

この具体例の一例として、溶媒はエタノールである。この具体例の別の一例では、溶媒はｔｅｒｔ−ブタノールである。
この実施態様の別の具体例では、塩基は、
（ａ）ナトリウムエトキシド、
（ｂ）ナトリウムメトキシド、
（ｃ）低級アルキルアミン、
（ｄ）１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン、
（ｅ）カリウムｔ−ブトキシド、および
（ｆ）水酸化ナトリウム
からなる群から選択される。

この具体例の一例としては、塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。
この実施態様の別の具体例としては、式ＩＩＩの化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、二臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。この具体例の一例として、式ＩＩＩの化合物の塩は、塩酸塩である。

別の実施態様では、Ｒ^３は低級アルキル基から成る群から選ばれる。この実施態様のある具体例では、Ｒ^３は、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−(ＣＨ_２)_２ＣＨ_３、−ＣＨ(ＣＨ_３)_２、−(ＣＨ_２)_３ＣＨ_３、および
−Ｃ(ＣＨ_３)_３からなる群から選択される。この具体例の一例として、Ｒ^３は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。
本発明の別の実施態様では、工程（ｂ）における、ヒドラジンの量に対する式Ｖの化合物の量は、好ましくはモル比で約０．８ないし１．８である。

本発明の別の実施態様では、工程（ｃ）は約２時間ないし４８時間の間、熟成される。この実施態様の具体例として、工程（ｃ）は約２時間ないし５時間、熟成される。
本発明の別の実施態様では、製造方法はさらに式Ｉの化合物を単離する工程（ｄ）を含む。

本発明の別の実施態様では、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）低級アルキル基、
（４）ハロ（低級）アルキル基、
（５）低級アルケニル基、
（６）低級アルカノイル基、
（７）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（８）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基から成る群から選ばれ、
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
から成る群より選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基
から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい）
からなる群より選択される。

この実施態様の一つの具体例として、Ｒ^１は水素原子であり、Ｒ^２は、
（１）水素原子、
（２）２−フルオロ基、
（３）３−フルオロ基、
（４）４−フルオロ基、
（５）５−フルオロ基、
（６）２−クロロ基、
（７) ３−クロロ基、
（８）４−クロロ基、
（９）２−ジフルオロメトキシ基、
（１０）３−ジフルオロメトキシ基、
（１１）２−メチル基、
（１２）２−ピリジル基、
（１３）２−キノリル基、および
（１４）３−キノリル基
からなる群より選択される。

この具体例の一例として、Ｒ^１は水素原子であり、Ｒ^２は、
(１) 水素原子、
(２) ２−フルオロ基、
(３) ３−フルオロ基、および
(４) ４−フルオロ基
から成る群より選択される。
この具体例の一例として、Ｒ^１およびＲ^２は、ともに、水素原子である。
この具体例の別の一例として、Ｒ^１は水素原子であり、Ｒ^２は２−フルオロ基である。
さらに、この具体例の別の一例として、Ｒ^１は水素原子であり、Ｒ^２は４−フルオロ基である。

本発明の別の実施態様として、製造方法は、式Ｉ

で表される化合物を酸で処理して、塩を得る工程（ｅ）をさらに含む。
この実施態様のひとつの具体例として、工程（ｅ）の酸は、酢酸、シュウ酸、臭化水素酸、塩酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ベンゼンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群、もしくはそれらの混合物から選択される。
この具体例の一例として、工程（ｅ）の酸は、酢酸、シュウ酸、塩酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、およびベンゼンスルホン酸からなる群、もしくはそれらの混合物から選ばれる。
この具体例の一例として、工程（ｅ）の酸は、塩酸である。
さらに、この具体例の別の一例では、工程（ｅ）の酸は、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物である。

この実施態様の別の具体例では、製造される塩は、式ＩＡ

［式中、
Ｘ^ａは
ＣＨ、ＣＲ^１、ＣＲ^２または窒素原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ(低級)アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ(低級)アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２
（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群から選択され、
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
からなる群から選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基
からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される］のｐ−トルエンスルホン酸塩、またはその水和物もしくは結晶多形である。

さらに別の、この実施態様の具体例として、製造される塩は、式ＩＢ

［式中、
Ｘ^ａは
ＣＨ、ＣＲ^１、ＣＲ^２または窒素原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ（低級）アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２
（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群から選ばれ、そして、
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基
からなる群より選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基
からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される］で表される塩酸塩、またはその水和物もしくは結晶多形である。

本発明によれば、式ＩＡ

［式中、
Ｘ^ａはＣＨ、ＣＲ^１、ＣＲ^２もしくは窒素であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ（低級）アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニルからなる群から選択され、
Ａｒ^２は
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基
からなる群より選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基
からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される］で表される化合物、またはその水和物もしくは結晶多形もまた製造することができる。

