JP2006503069A

JP2006503069A - 慢性神経疾患におけるケトアミド阻害剤

Info

Publication number: JP2006503069A
Application number: JP2004539997A
Authority: JP
Inventors: パワーズ、ジェイムズ、シー．; グラス、ジョナサン、ディー．
Original assignee: Georgia Tech Research Corp
Current assignee: Georgia Tech Research Corp
Priority date: 2002-09-25
Filing date: 2003-09-25
Publication date: 2006-01-26
Also published as: AU2003299084A1; US20040127427A1; AU2003299084B2; WO2004028466A3; WO2004028466A2; EP1553964A4; US7429560B2; EP1553964A2

Abstract

神経病理を治療する組成物および方法を提供する。特に、軸索変性を含む神経病理を治療する組成物および方法を提供する。組成物はペプチドα−ケトミドを含有し、選択的に第二の治療剤と組み合わせて用いられる。本発明の別の観点は、過剰増殖性疾患を治療する組成物および方法を提供する。過剰増殖性疾患を治療する例示的組成物は、ＡＫ２９５などのカルパイン阻害剤と組み合わせた、パクリタキセルなどの抗増殖剤を含有している。

Description

関連出願への参照
この発明は、２００２年９月２５日に出願された米国仮特許出願番号６０／４１３，５０６号への優先権を主張しており、前記仮特許出願はその全体がここに組み入れられる。

連邦政府により助成される（ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ）研究あるいは開発に関する言明
ここに記載される仕事のある観点は、国立保健研究所からの公衆保健サービス助成金番号１Ｒ０１ＧＭ６１９６４および５Ｐ０１ＮＳ４０４０５−０３により補助された。したがって米国政府は本発明に対し一定の権利を有する。

発明の背景
技術分野
この発明は一般に、カルパイン阻害剤の使用に関し、特に末梢軸索変性の治療のための方法に関する。本発明の別の観点は、神経病理（ｎｅｕｒａｌｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）を含む病理的状態を治療するためのペプチドα−ケトアミド化合物、および過剰増殖性状態の治療のための抗過剰増殖剤とペプチドα−ケトアミドとの組み合わせの使用に関する。

末梢神経障害は、ビンクリスチン、シスプラチン、およびパクリタキセル（タキソール：登録商標）を含む通常よく用いられる抗癌剤の投与量を制限する主要な併発症である。パクリタキセル、すなわち西洋イチイの木から得られた微小管毒素は、固形癌に対して特に効果的であるが、治療の中止を余儀なくさせるのに十分に重篤でありうるおもに感覚性の神経障害（ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）をもたらす。その神経障害は、感覚軸索の変性によって特徴づけられ、臨床的には、痺れ、痛み、および平衡感覚の喪失として現れる。［Ｌｉｐｔｏｎ，Ｒ．Ｂ．、Ｓ．Ｃ．Ａｐｆｅｌ、Ｊ．Ｐ．Ｄｕｔｃｈｅｒ、Ｒ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｋａｐｌａｎ、Ａ．Ｂｅｒｇｅｒ、Ａ．Ｉ．Ｅｉｎｚｉｇ、Ｐ．ＷｉｅｒｎｉｋおよびＨ．Ｈ．Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ（１９８９）。「Ｔａｘｏｌｐｒｏｄｕｃｅｓａｐｒｅｄｅｍｉｎａｎｔｌｙｓｅｎｓｏｒｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．（タキソールは、おもに感覚性の神経障害を生ずる。）」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３９（３）：３６８−７３］。パクリタキセルは、類似の感覚神経障害をげっ歯動物に引き起こし、末梢神経障害の治療に有用な実験モデルを提供する。

カルパインは、生理的および病理的両方の細胞機能に関わる遍在性の細胞質ゾル的タンパク質分解酵素である。それらは、システインプロテアーゼのファミリーに属するカルシウム依存性酵素である。カルパインの制限された活性化は、結果としてタンパク質受容体、酵素、および細胞骨格のタンパク質の修飾あるいは活性化をもたらす。病理的な細胞の傷害は、より一般的なカルパイン活性化につながり、結果として細胞骨格の分解および細胞死をもたらす。

カルパインの活性化は、ニューロンの損傷のモデルのありふれた特徴である細胞内カルシウムの持続的上昇によっても同様に生起する。［Ｂａｒｔｕｓ，Ｒ．（１９９７）。「Ｔｈｅｃａｌｐａｉｎｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｏｆｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｃｏｍｍｏｎｃｙｔｏｔｏｘｉｃｐａｔｈｗａｙ．（神経変性のカルパイン仮説：ありふれた細胞毒の経路に対する証拠。）」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ３：３１４−３２７］。このように、カルパイン活性化に関する疾患を治療する組成物および方法に対する需要が存在する。

ニューロン疾患、特に神経障害は、患者の生活の質に対して劇的な影響力を持ち得るので、これらの疾患を治療する組成物および方法、特に神経障害などの副作用をほとんどなくすかあるいは少なくした、病理の治療のための組成物および方法に対する需要もまた存在する。

軸索変性を治療する方法および組成物に対する、更に別の需要も存在する
Ｌｉｐｔｏｎ，Ｒ．Ｂ．、Ｓ．Ｃ．Ａｐｆｅｌ、Ｊ．Ｐ．Ｄｕｔｃｈｅｒ、Ｒ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｋａｐｌａｎ、Ａ．Ｂｅｒｇｅｒ、Ａ．Ｉ．Ｅｉｎｚｉｇ、Ｐ．ＷｉｅｒｎｉｋおよびＨ．Ｈ．Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ（１９８９）。「Ｔａｘｏｌｐｒｏｄｕｃｅｓａｐｒｅｄｅｍｉｎａｎｔｌｙｓｅｎｓｏｒｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．（タキソールは、おもに感覚性の神経障害を生ずる。）」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３９（３）：３６８−７３。Ｂａｒｔｕｓ，Ｒ．（１９９７）。「Ｔｈｅｃａｌｐａｉｎｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｏｆｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｃｏｍｍｏｎｃｙｔｏｔｏｘｉｃｐａｔｈｗａｙ．（神経変性のカルパイン仮説：ありふれた細胞毒の経路に対する証拠。）」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ３：３１４−３２７

本発明のいくつかの観点は、カルパイン阻害剤、好ましくはペプチドα−ケトアミドを含有する組成物、および病理、例えば神経障害、軸索変性、あるいはカルシウムによって誘発された細胞損傷などの末梢神経系の病理の治療のためにそれらを用いる方法に向けられている。例えばＡＫ２９５を含むペプチドα−ケトアミドの全身的投与は、カルパインに関連する病理、特に軸索変性および末梢神経障害に対する効果的治療であることが発見された。

本発明の別の観点は、過剰増殖性疾患の治療のための抗過剰増殖剤、例えば微小管安定化剤をペプチドα−ケトアミドなどのカルパイン阻害剤と組み合わせて末梢神経障害あるいは感覚ニューロンの細胞骨格的変性などの抗過剰増殖剤の副作用を限定するあるいは少なくするものを含む、過剰増殖性疾患の治療のための薬剤組成物を提供する。例示的な抗過剰増殖剤は、タキソール（登録商標）とも呼ばれるパクリタキセルなどの微小管安定化剤を含む。例示的なカルパイン阻害剤は、ペプチドα−ケトアミド、例えば式Ｉのペプチドα−ケトアミドを含む。

本発明のさらなる観点は、宿主、例えば微小管安定化剤により誘発された行動的、電気生理的および病理的影響を有する宿主にペプチドα−ケトアミドを投与することにより微小管安定化剤の行動的、電気生理的および病理的影響を防止する方法に向けられている。例示的なペプチドα−ケトアミド、ＡＫ２９５の構造を以下に示す。

パクリタキセルによって誘発された軸索変性を含むがそれに限定されない病理は、宿主にペプチドα−ケトアミドを単独で、あるいはその他の治療剤、例えば抗炎症剤あるいは抗過剰増殖剤と組み合わせて投与することにより治療できる。

本発明は、以下の発明の詳細な説明およびそれに含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。

本発明の化合物、組成物および方法が開示され説明される前に、本発明は特定の薬剤キャリアにあるいは特定の薬剤処方あるいは投与方式に（それらはもちろん変化し得るので）限定されないことが理解されるべきである。また、ここに用いられている用語は、特定の実施態様を説明する目的のためのみであり、限定的なものを意図していないことが理解されるべきである。

ペプチドαケトアミドは、Ｍ¹−ＡＡ²−ＡＡ¹−ＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄と略記される。該分子のケトアミド部分、−ＡＡ¹−ＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄、は−ＮＨＣＨＲＣＯ−ＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄（ここでＲはＡＡ¹の側鎖である）と等価である。よってペプチドαケトアミドＡＫ２９５はＺ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニル（ＡＫ２９５）と略記される。Ｚはベンジルオキシカルボニル基であり、Ｌｅｕはロイシン残基であり、Ａｂｕはα−アミノブタン酸残基であり、ケトンカルボニル基はＡｂｕ残基の一部分であり、ＣＯＮＨはαケトアミドのアミドであり、４−モルホリニル基はメチレン椅子（ｃｈａｉｒ）にモルホリン環の窒素原子を経由して結合しているモルホリンである。

ここで用いられている「アミノ」という用語は、−ＮＨ₂あるいはその誘導体であって、その上の１つあるいは両方の水素原子を、アルキル基、アルカノイル基、アリール基、アリールアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、およびアミノ保護基から独立して選ばれる１つまたは複数の置換基でもって独立に置き換えることにより形成されたものを指している。

