JP2006104194A - 用時調製型レバミピド注腸製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 医療現場において要望されている分散性に優れた用時調製型レバミピド注腸製剤及びその製法を提供する。
【解決手段】用時に水性媒体中に分散させて注腸投与される製剤であって、レバミピドとCMC-Naとを含有することを特徴とする用時調製型レバミピド注腸製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、用時調製型レバミピド注腸製剤、該製剤の製造方法および該製剤を分散させてなるレバミピド注腸製剤及びこれら製剤の製造方法に関する。

レバミピド製剤(商品名「ムコスタ」、大塚製薬株式会社製)は、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎等の疾患における自覚症状及び他覚症状の改善薬として知られている。該製剤は、潰瘍性大腸炎の治療にも適用できることが既に報告されている(非特許文献1-3参照)。

レバミピドを潰瘍性大腸炎の治療に適用する場合、これは水に対する溶解性が低いために、一般には、分散液形態で消化管下部に局所投与される。また消化管下部での滞留性を上げるために、通常、カルメロースナトリウム(CMC-Na)を配合した水性分散液(注腸製剤)の形態で用いられている。

しかるに、このような注腸製剤(レバミピド分散液)は、その保存安定性が悪く、比較的速やかにレバミピド粒子が沈降して堆積する。このように堆積して固まったレバミピド粒子は、注腸容器を手で振るだけでこれを再分散させることが容易ではない。従って、このような製剤は、臨床利用が困難となる欠点がある。

また、上記分散液は、CMC-Naの配合に基づいてその粘度が高いために、通常簡便な滅菌方法として医薬品の滅菌に汎用されている濾過滅菌ができない不利がある。滅菌をしない場合は、防腐剤、保存剤などを添加することも考えられるが、防腐剤、保存剤などの添加は、それ自体、回避が望まれる有効成分以外の化学薬物の添加を意味している。しかも、かかる防腐剤などは総じて刺激性があり、これらを配合した注腸剤を消化管下部に投与する場合、患者の投与部位の粘膜は通常損傷を受けているため、患者は特に激しい刺激を感じる欠点がある。更に、例えば代表的保存剤の一つである塩化ベンザルコニウムは、CMC-Naと反応するため使用できない。またソルビン酸などの有機酸系の保存剤は、その添加によって得られる製剤をpHを低下させるものであり、この点からも注腸投与時の患者に対する刺激性は一層激しいものとなる不利がある。パラベン類などの保存剤は、製剤容器を通過する問題があり、やはりその使用は好ましくない。

以上のような理由から、レバミピド注腸製剤は、現在、病院などの医療現場においては、その必要が生じる毎に、レバミピド及びCMC-Naのそれぞれ所定量を秤量混合し、混合物を予め滅菌した水性媒体に分散させて用時調製している現状にある。

しかしながら、このように各成分をそれぞれ秤量混合し、水性媒体中に分散させて注腸製剤を調製する操作は、それ自体非常に煩雑であることは勿論のこと、得られる注腸製剤自体の粘度調整などにもかなりの熟練が必要であり、決して、医療現場での作業として好ましいものではない。

従って、医療現場においては、予め調製された注腸製剤、或いは、熟練者以外の医療関係者でも容易に用時調製できる、分散性の優れたレバミピド注腸製剤の開発が切望されている。
牧山和也：「潰瘍性大腸炎に対するRebamipideの注腸療法の試み」厚生科学研究費補助金特定疾患対策研究事業 難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班 平成13年度研究報告書、2002, pp.70-71 森健，宮田充樹，小宮山恵，大西正文，岡田啓(2003)、「院内製剤レバミピド注腸剤の安定性試験と有効を示した臨床例」，医療薬学 ［Jpn. J. Pharm. Health Care Sci., 29/3， 312-317］ 宮田充樹，春日井邦夫，各務伸一(2002)、「下部限局性潰瘍性大腸炎におけるRebamipide注腸療法の試み」，"第88回日本消化器病学会総会抄録集"S5-10"

本発明の目的は、特に、レバミピドの分散性に優れたレバミピド注腸液を調製できる用時調製型の腸注製剤及びその製法を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、レバミピドとカルメロースナトリウム(CMC-Na)とを含有する固形剤、特に散剤または粉末製剤が上記目的に合致するという事実を見出した。より詳しくは、該固形剤は優れた分散性を有しており、用時に水性媒体中に投入することによって容易に「ままこ」または凝集物が見られない分散液を調製し得、しかも、得られる分散液は、安定であり且つ注腸製剤としての適度の粘度および浸透圧を有するという事実を発見した。本発明は、この知見を基礎として更に研究を重ねた結果、完成されたものである。