また、本発明によれば、式ＩＢ

［式中、
Ｘ^ａはＣＨ、ＣＲ^１、ＣＲ^２または窒素原子であり；
Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）ニトロ基、
（４）低級アルキル基、
（５）ハロ（低級）アルキル基、
（６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（７）シクロ（低級）アルキル基、
（８）低級アルケニル基、
（９）低級アルコキシ基、
（１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
（１１）低級アルキルチオ基、
（１２）カルボキシル基、
（１３）低級アルカノイル基、
（１４）低級アルコキシカルボニル基、
（１５）オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および
（１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群より選択され、
Ａｒ^２は、
（１）アリール基、および
（２）ヘテロアリール基、
からなる群より選択され、Ａｒ^２は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）低級アルキル基、
（ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
（ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）低級アルコキシ基、
（ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
（ｉ）低級アルキルアミノ基、
（ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
（ｋ）低級アルカノイル基、および
（ｌ）アリール基
から成る群から選択される置換基で置換されていてもよい）からなる群より選択される］で表される化合物または、その水和物もしくは結晶多形も提供される。

また、本発明によれば、式１−３

で表される化合物、またはその水和物もしくは結晶多形も提供される。

また、本発明によれば、式１−４

で表される化合物、またはその水和物もしくは結晶多形も提供される。

また、本発明によれば、式１−４

で表されるｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶も提供される。

また、本発明によれば、２−１の化合物、

またはその水和物もしくは結晶多形が提供される。

また、本発明によれば、化合物２−１

で表される塩酸塩の結晶である化合物も提供される。

本発明の製造方法における化合物は、光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体のような立体異性体や、置換様式に依存する互変異性体を含む。本発明は、組成物中に、化合物のそのような異性体やそれらの混合物の全てを包合することができる。上記化合物の水和物、溶媒和物および結晶多形、およびそれらの使用（本発明の製造方法の中での使用を含む）のすべては本発明の範囲内に包含される。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味する。
「Ｃ_１−４アルコール」は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどを意味する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。

「ハロ（低級）アルキル基」とは、置換可能な、任意の位置で１もしくは２個以上、好ましくは１ないし３個の前記ハロゲン原子で、同一もしくは異なって置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基などが挙げられる。
「ヒドロキシ（低級）アルキル基」とは、置換可能な、任意の位置で、１もしくは２個以上、好ましくは１もしくは２個のヒドロキシ基で、同一もしくは異なって置換された前記低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。

「シクロ（低級）アルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基などが挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基などが挙げられる。

「ハロ（低級）アルコキシ基」とは、置換可能な、任意の位置で１もしくは２個以上、好ましくは１ないし３個の前記ハロゲン原子で、同一もしくは異なって置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基などが挙げられる。
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基などが挙げられる。
「低級アルキルアミン基」とは、炭素数１ないし４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基で、モノ置換、ジ置換またはトリ置換されたアミンを意味し、例えば、 メチルアミン基、エチルアミン基、プロピルアミン基、イソプロピルアミン基、ブチルアミン基、ｓｅｃ−ブチルアミン基、イソブチルアミン基、ｔｅｒｔ−ブチルアミン基、ジメチルアミン基、トリメチルアミン基、ジエチルアミン基、トリエチルアミン基、ジイソプロピルエチルアミン基などが挙げられる。

「低級アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基を含むアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を含むアルコキシカルボニル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「オキソ基と任意に置換される低級アルキレン基」とは、置換可能な、任意の位置で１もしくは２個以上、好ましくは１個のオキソ基で置換されてもよい、炭素数２ないし６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を意味し、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、１−オキソエチレン基、１−オキソトリメチレン基、２−オキソトリメチレン基、１−オキソテトラメチレン基、２−オキソテトラメチレン基などが挙げられる。上記アルキレン基は、Ｒ^１およびＲ^２が互いに結合して形成される。

「アリール基」は、フェニル基、ナフチル基などを包含する。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる同一もしくは異なり、１もしくは２個以上の、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の単環式芳香族複素環基を；または前記単環式芳香族複素環が前記アリール基と縮合した縮合芳香族複素環を；あるいは前記単環式芳香族複素環が、同一もしくは異なる前記単環式芳香族複素環基と互いに縮合した縮合芳香族複素環を意味し、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基などが挙げられる。

「低級アルキルアミノ基」とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基などが挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一もしくは異なる前記低級アルキルでジ置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基などが挙げられる。

一般式Ｉの前記化合物をさらに詳細に開示するために、式Ｉで使用されている様々の記号が、好ましい具体例を用いてさらに詳細に説明される。
「ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で任意に置換されてもよい低級アルキレン基および式−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる群から選ばれる置換基で置換されてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基」とは、未置換の前記アリール基もしくは前記ヘテロアリール基を、または置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基もしくは前記へテロアリール基を意味する。前記置換基は、同一または異なり、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基、および式：−Ｑ−Ａｒ^２で表される基からなる群から選択される、１もしくは２個以上の、好ましくは１もしくは２個の置換基である。

前記置換基としてのハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子などを含む。
前記置換基としての低級アルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを含む。
前記置換基としてのハロ（低級）アルキル基は、好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などを含む。
前記置換基としてのヒドロキシ（低級）アルキル基は、好ましくは、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基などを含む。
前記置換基としてのシクロ（低級）アルキル基は、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基などを含む。
前記置換基としての低級アルケニル基は、好ましくは、ビニル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基などを含む。
前記置換基としての低級アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基などを含む。
前記置換基としてのハロ（低級）アルコキシ基は、好ましくは、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などを含む。

