JP2005539027A

JP2005539027A - ベータ−２−アドレノレセプターアゴニスト活性を有するベンゾチアゾール誘導体

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Publication number: JP2005539027A
Application number: JP2004528453A
Authority: JP
Inventors: ベルナール・キュエヌー; ロビン・アレック・フェアハースト; ロジャー・ジョン・テイラー; デイビッド・ビーティー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-08-09
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2005-12-22
Anticipated expiration: 2023-08-08
Also published as: CA2493765C; PE20050130A1; MXPA05001613A; NZ538021A; BR0313723A; ES2331879T3; CA2493765A1; TW200408630A; IL166334A0; RU2005106846A; AR040962A1; US20060106075A1; PL374314A1; AU2003255400A1; PT1529038E; DE60329601D1; RU2324687C2; EP1529038A1; KR20070064687A; US20150065490A1

Abstract

遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の、式Ｉ
【化１】

〔式中、Ｘは明細書で定義の意味を有する。〕
の化合物は、β_２−アドレノレセプターの活性化により予防または軽減できる状態の処置に有用である。該化合物を含む医薬組成物および化合物の製造法も記載する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、有機化合物、その製造および医薬としての使用に関する。

第一の態様において、本発明は、遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の、式Ｉ

〔式中、
Ｘは−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒは所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニル、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル−置換フェニルまたはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−置換フェニルで置換されているフェニレン基を意味し；
Ｒ^１およびＲ^２は、Ａｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり、Ｒ^２は水素、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロゲンであるか、
またはＲ^１とＲ^２は、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａは結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり；そして

Ｙは所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０−アルキニル；
所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル(ここで、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている)；
所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−ハロアルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリール；
所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、または所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェニルで置換されているフェノキシ；
少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニルまたは４−から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環；
−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであり、Ｒ^ｅは所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｅは所望によりハロで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、環が所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環であるか、Ｒ^ｅは所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルアミノまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニルである)；
−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルである)であるか；または
−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールである)である。〕
の化合物を提供する。

本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素の周期表のグループ１７(以前はグループVII)に属している元素を意味し、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンはフッ素または塩素である。

本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル”は、１個から１０個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、それは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖または分枝鎖ペンチル、直鎖または分枝鎖ヘキシル、直鎖または分枝鎖ヘプチル、直鎖または分枝鎖オクチル、直鎖または分枝鎖ノニル、または直鎖または分枝鎖デシルであり得る。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。

本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキレン”は、１個から１０個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキレンを意味し、それは、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン、−ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ(ＣＨ_３)ＣＨ_２−、直鎖または分枝鎖ペンチレン、直鎖または分枝鎖ヘキシレン、直鎖または分枝鎖ヘプチレン、直鎖または分枝鎖オクチレン、直鎖または分枝鎖ノニレン、または直鎖または分枝鎖デシレンであり得る。好ましくはＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンはＣ_１−Ｃ_４アルキレン、とりわけエチレンまたはメチルエチレンである。

本明細書で使用する“Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル”は、２個から１０個までの炭素原子と１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味し、それは、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル、tert−ブテニル、直鎖または分枝鎖ペンテニル、直鎖または分枝鎖ヘキセニル、直鎖または分枝鎖ヘプテニル、直鎖または分枝鎖オクテニル、直鎖または分枝鎖ノネニル、または直鎖または分枝鎖デセニルである。好ましくは“Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル”は“Ｃ_２−Ｃ_４−アルケニル”である。

本明細書で使用する“Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキニル”は、２個から１０個までの炭素原子と１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味し、それは例えば、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、sec−ブチニル、tert−ブチニル、直鎖または分枝鎖ペンチニル、直鎖または分枝鎖ヘキシニル、直鎖または分枝鎖ヘプチニル、直鎖または分枝鎖オクチニル、直鎖または分枝鎖ノニニル、または直鎖または分枝鎖デシニルである。好ましくは“Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキニル”は“Ｃ_２−Ｃ_４−アルキニル”である。

本明細書で使用する“Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル”は、３個から１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような単環式基(これらはいずれも１個またはそれ以上、通常１個または２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基で置換されている)、またはビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルのような二環式基を意味する。好ましくはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。

本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_１０−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されている、上記に定義のＣ_１−Ｃ_１０−アルキルを意味する。

本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)アミノ”は、各々１個または２個の同一または異なる上記に定義のＣ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されているアミノを意味する。好ましくはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルアミノおよびジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)アミノは、各々Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノおよびジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノである。

本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオ”は、直鎖または分枝鎖Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオを意味し、それは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、直鎖または分枝鎖ペンチルチオ、直鎖または分枝鎖ヘキシルチオ、直鎖または分枝鎖ヘプチルチオ、直鎖または分枝鎖オクチルチオ、直鎖または分枝鎖ノニルチオ、または直鎖または分枝鎖デシルチオであり得る。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオはＣ_１−Ｃ_４−アルキルチオである。

本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ”は、１個から１０個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルコキシを意味し、それは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、直鎖または分枝鎖ペントキシ、直鎖または分枝鎖ヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖ヘプチルオキシ、直鎖または分枝鎖オクチルオキシ、直鎖または分枝鎖ノニルオキシ、または直鎖または分枝鎖デシルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである。

本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル”は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されている前記で定義のＣ_１−Ｃ_１０−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである。

本明細書で使用する“Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニル”は、その酸素原子を介してカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシを意味する。

本明細書で使用する“Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール”は、６個から１０個の炭素原子を含む、１価炭素環式芳香族性基を意味し、それは、例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る。好ましくはＣ_６−Ｃ_１０−アリールはＣ_６−Ｃ_８−アリール、とりわけフェニルである。

本明細書で使用する“Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニル”は、その炭素原子を介してスルホニル基に結合している、前記で定義のＣ_６−Ｃ_１０−アリールを意味する。好ましくはＣ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニルはＣ_６−Ｃ_８−アリールスルホニルである。

本明細書で使用する“Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル”は、アリール、例えば前記で定義のＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されたアルキル、例えば前記で定義のＣ_１−Ｃ_４−アルキルを意味する。好ましくは、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルは、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルのようなＣ_７−Ｃ_１０−アラルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。

本明細書で使用する“Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシ”は、アリール、例えばＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されたアルコキシ、例えば前記で定義のＣ_１−Ｃ_４−アルコキシを意味する。好ましくは、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシのようなＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルオキシ、特にベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシである。

本明細書で使用するＡｒは、例えば、非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニル、またはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニルで置換されている、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシＣ_１−Ｃ_１０−アルキル−置換フェニルおよびＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−置換フェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているフェニレンであり得る。好ましくは、Ａｒは非置換またはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、またはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニレンである。好ましくはＡｒにおける一つの置換基はＲ^１に対してパラであり、所望により存在するＡｒにおける第２および第３の置換基はＲ^１に対してメタである。

本明細書で使用する“少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式環”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。好ましいヘテロ環式環は、チアゾール、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプタンおよびイソキサゾールを含む。

“４から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル”は、前記で定義の４−から１０−員ヘテロ環式環で置換されたアルキル、例えば前記で定義のＣ_１−Ｃ_１０−アルキルを意味する。好ましくは、４−から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルは、少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有する４−から８−員ヘテロ環式環で置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。

本明細書で使用する“所望により置換されている”なる用語は、言及されている基の１カ所またはそれ以上の位置を、そこに列記のラジカルの１個または任意の組み合わせで置換できることを意味する。

結合している炭素原子と共に環状脂肪族環であるＲ^１とＲ^２は、例えば、所望により１個または２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基で置換されているシクロペンタン環、所望により１個または２個のＣ_１−Ｃ_４−アルキル基で置換されているシクロヘキサン環、またはシクロヘプタン環、好ましくはシクロペンタン環であり得る。

本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈上他の意味に解釈すべき場合以外は、“含む”、または“含み”、“包含する”などの変化した形は、記載の整数、工程または整数のグループまたは複数の工程を含むが、任意の他の整数または工程または整数のグループまたは複数の工程を除くことを意味するものではないことは理解されるべきである。

