JP2006505578A

JP2006505578A - 神経弛緩活性を有する５−（２−（４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オンのアシル誘導体

Info

Publication number: JP2006505578A
Application number: JP2004546256A
Authority: JP
Inventors: ノリス，ティモシー; コロン−クルーズ，ロベルト
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2002-10-24
Filing date: 2003-10-13
Publication date: 2006-02-16
Also published as: AU2003269331A1; DK1556378T3; NO20052475D0; ATE383357T1; DE60318602D1; ES2297200T3; NZ566615A; NO20052475L; BR0315516A; CN100340557C; WO2004037819A1; PL376721A1; MXPA05002734A; PT1556378E; EP1556378B1; US7019009B2; CY1107300T1; TW200418850A; ZA200502109B; KR20050065618A

Abstract

５−（２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンのプロドラッグとしてのアシル誘導体および薬学的に許容可能な酸付加塩を製造するための方法、および抗精神病薬としての使用方法。

Description

発明の詳細な説明

背景技術
本発明は、化合物５−（２−（４−（１，２ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（以下、ジプラシドンという）のアシル誘導体であるプロドラッグ、その薬学的に許容可能な酸付加塩、それらの製造のための方法、およびそれらの使用方法に関する。本発明の化合物は、神経弛緩活性を有し、従って抗精神病薬として有用である。

米国特許第５，９３５，９６０号は、ジプラシドンのプロドラッグとしての化合物１−［２−（６−クロロ−２，３，ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル］−４−［イミノ（２−メルカプトフェニル）メチル］ピペラジンを開示している。

米国特許第５，３１２，９２５号は、ジプラシドンの一水和塩酸塩、その製造のための方法、その医薬組成物、および精神病性障害を治療する方法を開示している。
米国特許第５，２０６，３６６号は、ジプラシドンを製造するための塩基水溶液（aqueous based）法を開示している。上述の米国特許の各々は、参照によりその全体が本明細書により組み込まれる。

米国特許第５，９３５，９６０号米国特許第５，３１２，９２５号米国特許第５，２０６，３６６号

発明の要旨
本発明は、式：

の新規な化合物、およびその薬学的に許容可能な酸付加塩に関する（式中、Ｒ^１は、水素、メチル, エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルからなる群から選択され、そしてｎは、１〜５の整数である）。

式 I の化合物の好ましい薬学的に許容可能な酸付加塩は、塩化物、メシル酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、および硫酸塩からなる群から選択される。最も好ましい塩は、塩酸塩である。

化合物 I の好ましいサブグループは、Ｒ^１がメチル、エチル、イソブチルおよびデシルからなる群から選択され、そしてｎが２であるサブグループである。
本発明により製造され得る最も好ましい化合物は、４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩である。

本発明は、式：

の化合物を製造するための方法であって、
式：

の化合物を塩基と反応させることを含む方法にも関する。本発明によると、式 II の化合物は、式：

の化合物を、濃塩酸の存在下で式：Ｒ^１−ＯＨのアルコールと反応させることにより製造され得る（式中、ＭはＢａまたはＣａであり；Ｒ^１は、水素およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から選択される）。

本発明によると、化合物 III は、式：

（式中、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ｎは１〜１０の整数である）の化合物を、式：Ｍ（ＯＨ）_２を有する無機塩基と反応させることにより製造されうる。ＭはＢａまたはＣａである。

本発明によると、式 IV の化合物は、式：

の化合物を、式：Ｒ^２Ｏ_２Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^２（式中、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ｎは１〜５である）を有する酸無水物アシル化剤と反応させることにより製造され得る。

式 I の化合物を製造するための方法において、好ましい塩基は、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属、炭酸塩、Ｃ_１〜Ｃ_６トリアルキルアミンのような第三アミン、およびピリジン、ルチジンまたはピコリンのようなヘテロ環弱塩基からなる群から選択される。最も好ましい塩基は、炭酸水素ナトリウムの水溶液である。