ここで用いられている「Ｃ_1-10アルコキシ基」という用語は、酸素原子を経由して親の分子基に付いている、ここで定義されるところのＣ_1-10アルキル基のことを指している。

ここで用いられている「Ｃ_1-10アルキル基」という用語は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１−ブチル基など、あるいは炭素原子の分岐したあるいは分岐していない炭化水素基、あるいは二重または三重結合を含む炭素原子の分岐したあるいは分岐していない炭化水素基を指している。

ここで用いられている「Ｃ_1-10アルキルアミノ基」という用語は、少なくとも１つのアミノ置換基の付いた、ここで定義されるところのＣ_1-10アルキル基を指している。

ここで適用される「Ｃ_3-15シクロアルキル基」という用語は、環状の炭化水素鎖を含むものの意味である。これらの環状炭化水素鎖の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、などが含まれる。

ここで用いられている「Ｃ_2-12ジアルキルアミノ基」という用語は、アミノ置換基に付いた、ここで定義されるところの２つのＣ_1-10アルキル基を指している。

ここで用いられている「Ｃ_1-10フルオロアルキル基」という用語は、少なくとも１つのフッ素置換基の付いた、ここで定義されるところのＣ_1-10アルキル基を指している。

ここで用いられている「Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基」という用語は、全ての水素原子がフッ素原子に置き換えられた、Ｃ_1-10アルキル基を指している。

ここで用いられている「ビオチニル基」は、ビオチンカルボキシルヒドロキシル基のないビオチンを指している。

ここで提供される化合物の「有効量」という用語は、有毒ではないが、望まれる有用性を提供する、例えばニューロンの損傷を少なくする、阻害する、防止する、あるいは治療するのに十分な化合物の量を意味している。以下に指摘するように、必要とされる正確な量は、対象毎に、種、年齢、対象の全身状態、治療される状態あるいは疾病の重篤度、用いられる特定の化合物、その投与の様態、その他により変化する。したがって正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかしながら、適切な「有効量」は、日常普通の実験のみを用いて当業者が決定してもよい。

「神経毒」という用語は、神経系の細胞に悪影響を与える化合物を意味する。適切な神経毒は、例えばニューロンの細胞骨格、特に微小管に干渉することにより軸索変性を誘発する化合物を含む。微小管安定化剤、例えばタキソール（登録商標）およびタッカロノリドＥおよびＡは、本発明の好ましい神経毒である。タッカロノリド（Ｔａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅ（ｓ））ＥおよびＡは、ＴｉｎｌｅｙＴＬほか（２００３年）ＴａｃｃａｌｏｎｏｌｉｄｅｓＥａｎｄＡ：Ｐｌａｎｔ−ｄｅｒｉｖｅｄｓｔｅｒｏｉｄｅｓｗｉｔｈｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ．（タッカロノリドＥおよびＡ：植物に由来する、微小管安定化活性を有するステロイド。）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．Ｊｕｎ１５；６３（１２）：３２１１−２０に記載されており、その文献はその全体においてここに組み入れられる。コルヒチン、コルセミド、ノカダゾール、ビンブラスチンおよびビンクリスチンは微小管に影響を与える追加の例示的神経毒である。

「タキソール（登録商標）」という用語は、パクリタキセルと互換性を持つものとして意図されており、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニル−イソセリンを伴った５−ベータ，２０−エポキシ−１，２−アルファ，４，７−ベータ，１０−ベータ，１３−アルファ−ヘキサヒドロキシ−タックス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステル；７，１１−メタノ−５Ｈ−シクロデカ［３，４］ベンズ［１，２−ｂ］オキシート、ベンゼンプロパン酸誘導体；パクリタキセル；タックス；タキサール；タキソール；タキソールＡ；それらの実質的に純粋な光学的異性体、ラセミ化合物、プロドラッグ、および誘導体を指している。パクリタキセルの構造は以下に示される。

「抗過剰増殖剤」という用語は、異常な細胞増殖あるいは分裂を少なくする、阻害するあるいは干渉する物質を意味する。例示的な抗過剰増殖剤は、パクリタキセルなどの抗癌剤、化学療法剤、アンチセンスポリヌクレオチド、酵素的（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ）ポリヌクレオチド、ポリペプチド、ジデオキシヌクレオチド、連鎖停止ヌクレオチド、抗体、および小分子を含むが、それらに限定されない。

「過剰増殖性疾患」という用語は、異常な細胞増殖あるいは分裂に起因する病理を意味する。

「カルパイン関連の病理」という用語は、部分的にあるいは全体的にカルパインプロテアーゼの活性により直接的にあるいは間接的に引き起こされる異常な細胞のあるいは全身の状態あるいは症状を意味する。

ここに用いられている「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特に他に指示しない限り、化学式Ｉの化合物で存在し得る酸性のあるいは塩基性基の塩を含む。本性的に（ｉｎｎａｔｕｒｅ）塩基性である化学式Ｉの化合物は、種々の無機あるいは有機の酸と広い範囲の種類の塩を形成することができる。そのような化学式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、ＴＦＡ、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート［すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩などの無毒の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩、を形成するものである。本性的に（ｉｎｎａｔｕｒｅ）酸性である化学式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容可能な陽イオンと塩基塩（ｂａｓｅｓａｌｔｓ）を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属塩および特にナトリウムおよびカリウム塩を含む。

「薬学的に許容可能な誘導体」という用語は、プロテアーゼの活性を阻害しかつ対象あるいは宿主に相対的に無毒である、ここに提供される本発明のペプチドαケトアミドに相当する何れかの同族体、類似体、あるいは断片を指している。

「薬学的に許容可能な」という用語は、生物学的にあるいはその他望ましくないものではない材料、すなわち選択された二環式化合物と共に、いかなる望ましくない生物学的な影響をもたらさず、またはそれが含まれる薬剤組成物のその他のいかなる成分とも有害な態様で相互作用せずに、個々の者にその材料を投与できることを意味する。

ここに使われているように、そして制限なしに、「誘導体」という用語は、本発明の化合物の構造から誘導される構造を有し、かつここに開示されるものに十分類似した構造を有し、その類似性に基づいて、請求項の化合物と同じあるいは類似した活性および有用性を発揮することが当業者に期待されるような、いかなる化合物をも指すものとして用いられる。

例示的な実施態様
本発明の実施態様は、病理、特に末梢ニューロンの細胞骨格変性、末梢神経障害、あるいは感覚ニューロン軸索変性を含む軸索変性などの神経病理の治療のための組成物および方法を記載している。神経病理は、糖尿病などの疾病あるいは状態に関係し得るか、あるいは神経毒性剤を含む化学剤との接触の結果であり得る。本発明のいくつかの実施態様の１つは、患者に、治療的有効量の、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグを投与することによる、末梢神経系の神経病理、例えば軸索変性を治療する方法を提供する：
Ｍ¹−ＡＡ²−ＡＡ¹−ＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄ Ｉ
（ここで
Ｍ¹は、Ｈ、ＮＨ₂−ＣＯ−、ＮＨ₂−ＣＳ−、ＮＨ₂−ＳＯ₂−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ₂Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ₂Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ₂−、Ｘ₂Ｎ−ＳＯ₂−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−、Ｙ−ＳＯ₂−、Ｙ−Ｏ−ＣＯ−、Ｙ−Ｏ−ＣＳ−、モルホリン−ＣＯ−、およびビオチニルからなる群から選ばれ；
Ｘは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-15環化アルキル基、Ｃ_1-10フルオロアルキル基、Ｊで置換されたＣ_1-10アルキル基、Ｊで置換されたＣ_1-10フルオロアルキル基、１−アドマンチル基、９−フルオレニル基、フェニル基、Ｋで単置換されたフェニル基、Ｋで二置換されたフェニル基、Ｋで三置換されたフェニル基、ナフチル基、Ｋで単置換されたナフチル基、Ｋで二置換されたナフチル基、Ｋで三置換されたナフチル基、フェニル基の付いたＣ_1-10フルオロアルキル基、フェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、２つのフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換された２つのフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、およびＭ²で単置換されたＣ_1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｙは、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-15環化アルキル基、Ｃ_1-10フルオロアルキル基、Ｊで置換されたＣ_1-10アルキル基、Ｊで置換されたＣ_1-10フルオロアルキル基、１−アドマンチル基、９−フルオレニル基、フェニル基、Ｋで単置換されたフェニル基、Ｋで二置換されたフェニル基、Ｋで三置換されたフェニル基、ナフチル基、Ｋで単置換されたナフチル基、Ｋで二置換されたナフチル基、Ｋで三置換されたナフチル基、フェニル基の付いたＣ_1-10フルオロアルキル基、フェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、２つのフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換された２つのフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｍ²、およびＭ²で単置換されたＣ_1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｍ²は、２−フリル基、２−テトラヒドロフリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−キノリニル基、１−テトラヒドロキノリニル基、１−イソキノリニル基、２−テトラヒドロイソキノリニル基、および−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₂Ｏからなる群から選ばれ；
Ｊは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキルアミノ基、Ｃ_2-12ジアルキルアミノ基、Ｃ_1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ_1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ_1-10アルキル−Ｓ−、および−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₂Ｏからなる群から選ばれ、
Ｋは、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、アミノ基、Ｃ_1-10アルキルアミノ基、Ｃ_2-12ジアルキルアミノ基、Ｃ_1-10アシル基、およびＣ_1-10アルコキシ−ＣＯ−、およびＣ_1-10アルキル−Ｓ−、および−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₂Ｏからなる群から選ばれ；
ＡＡ¹およびＡＡ²は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベータ−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファ−アミノブタン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨＥｔ₂）−ＣＯ₂Ｈ、アルファ−アミノヘプタン酸、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−１−ナフチル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−２−ナフチル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−シクロヘキシル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−シクロペンチル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−シクロブチル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−シクロプロピル）−ＣＯ₂Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、イプシロン窒素においてビオチニル基で置換されたリジン、ヘキサフルオロロイシン、およびＮＨ₂−ＣＨＲ²−ＣＯ₂Ｈからなる群から選ばれる、α−炭素においてＬ配置であるか、Ｄ配置であるか、あるいはキラリティーのない、側鎖がブロックされたあるいはブロックされていないアミノ酸であり；
Ｒ²は、分岐したおよび分岐していないＣ_1-10アルキル基、分岐したおよび分岐していないＣ_1-10環化アルキル基、分岐したおよび分岐していないＣ_1-10フルオロアルキル基からなる群から選ばれ；
Ｒ³およびＲ⁴は、
ａ）Ｈ、Ｃ_1-20アルキル基、Ｃ_1-20環化アルキル基、Ｃ_1-20アルキル基にフェニル基の付いたＣ_1-20アルキル基、フェニル基の付いたＣ_1-20環化アルキル基、Ｋで単置換されたフェニル基の付いたＣ_1-20アルキル基、Ｋで二置換されたフェニル基の付いたＣ_1-20アルキル基、Ｋで三置換されたフェニル基の付いたＣ_1-20アルキル基、Ｋで単置換されたフェニル基の付いたＣ_1-20環化アルキル基、アルキル基に窒素を通してモルホリン［−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）Ｏ］環が付いたＣ_1-10アルキル基、アルキル基に窒素を通してピペリジン環が付いたＣ_1-10アルキル基、アルキル基に窒素を通してピロリジン環が付いたＣ_1-10アルキル基、アルキル基にＯＨ基が付いたＣ_1-20アルキル基、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、４−ピリジル基が付いたＣ_1-10基、３−ピリジル基が付いたＣ_1-10基、２−ピリジル基が付いたＣ_1-10基、シクロヘキシル基が付いたＣ_1-10基、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−（３−インドリル）、
ｂ）−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ⁵、および
ｃ）−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁷からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ⁵は、フェニル基、Ｊで単置換されたフェニル基、Ｊで二置換されたフェニル基、Ｊで三置換されたフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、