前記置換基としての低級アルキルチオ基は、好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基などを含む。
前記置換基としての低級アルカノイル基は、好ましくは、アセチル基、プロピオニル基などを含む。
前記置換基としてのアルコキシカルボニル基は、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などを含む。
前記置換基としての、オキソ基で任意に置換される低級アルキレン基は、好ましくは、１−オキソテトラメチレンなどを含む。
前記置換基としての−Ｑ−Ａｒ^２の式で表される基において、Ａｒ^２は置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表し、その置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、およびアリール基からなる群より選択され、Ｑは単結合もしくはカルボニル基を表す。

「ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、およびアリール基から成る群から選ばれる置換基で置換されてもよい、アリール基もしくはヘテロアリール基」とは、未置換の前記アリール基または前記ヘテロアリール基を、または置換可能な任意の位置で置換基を有する前記アリール基または前記へテロアリール基を意味する。前記置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロ（低級）アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、およびアリール基からなる群から選ばれる、同一もしくは異なる、１または２個以上の、好ましくは１または２個の置換基である。
前記置換基としてのハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子などを含む。
前記置換基としての低級アルキル基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを含む。

前記置換基としてのハロ（低級）アルキル基は、好ましくは、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基などを含む。
前記置換基としてのヒドロキシ（低級）アルキル基は、好ましくは、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基などを含む。
前記置換基としての低級アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基などを含む。
前記置換基としてのハロ（低級）アルコキシ基は、好ましくは、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などを含む。
前記置換基としての低級アルキルアミノ基は、好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基などを含む。
前記置換基としてのジ低級アルキルアミノ基は、好ましくは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基などを含む。
前記置換基としての低級アルカノイル基は、好ましくは、アセチル基、プロピオニル基などを含む。
前記置換基としてのアリール基は、好ましくは、フェニル基などを含む。

Ａｒ^２の置換基は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ（低級）アルコキシ基などを含む。
Ａｒ^２中のアリール基は、好ましくは、フェニル基などを含み、ヘテロアリール基は、イミダゾリル基、ピリジル基、ベンゾフラニル基、キノリル基などを含む。
したがって、式：−Ｑ−Ａｒ^２の基は、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、３−フルオロメチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−フルオロ−５−メトキシフェニル基、３−フルオロメトキシフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−イミダゾリル基、１−エチル−２−イミダゾリル基、１，２，４−チアジアゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−エチル−４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニル基、５−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、８−キノリル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基などが挙げられ、好ましくは、フェニル基、 ２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ジフルオロメトキシフェニル基、３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、１−エチル−２−イミダゾリル基、２−ピリジル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基、２−キノリル基、３−キノリル基、ベンゾイル基、２−ピリジルカルボニル基などを含む。

式Ｉで表される化合物の塩は、式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物に限定はされず、薬学的に許容される通常の塩を意味し、例えば、化合物がカルボキシル基を有する時はカルボキシル基に付加した塩基付加塩であり、または化合物がアミノ基または塩基性の複素環基を有する時は、アミノ基もしくは塩基性の複素環に付加した酸付加塩などである。
塩基付加塩は、アルカリ金属（限定はされないが、ナトリウム、カリウムを含む）；アルカリ土類金属（限定はされないが、カルシウム、マグネシウムを含む）；アンモニウムもしくは有機アミン類（限定はされないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンを含む）などとの塩を含む。
酸付加塩は、無機酸類（限定はされないが、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸を含む）、有機酸類（限定はされないが、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビル酸、トリフルオロ酢酸、酢酸を含む）、スルホン酸類（限定はされないが、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、カンファースルホン酸など）などとの塩を含む。
結晶多形とは、同じ化学物質が異なった結晶構造で存在する能力として定義することができる。その異なった構造は、多形、多形変態もしく多形相と呼ばれる、ピラゾール ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）は少なくとも２つの、溶媒和していない結晶多形、すなわちＡ型およびＢ型で存在することが見出されており、それらは、結晶条件を注意深く制御することによって製造することができる。

以下の反応式および実施例において、様々な試薬の記号および略語は次に示す意味を有する：
ＡｃＯＥｔもしくはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｔＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ＩＰＡＣ：酢酸イソプロピル
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔ−ブトキシド
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：重炭酸ナトリウム
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍｏｌ：モル／リットル
ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＴｓＯＨ．Ｈ_２Ｏ：ｐ−トルエンスルホン酸１水和物

本発明の化合物は、以下の一般反応式で表される製法によって製造され、その一般反応式で表される製法は、本発明のひとつの実施態様を示しており、化合物IIIの２−フルオロフェニル−ヒドラジン塩を化合物Ｖのアクリロニトリルと反応させる。式Ｉのピラゾール化合物、その塩および結晶多形は、実施例１および２に示したように、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１−１）およびエトキシアクリロニトリル（１−２）のような、商業的に利用可能な出発原料から製造される。