アルコールＲ^１−ＯＨ中のＲ^１は、Ｃ−１〜Ｃ−１０アルキルからなる群から選択される。アルコールＲ^１−ＯＨ中の好ましいＲ^１は、メチル、エチルおよびイソブチルからなる群から選択される。最も好ましい態様においては、Ｒ^１はエチルである。

式IV を有するジアシル化化合物の、式 III のモノアシル化アルカリ土類金属塩への加水分解的変換は、高温で、水酸化アルカリ土類金属の存在下、水および不活性な水混和性の有機溶媒の中で行なわれる。好ましい水酸化アルカリ土類金属は、水酸化カルシウムまたは水酸化バリウムである。好ましい温度は、約４５℃〜約８０℃であり、好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アルキルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および約５０℃〜２００℃の範囲の沸点を有する他の非プロトン性溶媒またはエーテルからなる群から選択される。最も好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。

式III を有するバリウムまたはカルシウム塩は、本発明のアシル誘導体の製造における有用な中間体である。ｎが２である好ましい態様において、そのアシル誘導体は、スクシニル誘導体であり、塩はカルシウム塩である。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸バリウム塩、
最も好ましい態様において、式 III を有する化合物は、４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸カルシウム塩である。

式 IV の化合物は、本発明のアシル誘導体の製造において有用な中間体である。好ましくは、ｎは２であり、Ｒ^１はＣ_２〜Ｃ_４アルキルである。
最も好ましい態様において、式 IV を有する化合物は、コハク酸５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１−（３−エトキシカルボニルプロピオニル）−１Ｈ−インドイル−２−イルエステルエチルエステルである。

無機塩基Ｍ（ＯＨ）_２は、化合物 IV と、水混和性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で反応する。
式：Ｍ（ＯＨ）_２を有する好ましい塩基は、ＭがＣａまたはＢａである塩基である。最も好ましい塩基は、水酸化カルシウムである。

好ましいアシル化剤は、式：

（式中、Ｒ^２はエチルである）の無水脂肪族酸アシル化剤である。
アシル化は、無水塩化メチレン中で、有機塩基および臭化マグネシウムのジエチルエーテル付加体の存在下で行なう。

好ましい態様においては、有機塩基はトリエチルアミンである。
本発明のジプラシドンプロドラッグについての有効な投与量は、意図される投与経路、治療される適応症、および患者の年齢および体重のような他の要素に依存する。次の投与量範囲においては、用語「ｍｇＡ」とは、プロドラッグの遊離塩基のミリグラムのことをいう。経口投与のための推奨される範囲は、６〜４００ｍｇＡ／日、好ましくは５０〜２５０ｍｇＡ／日であり、より好ましくは５０〜１００ｍｇＡ／日である。注射のような非経口投与のための推奨される範囲は、３．０ｍｇＡ／日〜２００ｍｇＡ／日であり、好ましくは６．０〜１００ｍｇＡ／日である。

発明の詳しい説明
ジプラシドンのアシル誘導体は、下記のスキーム１中に示されている方法により合成される。スキーム１中のＲ^１およびＲ^２およびｎは、式 I、II および IV に関連して上記に定義されている。式 III に関する金属イオンＭ^＋２は、Ｃａ^＋２またはＢａ^＋２である。

ジプラシドン（V）は、Yamada et al., Tetrahedron Letters, 43, 647, (2002) の方法に従って、臭化マグネシウムジエチルエーテル付加化合物およびトリエチルアミンの存在下、完全に無水の条件下で、アシル酸無水物 VI にて、（インドール環の）１−窒素および２−酸素位の両方でアシル化される。この方法を用いてジアシル化生成物を得ることは驚くべきことであった。なぜなら、Yamada に従う無水ピバリン酸でのオキシインドールのアシル化は、ＨまたはＯ原子におけるモノ置換しか生じなかったからである。