１−ナフチル基、Ｊで単置換された１−ナフチル基、Ｊで二置換された１−ナフチル基、２−ナフチル基、Ｊで単置換された２−ナフチル基、Ｊで二置換された２−ナフチル基、２−ピリジル基、２−キノリニル基、および１−イソキノリニル基からなる群から選ばれ；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-4アルキル基、フェニル基で置換されたＣ_1-4アルキル基、フェニル基、およびＪで置換されたフェニル基からなる群から選ばれ；
ｎ＝１〜６であり；
Ｒ⁷は、２−フリル基、Ｊで単置換された２−フリル基、２−ピリジル基、Ｊで単置換された２−ピリジル基、３−ピリジル基、Ｊで単置換された３−ピリジル基、４−ピリジル基、Ｊで単置換された４−ピリジル基、２−キノリニル基、Ｊで単置換された２−キノリニル基、１−イソキノリニル基、Ｊで単置換された１−イソキノリニル基、

からなる群から選ばれる）
本発明の観点は、ニューロン全体の壊死を防止したりニューロン全体の増殖を促進したりするよりもむしろ軸索変性に的をしぼって神経病理を治療するための組成物と方法を提供する。軸索変性を阻害したり防止したりすることにより、本発明の実施態様は、ニューロン間およびニューロンとその目標物との間の軸索結合を維持することができ、それによって神経障害を防止したり少なくすることができる。軸索変性は、長い期間に亘って生起することがあり、したがって本発明の他の実施態様は、発作などの急激に発症する病理よりもむしろ軸索変性に到る慢性病理を治療するための組成物および方法に向けられている。

本発明の化合物は、末梢神経障害、感覚ニューロン軸索変性、末梢神経系のニューロンの細胞骨格変性、毒により誘発された末梢神経細胞損傷、およびカルパイン関連のニューロンの病理を含むがそれに限定されない末梢神経系の病理を阻害したり少なくしたりあるいは軽減するのに十分な量で投与することができる。本発明のいくつかの実施態様は末梢神経系の病理を治療する組成物と方法に向けられており、中枢神経系のそれではないということが当業者によって理解されるであろう。

本発明の他の実施態様は、治療的有効量の化学式Ｉの化合物を患者に投与するステップを含む、運動ニューロン疾患、慢性の全身性疾患（すなわち糖尿病、尿毒症、肝臓疾患、感染症、リョウマチ学的疾病）による末梢神経障害、遺伝子突然変異（全てのシャルコー・マリー・ツース病を含む遺伝性運動／感覚および遺伝性感覚神経障害群）、二次的軸索変性を伴う脱髄性神経障害（ギラン・バレー群）および特発性神経障害、多発性硬化症を含む中枢神経系の脱髄疾患、および慢性脊髄変性（遺伝的なものに基づくか否かを問わず）等にみられるような運動およびまたは感覚ニューロンの慢性変性を治療する組成物と方法を記載する。

本発明のさらにまた別の実施態様は、カルパイン阻害剤、例えばペプチドαケトアミドと組み合わせた抗過剰増殖剤を含む薬剤組成物を提供する。例示的な抗過剰増殖剤は、タキソール（登録商標）とも呼ばれるパクリタキセルなどの微小管安定化剤を含む。適切なペプチドαケトアミドは化学式Ｉのそれらを含む。このような組成物は、抗過剰増殖性の有効な量の抗癌剤でその抗癌剤に付随する副作用を少なくする有効な量の薬剤を有するものを提供する。このように、本発明の実施態様は、抗癌剤例えばパクリタキセルと、ペプチドαケトアミドカルパイン阻害剤との組み合わせを含む組成物を開示する。本発明のペプチドαケトアミドカルパイン阻害剤は、直接過剰増殖性疾患を治療するのではなく、その代わりに、抗癌剤と組み合わせて用いられて抗癌剤の副作用を最小にするものであるということが当業者に理解されるであろう。

本発明の更に別の実施態様は、カルパイン阻害剤と組み合わせた抗過剰増殖剤を含む薬剤組成物を投与することにより過剰増殖性疾患を治療する方法を提供する。抗過剰増殖剤はパクリタキセルなどの微小管安定化剤を含み、適切なカルパイン阻害剤はペプチドαケトミド例えばＡＫ２９５を含む。ＡＫ２９５は、カルパインＩ（Ｋ_I＝０．１４μＭ）とカルパインII（Ｋ_I＝０．０４１μＭ）両方に対する、効力のある（ｐｏｔｅｎｔ）遷移
状態可逆的阻害剤であり、カテプシンＢなどの他のシステインプロテアーゼの、より効果の少ない阻害剤である。［Ｌｉ、Ｚ．、Ａ．−Ｃ．Ｏｒｔｅｇａ−Ｖｉｌａｉｎ、Ｇ．Ｓ．Ｐａｔｉｌ、Ｄ．−Ｌ．Ｃｈｕ、Ｊ．Ｅ．Ｆｏｒｅｍａｎ、Ｄ．Ｄ．ＥｖｅｌｅｔｈおよびＪ．Ｃ．Ｐｏｗｅｒｓ（１９９６）。「Ｎｏｖｅｌｐｅｐｔｉｄｙｌ α−ｋｅｔｏａｍｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｃａｌｐａｉｎｓａｎｄｏｔｈｅｒｃｙｃｔｅｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓ（カルパインおよび他のシステインプロテアーゼの新規なペプチジルα−ケトアミド阻害剤）。」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（２０）：４０８９−４０９８。］。カルパイン阻害剤は抗増殖剤とともに共時的に投与することもできるし、あるいは抗増殖剤の投与後に投与することもできる。さらに、カルパイン阻害剤は、カルパインＩおよびカルパインIIの片方あるいは両方を阻害することができる。

本発明の代表的ペプチドαケトアミドは、以下のものを含むがそれに限定されない。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＨ₂−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｆ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₂Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄−３−ＯＣ₆Ｈ₄（３−ＣＦ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＣＨ₂Ｐｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂−２−キノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₄（３−ＯＣＨ３）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＣＨ３）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−１−Ｃ₁₀Ｈ₇
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₄（２−ＯＣＨ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−２−キノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニル（ＡＫ２９５）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂−２−（Ｎ−メチルピロール）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄−３−ＯＣ₆Ｈ₄（３−ＣＦ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｅｔ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＣＨ₂Ｐｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ−ビオチニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₃−２−テトラヒドロイソキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₃（３，４−（ＯＣＨ₂Ｐｈ）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＣＨ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−１−イソキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｅｔ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄−３−ＯＣ₆Ｈ₃（３，４−Ｃｌ₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｍｅ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−１−イミダゾリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂−３−インドリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−２−テトラヒドロイソキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−２−テトラヒドロフリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−Ｎ（ＣＨ₃）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｎ−Ｐｒ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−２−Ｃ₁₀Ｈ₇
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｍｅ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（３−ＣＦ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−１−テトラヒドロキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＨ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₂（３，４，５−（ＯＣＨ₃）₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₃−１−テトラヒドロキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₇（１，３，３−（ＣＨ₃）₃−５−ＯＨ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（３−ＣＦ３）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₃（３，４−（ＯＣＨ₂Ｐｈ）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₅ＯＨ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＨ₃）₂
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄−３−ＯＣ₆Ｈ₃（３，４−Ｃｌ₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（３−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−Ｎ（ＣＨ₃）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＨ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ−ビオチニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₁₁
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｆ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−２−フリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃Ｃ₆Ｈ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂ＯＨ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（３−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂−４−モルホリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−４−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−１−ピロリジン−２−オン
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃（３，５−（ＯＣＨ₃）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−８−カフェイニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ｎ−Ｐｒ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−３−ピリジル、および
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂Ｐｈ。

微小管脱安定化剤、例えばパクリタキセルは、効果の高い抗癌剤であるが、その主たる毒性副作用として末梢神経障害を引き起こすものである。よって、本発明は、抗癌剤をその抗癌剤の副作用を治療するためのカルパイン阻害剤と組み合わせて用いて癌などの過剰増殖性疾患を治療する組成物および方法を含む。神経障害は、投与量を限定するに十分なほどの重篤でありうる感覚軸索の変性を特徴としている。ペプチドαケトアミドカルパイン阻害剤、例えばＡＫ２９５は、パクリタキセルなどの神経毒の臨床的および病理学的影響を少なくするのに効果があることが発見された。抗過剰増殖剤とペプチドαケトアミドの組み合わせは、抗増殖剤の副作用を最小化しながら癌などの過剰増殖性疾患を治療するのに効果的な治療剤を提供する。ＡＫ２９５は、後根神経節培養体においてパクリタキセルによって引き起こされた軸索変性の重篤さを軽減したということが発見された。マウスにおいて同様に、ＡＫ２９５は、感覚神経根における軸索変性の程度を少なくし、行動上および電気生理学的機能を含む神経障害の臨床的値（ｃｌｉｎｉｃａｌｍｅａｓｕｒｅｓ）を改善した。全身的に与えられたペプチドαケトアミドは、カルパインを阻害し、毒性神経障害の臨床的に適切なモデルにおいて神経学的機能を改善することができる。理論によって縛られることなく、ペプチドαケトアミドは軸索変性を阻害することにより神経障害を防止するように作用するものと信じられている。このように、ペプチドαケトアミドは、軸索変性が主たる特徴であるその他の神経学的疾患において用いることができる。

ここに開示されている組成物、そのプロドラッグあるいは薬学的に許容可能な誘導体による慢性カルパイン阻害は、神経毒剤に曝された後の慢性軸索変性を治療するのに効果的である。培養体においても動物においても、ＡＫ２９５の毒性のある副作用は同定されなかったが、それは長期間の治療におけるこの薬剤の潜在的有用性を助長するものとなっている。

パクリタキセル神経障害のメカニズムはあまり良く理解されていない。ニューロン、軸索およびシュワン細胞における微小管凝集が、可能性のあるメカニズムとして示唆されてきた。ここに提供されるデータは、パクリタキセルが微小管を凝集させＡＫ２９５の存在下においても培養体において細胞を壊死させることを示している。データは又、パクリタキセルが直接的にカルパインを活性化できること、およびこの活性化がＡＫ２９５によって防止されることを示している。いかなる理論によっても拘束されることなく、カルパイン活性化は様々な病理学的過程からの結果として生起し、細胞骨格破壊および軸索変性につながる「最終の通常の経路」を表している。このように、カルパイン阻害は、軸索変性が顕著な特徴である多くの疾患において防止的に作用する。ペプチドαケトアミドカルパイン阻害剤によってプラスの影響を受ける可能性のあるその他の疾病は、遺伝子的突然変異に起因する末梢神経障害、尿毒症、リウマチ病学的疾病、肝臓疾患、および感染症を含むその他の全身性疾病に関連する末梢神経障害、炎症性脱髄性神経障害および多発性硬化症を含む第一次の脱髄疾患に対する二次的な軸索変性である。［Ｗａｘｍａｎ、Ｓ．Ｇ．（１９９８）。「Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ−−ｎｅｗｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｓｉｇｈｔｓ，ｎｅｗｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ（脱髄疾患−新たな病理学的洞察、新たな治療目標）［編集者；注記］。」ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３３８（５）：３２３−５］。

投与
本発明はまた、化学式Ｉにかかる化合物と薬学的に許容されるキャリア、希釈剤あるいは賦形剤を含み、選択的に抗過剰増殖剤と組み合わせてもよい薬剤組成物を提供する。したがって、化学式Ｉの化合物は薬剤の製造において用いられてもよい。治療の目的のためには、ペプチドαケトアミドは経口的に、局所的に、あるいは非経口的に投与することができる。用いられている非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射、あるいは注入技術を含む。投与量は主に特定の調合にそして治療法或いは予防法の目的に依存する。投与法と共に個々の投与の量は、個々にそれぞれの場合を査定することにより最も良く決定される。

有効成分を含有する薬剤組成物は、経口用途に適した形態、例えば錠剤、トローチ、甘味入り錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性あるいは油性懸濁液、分散性粉末あるいは顆粒、乳濁液、硬あるいは軟カプセル、シロップ、あるいはエリキシル剤としての形態を有する。１日につき体重１ｋｇにつき０．２ｍｇから１４０ｍｇのオーダーの投与量レベルが、上に示される状態の治療に有用である（１日につき患者１人あたり１０ｍｇから７ｇ）。一回の投与量の形態を調製するためにキャリア素材と組み合わされる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与態様に依存して変化するであろう。

注射用には、ペプチドαケトアミドあるいはそれらの薬学的に許容可能な塩、誘導体あるいはプロドラッグの治療的量は、通常は体重１ｋｇ当たり０．２から１４０ｍｇの投与量範囲になる。投与は、静脈内、筋肉内、あるいは皮下注射により行われる。したがって、非経口的投与のための薬剤組成物は、１投与当たり１０ｍｇから７ｇの化合物を含有する。有効成分に加えて、通常これらの薬剤組成物は、緩衝剤、例えばｐＨを３．５から７の範囲内に保つ燐酸塩緩衝剤および等張圧を調節するための塩化ナトリウム、マンニトール、あるいはソルビトールを含有する。

局所投与のための組成物は、水溶液、ローション、ゼリーあるいは油性溶液あるいは懸濁液として調合できる。水溶液の形態の組成物は、本発明の化合物をｐＨ４から６．５の水性緩衝液中に溶解し、もし必要ならば高分子結合剤を添加することにより得られる。局所的塗布のための油性製剤は、この発明の化合物を油中に懸濁することにより得られ、選択的にステアリン酸アルミニウムなどの膨張剤および／または界面活性剤を添加したものでもよい。

材料および方法
ラットＤＲＧ培養体におけるパクリタキセルにより誘発された軸索変性
Ｅ１５ラットからの後根神経節（ＤＲＧ）を切り離し、結合組織からはぎ取ってＬ15倍地（ＧＩＢＣＯ）中に入れ、ＰＢＳにより２回洗浄して１％Ｎ２補助剤を有するＤＭＥＭおよび７ＳＮＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）を含有するコラーゲンで被覆した皿に塗布した。培養体を３７Ｃ、５％ＣＯ₂中に保持した。５日間の増殖の後、培地を試験薬剤（パクリタキセル、ＡＫ２９５）を含有するものに交換し、更に１０日間ＤＲＧが培養体中に残存した。パクリタキセルをクレモフォアＥＬ／エタノール（５０：５０）に溶解し、培養体中のクレモフォアＥＬおよびエタノールの最終濃度は０．０００１％未満である。ＡＫ２９５をＤＭＳＯに溶解し、培養体中のＤＭＳＯの最終濃度は０．０５％であった。この量のＤＭＳＯでは、ＤＲＧ増殖に全く影響を示さなかった。

ＤＲＧの連続像を０、４、８および１０日目に撮影した。各時点におけるＤＲＧハローの面積は、０日目（試験薬剤が添加された日）に測定された面積に正規化したので、それぞれのＤＲＧがそれ自身の対照群となることを可能とした。データはＡＮＯＶＡにかけ、多重比較のため試験後補正を行った。

マウスにおけるパクリタキセル神経障害およびＡＫ２９５治療
年齢８週目のメスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを図１に示すような４つの治療群に分割した。全ての群をパクリタキセルにより処置し、２つの群をパクリタキセルとＡＫ２９５の組み合わせで処置した。３週および６週プロトコールで検討された。パクリタキセルは５０／５０でクレモフォアＥＬ／エタノールに溶解し、食塩水で１：１に希釈した。最終濃度は７．５ｍｇ／ｍｌであった。各パクリタキセル処置は、隔日のスケジュールによる頚静脈中への６０ｍｇ／ｋｇの３回の注射によりなっていた。３週の群は一回のパクリタキセル処置を受け、６週の群は２回のパクリタキセル処置を受けた。対照群はクレマフォア希釈剤のみで処置された。