本発明は、下記項1-8に記載の用時調製型レバミピド注腸製剤及びその製造方法を提供する。

項1. 用時に水性媒体中に分散させて分散液形態で注腸投与できる製剤であって、レバミピドとカルメロースナトリウム(以下、「CMC-Na」という場合がある)とを含有する固形剤形態を有することを特徴とする用時調製型レバミピド注腸製剤。

項2. CMC-Naがレバミピド100重量部に対して100〜2000重量部含有される項1に記載の製剤。

項3. 平均粒子径が100〜300μmである散剤状パウダーの形態にあり、75μm未満の粒子の割合が20％未満であり、500μm以上の粒子の割合が5％以下である項1または2に記載の製剤。

項4. CMC-Naを結合剤として用いて、レバミピドを固形剤形態に調製することを特徴とする項1-3のいずれかに記載の製剤の製造方法。

項5. 固形剤形態への調製が、CMC-Naを結合剤として用いて、レバミピドを含む原料を湿式練合し、流動層乾燥法にて乾燥後、整粒することにより行われる項4に記載の製剤の製造方法。

項6. 結合剤が、エタノール濃度25〜75重量%の含水エタノールにCMC-Naを溶解させてなる溶液であって、該溶液中にCMC-Naが0.1〜5重量%の濃度で存在する項5に記載の方法。

項7. 項1-3のいずれかに記載の製剤を水性媒体中に分散させてなる分散液形態のレバミピド注腸製剤。

項8. 項1-3のいずれかに記載の製剤を水性媒体中に分散させることを特徴とするレバミピド注腸製剤の製造方法。

本明細書において「用時調製型」なる語は、製造後の保存、輸送時などにおいては実用形態と異なる固形剤形態を有することを意味するものであって、使用直前に実用形態である分散液形態に調製されるもののみを意味するものではない。例えば、病院などの医療現場でその使用を意図して分散液形態に調製され、その状態で数日乃至1ヶ月程度の間保持された後に実用される場合も、この「用時調製型」に含まれるものとする。

本発明は、優れた分散性を有する用時調製型レバミピド腸注製剤及びその製造方法を提供する。該注腸製剤は、その優れた分散性を利用して、用時に生理食塩水などの分散用水性媒体中に投入することによって非常に容易且つ良好に分散し、適度の粘度および浸透圧を有する所望のレバミピド注腸製剤を調製することができる。しかも該調製には何らの熟練などを要さない。また、本発明により提供される注腸製剤は、それ自体固形剤形態を有しているため、安定性に優れ、防腐剤、保存剤などの配合を必要としない利点もある。更に、本発明製剤は、固形剤であることに基づいて、濾過滅菌等の操作は不必要であり、滅菌操作は、単に本発明注腸製剤を用時調製するために利用する分散用水性媒体のみについて行えばよく、かかる滅菌自体非常に容易に実施できる利点がある。加えて、本発明製剤は生産コスト、輸送コストなどの面でも有利であり、生産管理も容易である利点がある。

本発明製剤は、上記の通りレバミピドとCMC-Naとを含有することに基づいて優れた水分散性を有している。本発明製剤が優れた水分散性を有するという事実は、後記実施例(試験例)において詳述する。

本発明製剤は、レバミピドとCMC-Naとを含む固形剤形態を有する限り、特にその製法に制限はなく、上記2成分を含む原料混合物を医薬製剤分野において知られている各種の方法に従って固形剤形態に調製することにより製造できる。

本発明製剤の製造法の好ましい一例としては、例えばCMC-Naを結合剤として用いて、レバミピドを含む原料を湿式練合し、流動層乾燥法にて乾燥後、整粒する方法を挙げることができる。この方法によれば、75μm未満の粒子の割合が20％以下であり且つ500μm以上の粒子の割合が5％以下である、散剤状パウダーの形態の固形剤が容易に調製できる。

以下、この好ましい方法を具体例として、本発明製剤の製造方法について詳述する。

原料レバミピド
本発明製剤に用いられるレバミピドは、商品名「ムコスタ」(大塚製薬株式会社製)の有効成分として知られる化合物である。該レバミピドは、一般に入手される原体粉末の形態で、本発明の用時調製型注腸製剤の製造に使用することができる。通常、該原体粉末は、平均粒子径1.0μm、粒度範囲：50%D:0.9μmおよび90%D:2.9μmの粉末形態を有している。