アシル化反応において用いられる酸無水物は、スキーム２に従って製造される。

スキーム２によると、選択された塩化アシルが、無水塩化メチレン中での水酸化ナトリウムペレットとの反応により自己縮合して所望の酸無水物を形成する。スキーム１におけるアシル化工程は、２つの異なる付加工程において行なわれる。塩化メチレン中の酸無水物溶液は、無水テトラヒドロフラン中のジプラシドン溶液と、臭化マグネシウムジエチルエーテル付加化合物（ＭｇＢｒ_２・Ｅｔ_２Ｏ）の溶液と、無水ジクロロメタン中のトリエチルアミンとの組合せから予め調製された溶液へ、窒素下で加えられた。反応温度は、約０℃〜約２５℃の範囲に制御された。

次いで、対応するジアシル化生成物 IV を、水性テトラヒドロフラン中で、水酸化カルシウムまたはバリウムにて加水分解して、２−オキソ位のアシル基を選択的に除去し、そして残りのエステルを加水分解して、対応するカルシウムまたはバリウム塩（III）を得た。この塩はろ過により分離した。

Ｍ^＋２がＣａまたはＢａカチオンである式 III の化合物は新規な化合物であり、これら化合物は、スキーム３に従って、選択された条件下で加水分解されて化合物II、VI または VII を与え得る。

スキーム３を参照すると、化合物 III の、選択されたアルコールＲ^１ＯＨとの塩酸中での反応により、ハーフエステル塩酸塩（II）の化学形態のジプラシドンのアシル誘導体が得られる。

場合により、化合物 III を、水および塩酸と反応させて、両性イオン VI または塩酸塩 VII の形態のカルボン酸を得ることができる。
ジプラシドンのプロドラッグは、神経弛緩剤として投与され得る。ヒト患者への投与は単独でもよいし、好ましくは、標準的薬学プラクティスに従い、医薬組成物において薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組合せたものでもよい。ジプラシドンのプロドラッグは、経口投与してもよいし、静脈内または筋肉内投与を包含する非経口投与をしてもよい。適する薬学的担体には、固体希釈剤または充填剤、および滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が含まれる。従って、医薬組成物は、錠剤、粉末剤、ロゼンジ剤、シロップ剤および注射可能な溶液のような種々の投与形態で容易に投与される。これら医薬組成物は、望まれる場合には、着香料、結合剤および賦形剤のような追加の成分を含有してもよい。従って、経口投与の目的のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する錠剤が、デンプン、アルギン酸、および一定の複合シリケートのような種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアのような結合剤と共に用いられ得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤がしばしば錠剤化の目的のために有用である。類似のタイプの固体組成物も、軟または硬充填（filled）ゼラチンカプセルへの充填剤として用いられ得る。このための好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール類が含まれる。経口投与のために水性懸濁液剤またはエリキシル剤が望まれる場合には、その中の必須の活性成分は、種々の甘味料または着香料、着色剤または染料と、および望まれる場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組合せのような希釈剤と共に、乳化剤または懸濁化剤と組合せてもよい。

本発明のジプラシドンプロドラッグの有効な投与量は、意図される投与経路、治療される適応症、および患者の年齢および体重のような他の要素に依存する。次の投与量範囲において、用語「ｍｇＡ」は、プロドラッグの遊離塩基のミリグラムのことをいう。経口投与のための推奨される範囲は、６〜４００ｍｇＡ／日、好ましくは５０〜２５０ｍｇＡ／日、より好ましくは５０〜１００ｍｇＡ／日である。注射のような非経口投与のための推奨される範囲は、３．０ｍｇＡ／日〜２００ｍｇＡ／日であり、好ましくは６．０〜１００ｍｇＡ／日である。

ジプラシドンと比較したそれらの改善された水における溶解性のため、本発明のプロドラッグは、非経口薬物として製剤され得る。別の利点として、本発明プロドラッグは、体内でゆっくりと加水分解され；従って、長時間に渡って徐々に患者系内へジプラシドンを放出する。このより遅い速度の利用可能性の結果として、患者への投与の頻度が望ましく減じられる。非経口投与のために、ゴマもしくはラッカセイ油、水性プロピレングリコール中の、または滅菌水溶液中の、ジプラシドンのプロドラッグの溶液または懸濁液が用いられ得る。このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、先ず十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これら特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。用いれる滅菌水性媒質は、当業者に知られている標準的手法により全て容易に入手できる。