好ましい遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物は、式中、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシで、またはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェニレン基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、Ａｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり、Ｒ^２が水素であるか、または
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり；そして
ＹがＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはＣ_２−Ｃ_１０−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、所望によりハロで置換されているＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシ、または所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるかまたはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリール；所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェノキシ；少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニルまたは４−から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環；−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであり、Ｒ^ｅはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニルである)；−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロまたはＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルである)であるか；または−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールである)である、
ものを含む。

とりわけ好ましい遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物は、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、またはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているフェニレン基を意味し；
Ｒ^１およびＲ^２が、Ａｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４−アルキレンであり、Ｒ^２が水素であるか、または、
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環、とりわけ５−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキレンであり；そして
ＹがＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_２−Ｃ_４−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキル、所望によりハロで置換されているＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルオキシ、または所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する４−から８−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリール；所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているフェノキシ；少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_８−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルまたは４−から８−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されている４−から８−員ヘテロ環式環；−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｅはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素または硫黄原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている４−から８−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールスルホニルである)；−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルである)であるか；または−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_８−アリールである)である、
ものを含む。

第２の態様において、本発明は、式中、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニル、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル−置換フェニルまたはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−置換フェニルで置換されているフェニレン基を意味し；
Ｒ^１およびＲ^２が、Ａｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり、Ｒ^２が水素、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロゲンであるか、
またはＲ^１とＲ^２が、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり；そして
Ｙが所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０−アルキニル；
所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシまたは所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシもしくはハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル；
所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−ハロアルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、環少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリール；
所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、または所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェニルで置換されているフェノキシ；
少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニルまたは４−から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環；
−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであり、Ｒ^ｅは所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｅは所望によりハロで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、環が所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環であるか、Ｒ^ｅは所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルアミノまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニルである)；
−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルである)であるか；または
−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールである)である、
遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物を提供する。

好ましい遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物は、式中、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、またはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェニレン基であり；
Ｒ^１およびＲ^２が、Ａｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり、Ｒ^２が水素であるか、または
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり；そして
ＹがＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはＣ_２−Ｃ_１０−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるかまたはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリール；所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェノキシ；少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニルまたは４−から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環；−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであり、Ｒ^ｅはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニルである)；−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロまたはＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルである)であるか；または−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールである)である、
ものを含む。

とりわけ好ましい遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物は、式中、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが、所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシで、またはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているフェニレン基であり；
Ｒ^１およびＲ^２がＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４−アルキレンであり、Ｒ^２が水素であるか、または、
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環、とりわけ５−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキレンであり；そして
ＹがＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_２−Ｃ_４−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキルオキシまたはＣ_６−Ｃ_８−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する４−から８−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリール；所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているフェノキシ；少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_８−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルまたは４−から８−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されている４−から８−員ヘテロ環式環；−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｅはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素または硫黄原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている４−から８−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールスルホニルである)；−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルである)であるか；または−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_８−アリールである)である、
ものを含む。

第３の態様において、本発明は、遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の、式II

〔式中、
Ａｒは所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシで置換されているフェニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−置換フェニルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ−置換フェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されてるフェニレン基であり、
Ｒ^１およびＲ^２はＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_８−アルキレンであり、Ｒ^２は水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ^１とＲ^２は、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味する。〕
の化合物を提供する。

さらに、好ましい遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物は、遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の、式III

〔式中、
Ｒ^１はＣ_２−Ｃ_４−アルキレンであり、Ｒ^２は水素であるか、またはＲ^１とＲ^２は、示すベンゼン環上でそれらが結合している炭素原子と共に５−員環状脂肪族環を意味し、Ｒ^３およびＲ^６は各々水素であり、Ｒ^４は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ^５は水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。〕
の化合物を含む。

とりわけ好ましい遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物は、式中、Ｒ^１がＣ_２−Ｃ_３−アルキレンであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が各々水素であり、そしてＲ^４がＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルコキシである式IIの化合物、および式中、Ｒ^１およびＲ^２が示すベンゼン環上でそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環に縮合したシクロペンチルを意味し、Ｒ^３およびＲ^６が各々水素であり、そしてＲ^４およびＲ^５が各々独立して水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるものを含む。

式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族性カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族性ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。

式Ｉ、IIまたはIIIの化合物において、フェノール環に対してアルファ位の炭素原子はヒドロキシ基を持ち、非対称であり、したがって本化合物は個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学活性なＲおよびＳ異性体ならびにその混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物の両方を含む。

特にとりわけ好ましい式Ｉ、IIまたはIIIの化合物は、下記の実施例に記載のものである。

本発明はまた：
(ｉ)(Ａ)式IV

〔式中、Ｘは前記で定義の通りであり、Ｒ^７は保護基を意味する。〕
の化合物を反応させ、Ｒ^７を水素で置換するか、または
(Ｂ)式Ｖ

〔式中、ＸおよびＲ^７は前記で定義の通りであり、Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して保護基を意味する。〕
の化合物を反応させて基Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９を水素に変換する；そして
(ii)遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物の製造法を提供する。

本明細書で保護官能基または保護基に関する記載がなされている場合、保護基は、例えば、保護基の水素による置換に適した方法も記載しているProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Second Edition, 1991に記載のように、保護基の性質にしたがって選択し得る。

保護基Ｒ^７は、例えば、既知のアミン−保護基から選択される基であり得る。好ましい保護基Ｒ^７は、ベンジルのような芳香性脂肪族(araliphatic)基を含む。保護基Ｒ^８およびＲ^９は、各々既知のフェノール性ヒドロキシ−およびアルコール性ヒドロキシ−保護基から選択され得る。好ましい基Ｒ^８およびＲ^９は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル基、特にイソプロピルおよびtert−ブチルのような分枝鎖基を含む。

方法(Ａ)は、例えば、アミン−保護基の水素への変換に関して既知の方法または類似の方法で行い得る。例えば、Ｒ^７がベンジル基である場合、それは、式IIの化合物の、例えば、ギ酸のようなカルボン酸での、好ましくはパラジウム触媒存在下での水素化分解により水素に変換し得る。この脱保護反応は、下記の実施例に記載の方法または類似の方法を使用して行い得る。

方法(Ｂ)は、ヒドロキシ−保護基の水素への変換に関して既知の方法または類似の方法を使用して行い得る。例えば、Ｒ^８およびＲ^９がアルキル基である場合、Ｒ^８およびＲ^９は、式IVの化合物の、例えば、ギ酸のようなカルボン酸での、好ましくはパラジウム触媒存在下の、例えばＲ^７の水素への変換に関して前記のような、またはギ酸、塩酸またはトリフルオロ酢酸のような酸単独での処理による水素化分解により水素に変換し得、いずれの場合も、得られる２−ヒドロキシベンゾチアゾール化合物は、ベンゾチアゾール−２−オン形と互換体で平衡化している。

式IVの化合物は、式VI

〔式中、ＸおよびＲ^７は前記で定義の通りである。〕
の化合物の還元により製造し得る。還元は、ケトンからアルコールへの還元に関して既知の方法、または、不斉還元を含む類似の方法を使用して行い得る。例えば、式VIの化合物を、ＮａＢＨ_４と脂肪族アルコールのような不活性溶媒中で反応させ得る。適当な反応温度は−８０℃から１００℃、簡便には−５℃から５℃である。還元は、既知の方法または実施例に下記のような類似の方法を使用して行い得る。

式Ｖの化合物は、式VII

〔式中、Ｒ^８およびＲ^９は前記で定義の通りである。〕
の化合物を、式VIII

〔式中、ＸおよびＲ^７は前記で定義の通りである。〕
の化合物と反応させることにより製造し得る。式VIIとVIIIの化合物の反応は、エポキシド−アミン反応に関して既知の方法または類似の方法を使用して行い得る。反応は、所望により不活性有機溶媒、簡便にはｎ−ブタノールのようなアルコール中で行う。適当な反応温度は、例えば、０℃から溶媒還流温度である。反応は、簡便には実施例に下記のようなまたは類似の方法を使用して行い得る。