〔実施例〕
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）の製造

工程Ａ: １−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１−３）の製造
２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１−１）（５０ｇ；ＪＥＭＣＯ社）の エタノール懸濁液（３００ｍＬ）に、２０重量％ナトリウムエトキシド（２９２．９７ｇ；日本曹達）のエタノール溶液を加えた。それから、室温にて、エトキシアクリロニトリル（１−２）（５３．７６ ｇ；Ｄｅｇｕｓｓａ）を加えた。反応混合物を約８２℃ まで加熱し、２０〜２８時間放置した。反応混合液は室温まで冷却して、そのバッチに、水２５０ｍＬ（５容量部）および６Ｎ塩酸を加え、混合物のｐＨを約２．９から３．１の間に調整した。得られたエタノール水溶液を、２０℃から２５℃の間で、１〜２時間攪拌した。５Ｎ水酸化ナトリウムで溶液により処理し、溶液のｐＨを約６．５から８．０の間に調整した後に、反応混合液をおよそ６００ｍＬ（１２容量部）まで濃縮し、酢酸イソプロピル７５０ｍＬを加えた。分液し、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液２００ｍＬで洗浄した。得られた溶液に、活性炭１．７５ｇ（白鷺Ｐ、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩に対して３．５重量％）を室温にて加えた。１〜２０時間、活性炭処理した後、そのケーキを酢酸イソプロピル２００ｍＬ（２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩の重量％に対して４容量部）で洗浄した。合わせた有機層を、約４１０〜５１０ｍＬ（ピラゾール（１−３）の分析したグラム数に対して、１０〜１２．５容量部）まで濃縮して１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１−３）を得た。

選択シグナル ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）．

化合物（１−３）は、示差走査熱量分析装置（ＤＳＣ）によっても評価された。化合物（１−３）に対するＤＳＣ曲線は、ピーク温度４６．９８℃＋２℃における吸熱により特性づけられた。測定条件は次のとおりである：
装置： ＤＳＣ ２９２０（ティー・エー・インスツルメント社（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））
試料セル：６０ マイクロリットル ハステロイＢ閉鎖セル（カセン・エンジニアリング社（ＫＡＳＥＮ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏ., Ｌｔｄ））
昇温速度：１０℃／分（常温から３００℃）
雰囲気：
内側セル：大気圧
外側セル：大気圧

工程Ｂ： ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）の製造

反応混合液に種晶としてピラゾール ｐ−トルエンスルホン酸塩１０５ｍｇ（ピラゾールの分析したグラム数に対して０．５重量％、ＩＩ型）を加えた。エタノール（６７．２ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２７．０７ｇ（１４２．３２ｍｍｏｌ、ピラゾール（１−３）の分析％に対して１．２当量）を、３時間かけて、工程Ａで得られる化合物（１−３）の溶液に加えた。続いて、１時間かけて酢酸イソプロピル５２．５ｍＬ（ピラゾールの分析したグラム数に対して２．５容量部）を室温で加えた。混合物を約１４ないし１７時間攪拌し、そのバッチを０℃まで冷却し、２時間放置してから濾過した。残渣をエタノール−酢酸イソプロピル８４ｍＬ（１：９）で洗浄し、次いで酢酸イソプロピル８４ｍＬで洗浄し、３０℃で減圧乾燥し、ピラゾール ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）（ＩＩ型結晶）を得た。

選択シグナル：１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．６８（ｂｒｓ，３Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６， ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）

ＩＩ型種結晶の代わりに、Ｉ型種結晶を用い、上記の処理を行うことによりピラゾールｐ−トルエンスルホン酸塩のＩ型結晶を得た。
Ｉ型結晶
得られた１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）（ＩＩ型結晶、１ｇ）をエタノール／メチルｔ−ブチルエーテル２０．１ｍＬ（１：４．５混合物）中で、室温にて２３時間攪拌した。結晶を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）（Ｉ型結晶、９５％)を得た。

ＩＩ型結晶
粗１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１−３）３．４２ ｇ（１８．２９ｍｍｏＬ）のエタノール溶液１３．７ｍＬに、エタノール（１１ｍＬ）に、ｐ−トルエンスルホン酸４．４１ｇ（２３．２ｍｍｏＬ）を含む溶液を加え、さらに、メチルｔ−ブチルエーテル８．６ｍＬを０．５時間かけて、室温にて滴下した。その後、種晶（ピラゾール ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｉ型結晶、ピラゾールの分析したグラム数に対して０．２５重量％）を加え、この温度で０．５時間熟成した。このスラリーに、さらにメチルｔ−ブチルエーテル１０３ｍＬを３時間かけて加え、室温にて１３時間攪拌した。結晶を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル／エタノール２７．４ ｍＬ（９:１）で洗浄して１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）（ＩＩ型結晶、５８％）を得た。

以下の表１、２および３に示す粉末Ｘ線回折分析データは、ＲＩＮＴ１１００（理学インターナショナル社製）によって測定された。分析方法は次の通りである：
Ｘ線の放射源： Ｃｕ、
管電圧： ４０ＫＶ、
管電流： ３０ｍＡ、
単色光分光器： 自動単色分光器、
単受光スリット： ０．６０ｍｍ、
測角器： 広範囲測角器、
走査幅： ０．０２度、
走査速度： ２．００度／分、
発散スリット（ＤＳ）： １度、
回折スリット： １度、
受光スリット（ＲＳ）： ０．１５ミリメーター、
測定温度： 室温。