ジプラシドンのプロドラッグの有効な投与量は、一般に知られているように、意図される投与経路、および患者の年齢及び体重のような他の要素に依存する。
次の、本発明のプロドラッグの製造例および実施例は更なる説明の目的のためだけに提供され、特許請求される発明の範囲を限定することは意図しない。商業的な試薬は、更なる精製をすることなく利用した。融点は未補正である。ＮＭＲデータは１００万分の１（δ）で報告され、試料溶媒からの重水素ロックシグナルを基準とする。他のやり方で記載しない限り、全ての質量スペクトルは、電子衝撃（ＥＩ、７０ｅＶ）条件を用いて行なわれた。他のやり方で示さない限り、クロマトグラフィーとは、３２〜６３μｍシリカゲルを用いて行なわれ、窒素加圧条件下で行なわれるカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）のことをいう。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、ヒューレットパッカード１１００シリーズのＨＰＬＣを用いて行なわれた。イナートシル（Inertsil）５μＣ８１５０×４．６ｍｍ（ＭｅｔａＣｈｅｍ、ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＩｎｃ．）が、ＨＰＬＣ分析に用いられた（移動相：１１００ｍＬアセトニトリル、１０００ｍＬ水、２ｍＬＨ_３ＰＯ_４、２ｍＬＴＥＡ）；流速１．０ｍＬ／分；検出ＵＶ２５０ｎｍ；インジェクター：１０μＬ；カラム温度３５℃。

製造例１
コハク酸５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−１−（３−エトキシカルボニル−プロピオニル）−１Ｈ−インドイル−２−イルエステルエチルエステル
Ｉｎｓｉｔｕ酸無水物形成
パートＡ：
塩化エチルスクシニル［エチル３−（クロロホルミル）プロピオネート］（５７ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ、２．５モル当量）を、窒素雰囲気下、１５〜２５℃の温度範囲で、無水ジクロロメタン（６１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、水酸化ナトリウムペレット（３．１ｇ、７６ｍｍｏｌ、０．５モル当量）を加え、生じた混合物を、窒素下で、７５分間、１５〜２５℃で、よく撹拌した。次いで、この混合物をパートＢにおける使用のために保持した。

アシル化反応
パートＢ：
臭化マグネシウムジエチルエーテル付加化合物、ＭｇＢｒ_２・Ｅｔ_２Ｏ（８２．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ、２．１モル比）を、無水ジクロロメタン（１２００ｍＬ）中、窒素雰囲気下、１５〜２５℃の温度範囲で撹拌した。操作全体について、窒素雰囲気を維持した。トリエチルアミン（５４ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ、２．５モル比）を加え、生じた懸濁液を６．５℃に冷却した。冷却した懸濁液へ、無水テトラヒドロフラン（１１００ｍＬ）中のジプラシドン（６３．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１モル比）の溶液を、２０分にわたって添加し、その間この反応混合物温度を６．５℃に維持した。この添加が完結したときに、反応混合物を更に４０分、６．５℃で撹拌した。次に、パートＡにおいて記載された、予め調製された酸無水物の溶液を、３０分間に渡って、大気中の水分が試薬または試薬混合物と接触しないよう窒素下で添加した。この添加操作の間、反応温度は、６．５℃から１４℃へ増加した。添加が完結した後、反応混合物を、１０℃で１時間、そして１５〜２５℃で６時間撹拌した。次いで、蒸留水（１０００ｍＬ）の添加により反応混合物を停止し、有機層を分離し、そして残った水層をジクロロメタンで２回（２×２５０ｍＬ）抽出した。そのジクロロメタン層および抽出物を合わせて、減圧下で容量を約８００ｍＬまで減少させた。合わせて濃縮したジクロロメタン溶液を、蒸留水で２回洗浄し（２×４００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートして乾燥させて、１００．６ｇの生成物をクリーム褐色固体として得た。