式VIの化合物は、式IX

〔式中、Ｘ、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は前記で定義の通りである。〕
の化合物と濃塩酸または臭化水素酸の反応により製造し得る。反応は好ましくは脂肪族アルコールのような不活性有機溶媒中で行う。

式VIIおよびVIIIは、既知の方法または実施例に下記のような類似の方法を使用して製造し得る。

式IXの化合物は、式Ｘ

〔式中、Ｑはフッ素または塩素であり、Ｒ^８およびＲ^９は前記で定義の通りである。〕
の化合物と、アルキルリチウム、ＮａＮＨ_２またはカリウムtert−ブトキシドまたはこれらの２個またはそれ以上の混合物のような強塩基かつ式XI

〔式中、ＸおよびＲ^７は前記で定義の通りである。〕
の化合物との反応により製造し得る。反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のようなエーテル中で行う。適当な反応温度は、例えば、−８０℃から８０℃であり得る。反応は、実施例に下記の方法または類似の方法を使用して行い得る。

式ＸおよびXIの化合物は、既知の方法、または、実施例に下記のような類似の方法を使用して製造し得る。

遊離形の式Ｉの化合物は慣用法で塩に変換し得、逆もそうである。遊離形または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物を反応混合物から回収し、慣用法で精製できる。エナンチオマーのような異性体は、慣用法で、例えば、分画結晶化により、または、対応する非対称置換された、例えば、光学活性出発物質からの非対称合成により得られ得る。

遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物は、医薬として有用である。

したがって、本発明はまた医薬として使用する、遊離形または塩形の式Ｉの化合物を提供する。遊離形または塩形の式Ｉの化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、良好なβ_２−アドレノレセプターアゴニスト活性を有する。本発明の薬剤のβ_２アゴニスト活性、作用の発現および作用時間は、R.A. Coleman and A. T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86の方法にしたがったモルモット気管のストリップのインビトロアッセイを使用して試験し得る。結合能は、Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna et al, John Wiley & Son, Inc, 1998)の方法にしたがった古典的濾過結合アッセイにより、またはB. January et al, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998)の方法にしたがったβ_２−アドレノセプターを発現する細胞におけるｃＡＭＰ測定により測定できる。例えば、下記実施例１、３、４、５および７９の化合物は、各々０.３nM、１.６nM、１８.８nM、１４.８nMおよび２.５nMのＫｉ(β_２)値を有する。

本発明の薬剤は、一般にβ_２−アドレノセプターにおける作用が急速に発現し、長い刺激作用時間を有し、下記実施例の化合物は２４時間までの程度の作用時間を有する。実施例４および５の化合物は、モルモット気管のストリップでのアッセイで、１０nM濃度で、各々４０３および３２６のＴ(５０％)時間(分で)を有する(ここで、Ｔ(５０％)は、収縮の阻害が最大価の５０％まで減弱する時間である)。

そのβ_２アゴニスト活性を考慮して、本発明の薬剤は、β_２−アドレノレセプターの活性化により予防または軽減される任意の状態の処置における使用に適している。長く作用するβ_２アゴニスト活性の観点から、本発明の薬剤は気管支平滑筋の弛緩および気管支収縮の軽減に有用である。気管支収縮の軽減は、Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775のインビボプレチスモグラフィーモデルおよび類似のモデルのようなモデルで測定できる。本発明の薬剤は、したがって、閉塞性または炎症性気道疾患の処置に有用である。

長い作用時間の観点から、本発明の薬剤を、このような疾患の処置に１日１回投与することが可能である。他の態様において、本発明の薬剤は、頻脈、振戦および情動不安のようなβ_２アゴニストで一般的にぶつかる副作用の発症が少ないことを示唆する特徴を示し、このような薬剤は閉塞性または炎症性気道疾患のオン・デマンド(救援)処置ならびに予防的処置に適している。副作用の発症は、例えば、J. R. Fozard et al., Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2000) 14, 289-295に記載のように測定し得る。

本発明にしたがう処置は、対症的または予防的処置であり得る。本発明が適応できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非−アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む、どんなタイプまたは原因であれ喘息を含む。喘息の処置は、主要な医学的関心事の確立された患者範疇であり、現在、初期喘息患者または早期喘息患者としてしばしば同定されている“ゼーゼー言う幼児”と診断されたまたは診断可能な、喘鳴症状を示す、例えば、４歳または５歳より小さい対象の処置を包含すると理解されるべきである。(簡便のために、この特定の喘息状態を、“ゼーゼー言う幼児症候群”と呼ぶ。)

喘息の処置における予防的効果は、例えば、急性喘息用発作または気管支収縮を伴う発作のような症候的発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過敏性の改善により明らかである。これは、さらに他の対症的治療、すなわち、発作が起きた場合に症候的発作を限定するまたは途中で止めるためのまたはこれを意図した、例えば抗炎症性(例えば、副腎皮質ステロイド)または気管支拡張性治療の必要性の減少により明らかとなり得る。喘息における予防的利点は、特に、“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある対象で明らかであり得る。“早朝悪化”は喘息患者のかなりの割合に共通し、午前４時から６時の間、すなわち、通常対症的喘息治療の前回の投与から一番遠い時間の喘息の発作により特徴付けられる認識されている喘息の症候群である。

本発明が適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺障害(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎を含む慢性閉塞性肺嚢、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)、またはそれに伴う呼吸困難、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療の結果の気道過敏症の悪化を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプまたは原因であれ気管支炎を含む。さらに、本発明が適応可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプまたは原因であれ、塵肺症(しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患)を含む。

そのβ_２アゴニスト活性を考慮して、本発明の薬剤はまた子宮および血管系の平滑筋の弛緩が必要な状態の処置に有用である。したがって、それらは妊娠時の早産陣痛(premature labour pains)の予防または軽減に有用である。それらはまた慢性および急性蕁麻疹、乾癬、鼻炎、アレルギー性結膜炎、ざ瘡疹(actinitis)、枯草熱、および肥満細胞症の処置に有用である。

本発明の薬剤は、抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン剤物質のような他の医薬物質と、例えばこのような薬剤の増強剤として、またはこのような薬剤の必要な投与量を減少するまたは可能性のある副作用を軽減する手段として、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置に、組み合わせて使用するための共治療剤としても有用である。本発明の薬剤は他の医薬物質と固定された医薬組成物中に混合し得、または他の医薬物質と別々に、その前に、同時に、またはその後に投与し得る。このような抗炎症性薬剤はステロイド、特にブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シスレソニドまたはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２００６７９に、とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載されているもののようなステロイド、ＵＳ５４５１７００に記載のもののようなＬＴＢ４アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト、およびAriflo(登録商標)(GlaxoSmith Kline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)およびKW-4490(協和発酵工業)のようなＰＤＥ４阻害剤ならびにＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ００２３４５７、ＷＯ００７７０１８、ＷＯ０１２３３９９、ＷＯ０１６０８３５、ＷＯ０１９４３６８、ＷＯ０２００６７６、ＷＯ０２２２６３０、ＷＯ０２９６４６２、ＷＯ０１２７１３０、ＷＯ０１２７１３１、ＷＯ９６０２５４３、ＷＯ９６０２５５３、ＷＯ９８２８３１９、ＷＯ９９２４４４９、ＷＯ９９２４４５０、ＷＯ９９２４４５１、ＷＯ９９３８８７７、ＷＯ９９４１２６７、ＷＯ９９６７２６３、ＷＯ９９６７２６４、ＷＯ９９６７２６５、ＷＯ９９６７２６６、ＷＯ９４１７０９０、ＥＰ４０９５９５Ａ２およびＷＯ００７８７７４に記載のもののようなＡ２ａアゴニスト、ＷＯ０２／４２２９８に記載のもののようなＡ２ｂアンタゴニストを含む。このような気管支拡張性薬剤は、抗コリン作用性または抗ムスカリン作用性剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウムだけでなく、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４(Pfizer)およびＷＯ０１／０４１１８(Almirall Prodesfarma)に記載のものを含む。