１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）のＩ型は、表１に示された回折角２θ値の完全なグループによって特性付けられるが、そのような同定には、すべての値は必要ではない。１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）のＩ型は、１４．２〜１４．３°の範囲の回折角シータ値から、同定される。１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）のＩ型は、次に示す回折角シータ値のいずれかにより、あるいは回折角シータ値のグループのどれか一つから、同定することができる：
ａ）１４．２４°；
ｂ）１４．２−１４．３°および２１．６−２１．７°；
ｃ）１４．２−１４．３°，２０．０−２０．１°，および２１．６−２１．７°；
ｄ）１４．２−１４．３°，２０．０−２０．１°，２１．６−２１．７°，および
３１．２−３１．３°；
ｅ）１４．２４°，１４．６ −１４．７°，１５．９°， １６．０−１６．１°，１９．４ −１９．５°，２０．０−２０．１°，２１．６−２１．７°，２２．８−２２．９°，２３°， ２５．６−２５．７°，２５．７°，２８．２°および ３１．２−３１．３°。 さらに、表１の回折角２θ値のそれぞれは、次のように小数点２桁で表される：１４．２４°，１４．６６°，１５．９０°，１６．０２°，１９．４６°，２０．０２°，２１．６８°，２２．８４°，２３．００°，２５．６２°，２５．７０°，２８．２０° および ３１．２４°。

１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）のＩＩ型は、表２に示された回折角２θ値の完全なグループによって特性付けられるが、そのような同定には、すべての値は必要ではない。１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン ｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４)のＩＩ型は、８．６〜８．７°の範囲の回折角シータ値から、同定することができる。１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（１−４）のＩＩ型は、次に示す回折角シータ値のいずれかにより、または回折角シータ値のグループのどれか一つにより、同定することができる：
ａ）８．６８°；
ｂ）８．６−８．７°および１１．９−１２．０°；
ｃ）８．６−８．７°，１１．９−１２．０°，および２０．５−２０．６°；
ｄ）８．６−８．７°，１１．９−１２．０°，２０．５−２０．６°，および２０．６−２０．７°；および
ｅ）８．６−８．７°，１１．９−１２．０°，１５．３−１５．４°，１８．８−１８．９°，２０．５−２０．６°，２０．６−２０．７°，および
２２．５°。 さらに、表２の回折角２θ値のそれぞれは、次のように小数点２桁で表される：８．６８°，１１．９８°， １５．３４°，１８．８２°，２０．５２°，２０．６６°，２２．５０°，および２８．２４°．

化合物（１−４）もまた示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によって、特性付けられる。化合物（１−４）のＤＳＣ曲線は、ピーク温度１４０．２９℃ ＋２℃ における吸熱によって特性づけられる。この際、この曲線は実施例１、工程Ａの化合物（１−３）で行ったのと同じ測定条件の下で得られた。

１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（２−１）の製造
工程Ａ: １−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１−３）の製造

２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１−１）１２．５ｇ（７６．９ｍｍｏｌ，ＪＥＭＣＯ社）のエタノール７５ｍＬ（６容量部）懸濁液に、温度を３０℃未満に保ったまま、２０重量％ナトリウムエトキシド７２．９ｇのエタノール溶液を加えた。その後、エトキシアクリロニトリル１３．４ｇ（１−２）（Ｄｅｇｕｓｓａ）を２５℃にて加えた。反応混合液を３０分かけて約８２℃まで温め、それから２０〜２８時間熟成した。反応混合液を室温まで冷却し、水６２．５ｍＬ（５容量部）および６Ｎ塩酸を３０℃以下に温度を保ったままゆっくりと加え、ｐＨを２．９から３．１の間に調整した。得られた含水エタノール溶液を約２０℃から２５℃の温度で、１〜２時間攪拌し、５Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、ｐＨを６．５から８．０の間に調整した。得られた溶液を４０℃で１５０ｍＬ（１２容量部）まで減圧濃縮し、トルエン１２５ｍＬで２回抽出した。

得られた有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液６２．５ｍＬ（５容量部）で洗浄した。得られた溶液に室温で活性炭４７３．５ｍｇ （白鷺Ｐ、２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩に対して、３．５重量％）を加え、約１５〜２０時間攪拌した。そのケーキ（活性炭）をトルエン４０．９ｍＬ（ピラゾールの分析したグラム数に対して４容量部）にて洗浄した。洗浄液と濾液を合わせて、１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン （１−３）を得た。
選択シグナル：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）．

工程Ｂ： 塩酸塩 （２−１）の製造

１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１−３）１１５ｍＬ （５１．０ｍｇ／ｍＬ，分析値５．８７ｇ（３３．１３ｍｍｏｌ））を含む上記有機層の一部について、溶媒をトルエンからエタノール２９．４ｍＬ（ピラゾール分析に対して５容量部）に変更した。その溶液に、酢酸エチル５．９ｍＬ（ピラゾールの分析で得られたグラム数に対して１容量部）を加え、続いて酢酸エチル中に、４Ｎ塩酸９．１１ｍＬ（３６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む溶液を室温で加えた。その後、１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩２９．４ｍｇ（ピラゾールの分析で得られたグラム数に対して０．５重量％）を種晶として加えた。

得られたスラリーは、室温で１時間熟成し、ついで酢酸エチル８８ｍＬ（ピラゾール分析値に対して１５容量部）を２時間以上かけて室温で滴下して加えた。得られた懸濁液は、室温で１５〜２０時間、熟成した。そのバッチをろ過し、エタノール／酢酸エチル２３．５ｍＬ（１：１０）および酢酸エチル（１１．７ｍＬ）で洗浄し、室温で１５時間、真空乾燥して１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（２−１）を得た。
選択シグナル ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ９．１８（ｂｒｓ，３Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４・Ｈｚ，１Ｈ），７．７３・（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０， ８．０，１．６・Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４２・（ｍ，２Ｈ），７．３６・ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０・（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）