製造例２
４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸バリウム塩
製造例１の生成物（１５．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１モル比）、テトラヒドロフラン（１１２ｍＬ）、蒸留水（２８０ｍＬ）および水酸化バリウム（１２．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、２モル比）を、一緒に撹拌して反応混合物を形成させ、そして２４時間、６９〜７１℃で撹拌した。反応期間中に、重いスラリーが形成された。反応期間を終えた時に、反応混合物を１５〜３０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、そして停止された反応混合物を１５分間撹拌した。析出した生成物をろ過により分離し、蒸留水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、バリウム塩および残留した無機バリウム塩の混合物である２９ｇの白色固体を得た。この生成物は、更なる精製をすることなく、実施例３において記載される次の工程において用いられる。

製造例３
４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸カルシウム塩
製造例１の生成物（７８．２ｇ、１１６．９ｍｍｏｌ）および９５％純度水酸化カルシウム（２６．８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５８５ｍＬ）、および水（１４６０ｍＬ）を合わせて一緒にし、６５℃で１６時間撹拌した。生じた反応混合物を室温へ冷却し、水（６００ｍＬ）を加えた。生成物が析出し始め、そして室温における少なくとも２０分間の粒状化期間の後に完結する。生じたカルシウム塩生成物をろ過により分離し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、真空下で、９０℃で、少なくとも１６時間乾燥した。この生成物は、水和水および痕跡量の不純物を含んでいる。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩の製造
製造例１の生成物（２７．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、エタノール（５３０ｍＬ）および３２％濃塩酸（２０ｍＬ、〜４．５当量）を合わせて一緒にした。この混合物を、２時間、７９℃で還流しながら煮沸した。（反応の完結は、ＨＰＬＣの〜２．７分において観測される生成物ピーク、および〜５．３分において観測される、可能性ある反応副生成物ピークにより、注意深く監視した。）反応混合物を〜７０℃でろ過し、残渣を熱エタノール（５０ｍＬ）で、〜７０℃で洗浄した。そのろ液および洗浄液を合わせて、室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を加えて結晶化を開始させ、室温における最小限１５分の粒状化期間の後、生成物をろ過により分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして１日間、真空オーブン中で、７５℃で乾燥した。収量１９．８ｇ、６４．４％、オフホワイト〜赤味がかった淡褐色固体。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル
実施例１からの化合物（１５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、および５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を合わせて、生じた混合物を、２５分間、３５℃でよく撹拌する。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、撹拌を２０分間、３０℃で続けた。反応混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、水層から分離し、そして合わせた有機層を水（４×２００ｍＬ）で洗浄した。洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下でおよそ１００ｍＬに濃縮した。このようにして得られた濃縮液へ、アセトニトリル（５００ｍＬ）を加え、この添加の間に結晶化が開始し、そして生じた結晶スラリーを真空下でさらに濃縮してジクロロメタンの残りを除いた。この固体をろ過し、真空オーブン中で６０℃で乾燥した。