本発明の薬剤はまた他のβ−２アドレノセプターアゴニストと、例えば救済医薬として、共治療剤としても有用である。適当なβ−２アドレノセプターアゴニストは、サルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよび、とりわけ、ホルモテロールならびにこれらの薬学的に許容される塩、および、本明細書に引用して包含させるＰＣＴ国際特許公報ＷＯ００／７５１１４の式Ｉの化合物(遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式

の化合物、およびその薬学的に許容される塩である。

共治療的抗ヒスタミン剤物質は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンを含む。

本発明の薬剤とステロイド剤、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤と抗コリン作用性または抗ムスカリン作用性薬剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミンレセプターアゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組み合わせは、例えば、喘息または、特に、ＣＯＰＤの処置に使用し得る。

前記にしたがい、本発明は、必要とする対象、特にヒト対象に、前記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、閉塞性または炎症性気道疾患の処置法も提供する。他の態様において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置用医薬の製造における、前記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明の薬剤は任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で；非経腸で、例えば静脈内に；例えば乾癬の処置において、皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置において、経鼻的に；または、好ましくは、特に閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、吸入で投与し得る。

別の態様において、本発明は、活性成分として遊離形または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の形の式Ｉの化合を、所望によりそのための薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物も提供する。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤と、製剤学の分野(galenic art)で既知の技術を使用して製造し得る。このように、経口投与形は錠剤およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形をとり得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能な製剤を含み得る。

組成物がエアロゾール組成物から成る場合、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)推進剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物と、１個またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(２０重量％まで)、および／または１個またはそれ以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタン三オレイン酸、および／または１個またはそれ以上の充填剤、例えばラクトースを含む。組成物が乾燥粉末製剤から成る場合、それは好ましくは、例えば、粒子直径１０ミクロンまでの式Ｉの化合物を、所望により、望む粒子サイズ分布のラクトースのような希釈剤または担体と、加湿のために製品の質が劣化するのを防ぐ化合物と共に含む。組成物が噴霧可能な製剤から成る場合、それは好ましくは、例えば、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような共溶媒および、界面活性剤でもあり得る安定化剤を含む、媒体に溶解または懸濁した式Ｉの化合物を含む。

本発明は、(Ａ)吸入可能な形の、前記の遊離形またはその薬学的に許容される塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物；(Ｂ)吸入可能な形のこのような化合物を、吸入可能な形の薬学的に許容される担体と共に含む吸入可能な医薬；(Ｃ)吸入可能な形のこのような化合物を、吸入装置と一緒に含む、医薬製品；および(Ｄ)吸入可能な形のこのような化合物を含む、吸入装置も含む。

本発明の実施に際して用いる投与量は、もちろん、例えば、処置する特定の状態、所望の効果および投与の形態に依存して変化する。一般に、吸入投与のための適当な一日投与量は、０.１から５０００μｇの程度である。
本発明を以下の実施例により説明する。

実施例
実施例の化合物の製造に使用するいくつかの化合物は市販されておらず、下記のように製造する：
製法１：[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−アセトニトリル
１−クロロ−４−フェニルブタンを、４−ヒドロキシフェニルアセトニトリル(１.９１ｇ)、Ｋ_２ＣＯ_３(４.６４ｇ)およびヨウ化ナトリウム(６００mg)のアセトニトリル(３０ml)中の懸濁液に添加し、６８時間還流する。濾過、蒸発、続くシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、溶離剤４：１ヘキサン：ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、により表題化合物を得る。¹H nmr(d₆-DMSO, 400 MHz);7.30-7.13(m, 7H), 6.95-6.87(m, 2H), 3.97(t, J=6 Hz, 2H), 3.92(s, 2H), 2.62(t, J=7 Hz, 2H), 1.77-1.63(m, 4H)。

製法２：２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチルアミン
表題化合物(３９５mg)を、[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−アセトニトリル(５００mg)から、B. Staskun et al J. Chem Soc. (C)1966, 531の方法にしたがい製造する。¹H nmr(d₆-DMSO, 400 MHz);7.32-7.10(m, 5H), 7.10-7.00(m, 2H), 6.83-6.75(m, 2H), 3.97-3.80(m, 2H), 3.70-2.87(br s, 2H), 2.73-2.45(m, 6H), 1.77-1.60(m, 4H)。

製法３：ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミン
表題化合物(２.１ｇ)を、２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチルアミンから、A. F. Abdel-Magid J. Org. Chem. 1996, 61, 3849の方法にしたがい製造する。MS(ES+)361。

製法４：(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−酢酸tert−ブチルエステル
ブロモ酢酸ブチル(４.９４ml)を、ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミン(１０ｇ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０.２ml)のテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(４０ml)溶液に、０℃で添加する。１８時間室温の後反応混合物を水性ＮａＨＣＯ_３とＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３に分配し、続いてＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３層を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤９：１ヘキサン：ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、により表題化合物を得る。MS(ES+)474。

製法５：tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニルアミン
酸化白金(１７ｇ)の、１−tert−ブトキシ−４−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン(２２５ｇ、T. F. Woiwode et al J. Org. Chem. 1998, 63, 9594.にしたがい製造)のＣＨ_３ＯＨ(１.５ｌ)溶液中の懸濁液を、水素雰囲気下１８時間撹拌する。セライトを通した濾過および蒸発により、表題化合物を得る。¹⁹F nmr(CDCl₃, 376 MHz);-43.4。

製法６：(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−酢酸
(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(１２.１ｇ)のＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ml)およびＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ(３０ml)中の溶液を、１８時間、室温で撹拌し、その後蒸発して表題化合物を得る。MS(ES+)418。

製法７：１−tert−ブトキシ−４−フルオロ−２−イソチオシアナート−ベンゼン
二硫化炭素(３８.６ml)を、２−tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニルアミン(５８.８ｇ)およびトリエチルアミン(８９.５ml)のトルエン(６６ml)に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで蒸発する。クロロホルム(２００ml)およびトリエチルアミン(４４.９ml)を残渣に添加し、これを冷却してその後クロロギ酸エチル(３０.８ml)を添加する。１５分、０℃の後、反応混合物を連続して水性３ＮＨＣｌ、飽和塩水、飽和ＮａＨＣＯ_３および飽和塩水で洗浄し、次いで蒸発して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.10-7.03(m, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.86-6.80(m, 1H), 1.43(s, 9H)。

製法８：２−(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(５.３０ｇ)を、(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−酢酸(１２.５６ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン(３.３８ｇ)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン(８.０９ｇ)およびＮ−メチルモルホリン(６.０８ml)のテトラヒドロフラン(１５０ml)溶液に添加する。４時間還流後、反応混合物を水とＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３に分配する。ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３層の蒸発、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤９：１ヘキサン：ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、により表題化合物を得る。MS(ES+)461。

製法９：(２−tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステル
１−tert−ブトキシ−４−フルオロ−２−イソチオシアナート−ベンゼン(５０.０ｇ)およびトリエチルアミン(３１ml)のイソプロパノール(１７０ml)溶液を４８時間還流する。反応混合物の蒸発、続くシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、溶離剤２０：１ヘキサン：ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３により表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);8.60(br s, 1H), 7.38(br s, 1H), 7.50-6.87(m, 1H), 6.67-6.58(m, 1H), 5.64-5.50(m, 1H), 1.43-1.32(m, 6H), 1.32-1.25(s, 9H)。

製法１０：２−(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノン
tert−ブチルリチウムのペンタン(１２.３ml、１.７Ｍ)溶液を、(２−tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステル(３.２０ｇ)のテトラヒドロフラン(１０ml)溶液に−７８℃で添加し、溶液を−２０℃に１時間にわたり暖め、再び−７８℃に冷却し、２−(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドのテトラヒドロフラン(１０ml)溶液を−７８℃で添加する。反応混合物を室温に暖め、水性ＮＨ_４ＣｌとＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３に分配する。ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３層の蒸発、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤４：１ヘキサン：ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、により表題化合物を得る。MS(ES+)665。

製法１１：７−[(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−アセチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
２−(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノン(２.４９ｇ)のイソプロパノール(２０ml)および濃臭化水素酸(２０ml)溶液を５０℃で加熱する。３時間後、反応混合物をＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３と水に分配し、ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３層を水性ＮａＨＣＯ_３、次いで塩水で洗浄する。ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３層の蒸発、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤４：１ヘキサン：ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、により表題化合物を得る。MS(ES+)567。