上記粉末Ｘ線回折分析データは、実施例１（工程Ｂ）と同じ条件で測定された。
１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（２−１）は、表３に記載された回折角２θ値の完全なグループによって特性付けられるが、そのような同定には、すべての値は必要ではない。１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（２−１）は、１９．９〜２０．０°の範囲の回折角シータ値で同定することができる。１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（２−１）は、次に示す回折角シータ値のいずれかにより、あるいは回折角シータ値のいずれかのグループにより、同定することができる：
（ａ）１９．９４°；
（ｂ）１０．９−１１．０°，１９．９−２０．０°，および２４．６−２４．７°；および
（ｃ）１０．９−１１．０°，１９．４°，１９．９−２０．０°，２２．０−２２．１°，２３．６−２３．７°，２４．６−２４．７°および２７．６°。 さらに、表３の２θ角値は、それぞれ次のように小数点２桁で表される： １０．９２°、１９．４０°、１９．９４°、２２．０８°、２３．６８°、２４．６８°および
２７．６０°。

化合物（２−１）もまた示差走査熱量分析（ＤＳＣ）によって、特性付けられる。化合物（２−１）のＤＳＣ曲線は、ピーク温度１４５．６５℃ ＋２℃における吸熱によって特性づけられる。ここで、この曲線は、実施例１の工程Ａの化合物（１−３）に対してと同じ測定条件の下で得られた。

１−（２−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３−２）の製造

フェニルヒドラジン塩酸塩（３−１）１．０ｇ（ＴＣＩ社製）のエタノール懸濁液５ｍＬに、温度を３０℃未満に保ったまま、ナトリウムエトキシドの２１重量％エタノール溶液７．２３ｍＬを加え、その後２５℃でエトキシアクリロニトリル（１−２）１．３３ｍＬ（Ａｃｒｏｓ社製）を加えた。反応混合液を３０分かけて約８２℃まで加温し、２０時間熟成した後、室温まで冷却した。温度を３０℃以下に保ったまま、水１０ｍＬをゆっくりと反応混合液に加えた。得られた水溶性エタノール溶液をメチルｔ−ブチルエーテル２０ｍＬで抽出し、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液５ｍＬで洗浄した。得られらた溶液に室温で活性炭５ｍｇ（白鷺Ｐ）を加え、１時間攪拌した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／エチルアセテート＝２：１）で精製することにより、１−（２−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３−２）を得た。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，２Ｈ）。

別途製法として、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３−２）は、実施例４で示される合成方法によっても製造することができる。

１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの製造（３−２）

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（東京化成社製）１００ｇの熱ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（６５０ ｍＬ）に、フェニルヒドラジン（３−３）（東京化成社製）３９．３６ｍＬを加えた。室温まで冷却した後、メトキシアクリロニトリル（３−４）（東京化成社製）３３．５７ｍＬを滴下して加え、混合液を１５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させて除去した。残渣に水２００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬを加え、分液した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣に５Ｎ塩酸２００ｍＬおよび酢酸エチル５００ｍＬを加え、析出した固体を濾過して除去した。濾液を分液し、有機層を５Ｎ塩酸１００ｍＬで抽出した。水層を合わせて、５Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、溶液のｐＨを約９に調整し、水溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ ＋ ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（和光ゲルＣ−３００、和光純薬工業、酢酸エチル／ヘキサン＝１：９→１：１）で精製し、化合物（３−２）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｓ，２Ｈ）．

１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５−３）の製造

カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（東京化成社製）２．７ｇの熱ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液６０ｍＬに、２−ヒドラジノピリジン（５−１）（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）２．１８ ｇを加えた。室温まで冷却した後、メトキシアクリロニトリル（３−４）（東京化成社製）１．６８ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液１０ｍＬを加え、反応混合物を３時間還流した。反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させて取り除いた。その残渣に水および酢酸エチルを加えた。分液し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（和光ゲルＣ−３００、和光純薬工業、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２→１：１）で精製し、化合物（５−３）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ８．３５−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）。

次に示す１Ｈ−ピラゾール−３−アミン類は、相当するヒドラジンまたはその塩酸塩（東京化成工業、和光純薬工業、関東化学、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙもしくはＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓより供給）を用いて、同様の方法で製造された。
１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，２Ｈ）

１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ７．９０−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．８５−５．７０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）

１−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）

１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）

１−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，４Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，２Ｈ）

１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）

１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）

１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．００−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ）

１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ）

１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．００（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）。

実施例１、２、３、４または５に記載された方法を実質的に用いて、しかしこれらの実施例で用いられた出発原料である３−フルオロフェニルヒドラジンやフェニルヒドラジンを適当なアミン類に置き換えることにより、式Ｉで示される他の置換ピラゾール化合物を製造することができる。
本発明は、ある特定の具体例に関して記述され、説明されてきたが、当業者は様々な変更、修正および置換が、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、なし得ることを理解するであろう。したがって、本発明は次に記載する特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は合理的な範囲で広く解釈されるべきものである。