再結晶：この最初に分離された生成物を最小量の熱ジクロロメタン中に溶解し、アセトニトリルを加え、結晶化を開始させ、生じた結晶スラリーを真空下で更に濃縮して、ジクロロメタンの残りを除いた。精製された固体をろ過し、真空オーブン中で６０℃で乾燥した。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩
製造例２において製造されたバリウム塩（２１．０ｇ）、エタノール（５５０ｍＬ）、および濃塩酸（６ｍＬ）を一緒に添加し、生じた反応混合物を還流しながら７８〜８０℃で４時間煮沸した。更に少量の濃塩酸（４ｍＬ）を反応混合物へ加え、還流しながら加熱を１時間続けた。エタノール（１００ｍＬ）を、その熱い未冷却の反応混合物へ加え、生じた混合物を、更に冷却することなく１０分間撹拌した。析出したバリウム塩を熱時ろ過により除き、そして熱エタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。そのエタノールろ液および洗浄液を合わせて一緒にし、そして減圧下で濃縮した。ヘキサンを加えて曇り点とし、生成物の固体を溶液から析出させた。析出固体をろ過により分離し、真空下で乾燥して、生成物を５．６ｇ得た。２工程段階を通して６５％。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸イソブチルエステル・塩酸塩
実施例３の生成物（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１モル当量）を、２−メチル−１−プロパノール（２７ｍＬ）中に溶解し、濃塩酸（１３６μＬ、１モル当量）を添加し、そして生じた反応混合物を、９８〜１００℃の温度範囲で４．５時間加熱した。その反応液を、１５〜２５℃の温度範囲の室温へ冷却し、蒸留水（１０ｍＬ）を加え、１５分間の粒状化期間の後、生成物をろ過により分離して、真空下で乾燥した。収量６４０ｍｇ（６２％）。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸メチルエステル・塩酸塩
製造例２の生成物（１．０ｇ）、メタノール（２６ｍＬ）および十分な濃塩酸を加えて一緒にし、試験によりその反応混合物が酸性となった。生じた反応混合物を、６３〜６５℃で、２４時間還流しながら煮沸した。反応混合物を１５〜２５℃の範囲の室温へ冷却し、蒸留水（２５ｍＬ）を加え、そしてこの混合物を、１５〜２５℃の温度範囲で３０分間撹拌した。生成物固体が溶液から析出し、これをろ過により分離し、そして真空下で乾燥して、生成物４９０ｍｇ（４９％）を得た。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩
実施例５の生成物（６１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２７ｍＬ）および濃塩酸（０．５ｍＬ）と混合し、この混合物を、７８〜８０℃の温度範囲で、２４時間還流しながら煮沸した。この熱反応混合物へ蒸留水（２０ｍＬ）を加えて、固体を熱時ろ過の間に除いた。ろ液を更に冷却し、生成物固体をろ過により分離し、蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、２００ｍｇ（３２％）を得た。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステル・塩酸塩の製造
製造例３のカルシウム塩生成物（２７．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、エタノール（５３０ｍＬ）、および３２％濃塩酸（２０ｍＬ、〜４．５当量）を合わせて一緒にし、この混合物を、２時間、７９℃で還流しながら煮沸した。（反応の完結は、ＨＰＬＣの〜２．７分において観測される生成物ピークと、〜５．３分において観測される、可能性ある反応副生成物ピークにより注意深く監視した。）この反応混合物を〜７０℃でろ過し、残渣を熱エタノール（５０ｍＬ）で、〜７０℃で洗浄した。ろ液および洗浄液を合わせて、室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を加えて結晶化を開始させ、室温における最小限１５分間の粒状化期間の後、生成物をろ過により分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空オーブン中で、７５℃で１日間乾燥した。収量１９．８ｇ、６４．４％、オフホワイト〜赤味がかった淡褐色固体。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸エチルエステルの製造
実施例１または実施例７の生成物（１５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、および５％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を合わせて、生じた混合物を、２５分間、３５℃でよく撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、そして撹拌を２０分間、３０℃で続けた。反応混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、水層から分離し、そして合わせた有機層を水（４×２００ｍＬ）で洗浄した。洗浄された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空下でおよそ１００ｍＬに濃縮した。このようにして得られた濃縮液へアセトニトリル（５００ｍＬ）を加え、この添加の間に結晶化が開始し、そして生じた結晶スラリーを真空下で更に濃縮して、ジクロロメタンの残りを除いた。この固体をろ過し、真空オーブン中で、６０℃で乾燥した。