製法１２：７−[２−(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
ＮａＢＨ_４(２.６７ｇ)を、７−[(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−アセチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.４０ｇ)のＣＨ_３ＯＨ(１５ml)溶液に、０℃で少しずつ添加する。３０分後、反応混合物をＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３と水に分配する。ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３層の蒸発、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤１：１ヘキサン：ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、により表題化合物を得る。MS(ES+)569。

製法１３：ベンジル−インダン−２−イルアミン
表題化合物を、インダン−２−オンから、A. F. Abdel-Magid et al J. Org. Chem. 1996, 61, 3849の方法にしたがい製造する。MS(ES+)224。

製法１４：２−(ベンジル−インダン−２−イル−アミノ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、ベンジル−インダン−２−イルアミンから、製法４、６および８と類似の方法で製造する。MS(ES+)326。

製法１５：７−[２−(ベンジル−｛２−インダン−２−イル｝アミノ)−１−ヒドロキシエチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾロン
表題化合物を、２−(ベンジル−インダン−２−イル−アミノ)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドおよび(２−tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステルから、製法１０、１１および１２と類似の方法により製造する。

製法１６：２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン(ＷＯ００７５１１４の方法で製造)から、製法３、４、６および８と類似の方法により製造する。MS(ES+)382。

製法１７：２−｛ベンジル−[(Ｒ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、(Ｒ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン(R. Hett et al Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125.)から、製法３、４、６および８と類似の方法により製造する。MS(ES+)358。

製法１８：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−フェネチル−アセトアミド
トリフルオロ酢酸無水物(６４.５ml)を、フェネチルアミン(５２ml)およびトリエチルアミン(５８ml)のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、０℃で滴下する。１８時間室温の後、反応混合物を水性クエン酸、塩水および水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発により表題化合物を得る。

製法１９：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[２−(４−イソブチリル−フェニル)−エチル]−アセトアミド
塩化イソブチル(１９.７ml)を、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−フェネチル−アセトアミド(３４.２ｇ)および塩化アルミニウム(４８.２ｇ)のＣＨ_２Ｃｌ_２(４５０ml)中の混合物に０℃で滴下する。１８時間室温の後、反応混合物を氷(２０００ｇ)に注ぎ、３回ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発により表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用する。

製法２０：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[２−(４−イソブチル−フェニル)−エチル]−アセトアミド
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[２−(４−イソブチリル−フェニル)−エチル]−アセトアミド(１９.４ｇ)のエタノール(２００ml)溶液および濃塩酸(５ml)を、２３時間１気圧の水素下、パラジウム炭素触媒(１.９ｇ)上で撹拌する。濾過し、蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を得る。¹³C nmr(CDCl₃, 101 MHz);157.55, 140.90, 135.10, 130.03, 128.78, 45.40, 41.46, 34.94, 30.61, 22.72。

製法２１：２−(４−イソブチル−フェニル)−エチルアミン
炭酸カリウム(１８.５ｇ)を、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[２−(４−イソブチル−フェニル)−エチル]−アセトアミド(１２.２ｇ)のメタノール(４５ml)および水(１９ml)中の溶液に室温で添加する。混合物を４５℃で８時間加熱する。水(２００ml)での希釈、ジクロロメタンでの抽出、ＭｇＳＯ_４での乾燥および蒸発により表題化合物を得る。¹³C nmr(CDCl₃, 101 MHz);140.10, 137.40, 129.56, 128.94, 45.45, 43.99, 40.01, 30.45, 22.79。

製法２２：｛ベンジル−[２−(４−イソブチル−フェニル)−エチル]−アミノ｝−酢酸
表題化合物を２−(４−イソブチル−フェニル)−エチルアミンから、製法３、４および６と類似の方法により製造する。MS(ES+)326。

製法２３：２−｛ベンジル−[２−(４−イソブチル−フェニル)−エチル]−アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
クロロギ酸イソブチル(０.５４ml)を、｛ベンジル−[２−(４−イソブチル−フェニル)−エチル]−アミノ｝−酢酸(１.５ｇ)およびヒューニッヒの塩基(３.６１ml)のジクロロメタン(２１ml)溶液に０℃で添加する。２時間後、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.４９ｇ)を添加し、反応物をさらに３０分、０℃で撹拌し、次いで水性ＮａＨＣＯ_３とＣＨ_２Ｃｌ_２に分配し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１０％酢酸エチルのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で溶出し、表題化合物を得る。MS(ES+)370。

製法２４：２−｛ベンジル−[２−(４−プロピル−フェニル)−エチル]−アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
表題化合物を、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−フェネチル−アセトアミドから、製法１９、２０、２１、３、４、６および２２と類似の方法により製造する。MS(ES+)356(96%)、266。

製法２５：Ｎ−ベンジル−２−(４−ブロモ−フェニル)−アセトアミド
４−ブロモフェニル酢酸(２３.２４ｇ)をジクロロメタン(４００ml)に溶解する。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(２０.７０ｇ)、続いてＤＭＡＰ(０.１３ｇ)を添加し、反応混合物を室温で１０分撹拌する。ジクロロメタン(１００ml)に溶解したベンジルアミン(１２.１４ｇ)を次いでゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。１時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。反応混合物を１ＭＨＣｌ(３×２００ml)、水(３×２００ml)および塩水(２００ml)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、酢酸エチルからの結晶化に続いて得る。MS(ES+)m/e 304(MH⁺ -Br⁷⁹)および306(MH⁺ -Br⁸¹)。

製法２６：Ｎ−ベンジル−２−(４−プロピル−フェニル)−アセトアミド
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(０.３９ｇ)を、アルゴン雰囲気下フラスコに入れる。フラスコを−７８℃に冷却し、次いで臭化プロピル亜鉛(２００ml、ＴＨＦ中０.５Ｍ)をゆっくり添加する。ＴＨＦ(５００ml)に溶解したＮ−ベンジル−２−(４−ブロモ−フェニル)−アセトアミド(１４.４８ｇ、４７.６２mmol)を次いでゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２４時間後、さらに臭化プロピル亜鉛(１０ml、ＴＨＦ中０.５Ｍ)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。２４時間後ＴＬＣで反応が完了したことが示され、２ＭＨＣｌ(５０ml)の添加によりクエンチし、次いで８０−９０％の溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(２５０ml)と水(２５０ml)に分配する。有機層を水(２５０ml)および塩水(２５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。シクロヘキサンからの再結晶により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 268(MH⁺)。

製法２７：ベンジル−[２−(４−プロピル−フェニル)−エチル]−アミンヒドロクロライド
ＤＩＢＡＬ(４７.５ml、トルエン中１.５Ｍ)を、氷浴で冷却したＮ−ベンジル−２−(４−プロピル−フェニル)−アセトアミド(９.５０ｇ)のトルエン(２００ml)溶液にゆっくり添加する。反応混合物を室温で、ＴＬＣで反応の完了が示されるまで撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、水(１０ml)の添加によりクエンチし、さらに水(２×１００ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をヘキサン：酢酸エチル(５：１)(１００ml)に取り込み、不溶性物質を濾取する。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔ_２Ｏに溶解する。１ＭＨＣｌのＥｔ_２Ｏ(３０ml)溶液を添加し、表題化合物を濾過により得る。MS(ES+)m/e 254(MH⁺)。

製法２８：１−(４−tert.ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノン
tert−ブチルリチウム(２２.７ml、ペンタン中１.７Ｍ)を、(２−tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステル(５.００ｇ)のＴＨＦ(２０ml)溶液に、−７８℃で滴下する。この溶液を次いで−２０℃に暖め、塩化リチウム(２.１２ｇ)およびシアン化銅(Ｉ)(２.２４ｇ)の乾燥混合物のＴＨＦ(５０ml)溶液を添加する。１５分後、クロロアセチルクロライド(４.３６ｇ)を添加し、反応混合物を０℃に暖める。この温度を１時間維持し、次いで反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ(５ml)の添加によりクエンチする。反応混合物を酢酸エチル(２５０ml)と水(２５０ml)に分配する。有機層を水(２５０ml)および塩水(２５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより得る(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１０：１)。MS(ES+)m/e 341(MH⁺)。