ＡＫ２９５（Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニル）は、前述のようにして合成した［Ｌｉ、Ｚ．、Ａ．−Ｃ．Ｏｒｔｅｇａ−Ｖｉｌａｉｎ、Ｇ．Ｓ．Ｐａｔｉｌ、Ｄ．−Ｌ．Ｃｈｕ、Ｊ．Ｅ．Ｆｏｒｅｍａｎ、Ｄ．Ｄ．ＥｖｅｌｅｔｈおよびＪ．Ｃ．Ｐｏｗｅｒｓ（１９９６）。「Ｎｏｖｅｌｐｅｐｔｉｄｙｌ α−ｋｅｔｏａｍｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｃａｌｐａｉｎｓａｎｄｏｔｈｅｒｃｙｃｔｅｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓ（カルパインおよび他のシステインプロテアーゼの新規なペプチジルα−ケトアミド阻害剤）。」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９（２０）：４０８９−４０９８。］。ＡＫ２９５処置群は、各パクリタキセル注射毎にＡＫ２９５（４８ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射を受けた。最後のパクリタキセル注射の後、ＡＫ２９５（ＤＭＳＯ／ＰＥＧ３００（１：１）中８４ｍｇ／ｍｌ）を充填した１００μｌアルゼットポンプ（アルザコーポレーション、マウンテンビュー、カリフォルニア）を背面の皮膚の下に外科的に埋め込んだ。これらのポンプは、１４日間にわたり一日毎に６μｌの速度で薬を供給する（ｄｅｌｉｖｅｒ）様に設計されており、その速度は平均的１８ｇのマウスにとって０．５０４ｍｇ／日あるいは２４ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。６週処置群は第二のパクリタキセル処置と共にＡＫ２９５の注射を受け、研究の残りの部分のため新しいポンプを埋め込んだ。対照群の動物は希釈剤のみの最初の注射を受け、希釈剤のみを含有するポンプを受けた。

図１に示す時点において動物を４％パラホルムアルデヒド（０．１ＭＰＢＳ緩衝液中、ｐＨ７．４）で潅流することにより殺した。神経根（Ｌ４後面および前面）を収穫し、４Ｃにおいて５％緩衝グルタルアルデヒド中で一晩、後固定した。神経根をＰＢＳ緩衝液ですすぎ、標準の方法で処理して、光学顕微鏡法のためプラスチック中に埋め込んだ。顕微鏡研究および画像解析のため７８０ｎｍの部分をトルイジンブルーで染色した。

画像解析
オリンパスＢＨ−２顕微鏡に取り付けたコダックＤＣＳ−5デジタルカメラを用いて前根および後根の画像（１２５×）を撮像した。断面内の全ての軸索を含む多重重ね合わせ画像を撮像した。個々の神経繊維が２回以上現れないように、これらの画像をモンタージュ写真に組み合わせた。ゲートウェイパーソナルコンピューター上で作動するイメージプロソフトウェア（メディアサイバネティックス、シルバースプリング、ＭＤ）を用いて画像を解析した。全ての有髄の軸索の数を数えた。軸索の個数を神経断面の面積で割ることにより軸索密度を計算した。髄索の内部境界をトレースすることにより、それぞれの残っているミエリンの直径および面積を測定した。全てのデータをＡＮＯＶＡにかけた。

行動テスト
神経筋肉機能の変化を評価するため、パクリタキセル処置の前かつ犠牲に先だって動物をロタロッド機械（コロンブスインスツルメンツ、コロンブス、オハイオ）上のテストにかけた。最初の速度は１．６ｒｐｍとし、加速割合を４ｒｐｍ／分とした。テストの日の前に３日間連続して動物をロタロッドに順化させた。各テストセッションの間テストを３回繰り返し、各テストの間には少なくとも２分間の休憩を置いた。各セッションのベストな動作を記録した。百分率変化を計算し、テスト後の比較をしつつ、ＡＮＯＶＡを用いて解析した。

電気生理学
麻酔した動物に対し、ロタロッドテストと同じスケジュールで、標準の装置（ニコレット、マジソン、ウィスコンシン）を用いて神経伝導検査（ｎｅｒｖｅｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ）をおこなった。後肢の記録のため、左足の骨間の筋肉に記録電極を挿入し、それぞれ脛骨および坐骨神経の近くにあるくるぶしおよびヒップ（坐骨切痕）に刺激を与えた。尾部に皮下的に接地電極を挿入した。複合筋肉活動電位を記録し（最大値）、神経伝導速度を計算した。尾部神経の記録のため、尾部の基部に記録電極を置き、陰極と陽極をおおよそ５ｍｍ離した。４〜５ｃｍ遠位に刺激を与えた。刺激電極および記録電極の間に接地電極を置いた。５０〜８０回の刺激に亘って感覚神経活動電位を平均し、振幅を記録した。感覚伝導速度も記録した。

カルパイン活性化検定
１０％馬血清および５％牛胎仔血清を用いてＤＭＥＭで２４時間ＰＣ１２細胞を増殖させた。投与量（２４時間で１、１０、５０、あるいは１００ｎｇ／ｍｌ）および曝露の時間（最大４８時間まで１０ｎｇ／ｍｌのパクリタキセル）に関係づけて、パクリタキセルに応答するカルパイン活性を査定した。曝露の後、細胞をＫＲＨ緩衝液（２５ｍＭＮａ−ＨＥＰＥＳ、１１５ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭＭｇＳＯ４、２ｍＭＣａＣｌ２、０．２％１ＢＳＡ、ｐＨ７．４）に懸濁し、２ｍｌの細胞懸濁液を試験管に移した。１００μＬの細胞透過性カルパイン基質（Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ、０．８４ｍｇ／ｍｌ）を加えることにより反応を開始した。直ちに懸濁液を混合し、１５分間３７℃にインキュベートした。１００μＬの０．４ＮＨＣｌを加えることにより反応を停止させた。超音波処理および遠心分離の後、上澄み液中の遊離ＡＭＣを、マイクロプレートリーダー（λ_ex３５５／λ_em４６０）を用いて測定した。ＡＭＣ標準物質（ｓｔａｎｄａｒｄ）を用いて標準曲線を構成した。カルパイン活性は、細胞１０⁶個当たりのＡＭＣ濃度（ｐＭ）で表した。

微小管凝集体の撮像
ＰＣ１２細胞を、コラーゲンで被覆したカバーグラス上で４８時間培養し、次に２４時間パクリタキセルあるいはＡＫ２９５で処置した。処置後、細胞を３０分間４％のパラホルムアルデヒドで固定し、予備冷却したメタノールで５分間−２０℃で後固定した。次に細胞をＰＢＳですすぎ、標準の免疫蛍光染色法を用いてα−チューブリンに対する抗体で染色した。微小管凝集体および有糸分裂の像を同定するためにツアイスＬＳＭ５１０共焦点顕微鏡で細胞を撮像した。

細胞毒性アッセイ
１０％馬血清および５％牛胎仔血清を補充したＤＭＥＭを含有する９６ウエルプレートの中で１ウエル当たり２００μｌでＰＣ１２細胞を培養した。８０％のコンフルーエンスで、培地１００μｌを５０μｌのサイトックス（Ｓｙｔｏｘ）（登録商標）（モレキュラープローブズ、ｗｗｗ．ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｒｏｂｅｓ．ｃｏｍ、最終濃度４μＭ）および５０μｌの実験化合物（パクリタキセル１０、１００、２００または１００ｎｇ／ｍｌ、ＡＫ２９５、５０μＭ）に置き換えた。カスパーゼ阻害剤ＪＧ３６（Ｃｂｚ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−ＡＡｓｐ−ＥＰ−ＣＯＯＥｔ）は我々の研究室で合成した。ＪＧ３６はカスパーゼ−３に対し高活性であり、その他のシステインプロテアーゼに対してほとんど活性を有しない［Ａｓｇｉａｎ，Ｊ．Ｌ．、Ｋ．Ｅ．Ｊａｍｅｓ、Ｚ．Ｚ．Ｌｉ、Ｗ．Ｃａｒｔｅｒ、Ａ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔｔ、Ｊ．Ｍｉｋｏｌａｊｃｚｙｋ、Ｇ．Ｓ．ＳａｌｖｅｎｓｅｎおよびＪ．Ｃ．Ｐｏｗｅｒｓ（２００２）。「Ａｚａ−ｐｅｐｔｉｄｅｅｘｐｏｘｉｄｅ：ａｎｅｗｃｌａｓｓｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｓｅｌｅｃｔｉｖｅｆｏｒｃｌａｎＣＤｃｙｓｔｅｉｎｅｐｒｏｔｅａｓｅｓ（アザ−ペプチドエポキシド：クランＣＤシステインプロテアーゼに対し選択的な新しいクラスの阻害剤）」ＪＭｅｄＣｈｅｍ４５（２３）：４９５８−６０。］。蛍光（λ_ex４８５／λ_em５３８）を、直ちに、そして最大２４時間まで、予定したいくつかの時点において測定した。最後の読取りの後、各ウエルに５０μｌの４％パラホルムアルデヒドを加え、プレートを１時間４℃に保持し、次に蛍光放出の最大量の最終の読み取りを行なった。実験プロトコールを３回繰り返した。