再結晶：この最初に分離された生成物を最小量の熱ジクロロメタン中に溶解し、アセトニトリルを加え、結晶化を開始させ、そして生じた結晶スラリーを、真空下で更に濃縮して、ジクロロメタンの残りを除いた。この精製された固体をろ過し、真空オーブン中で６０℃で乾燥した。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸・塩酸塩
製造例３のカルシウム塩生成物（２０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（７．９ｍＬ、２．５当量）、および水（７５０ｍＬ）を合わせて一緒にし、そして一晩５０℃で撹拌した。生じた反応混合物はスラリーであり、それを室温に冷却して、水（２５０ｍＬ）を加えた。この生成物を室温で少なくとも１０分間粒状化した。生じた生成物をろ過により分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下、９０℃で少なくとも１６時間乾燥した。収量１５．２ｇ、７４％、オフホワイト〜淡褐色の固体。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸・メシル酸塩
製造例３のカルシウム塩生成物（１０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、およびメタンスルホン酸（９．５ｍＬ、７．５当量）を合わせて一緒にし、そして一晩周囲温度で撹拌した。生じた生成物をろ過により分離し、ＴＨＦ／水（３０ｍＬ）で複数回洗浄し、そして真空下、４５℃で少なくとも１６時間乾燥した。収量５．４ｇ、５４％。オフホワイト〜淡褐色固体。

４−｛５−［２−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−４−オキソ−酪酸デシルエステル・塩酸塩の製造
実施例９の生成物（４．０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、０．９当量）、Ｎ，Ｎ”ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）を一緒に加え、暗色溶液を形成させた。次いで、１−デカノール（１．５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、上記の取得された暗色溶液に加えた。生じた反応混合物を４０℃に３日間加熱した。生成物は、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を反応混合物へ加えることより分離した。有機層を分離して、更に水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして真空ロータリーエバポレーター中で濃縮して乾燥した。生じた黒色ガム（６．４３ｇ）を、真空中で一晩乾燥した。

カラムクロマトグラフィーによる精製：
固定相：シリカゲル６０Ａ、移動相：酢酸エチル
フラクション１〜７を集めて、ロータリーエバポレーションにより、およそ５０ｍＬの酢酸エチルに濃縮した。ヘキサンを加え、固体が析出した。４時間粒状化し、ろ過した。５０ｍＬのヘキサンで固体を洗浄した。ろ過された固体を、真空オーブン中で８０℃で１８時間乾燥した。これにより、生成物（２．３ｇ）が、紫褐色の細かい固体として得られた。

Claims

式：

の化合物、またはその薬学的に許容可能な酸付加塩（式中、Ｒ^１は、水素およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から選択され；そしてｎは、１〜５の整数である）。
Ｒ^１がエチルである請求項１記載の化合物。
式：

の化合物を製造するための方法であって、式：

の化合物を、塩基と反応させることを含む方法（式中、Ｒ^１は、水素およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から選択され；そしてｎは、１〜５の整数である）。
式：

の化合物を濃塩酸の存在下で式：Ｒ^１ＯＨのアルコールと反応させることにより式 II の前記化合物を製造する、請求項７記載の方法（式中、Ｍは、ＣａまたはＢａであり；Ｒ^１は、水素およびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から選択され；そしてｎは１〜５である）。
式：

の化合物を水酸化カルシウムまたは水酸化バリウムと反応させることにより式 III の前記化合物を製造する、請求項８記載の方法（式中、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ｎは、１〜５の整数である）。
式：

の化合物を酸無水物アシル化剤と反応させることにより式 IV の前記化合物を製造する、請求項９記載の方法。
アシル化剤が、式：

（式中、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルであり、ｎは、１〜５の整数である）を有する酸無水物アシル化剤である、請求項１０記載の方法。
酸無水物アシル化剤が、臭化マグネシウム−ジエチルエーテルエーテル化合物および有機塩基の存在下で、式 V の化合物と反応する、請求項１０記載の方法。
酸無水物アシル化剤が、式：

を有する酸無水物である、請求項１１記載の方法。
有機塩基がトリエチルアミンである、請求項１２記載の方法。
塩基が、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、Ｃ_１〜Ｃ_６トリアルキルアミン；およびピリジン、ルチジンおよびピコリンからなる群から選択されるヘテロ環塩基からなる群から選択される、請求項７記載の方法。
塩基が炭酸水素ナトリウムである請求項１５記載の方法。
神経弛緩疾患の治療において有効な量の請求項１記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、神経弛緩活性を有する医薬組成物。