製法２９：(Ｒ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノール
ボラン−ＴＨＦ錯体(１４.６４ml、ＴＨＦ中１Ｍ)を、(１Ｒ,２Ｓ)−(＋)−１−アミノ−２−インダノール(０.２２ｇ)のＴＨＦ(５０ml)溶液に滴下し、溶液を室温で１５分撹拌する。１−(４−tert.ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノン(５.００ｇ)のＴＨＦ(５０ml)溶液を次いで１時間にわたり滴下する。反応混合物を室温でさらに１５分撹拌し、次いで０.２ＭＨ_２ＳＯ_４(５ml)の添加によりクエンチする。反応混合物を酢酸エチル(２００ml)と０.２ＭＨ_２ＳＯ_４(２００ml)に分配する。有機層を水(２００ml)および塩水(２００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 344(MH⁺)。

製法３０：４−tert.ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−(Ｒ)−オキシラニル−ベンゾチアゾール
(Ｒ)−１−(４−tert.ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノール(４.７０ｇ)および炭酸カリウム(７.４８ｇ)のアセトン(２５０ml)中の混合物を４８時間還流する。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 308(MH⁺)。

製法３１：(Ｒ)−２−｛ベンジル−[２−(４−プロピル−フェニル)−エチル]−アミノ｝−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール
４−tert.ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−(Ｒ)−オキシラニル−ベンゾチアゾール(３.５０ｇ)およびベンジル−[２−(４−プロピル−フェニル)−エチル]−アミン(３.０３ｇ)の１−ブタノール(２５ml)溶液を１１０℃で撹拌する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーでの精製後に得る(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１０：１)。MS(ES+)m/e 561(MH⁺)。

製法３２：(Ｓ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノール
表題化合物を、製法２９と類似の方法で、ボラン−ＴＨＦ錯体(１４.６４ml、ＴＨＦ中１Ｍ)、(１Ｓ、２Ｒ)−(−)−１−アミノ−２−インダノール(０.２２ｇ)および１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノン(５.００ｇ)を使用して製造する。MS(ES+)m/e 344(MH⁺)。

製法３３：(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸
表題化合物を、６−アセチルテトラリンから、G. Giardina et al J. Med. Chem. 1994, 37, 3482の方法により製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.00(m, 3H), 3.55(s, 2H), 2.75(m, 4H), 1.75(m, 4H)。

製法３４：Ｎ−ベンジル−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセトアミド
表題化合物を、製法２５と類似の方法で、(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−酢酸を使用して製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.30-7.15(m, 5H), 7.05-6.90(m, 3H), 5.70(br s, 1H), 3.55(s, 2H), 2.70(m, 4H), 1.75(m, 4H)。

製法３５：ベンジル−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−エチル]−アミンヒドロクロライド
表題化合物を、製法２７と類似の方法で、Ｎ−ベンジル−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−アセトアミドを使用して製造する。¹H nmr(d₆-DMSO, 400 MHz);9.40(br s, 2H), 7.55(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.00-6.85(m, 3H), 4.10(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.65(m, 4H), 1.70(m, 4H)。

製法３６：(Ｒ)−２−｛ベンジル−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−エチル]−アミノ｝−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール
表題化合物を、製法３１と類似の方法で、ベンジル−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−エチル]−アミンを使用して製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.35-7.20(m, 5H), 7.00-6.95(m, 3H), 6.90-6.80(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.70(m, 1H), 3.95(d, 1H), 3.55(d, 1H), 2.85(m, 6H), 2.70(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.45(m, 6H), 1.35(s, 9H)。

製法３７：１−(３,４−ジエチル−フェニル)−エタノン
１,２−ジエチルベンゼン(９.２４ｇ、６９mmol)およびアセチルクロライド(５.４２ｇ、６９mmol)を、ＡｌＣ１_３(２０.６３ｇ、１５５mmol)のニトロメタン(５０ml)溶液に３０分にわたり滴下する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後２００ｇの氷および１５mlの濃塩酸を添加する。水性相をエーテルで抽出し、合わせた有機層を２ＮＨＣｌおよび飽和水性ＮａＣｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.75(d, 1H), 7.70(dのd, 1H), 7.15(d, 1H), 2.70(m, 4H), 2.55(s, 3H), 1.20(m, 6H)。

製法３８：ベンジル−[２−(３,４−ジエチル−フェニル)−エチル]−アミンヒドロクロライド
表題化合物を、１−(３,４−ジエチル−フェニル)−エタノンから、製法３３、２５および２７と類似の方法を使用して製造する。¹H nmr(d₆-DMSO, 400 MHz);9.40(br s, 2H), 7.55(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.10(m, 1H), 7.00-(m, 2H), 4.15(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.55(m, 4H), 1.10(m, 6H)。

製法３９：ベンジル−[２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミンヒドロクロライド
表題化合物を、(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−酢酸から、製法２５および２７と類似の方法を使用して製造する。¹H nmr(d₆-DMSO, 400 MHz);9.40(br s, 2H), 7.55(m, 2H), 7.40(m, 3H), 6.85(m, 2H), 6.70(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.95(q, 2H), 3.75(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.30(t, 4H)。

製法４０：(Ｒ)−２−｛ベンジル−[２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミノ｝−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール
表題化合物を、製法３１と類似の方法で、ベンジル−[２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミンを使用して製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.35-7.20(m, 5H), 6.95(m, 2H), 6.80(d, 1H), 6.65(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.05(q, 2H), 3.95(d, 1H), 3.80(s, 3H), 3.55(d, 1H), 2.90-2.70(m, 6H), 1.45(m, 9H), 1.35(s, 9H)。

製法４１：１,２−ジプロピルベンゼン
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(０.３５ｇ)を、アルゴン雰囲気下フラスコに入れる。フラスコを０℃に冷却し、次いで臭化プロピル亜鉛(１６９.５ml、ＴＨＦ中０.５Ｍ)をゆっくり添加する。ＴＨＦ(１０ml)に溶解した１,２−ジブロモベンゼン(５.００ｇ、２１.１９mmol)を次いでゆっくり添加し、反応混合物を５０℃で撹拌する。２４時間後ＴＬＣで反応が完了したことが示され、２ＭＨＣｌ(５０ml)の添加によりクエンチし、次いで８０−９０％の溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(２５０ml)と水(２５０ml)に分配する。有機層を水(２５０ml)および塩水(２５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.10(m, 4H), 2.60(m, 4H), 1.60(m, 4H), 1.00(m, 6H)。

製法４２：ベンジル−[２−(３,４−ジプロピル−フェニル)−エチル]−アミンヒドロクロライド
表題化合物を１,２−ジプロピルベンゼンから、製法３７、３３、２５および２７と類似の方法を使用して製造する。¹H nmr(d₆-DMSO, 400 MHz);9.40(br s, 2H), 7.55(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.10(d, 1H), 6.95(m, 2H), 4.15(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.50(m, 4H), 1.50(m, 4H), 0.90(m, 6H)。

製法４３：(Ｒ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−(１,１ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−エタノール
フェンテルミン(０.７２８ｇ、４.８９mmol)およびＮ,Ｏ−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(０.４９６ｇ、２.４４mmol)の乾燥ＤＭＦ(１ml)溶液を室温で３０分撹拌する。４−tert.ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−(Ｒ)−オキシラニル−ベンゾチアゾール(０.７５ｇ、２.４４mmol)の乾燥ＤＭＦ(１ml)溶液を添加し、反応混合物を８０℃で撹拌する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１：１)での精製後に得る。MS(ES+)m/e 457(MH⁺)。

製法４４：ベンジル−[２−(３−プロピル−フェニル)−エチル]−アミンヒドロクロライド
表題化合物を３−ブロモフェニル酢酸から、製法２５、２６および２７と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 254(MH⁺)。

製法４５：ベンジル−[２−(３−ブチル−フェニル)−エチル]−アミンヒドロクロライド
表題化合物を、３−ブロモフェニル酢酸から、製法２５、２６および２７と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 268(MH⁺)。