本発明方法において用いるレバミピドを含む原料は、一般には、レバミピドと共に医薬製剤分野で慣用される製剤学的に許容される担体(賦形剤)、添加剤等の適当量を含むことができる。担体の代表的具体例としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖、でんぷん、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸ナトリウムなどが挙げられる。また、CMC-Na自体もこの賦形剤として作用する場合がある。

添加剤としては、この種製剤分野でよく知られている各種のもの、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤(凝集防止剤)、流動化剤、pH調整剤、等張化剤、吸収促進剤などが挙げられる。

結合剤の具体例としては、CMC-Na、水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液、でんぷん液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースナトリウム、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、デキストリン、プルラン等が挙げられる。

崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、部分α化でんぷん、乾燥でんぷん、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、ポリソルベート80(オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)等が挙げられる。

滑沢剤(凝集防止剤)としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、含水二酸化珪素、合成ケイ酸マグネシウム、微粒子性酸化珪素、でんぷん、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。これらの内では、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。

流動化剤としては、無水ケイ酸(「アドソリダ−101」(フロイント産業社製)、「エロジール」(日本アエロジル社製))等が挙げられる。かかる流動化剤の配合割合は、レバミピド100重量部に対して0.5〜15重量部程度、好ましくは1〜10重量部程度の範囲から選択することができる。

pH調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。

等張化剤としては、食塩、ブドウ糖、D-マンニトール、グリセリンなどが挙げられる。
吸収促進剤としては、第４級ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

更に、原料中には、例えば着色剤、着香剤、酸化防止剤、抗菌剤、防腐剤等を配合することもできる。これらの担体及び添加剤の添加配合量は、その種類に応じて適宜決定することができる。

CMC-Na
本発明製剤に用いられる他方の必須成分であるCMC-Naは、カルボキシメチルセルロースナトリウムとも呼ばれ、従来から下剤、浣腸剤等として知られている化合物である。本発明において、該CMC-Naとしては、日本薬局方(第14改正)に収録されるものを、特に制限されることなく、利用することができる。これらの中でも、25℃における2%水溶液の粘度が100〜5000mPa.sの範囲、特に300〜400mPa.sの範囲にあるものを使用するのが好ましい。好ましいCMC-Naとしては、第一工業製薬社製「セロゲン」(登録商標)を挙げることができる。該セロゲンとしては、下記表1に示す各グレード(品種)のものが知られており、本発明では、これらのいずれも用いることができる。これらの内では、特にグレードF-SCのものが好ましい。

CMC-Naの本発明製剤中への配合量は、該CMC-Naのグレードなどによって若干異なる場合はあるが、一般には、レバミピド100重量部に対して50〜2500重量部程度、好ましくは100〜2000重量部程度、より好ましくは150〜1700重量部程度の範囲から選択することができる。

本発明製剤の製造法
本発明方法において採用できる湿式練合においては、CMC-Naを結合剤として利用することが好ましい。湿式練合は、ニーダーなどの適当な装置を用いて実施される。即ち、CMC-Naを溶解させた溶液を結合剤として利用して、前記原料レバミピドを、又はレバミピドと賦形剤、添加剤等とを含む原料混合物を、練合する。

結合剤としてのCMC-Naを溶解させた溶液は、CMC-Na水溶液またはCMC-Naの含水アルコール溶液であり、含水アルコール溶液、特に含水エタノール溶液が好ましいものとして用い得る。かかるCMC-Naの含水アルコール溶液を製造するために溶媒として使用される含水アルコールのアルコール濃度は、特に限定されるものではないが、一般には25〜75%程度の範囲内にあるのが望ましく、特に50％程度であるものが好ましい。また、結合剤としてのCMC-Na溶液中のCMC-Na濃度は、0.1〜5重量%程度、特に1重量%前後であるのが好ましい。

結合剤として用いるCMC-Naの量は、レバミピド100重量部に対して0.5〜15重量部、好ましくは1〜10重量部の範囲から選択することができる。

本発明で使用する湿式練合法は、医薬製剤の製造分野で、特に顆粒剤、散剤等の製造方法としてよく知られている。例えば、薬物を細末とし、賦形剤などを混ぜ、適当な湿潤剤を加えて軟塊として、あらい篩を通して粒状として、乾燥する方法である。より具体的には、まず、原料レバミピドおよびその他の賦形剤、添加剤等を秤量し、混合する。次いで、混合物をニーダー(例えばNEW SPEED KNEADER NSK-150、五橋製作所社製)を用いて、結合液としてCMC-Naを溶解させた溶液を利用して、練合する。更に、練合物を流動層乾燥機(例えばMultiplex Model MP-01、パウレック社製)にて乾燥し、得られる顆粒を整粒する。整粒後の所定粒度を超える粒度の塊については、更にこれを粉砕して、所定粒度に調製することができる。かくして、粉末(散剤)、細粒剤または顆粒剤形態の本発明製剤を得ることができる。