実施例１：ＤＲＧ培養体において、パクリタキセルにより誘発される軸索変性に対しＡＫ２９５が防御する。

パクリタキセルへの曝露は、培養した後根神経節において投与量に依存する軸索変性を引き起こした。２５ｎｇ／ｍｌ以上の投与量は急速な軸索変性を引き起こし、５ｎｇ／ｍｌの投与量は明白な変性は引き起こさなかったが、遅い軸索増殖をなした（図２）。変性は、ビンクリスチンに曝されたＤＲＧ培養体において見られるものに類似の遠位から近位へのパターンで起こった（「逆行性死滅（ｄｙｉｎｇｂａｃｋ）」）［Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｓ．、Ｙ．Ｗｕ、Ｄ．Ｇ．ＣｕｌｖｅｒおよびＪ．Ｄ．Ｇｌａｓｓ（２０００）．「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｘｏｎａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｐａｒａｌｌｅｌｓｂｅｔｗｅｅｎＷａｌｌｅｒｉａｎｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．（軸索変性の病理発生：ウォーレリアン変性とビンクリスチン神経障害の間の平行性。）」ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＮｅｕｒｏｌｏｇｙ５９（７）：５９９−６０６．］。培地へのＡＫ２９５（５０μＭ）の添加は、ＤＲＧハローの面積で測定して（データは示していない）、８日間にいたるまで２５ｎｇ／ｍｌパクリタキセルにより誘発された軸索変性に対し約５０％の防御をもたらした。

実施例２：マウスにおいてパクリタキセル神経障害に対しＡＫ２９５が防御する。

パクリタキセルは、マウスにおいて投与量に依存する軸索変性を引き起こした。二つの投与量（３×３０ｍｇ／ｋｇおよび３×６０ｍｇ／ｋｇ）をテストした。低い投与量は、相対的に数少ない繊維に軸索変性を引き起こし、変性した繊維の数は一定していなかった（データは示していない）。高い投与量は、有意な数の感覚繊維の変性を引き起こした（図３Ａ〜Ｆ）が、それは再生可能であり我々の量的分析の目的のために適していた。パクリタキセルは運動繊維には軸索変性を引き起こさなかった。

３週間のプロトコールのために１９匹のマウスを用いた：対照群（４）、パクリタキセル（７）およびパクリタキセル＋ＡＫ２９５（８）。６週間のプロトコールのために１０匹のマウスを用いた：対照群（４）、パクリタキセル（３）およびパクリタキセル＋ＡＫ２９５（３）。パクリタキセルあるいはパクリタキセル＋ＡＫ２９５で処置された動物は、第１週目に１から３グラムの体重減少を示したが、正常な成長速度を取り戻し、研究の残りの期間は良い健康状態にあった（図４Ａ〜Ｃ）。ロタロッドおよび電気生理学的測定は末梢神経障害の存在を支持し（図４）、後根の病理学的分析は３週目の時点において有髄繊維の有意な損失を示した（表１）。第４週目の間に第二のパクリタキセル処置を受け、６週目の時点で評価を受けた動物には、更なる神経障害の進行を示す証拠はほとんどなかった。しかしながら、試行実験によれば、第二のパクリタキセル処置を受けなかった動物において６週間目には有髄繊維の数のほとんど完全な回復を示し（データは示していない）、これは第二のパクリタキセル処置が、それ以外の場合回復したであろう動物において神経障害を維持する効果があったことを示唆している。直径によりグループ分けされた繊維の分析によれば、ヒトおよびラットにおけるパクリタキセル神経障害において示されたように、より大きな繊維において軸索損失が非常に顕著であることが示された（図５Ａ〜Ｄ）。

ＡＫ２９５処置は、パクリタキセルによって誘発された神経障害に対しあらゆる測定において防御的であった。行動上および電気生理学的テストは、３週目においてＡＫ２９５群で防御を示し、それは６週間目の時点まで維持された（図４Ａ〜Ｄ）。処理前および処理後測定を比較するとき、希釈剤のみで処置された動物は、ロタロッド（示されていない）上で約２０％の改善を示したのに対し、パクリタキセルによって処置されたマウスの動作はベースラインの約６０％にまで減少した。パクリタキセル＋ＡＫ２９５により処理されたマウスは、ベースラインのレベルに留まった。感覚神経伝導検査からも同様の結果が得られた。パクリタキセルにより処置されたマウスの尾部ＳＮＡＰはベースラインの約５０％に減少したのに対し、パクリタキセル＋ＡＫ２９５で処置されたマウスは感覚振幅において減少を全く示さなかった。坐骨および尾部神経の何れにおいても運動伝導検査においてパクリタキセルの有意な影響はなかった（図示せず）。

病理学的には、パクリタキセルのみによって処置されたマウスに比べて、ＡＫ２９５によって処置されたマウスにおいて軸索変性の程度は少なかった（図３Ａ〜Ｆおよび表１）。量的分析によれば、ＡＫ２９５群において３週目および６週目において繊維の数および密度の増加を示した（表１）。これらの群において平均繊維直径もまた正常値にむかって増加した（表１）。繊維サイズによるパクリタキセルおよびＡＫ２９５の効果のサブグループ分析によれば、より大きな繊維に優位なパクリタキセル毒性とこれらの大きな繊維におけるＡＫ２９５による相対的防御が示された（図５Ａ〜Ｄ）。

実施例３：ＰＣ１２細胞におけるパクリタキセルにより誘発されたカルパイン活性化
パクリタキセルへの曝露がカルパイン活性化を誘発し得ることおよびＡＫ２９５がカルパイン活性を阻害することを示すためにＰＣ１２細胞を用いた。ＰＣ１２細胞において、合成カルパイン基質の開裂によって測られるカルパイン活性の時間および投与量に依存する増加が見られた（図６Ａ〜Ｂ）。ＡＫ２９５は基質のカルパインに仲介される開裂を阻害した。注目すべき興味深いことは、ＡＫ２９５は、非処置の細胞において測られるベースラインのカルパイン活性をも、明白な毒性を全く引き起こさずに減少させたことである。

実施例４：パクリタキセルによって誘発されるチューブリン凝集および細胞壊死
パクリタキセルの抗腫瘍効果は、微小管を結合し安定化させ、有糸分裂の停止、カスパーゼの活性化および細胞壊死に到らしめるその能力に基づいている。我々は、ＡＫ２９５によるカルパインの阻害が、パクリタキセルによって仲介される細胞壊死を妨害するかもしれないということを懸念した。この問題に取り組むため、我々はＰＣ１２細胞を用いてパクリタキセルへの曝露に応答するチューブリン束の形成およびカスパインによって仲介される細胞壊死へのＡＫ２９５の影響を評価した。ＰＣ１２細胞は、ＡＫ２９５の添加があってもなくても、パクリタキセルへの曝露の後、α−チューブリンの凝集を示した（図７Ａ〜Ｄ）。有糸分裂の停止の頻度もまた、ＡＫ２９５で処置された細胞において不変であった。サイトックス（Ｓｙｔｏｘ、登録商標）細胞毒性アッセイは、パクリタキセルへの曝露の後の細胞壊死がＡＫ２９５の存在によって影響を受けないことを示した（図８）。カスパーゼ−３阻害剤の添加は、細胞壊死を対照群レベルにまで減少させた。

実施例５：糖尿病性神経障害のモデルにおけるＡＫ２９５によるカルパイン阻害
真正糖尿病関連の末梢神経障害の臨床的および病理学的特徴を改変する能力を調べるためＡＫ２９５をテストした。ウィスターラット（オス、年齢９週）を膵臓毒素ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の単回投与（７５ｍｇ／ｋｇｉｖ）で処置し、糖尿病にした（図９Ａ〜Ｂ）。これは４つの群：１）対照群（ＳＴＺなし）、２）ＳＴＺのみ、３）ＳＴＺ＋インスリン、４）ＳＴＺ＋インスリン＋ＡＫ２９５での８週間の研究である（図１０Ａ〜Ｄ、図１１Ａ〜Ｆ、および表２と３）。インスリンを８ｕ／１００ｍｇ／ｄｌの投与量で、血清グルコースの測定に基づき２回／週で与えた。ＡＫ２９５を、３００グラムのラットに基づき２０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量でポンプによる持続皮下注入によって与えた。

グルコース毒性による軸索変性に対するＡＫ２９５の防御をテストするために、Ｅ１５ラットからの培養したＤＲＧを様々なレベルのグルコースにも曝露した（図１２Ａ〜Ｂおよび図１３Ａ〜Ｃ）。

これらの糖尿病関連神経障害の動物全身および細胞培養体モデルにおいて、我々は神経機能の測定値（伝導速度および神経振幅）に対するＡＫ２９５による防御および軸索変性に対する防御が存在することを示す（図１４Ａ〜Ｂ）。

次の表は、α−ケトアミドＭ¹−Ｌｅｕ¹−ＡＡ−ＣＯＮＨ−Ｒ²についてのカルパインＩおよびカルパインIIに対する阻害データを列挙している。カルパインの阻害は上記の
動物および細胞に基づいたモデルにおける能力に相関している。次の値はマイクロモルでの阻害能力（Ｋ_I）値である。低い数の阻害剤の方がより能力が高い。

軸索変性は広い範囲に亘る神経学的疾患に共通する特徴であり、軸索変性はこれらの疾患における臨床的機能不全の下に横たわる病理である。これらの疾患は、遺伝子突然変異に起因する末梢神経障害、尿毒症、リウマチ病学的疾病、肝臓疾患、および感染症を含むその他の全身性疾病に関連する末梢神経障害、炎症性脱髄性神経障害および多発性硬化症を含む第一次の脱髄疾患に対する二次的な軸索変性を含む。これらのα−ケトアミドカルパイン阻害剤は、これらのその他の疾患における軸索変性を防止するのに効果的であり、したがってこれらの疾患に対する新しい治療を構成するであろう。

上記の明細および実施例は、どのようにして本発明の方法を構成し用いるかを十分に開示している。しかしながら、本発明はここに記載の特定の実施態様に限定されず、以下の請求項の範囲内のそれらの全ての変形を含む。ここに引用されるジャーナル、特許、およびその他の刊行物への種々の参照は、技術水準を包含するものであり、参照によりここに組み入れられる。