製法４６：Ｎ−ベンジル−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド
表題化合物を、４−ヒドロキシフェニル酢酸から、製法２５と類似の方法で製造し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル２：１)で精製する。MS(ES+)m/e 242(MH⁺)。

製法４７：Ｎ−ベンジル−２−(４−ブトキシ−フェニル)−アセトアミド
Ｎ−ベンジル−２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド(２.００ｇ、８.２５mmol)をアセトニトリル(３０ml)に懸濁する。炭酸セシウム(５.４０ｇ、１６.５８mmol)、臭化ブチル(１.０７ml、９.９５mmol)および最後にヨウ化カリウム(０.４１ｇ、２.４９mmol)を添加し、反応混合物を還流した。反応は、１６時間後にＨＰＬＣにより完了したことが示された。反応混合物を酢酸エチル(１００ml)と水(１００ml)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。シクロヘキサン／酢酸エチルからの再結晶により表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｅ２９８(ＭＨ^＋)。

製法４８：ベンジル−[２−(４−ブトキシ−フェニル)−エチル]−アミン
ボラン−ＴＨＦ錯体(１０ml、ＴＨＦ中１Ｍ)を、Ｎ−ベンジル−２−(４−ブトキシ−フェニル)−アセトアミド(１.００ｇ、３,３６mmol)に添加する。得られたスラリーを室温で撹拌する。反応は、３時間後にＨＰＬＣにより完了したことが示された。濃塩酸(５ml)を氷冷反応混合物にゆっくり添加し、次いで１.５時間還流する。反応混合物を冷却し、４ＭＮａＯＨで塩基性溶液が得られるまで処理する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーでの精製後に得る(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル２：１)。MS(ES+)m/e 284(MH⁺)。

製法４９：ベンジル−[２−(３−ブトキシ−フェニル)−エチル]−アミン
表題化合物を、３−ヒドロキシフェニル酢酸から、製法４６、４７および４８と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 284(MH⁺)。

製法５０：ベンジル−[２−(３−ペンチル−フェニル)−エチル]−アミンヒドロクロライド
表題化合物を、３−ブロモフェニル酢酸から、製法２５、２６および２７と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 282(MH⁺)。

製法５１：(３−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル
３−ブロモフェニル酢酸(１４.３８ｇ、６６.９０mmol)をメタノール(１００ml)に溶解する。濃硫酸(２ml)を滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。８０％の溶媒を真空で除去し、反応混合物を酢酸エチル(１００ml)と水(１００ml)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.20(m, 2H), 6.95(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.35(s, 2H)。

製法５２：２−(３−ブロモ−フェニル)−アセトアミド
(３−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル(１５.３３ｇ、６６.９０mmol)をメタノール(５０ml)および水酸化アンモニウム(１００ml)に溶解する。反応混合物を室温で撹拌する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。メタノールを真空で除去し、生成物が沈殿する。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 214(MH⁺ -Br⁷⁹), 216(MH⁺ -Br⁸¹)。

製法５３：２−(３'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−アセトアミド
２−(３−ブロモ−フェニル)−アセトアミド(１.０７ｇ、５.００mmol)をＴＨＦ(３０ml)に溶解し、０℃に冷却する。２−メトキシフェニルボロン酸(０.７６ｇ、５.００mmol)、次いで水(２４ml)に溶解した炭酸ナトリウム(１.０６ｇ、１０.００mmol)を添加する。反応混合物を真空にし、アルゴンを充填する(３×)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.２９ｇ、０.２５mmol)を添加し、反応混合物を真空にし、アルゴンを充填する(３×)。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーでの精製後に得る(シリカ、酢酸エチル)。MS(ES+)m/e 242(MH⁺)。

製法５４：２−(３'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−エチルアミンヒドロクロライド
表題化合物を２−(３'−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−アセトアミドから、製法４８と類似の方法で製造し、１ＭＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで処理する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);8.30(br s, 3H), 7.40(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.10(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.75(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.05(m, 2H), 2.95(m, 2H)。

製法５５：ベンジル−[２−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−アミン
４−ブロモフェニルアセトン(１８.３０ｇ、８５.９１mmol)およびベンジルアミン(９.１９ｇ、８５.９１mmol)をエタノール(１００ml)に溶解する。５％Ｐｔ−Ｃ(０.５ｇ)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下撹拌する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 304(MH⁺ -Br⁷⁹)および306(MH⁺ -Br⁸¹)。

製法５６：ベンジル−[２−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
ベンジル−[２−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−アミン(１７.００ｇ、５５.９２mmol)をジクロロメタン(２５０ml)に溶解する。トリエチルアミン(６.２１ｇ、６１.５１mmol)、次いでベンジルクロロ−ホルメート(１０.４９ｇ、６１.５１mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。反応混合物を２ＭＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル４：１)での精製後に得る。MS(ES+)m/e 438(MH⁺ -Br⁷⁹)および440(MH⁺ -Br⁸¹)。

製法５７：ベンジル−[１−メチル−２−(４−プロピル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
表題化合物を、ベンジル−[２−(４−ブロモ−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルから、製法２６と類似の方法を使用して製造し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１０：１)で精製する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.40-6.85(m, 16H), 5.10(m, 2H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.50(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.10(m, 3H), 0.90(t, 3H)。

製法５８：１−メチル−２−(４−プロピル−フェニル)−エチルアミン
ベンジル−[２−(４−プロピル−フェニル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(４.００ｇ、９.１３mmol)をメタノール(１００ml)に溶解し、化合物を、触媒量の１０％パラジウム炭素を添加し、溶液をＨ_２雰囲気下に置くことにより脱保護する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 178(MH⁺)。

製法５９：(Ｒ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン
表題化合物を、R. Hett et al Organic Process Research & Development(1998), 2(2), 96-99の方法により製造する。

製法６０：(Ｓ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミン
表題化合物を、R. Hett et al Organic Process Research & Development(1998), 2(2), 96-99の方法により製造する。

製法６１：１−(３−ブチル−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オン
ブチルベンゼン(４４.７８ｇ、３３４mmol)および塩化プロピオニル(４２.４４ｇ、３３４mmol)を、ＡｌＣ１３(２２.３ｇ、１６７.８mmol)のニトロメタン(７５ml)溶液に、１時間にわたり滴下する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後４００ｇの氷および６０mlの濃塩酸を添加する。水性相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を２ＮＨＣｌおよび飽和水性ＮａＣｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.85(d, 2H), 7.30(d, 2H), 3.90(t, 2H), 3.40(t, 2H), 2.65(t, 2H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H)。

製法６２：６−ブチル−インダン−１−オン
１−(３−ブチル−フェニル)−３−クロロ−プロパン−１−オン(６５.０ｇ、２９０mmol)を濃硫酸(２５０ml)に溶解し、９０℃で４時間加熱する。反応混合物を冷却し、氷(５００ｇ)を添加し、水性溶液を２回トルエンで抽出する。有機層を重炭酸ナトリウム、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。

製法６３：６−ブチル−インダン−１,２−ジオン２−オキシム
６−ブチル−インダン−１−オン(３５.０ｇ、１８６mmol)をメタノール(２５０ml)に溶解し、４０℃にする。亜硝酸Ｎ−ブチル(２１.１ｇ、２０５mmol)を滴下し、続いて濃ＨＣｌ(５ml)を添加する。１時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。反応を室温にし、沈殿を濾取し、氷−冷メタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);8.80(br s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.25(d, 1H), 3.85(s, 2H), 2.70(t, 2H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H)。

製法６４：５−ブチル−インダン−２−イルアミンヒドロクロライド
６−ブチル−インダン−１,２−ジオン２−オキシム(５.００ｇ、２３.０４mmol)を酢酸(７５ml)および濃硫酸(５ml)に溶解する。１０％Ｐｄ−Ｃ(１.００ｇ)を添加し、反応混合物を３気圧の水素雰囲気下、撹拌する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶液を２ＭＮａＯＨの添加により塩基性とする。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をＥｔ_２Ｏ(１００ml)に溶解し、１ＭＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ(２５ml)で処理する。沈殿を濾取し、乾燥して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);8.50(br s, 3H), 7.05(m, 1H), 6.95(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.25(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.50(t, 2H), 1.50(m, 2H), 1.25(m, 2H), 0.80(t, 3H)。