本発明は、式Ｉのピラゾールの製造方法に関する。

式Ｉの化合物は、式ＩＩのスピロラクトン化合物の製造に有用な中間体である。

また、式ＩＩの化合物は、ＮＰＹに関連した様々な疾病を治療するための医薬としても有用である。そのような疾患としては、以下の疾患に限定されるものではないが、高血圧、腎臓病、心臓病、血管れん縮、動脈硬化などの循環器系疾患；過食症、うつ病、不安、発作、てんかん、痴呆、痛み、アルコール依存症、薬物の断薬に伴う禁断症状などの中枢神経系疾患；肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高コレステロール血症、高脂血症などの代謝性疾患；性および生殖機能不全、消化管系疾患、呼吸器系疾患、炎症性疾患および緑内障などが挙げられる。

Claims (45)

1. 以下の工程：
   （ａ）ヒドラジン溶液を製造する工程；
   （ｂ）工程（ａ）のヒドラジン溶液に
   式Ｖ：
   

   

   （式中、Ｒ^３は
   （１）低級アルキル基、
   （２）アリール基、および
   （３）−ＣＨ_２−アリール基からなる群から選択される）、
   で表される化合物を加えて混合物を得る工程；および
   （ｃ）工程（ｂ）の混合物を約５０℃から約１００℃に加熱する工程；
   からなることを特徴とする、式Ｉ’：
   

   

   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
   （１）水素原子、
   （２）ハロゲン原子、
   （３）ニトロ基、
   （４）低級アルキル基、
   （５）ハロ（低級）アルキル基、
   （６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
   （７）シクロ（低級）アルキル基、
   （８）低級アルケニル基、
   （９）低級アルコキシ基、
   （１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
   （１１）低級アルキルチオ基、
   （１２）カルボキシル基、
   （１３）低級アルカノイル基、
   （１４）低級アルコキシカルボニル基、
   （１５）オキソ基で置換されていても良い低級アルキレン基、および
   （１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群から選ばれ、そして、
   Ａｒ^２は
   （１）アリール基、および
   （２）ヘテロアリール基、
   からなる群より選ばれ、Ａｒ^２は、
   （ａ）ハロゲン原子、
   （ｂ）シアノ基、
   （ｃ）低級アルキル基、
   （ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
   （ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
   （ｆ）ヒドロキシ基、
   （ｇ）低級アルコキシ基、
   （ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
   （ｉ）低級アルキルアミノ基、
   （ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
   （ｋ）低級アルカノイル基、および
   （ｌ）アリール基
   からなる群より選ばれた置換基で置換されていてもよい）
   からなる群より選択される］で表される化合物、またはその塩、水和物もしくは結晶多形を製造する方法。
2. 式ＩＩＩ’：
   

   

   で表される化合物を溶媒に溶かすことによって、工程（ａ）のヒドラジン溶液を製造することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
3. 溶媒が、
   （ａ）Ｃ_１−４アルコール；
   （ｂ）トルエン；
   （ｃ）テトラヒドロフラン；および
   （ｄ）ジメチルホルムアミド；
   からなる群、またはその混合物から選択されることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
4. 溶媒がエタノールであることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
5. 式ＩＩＩ’：
   

   

   で表される化合物の塩を、溶媒中、塩基で処理することにより、工程（ａ）のヒドラジン溶液を製造することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
6. 溶媒が、
   （ａ）Ｃ_１−４アルコール；
   （ｂ）トルエン；
   （ｃ）テトラヒドロフラン；および
   （ｄ）ジメチルホルムアミド；
   からなる群、またはその混合物から選択されることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
7. 溶媒がエタノールであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
8. 式ＩＩＩ’で表される化合物の塩が、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、二臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩および硫酸塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
9. 式ＩＩＩ’で表される化合物の塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
10. 塩基が、
    （ａ）ナトリウムエトキシド
    （ｂ）ナトリウムメトキシド
    （ｃ）低級アルキルアミン
    （ｄ）１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
    （ｅ）カリウムｔ−ブトキシド；および
    （ｆ）水酸化ナトリウム
    からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
11. 塩基がナトリウムエトキシドであることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
12. Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）低級アルキル基、
    （４）ハロ（低級）アルキル基、
    （５）低級アルケニル基、
    （６）低級アルカノイル基、
    （７）オキソ基で置換されていても良い低級アルキレン基、および
    （８）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群から選ばれ、そして、
    Ａｒ^２は
    （１）アリール基、および
    （２）ヘテロアリール基、
    からなる群より選ばれ、Ａｒ^２は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）シアノ基、
    （ｃ）低級アルキル基、
    （ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
    （ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
    （ｆ）ヒドロキシ基、
    （ｇ）低級アルコキシ基、
    （ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
    （ｉ）低級アルキルアミノ基、
    （ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
    （ｋ）低級アルカノイル基、および
    （ｌ）アリール基
    からなる群より選ばれた置換基で置換されていてもよい）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
13. Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が、
    （１）水素原子、
    （２）２−フルオロ基、
    （３）３−フルオロ基、
    （４）４−フルオロ基、
    （５）５−フルオロ基、
    （６）２−クロロ基、
    （７）３−クロロ基、
    （８）４−クロロ基、
    （９）２−ジフルオロメトキシ基、
    （１０）３−ジフルオロメトキシ基、
    （１１）２−メチル基、
    （１２）２−ピリジル基、
    （１３）２−キノリル基、および
    （１４）３−キノリル基
    からなる群から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
14. Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が、
    （１）水素原子、
    （２）２−フルオロ基、
    （３）３−フルオロ基、および
    （４）４−フルオロ基
    からなる群より選択されることを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
15. Ｒ^１およびＲ^２が、ともに水素原子であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
16. Ｒ^１が水素原子で、Ｒ^２が２−フルオロ基であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
17. Ｒ^１が水素原子で、Ｒ^２が４−フルオロ基であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
18. Ｒ³が低級アルキル基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
19. Ｒ^３が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３および−Ｃ（ＣＨ_３）_３からなる群から選択されることを特徴とする請求項１８に記載の製造方法。
20. Ｒ³が、−ＣＨ_２ＣＨ_３であることを特徴とする請求項１９に記載の製造方法。
21. 化合物Ｉ’を単離する工程（ｄ）をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
22. 化合物Ｉ’を酸で処理して塩を形成する工程（ｅ）をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
23. 工程（ｅ）の酸が、酢酸、シュウ酸、臭化水素酸、塩酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸、もしくはそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。
24. 工程（ｅ）の酸が、酢酸、シュウ酸、塩酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸水和物、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物、もしくはそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２３に記載の製造方法。
25. 工程（ｅ）の酸が、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物であることを特徴とする請求項２４に記載の製造方法。
26. 工程（ｅ）の酸が、塩酸であることを特徴とする請求項２４に記載の製造方法。
27. 式１−４：
    