パクリタキセルおよびＡＫ２９５の例示的注射スケジュールを示すダイアグラムである。ＤＲＧ培養体における投与量に依存する軸索変性を示す線グラフである。対照群の培養体は増殖し続ける（挿し込み図）のに対し、パクリタキセルに曝されたものは成長の遅滞（５ｎｇ／ｍｌ、挿し込み図）あるいは進行性軸索壊死を示すことに注目されたい。神経繊維病理の顕微鏡写真である。Ａ）対照の後根（ｄｏｒｓａｌｒｏｏｔ）、Ｂ）パクリタキセルによって処置されたマウスからの前根（ｖｅｎｔｒａｌｒｏｏｔ）、Ｃ）後根、パクリタキセル、３週間、Ｄ）後根、パクリタキセルおよびＡＫ２９５、３週間、Ｅ）後根、パクリタキセル、６週間、Ｆ）後根、パクリタキセルおよびＡＫ２９５、６週間。前根は影響を受けていないこと、およびＡＫ２９５により処置された動物は変性する繊維が有意的に少ないことに注目されたい。全ての顕微鏡写真は、６０倍（×６０）である。パクリタキセル、パクリタキセル＋ＡＫ２９５によって処置された動物および対照群の臨床的特徴を示す線グラフである。データは、前処置値と比較した百分率変化としてプロットされている。ＳＮＡＰ＝尾部感覚神経活動電位振幅。（^*ｐ＜０．０５）。後根の量的データを示すグラフである。パネルＡおよびＢは、残っている神経繊維の分布を繊維直径で示し、パネルＣおよびＤは、それぞれのサイズグループで失われた繊維の百分率を示す。小さい繊維の数は、軸索の増殖を反映して時間（ａｇｅ）と共に減少していることに注目されたい。ＰＣ１２細胞におけるパクリタキセルによって仲介されたカルパイン活性化を示す棒グラフである。パネルＡは、１０ｎｇ／ｍｌのパクリタキセルに応答するカルパイン活性の時間に依存する増加を示す。パネルＢは、２４時間における投与量に依存するカルパイン活性化を示す。カルパイン活性化は、５０μＭのＡＫ２９５の添加により抑制される。ＡＭＣ濃度は、カルパイン活性の直接の尺度（ｍｅａｓｕｒｅ）である。 αチューブリンに対する抗体で染色されたＰＣ１２細胞の共焦点像である。パネルＡは、有糸分裂要素が時折にのみ見られるデリケートな微小管構造を有する非処置の（対照群の）細胞を示す。パネルＢは、ＰＣ１２細胞への５０μＭのＡＫ２９５の添加が影響をほとんどあるいは全くもたらさないことを示す。パネルＣは、パクリタキセル（３００ｎｇ／ｍｌ）で処置後２４時間の細胞を示す。微小管は束になっており（矢印）、頻繁な有糸分裂要素が存在し、有糸分裂の停止を示している。パネルＤは、パクリタキセルにより処置されたＰＣ１２細胞に対してチューブリンの束化あるいは有糸分裂の停止に対しＡＫ２９５が影響を持たないことを示している。パクリタキセル（１００ｎｇ／ｍｌ）の添加の後２４時間のＰＣ１２細胞の細胞壊死に対するサイトックス（Ｓｙｔｏｘ、登録商標）アッセイの結果を示す棒グラフである。蛍光がより高いことは細胞壊死が増加していることに相関している。Ａ）対照群、Ｂ）ＡＫ２９５のみ、Ｃ）パクリタキセル１００ｎｇ／ｍｌ、Ｄ）パクリタキセル１００ｎｇ／ｍｌおよびＡＫ２９５５０μＭ、Ｅ）パクリタキセル１００ｎｇ／ｍｌおよびＪＧ３６（カスパーゼ−３阻害剤）５０μＭ、Ｆ）ＪＧ３６のみ。ＳＴＺ糖尿病を有するラットの臨床的特徴を示す線グラフである。図９Ａは、平均血液グルコースレベル（正常１００ｍｇ／ｄｌ）を示す。糖尿病の動物は体重が増加せず、ＡＫ２９５の体重に対する影響はなかった（下のグラフ）。糖尿病により誘発された神経伝導速度の遅滞化および活動電位振幅に対してＡＫ２９５が防御することを示す棒グラフである。データおよびｐ−値を表にしている。Ｓｃｉ＝坐骨の、ＣＭＡＰ＝複合筋活動電位、ＳＮＡＰ＝感覚神経活動電位振幅、ＳＴＺ＝ストレプトゾトシン、ＩＮ＝インスリン処置されたもの、ＡＫ＝ＡＫ２９５により処置されたもの。処置後８週間の腓腹神経の形態学および形態計測を示す写真マイクログラフである。軸索変性の形態学的証拠はほとんどないが、軸索萎縮に対しＡＫ２９５が防御することを形態計測は示している。ＡＫ２９５により処置されたグループにおいてはより多くの軸索への傾向が存在する。グルコースレベルの増大に応答する、投与量に依存する軸索変性を示す棒グラフである。グルコースのみ（パネルＣ）あるいはグルコースとＡＫ２９５（パネルＢ）で処置されたＤＲＧ培養体の蛍光顕微鏡写真である。パネルＡは、正常な対照群であり、実験の期間に亘って期待される軸索の増殖を示している。ＡＫ２９５により処置された培養体における軸索の相対的な保存に注目されたい。培養体は、２００ｍＭのグルコースで８日間処置され、ＭＡＰ−５軸索マーカーにより固定され染色された。曝露後３および８日後における高いグルコースにより誘発された軸索変性に対するＡＫ２９５の相対的防御の量的尺度を示す棒グラフである。