上記乾燥は、流動層乾燥法に代えて、例えば送風乾燥、真空乾燥法などによっても実施することができる。

また、上記乾燥物の粉砕は、各種の方法により行うことができる。この操作には、例えば、ピンミル(サンプルミル)、スピードミル、ニュースピードミルなどが使用でき、特にニュ−スピ−ドミルの使用が好ましい。粉砕は、得られる粉末(散剤状パウダー)が、平均粒子径約100〜300μmの範囲にあり且つその粒度分布において、75μm未満の粒子の割合が20%以下であり、500μm以上の粒子の割合が5%以下であるように行うのが好ましい。

上記で得られる本発明製剤は、滅菌することなく製品とすることができる。

尚、本発明製剤は上記の如くして得られる粉末(散剤)に限らず、これを適当な軟質および硬質カプセルに充填して得られるカプセル剤形態であってもよい。

本発明用時調製型レバミピド注腸製剤
本発明製剤のとり得る固形剤形態には、粉末(散剤状パウダー)及びこれをカプセルに充填したカプセル剤が包含される。これらのうちでは、特に粒子径が75μmから500μm程度の範囲にある散剤状パウダーの形態であるのが好ましい。特に、水性媒体に分散させる場合のママコ(ダマ)発生を防止する観点から、一般には、75μm未満の粒子の割合が20％以下であり、500μm以上の粒子の割合が5％以下であるものが好ましい。

本発明の固形剤は、それを構成する粒子が、当該粒子中に、上記レバミピドとCMC-Naを含有している。更に、原料としてレバミピドと賦形剤、添加剤などを含む混合物を使用した場合は、当該粒子中に、上記レバミピド、賦形剤、添加剤などと共にCMC-Naを含有している。その性状は、一般に白色散剤状であり、水分約4〜6％を含有している。

該固形剤形態の本発明製剤は、これを水性媒体、例えば、精製水、生理食塩水、塩化ナトリウム水溶液などの水性媒体、より好ましくはNaCl濃度が0.1〜5重量％程度の塩化ナトリウム水溶液中に投入するのみで、素早く崩壊して、均一な分散状態の分散液を容易に調製できる特徴を有している。得られる分散液は、通常pH4.8〜6.8の範囲内に調製されるのが好ましい。

こうして得られる分散液は、注腸液として、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎などの疾患における自覚症状および他覚症状の改善薬、潰瘍性大腸炎の治療薬などとして有用である。

以下、本発明を更に詳しく説明するため、実施例を挙げるが本発明はこれに限定されない。

実施例1
下記各成分からなる本発明製剤を以下の通り調製した。
レバミピド 153 mg
乳糖 237 mg
L-HPC 80 mg
CMC-Na 820 mg
CMC-Na 10 mg(結合剤として)
ステアリン酸Mg 5mg
無水ケイ酸 5mg
尚、用いた各成分は次の通りである。

レバミピド(大塚製薬株式会社製)
乳糖(ラクトース、日本薬局方品、「Wyndale lactose 200MESH」(Lactose company社製))
L-HPC(低置換度ヒドロキシプロピルセルロース, 日本薬局方品、信越化学社製)
CMC-Na(「セロゲンF-SC」、第一工業製薬社製)
精製水(日本薬局方品)
無水エタノール(日本薬局方品)
ステアリン酸Mg(日本薬局方品、太平化学産業社製)
無水ケイ酸(軽質無水ケイ酸、日本薬局方品、「エロジール」、日本アエロジル社製)。

即ち、レバミピド、ラクトース、L-HPC及びCMC-Naを、前記各量(最終濃度となる量)秤量し、混合した(CMC-Naについては上段の値)。また、結合剤液として1%CMC-Na(F-SC)の50%無水エタノール溶液を調製した(下段の量のCMC-Naを利用)。得られた混合物をニーダー(New Speed Kneader NSK-150, 五橋製作所社製)を用いて、結合剤液を用いて練合した。練合後、流動層乾燥機(Multiplex Model MP-01, 株式会社パウレック製)で乾燥した。 練合条件および乾燥条件は次の通りである。

<練合条件>
・ニーダー：New Speed Kneader NSK-150使用
・Blade (rpm)：500→1500
・Time (sec)：30→30
即ち、ブレードを500回転で30秒間、結合剤液を添加しながら、動かして、内容物を練合し、更にブレードを1500回転で30秒間動かして練合操作を続けた。