    

    で表される化合物、またはその水和物もしくは結晶多形。
28. 式１−４：
    

    

    で表されるトルエンスルホン酸塩の結晶であることを特徴とする化合物。
29. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、１４．２〜１４．３度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
30. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、１４．２４度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
31. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、１４．２〜１４．３度、および２１．６〜２１．７度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
32. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、１４．２〜１４．３度、２０．０〜２０．１度、および２１．６〜２１．７度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
33. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、８．６〜８．７度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
34. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、８．６８度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
35. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、８．６〜８．７度、および１１．９〜１２．０度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
36. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、８．６〜８．７度、１１．９〜１２．０度、および２０．５〜２０．６度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項２８に記載の化合物。
37. 式２−１：
    

    

    で表される化合物、またはその水和物もしくは結晶多形。
38. 式２−１：
    

    

    で表される塩酸塩の結晶である化合物。
39. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、１９．９〜２０．０度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
40. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、１９．９４度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
41. Ｃｕ放射線により得られた粉末Ｘ線回折パターンが、１０．９〜１１．０度、１９．９〜２０．０度、および２４．６〜２４．７度の回折角２θ値を含むことを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
42. 以下の工程：
    （ａ）ヒドラジン溶液を製造する工程；
    （ｂ）工程(ａ)のヒドラジン溶液に
    式Ｖ：
    

    

    （式中、Ｒ^３は
    （１）低級アルキル基、
    （２）アリール基、および
    （３）−ＣＨ_２−アリール基からなる群より選択される）
    で表される化合物を加えて混合物を得る工程；および
    （ｃ）工程（ｂ）の混合物を約５０℃から約１００℃に加熱する工程；
    からなることを特徴とする、
    式Ｉ：
    

    

    ［式中、Ｘ_ａは、ＣＨ、ＣＲ^１、ＣＲ^２、または窒素原子であり；
    Ｒ^１およびＲ^２は、ともに独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）ニトロ基、
    （４）低級アルキル基、
    （５）ハロ（低級）アルキル基、
    （６）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
    （７）シクロ（低級）アルキル基、
    （８）低級アルケニル基、
    （９）低級アルコキシ基、
    （１０）ハロ（低級）アルコキシ基、
    （１１）低級アルキルチオ基、
    （１２）カルボキシル基、
    （１３）低級アルカノイル基、
    （１４）低級アルコキシカルボニル基、
    （１５）オキソ基で置換されていても良い低級アルキレン基、および
    （１６）−Ｑ−Ａｒ^２（式中、Ｑは単結合およびカルボニル基からなる群から選ばれ、そして、Ａｒ^２は
    （１）アリール基、および
    （２）ヘテロアリール基、
    からなる群から選ばれ、Ａｒ^２は、
    （ａ）ハロゲン原子、
    （ｂ）シアノ基、
    （ｃ）低級アルキル基、
    （ｄ）ハロ（低級）アルキル基、
    （ｅ）ヒドロキシ（低級）アルキル基、
    （ｆ）ヒドロキシ基、
    （ｇ）低級アルコキシ基、
    （ｈ）ハロ（低級）アルコキシ基、
    （ｉ）低級アルキルアミノ基、
    （ｊ）ジ低級アルキルアミノ基、
    （ｋ）低級アルカノイル基、および
    （ｌ）アリール基
    からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい）
    からなる群から選択される］で表される化合物、またはその塩、水和物もしくは結晶多形の製造方法。
43. 式ＩＩＩ：
    

    

    で表される塩の化合物を、溶媒中、塩基で処理することにより、工程（ａ）のヒドラジン溶液を製造することを特徴とする請求項４２に記載の製造方法。
44. 塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、溶媒がｔｅｒｔ−ブタノールであることを特徴とする請求項４３に記載の製造方法。
45. 式Ｉ：
    

    

    で表される化合物を酸で処理して塩を形成する工程（ｅ）をさらに含むことを特徴とする請求項４２に記載の製造方法。