Claims

軸索変性を阻害するのに十分な量で、患者に、化学式：
Ｍ¹−ＡＡ²−ＡＡ¹−ＣＯ−ＮＲ₃Ｒ₄
の化合物、その薬学的に許容可能な塩あるいはプロドラッグを投与することを含む、末梢神経系の軸索変性を治療する方法。
（ここでＭ¹は、Ｈ、ＮＨ₂−ＣＯ−、ＮＨ₂−ＣＳ−、ＮＨ₂−ＳＯ₂−、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−、Ｘ₂Ｎ−ＣＯ−、Ｘ−ＮＨ−ＣＳ−、Ｘ₂Ｎ−ＣＳ−、Ｘ−ＮＨ−ＳＯ₂−、Ｘ₂Ｎ−ＳＯ₂−、Ｘ−ＣＯ−、Ｘ−ＣＳ−、Ｘ−、Ｙ−ＳＯ₂−、Ｙ−Ｏ−ＣＯ−、Ｙ−Ｏ−ＣＳ−、モルホリン−ＣＯ−、およびビオチニルからなる群から選ばれ；
Ｘは、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-15環化アルキル基、Ｃ_1-10フルオロアルキル基、Ｊで置換されたＣ_1-10アルキル基、Ｊで置換されたＣ_1-10フルオロアルキル基、１−アドマンチル基、９−フルオレニル基、フェニル基、Ｋで単置換されたフェニル基、Ｋで二置換されたフェニル基、Ｋで三置換されたフェニル基、ナフチル基、Ｋで単置換されたナフチル基、Ｋで二置換されたナフチル基、Ｋで三置換されたナフチル基、フェニル基の付いたＣ_1-10フルオロアルキル基、フェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、２つのフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換された２つのフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、およびＭ²で単置換されたＣ_1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｙは、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_3-15環化アルキル基、Ｃ_1-10フルオロアルキル基、Ｊで置換されたＣ_1-10アルキル基、Ｊで置換されたＣ_1-10フルオロアルキル基、１−アドマンチル基、９−フルオレニル基、フェニル基、Ｋで単置換されたフェニル基、Ｋで二置換されたフェニル基、Ｋで三置換されたフェニル基、ナフチル基、Ｋで単置換されたナフチル基、Ｋで二置換されたナフチル基、Ｋで三置換されたナフチル基、フェニル基の付いたＣ_1-10フルオロアルキル基、フェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、２つのフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換された２つのフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｍ²、およびＭ²で単置換されたＣ_1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｍ²は、２−フリル基、２−テトラヒドロフリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−キノリニル基、１−テトラヒドロキノリニル基、１−イソキノリニル基、２−テトラヒドロイソキノリニル基、および−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₂Ｏからなる群から選ばれ；
Ｊは、ハロゲン、ＣＯ₂Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキルアミノ基、Ｃ_2-12ジアルキルアミノ基、Ｃ_1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−、Ｃ_1-10アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ_1-10アルキル−Ｓ−、および−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₂Ｏからなる群から選ばれ、
Ｋは、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基、Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基、Ｃ_1-10アルコキシ基、フェノキシ基、ＮＯ₂、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ₂Ｈ、アミノ基、Ｃ_1-10アルキルアミノ基、Ｃ_2-12ジアルキルアミノ基、Ｃ_1-10アシル基、およびＣ_1-10アルコキシ−ＣＯ−、およびＣ_1-10アルキル−Ｓ−、および−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）₂Ｏからなる群から選ばれ；
ＡＡ¹およびＡＡ²は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、トリプトファン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルグリシン、ベータ−アラニン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファ−アミノブタン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、シトルリン、ヒドロキシプロリン、オルニチン、ホモアルギニン、サルコシン、インドリン２−カルボン酸、２−アゼチジンカルボン酸、ピペコリン酸（２−ピペリジンカルボン酸）、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−エチルセリン、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−エチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステイン、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨＥｔ₂）−ＣＯ₂Ｈ、アルファ−アミノヘプタン酸、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−１−ナフチル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−２−ナフチル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−シクロヘキシル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−シクロペンチル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−シクロブチル）−ＣＯ₂Ｈ、ＮＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂−シクロプロピル）−ＣＯ₂Ｈ、トリフルオロロイシン、４−フルオロフェニルアラニン、イプシロン窒素においてビオチニル基で置換されたリジン、ヘキサフルオロロイシン、およびＮＨ₂−ＣＨＲ²−ＣＯ₂Ｈからなる群から選ばれる、α−炭素においてＬ配置であるか、Ｄ配置であるか、あるいはキラリティーのない、側鎖がブロックされたあるいはブロックされていないアミノ酸であり；
Ｒ²は、分岐したおよび分岐していないＣ_1-10アルキル基、分岐したおよび分岐していないＣ_1-10環化アルキル基、分岐したおよび分岐していないＣ_1-10フルオロアルキル基からなる群から選ばれ；
Ｒ³およびＲ⁴は、
ａ）Ｈ、Ｃ_1-20アルキル基、Ｃ_1-20環化アルキル基、Ｃ_1-20アルキル基にフェニル基の付いたＣ_1-20アルキル基、フェニル基の付いたＣ_1-20環化アルキル基、Ｋで単置換されたフェニル基の付いたＣ_1-20アルキル基、Ｋで二置換されたフェニル基の付いたＣ_1-20アルキル基、Ｋで三置換されたフェニル基の付いたＣ_1-20アルキル基、Ｋで単置換されたフェニル基の付いたＣ_1-20環化アルキル基、アルキル基に窒素を通してモルホリン［−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂）Ｏ］環が付いたＣ_1-10アルキル基、アルキル基に窒素を通してピペリジン環が付いたＣ_1-10アルキル基、アルキル基に窒素を通してピロリジン環が付いたＣ_1-10アルキル基、アルキル基にＯＨ基が付いたＣ_1-20アルキル基、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、４−ピリジル基が付いたＣ_1-10基、３−ピリジル基が付いたＣ_1-10基、２−ピリジル基が付いたＣ_1-10基、シクロヘキシル基が付いたＣ_1-10基、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−（４−ヒドロキシフェニル）、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＨ₂−（３−インドリル）、
ｂ）−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ⁵、および
ｃ）−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁷からなる群から独立して選ばれ；
Ｒ⁵は、フェニル基、Ｊで単置換されたフェニル基、Ｊで二置換されたフェニル基、Ｊで三置換されたフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、
１−ナフチル基、Ｊで単置換された１−ナフチル基、Ｊで二置換された１−ナフチル基、２−ナフチル基、Ｊで単置換された２−ナフチル基、Ｊで二置換された２−ナフチル基、２−ピリジル基、２−キノリニル基、および１−イソキノリニル基からなる群から選ばれ；
Ｒ⁶は、Ｃ_1-4アルキル基、フェニル基で置換されたＣ_1-4アルキル基、フェニル基、およびＪで置換されたフェニル基からなる群から選ばれ；
ｎ＝１〜６であり；
Ｒ⁷は、２−フリル基、Ｊで単置換された２−フリル基、２−ピリジル基、Ｊで単置換された２−ピリジル基、３−ピリジル基、Ｊで単置換された３−ピリジル基、４−ピリジル基、Ｊで単置換された４−ピリジル基、２−キノリニル基、Ｊで単置換された２−キノリニル基、１−イソキノリニル基、Ｊで単置換された１−イソキノリニル基、
からなる群から選ばれる）
末梢神経系の軸索変性が、特発性末梢神経障害、遺伝子突然変異に起因する末梢神経障害、尿毒症、リウマチ病学的疾患、肝臓疾患、感染症に関連する末梢神経障害、第一次の脱髄疾患に対する二次的な軸索変性、炎症性脱髄性神経障害、多発性硬化症、および慢性脊髄変性に関係する、請求項１に記載の方法。
Ｍ¹が、Ｘ−ＮＨ−ＣＯ−およびＹ−Ｏ−ＣＯ−からなる群から選ばれ；
ＡＡ²が、ロイシン、バリン、イソロイシン、アラニン、およびアルファ−アミノブタン酸からなる群から選ばれ；
ＡＡ²が、ロイシン、バリン、イソロイシン、アラニン、アルファ−アミノブタン酸、ノルバリン、およびフェニルアラニンからなる群から選ばれ；
Ｘが、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｙが、Ｃ_1-10アルキル基、フェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたフェニル基の付いたＣ_1-10アルキル基、ナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、Ｋで置換されたナフチル基の付いたＣ_1-10アルキル基、フェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基、およびフェノキシ基においてＫで置換されたフェノキシ基の付いたＣ_1-10アルキル基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
前記化合物が、次のものからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＨ₂−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｆ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₂Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄−３−ＯＣ₆Ｈ₄（３−ＣＦ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＣＨ₂Ｐｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂−２−キノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₄（３−ＯＣＨ３）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＣＨ３）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−１−Ｃ₁₀Ｈ₇
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₄（２−ＯＣＨ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−２−キノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニル（ＡＫ２９５）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂−２−（Ｎ−メチルピロール）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄−３−ＯＣ₆Ｈ₄（３−ＣＦ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｅｔ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣ₂Ｈ₅）₂
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＣＨ₂Ｐｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ−ビオチニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₃−２−テトラヒドロイソキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₃（３，４−（ＯＣＨ₂Ｐｈ）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＣＨ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−１−イソキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｅｔ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄−３−ＯＣ₆Ｈ₃（３，４−Ｃｌ₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−Ｍｅ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−１−イミダゾリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂−３−インドリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−２−テトラヒドロイソキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−２−テトラヒドロフリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−Ｎ（ＣＨ₃）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ｎ−Ｐｒ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−２−Ｃ₁₀Ｈ₇
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｍｅ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（３−ＣＦ₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−１−テトラヒドロキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₄（４−ＯＨ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₂（３，４，５−（ＯＣＨ₃）₃）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−（ＣＨ₂）₃−１−テトラヒドロキノリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₇（１，３，３−（ＣＨ₃）₃−５−ＯＨ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆H₄（３−ＣＦ３）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₃（３，４−（ＯＣＨ₂Ｐｈ）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₅ＯＨ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＨ₃）₂
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄−３−ＯＣ₆Ｈ₃（３，４−Ｃｌ₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（３−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（４−Ｎ（ＣＨ₃）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂Ｏ（ＣＨ₂）₂ＯＨ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂−２−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂ＮＨ−ビオチニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₁₁
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｆ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−２−フリル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃Ｃ₆Ｈ₅
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂ＯＨ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₄（３−ＯＰｈ）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₂−４−モルホリニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−４−ピリジル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−１−ピロリジン−２−オン
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₃（３，５−（ＯＣＨ₃）₂）
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−８−カフェイニル
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ｎ−Ｐｒ
Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＨ₂−３−ピリジル、および
Ｚ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＣＨ₂Ｐｈ。
軸索変性を阻害するのに有効な量のＺ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニルを患者に投与することを含む、神経障害を治療する方法。
神経障害が、運動およびまたは感覚ニューロンの慢性変性、特発性末梢神経障害、遺伝子突然変異に起因する末梢神経障害、末梢神経障害、尿毒症、リウマチ病学的疾患、肝臓疾患、感染症、第一次の脱髄疾患に対する二次的な軸索変性、炎症性脱髄性神経障害、多発性硬化症、および慢性脊髄変性からなる群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
カルパイン阻害剤と組み合わせた抗過剰増殖剤を宿主（ｈｏｓｔ）に投与することを含む、過剰増殖性疾患を治療する方法。
過剰増殖性疾患が癌である、請求項７に記載の方法。
カルパイン阻害剤は、ペプチドα−ケトアミドである、請求項７に記載の方法。
抗過剰増殖剤は、パクリタキセルである、請求項７に記載の方法。
カルパイン阻害剤と組み合わせた抗過剰増殖剤を含む、薬剤組成物。
カルパイン阻害剤は、ペプチドα−ケトアミドである、請求項１１に記載の組成物。
ペプチドα−ケトアミドは、請求項１の化合物を含む、請求項１２に記載の組成物。
抗過剰増殖剤は、パクリタキセルである、請求項１１に記載の方法。
化学的に誘発された軸索変性を阻害するのに有効な量のカルパイン阻害剤を宿主（ｈｏｓｔ）に投与することを含む、化学的に誘発された神経障害を治療する方法。
神経障害は、抗過剰増殖剤に起因する、請求項１５に記載の方法。
前記神経毒は、微小管安定化剤を含む、請求項１６に記載の方法。
前記微小管安定化剤はパクリタキセルを含む、請求項１７に記載の方法。
化学的に誘発された軸索変性を転調する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）のに有効な量のカルパイン阻害剤に神経細胞を接触させることを含む、カルシウムによって誘発された細胞の損傷を治療する方法。
カルパイン阻害剤は、ペプチドα−ケトアミドを含む、請求項１９に記載の方法。
ペプチドα−ケトアミドは、請求項１の化合物を含む、請求項２０に記載の方法。
カルパイン阻害剤は、Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｂｕ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）₃−４−モルホリニルを含む、請求項１９に記載の方法。