<流動層乾燥条件>
・流動層乾燥機：Multiplex Model MP-01使用
・Air inlet temperature (℃)：80
・Air outlet temperature (℃)：45
・Inlet air (m³/min)：45-50m³/hr
・乾燥時間：約15分
次に、乾燥物を500μm篩で整粒して、篩を全通したものを顆粒として得た。また、篩上物を、NEW SPEED MILL Type ND-02 (0.5mm screen、岡田精工社製)にて粉砕して粉砕物を得た。粉砕物の平均粒子径は、100〜300μmであった。

尚、平均粒子径は、ロボットシフター(RPS-95, セイシン企画社製)により測定した。即ち、各試料を上記シフターにセットし、使用する篩をセット後、ロボットシフターをスタートさせると、ロボットシフターは自動的に篩風袋の重量を計量する。試料が投入計量されると、篩が移動し、それぞれの篩の重量が測定される。かくして、平均粒子径が自動的に演算されて出力される。この方法によれば、粒度分布も同時に測定できる。

次いで、得られた顆粒と粉砕物とを混合して散剤を調製した。

この散剤に、前記所定量のステアリン酸マグネシウムと無水ケイ酸とを添加混合して、下記の粒度及び平均粒子径を有する注腸用散剤サンプル1310mgを調製した。

500(μm)以上 0.5(％)
500-355 14.5
355-250 22.2
250-150 29.6
150-106 14.4
106-75 9.2
75未満 9.6
平均粒子径 206μm。

実施例2〜5
実施例1と同様にして、または実施例1において練合条件及び乾燥条件を適宜変更して、下記表2に示す各成分からなる本発明製剤を調製した。

尚、CMC-Naの上段の値は粉体混合する量であり、下段の値は結合剤液に配合する量である。

得られた各注腸用散剤サンプルは、いずれも75μm未満の粒子径のものが20％以下であり、500μm以上の粒子径のものが約5％であった。

実施例6
実施例1で調製した散剤サンプル1310mgを精製水60mLに分散させて、分散液形態のレバミピド注腸製剤を調製した。

試験例1 (水分散性試験)
実施例1〜5で調製した各散剤サンプルを、調製直後に、また室温下に1ヶ月間放置後に、それぞれ以下の試験に供した。

即ち、0.73%NaCl水溶液30mLを50mLポリプロピレンコニカルチューブ缶に入れた後、各実施例で調製した散剤サンプルの1/2量(例えば実施例1のサンプルの場合は655mgであって、その中にレパミピドを76.5mg含有する)を入れ、缶を激しく30回ほど振盪して内容物を振り混ぜた後、得られた溶状物の性状(外観)を目視観察して各サンプルの水分散性を評価した。

評価は3段階で行い、分散状態が良好であるものを丸印、凝集が認められるものを三角印、および凝集塊および「ままこ」が認められるものを×印にて表した。

得られた結果を下記表3に示す。

表3に示されるとおり、本発明レバミピド注腸製剤は、優れた水分散性を有することが明らかである。

Claims (8)

1. 用時に水性媒体中に分散させて分散液形態で注腸投与できる製剤であって、レバミピドとカルメロースナトリウムとを含有する固形剤形態を有することを特徴とする用時調製型レバミピド注腸製剤。
2. カルメロースナトリウムがレバミピド100重量部に対して100〜2000重量部含有される請求項1に記載の製剤。
3. 平均粒子径が100〜300μmである散剤状パウダーの形態にあり、75μm未満の粒子の割合が20％以下であり、500μm以上の粒子の割合が5％以下である請求項1または2に記載の製剤。
4. カルメロースナトリウムを結合剤として用いて、レバミピドを固形剤形態に調製することを特徴とする請求項1-3のいずれかに記載の製剤の製造方法。
5. 固形剤形態への調製が、カルメロースナトリウムを結合剤として用いて、レバミピドを含む原料を湿式練合し、流動層乾燥法にて乾燥後、整粒することにより行われる請求項4に記載の製剤の製造方法。
6. 結合剤が、エタノール濃度25〜75重量%の含水エタノールにカルメロースナトリウムを溶解させてなる溶液であって、該溶液中にカルメロースナトリウムが0.1〜5重量%の濃度で存在する請求項5に記載の方法。
7. 請求項1-3のいずれかに記載の製剤を水性媒体中に分散させてなる分散液形態のレバミピド注腸製剤。
8. 請求項1-3のいずれかに記載の製剤を水性媒体中に分散させることを特徴とするレバミピド注腸製剤の製造方法。