製法６５：２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
表題化合物を４−(２−アミノ−エチル)−フェニルアミンから、ＷＯ０１／４２１９３の方法により製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);6.95(d, 2H), 6.65(d, 2H), 4.50(br s, 1H), 3.60(s, 2H), 3.30(m, 2H), 2.70(m, 2H), 1.40(s, 9H)。

製法６６：[２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
表題化合物を、[２−(４−アミノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、G. Verardo et al Synthesis(1999), No.1, 74-79と類似の方法で製造する。MS(ES+)m/e 291(MH⁺)。

製法６７：２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−エチルアミン
表題化合物を[２−(４−ピロリジン−１−イル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、ＷＯ０１／４２１９３と類似の方法で製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.10(d, 2H), 6.55(d, 2H), 3.30(m, 4H), 2.90(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.00(m, 4H), 1.50(s, 2H)。

製法６８：２−[４−(２−アミノ−エチル)−フェニルアミノ]−１−フェニル−エタノール
表題化合物をＷＯ０１／４２１９３の方法で製造する。

製法６９：Cis−ビシクロペンチル−２−イルアミンおよびtrans−ビシクロペンチル−２−イルアミン
表題化合物を、ビシクロペンチル−２−オンから、R. Hutchins et al J. Org. Chem. 1983, 48, 3412-3422と類似の方法で製造する。

製法７０：(１Ｒ,２Ｒ)−ビシクロペンチル−２−イルアミンおよび(１Ｓ,２Ｓ)−ビシクロペンチル−２−イルアミン
表題化合物を、ビシクロペンチル−２−オンから、S. Hartmann et al Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 377-392の方法で製造する。

製法７１：Cis−２−フェニル−シクロペンチルアミン
表題化合物を、２−フェニル−シクロペンタノンから、R. Hutchins et al J. Org. Chem. 1983, 48, 3412-3422と類似の方法で製造する。

製法７２：Trans−２−シクロヘキシル−シクロペンタノール
シクロヘキシルマグネシウムクロライド(Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍ、５０ml、１００mmol)を、ＴＨＦ(１００ml)と共にアルゴン下フラスコに入れる。ヨウ化銅(Ｉ)(１.９０ｇ、１０mmol)を添加し、反応混合物を室温で５分撹拌する。シクロペンテンオキシド(８.４０ｇ、１００mmol)を次いで滴下する(発熱)。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水(２００ml)を添加する。反応混合物を酢酸エチル(２×２００ml)で抽出し、有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１０：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);4.00(s, 1H), 1.90-0.90(m, 18H)。

製法７３：２−シクロヘキシル−シクロペンタノン
２０％ＰＣＣ−Ａｌ_２Ｏ_３(１０３.９ｇ、９６.４２mmol)をトルエン(５０ml)と共にフラスコに入れる。Trans−２−シクロヘキシル−シクロペンタノール(５.４０ｇ、３２.１４mmol)を激しく撹拌しながら添加し、反応混合物を１８時間室温で撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１０：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);2.35-1.00(m, 18H)。

製法７４：((１Ｒ,２Ｒ)−２−シクロヘキシル−シクロペンチル)−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン
２−シクロヘキシル−シクロペンタノン(４.００ｇ、２４.１０mmol)およびＤ−(＋)−α−フェニルエチルアミン(３.５０ｇ、２８.９２mmol)を、１,２−ジクロロエタン(１５ml)および酢酸(１.７３ｇ、３６.１４mmol)と共にフラスコに入れる。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７.６６ｇ、３６.１４mmol)を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。反応混合物を０.２ＭＮａＯＨ(２００ml)でクエンチし、有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル２０：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.40-7.20(m, 5H), 3.80(q, 1H), 3.20(t, 1H), 1.90(m, 1H), 1.80-1.15(m, 18H), 1.05-0.80(m, 3H)。

製法７５：(１Ｒ,２Ｒ)−２−シクロヘキシル−シクロペンチルアミン
((１Ｒ,２Ｒ)−２−シクロヘキシル−シクロペンチル)−((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−アミン(２.１０ｇ、７.７５mmol)を、メタノール(７５ml)および酢酸(１ml)にアルゴンの雰囲気下溶解する。１０％Ｐｄ−Ｃ(０.５０ｇ)を添加し、反応混合物を室温で、５気圧の水素雰囲気下で撹拌する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタン(２００ml)と０.２ＭＮａＯＨ(２００ml)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);3.30(m, 1H), 1.80-0.75(m, 20H)。

製法７６：((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ｏ−トリル−シクロペンチル)−アミン
表題化合物を、製法７２、７３、７４と類似の方法を使用して製造し、カラムクロマトグラフィーで精製する(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル２０：１)。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.40-7.20(m, 9H), 3.35(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.10(q, 1H), 2.40(s, 3H), 2.10(m, 1H), 2.00-1.80(m, 3H), 1.50(m, 2H), 1.20(s, 1H), 0.90(d, 3H)。

製法７７：(１Ｒ,２Ｒ)−２−ｏ−トリル−シクロペンチルアミン
((Ｒ)−１−フェニル−エチル)−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ｏ−トリル−シクロペンチル)−アミン(１.５５ｇ、５.５６mmol)をメタノール(１００ml)および酢酸(２ml)にアルゴンの雰囲気下溶解する。１０％Ｐｄ−Ｃ(０.４０ｇ)を添加し、反応混合物を室温で、１気圧の水素雰囲気下撹拌する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタン(２００ml)と０.２ＭＮａＯＨ(２００ml)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.20(m, 1H), 7.10-7.00(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.45(m, 1H), 0.65(広いs, 2H)。

製法７８：１−エチル−３−(２−メチル−アリル)−ベンゼン
マグネシウム(０.３２ｇ、１３.４９mmol)を、アルゴンの雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。ＴＨＦ(３０ml)、続いて触媒量のヨウ素を添加する。１−ブロモ−３−エチルベンゼン(２.０８ｇ、１１.２４mmol)を添加し、反応混合物を穏やかに暖め、反応を開始させる。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。臭化銅ジメチルスルフィド錯体(０.２３ｇ、１.１２mmol)を添加し、続いてメタリルクロライド(１.５３ｇ、１６.８７mmol)を滴下する(発熱反応)。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。反応混合物を酢酸エチル(２００ml)と水(２００ml)に分配する。有機層を水(１５０ml)および塩水(１５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.20-6.90(m, 4H), 4.70(d, 2H), 3.20(s, 2H), 2.55(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.15(m, 3H)。

製法７９：Ｎ−[２−(３−エチル−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−ベンズアミド
ベンゾニトリル(２８３mg、２.７５mmol)を酢酸(３ml)および濃硫酸(１ml)に溶解する。１−エチル−３−(２−メチル−アリル)−ベンゼン(４００mg、２.５０mmol)を滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチル(１００ml)と水(１００ml)に分配する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(１００ml)、水(１００ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１０：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.65(m, 2H), 7.50-7.40(m, 3H), 7.20(m,1H), 7.10-7.00(m, 3H), 5.75(ブロードs, 1H), 3.15(s, 2H), 2.60(q, 2H), 1.50(s, 6H), 1.15(t, 3H)。

製法８０：ベンジル−[２−(３−エチル−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−アミン
Ｎ−[２−(３−エチル−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−ベンズアミド(３００mg、１.１２mmol)をＴＨＦ(２ml)に溶解する。ボラン−ＴＨＦ錯体(ＴＨＦ中１Ｍ)(３.３７ml、３.３７mmol)を添加し、反応混合物を４８時間還流する。反応混合物を濃塩酸(１ml)でクエンチし、室温で３０分撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(１００ml)と２ＭＮａＯＨ(１００ml)に分配する。有機層を水(１００ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.50-6.80(m, 9H), 3.15(s, 2H), 2.60(s, 2H), 2.45(q, 2H), 1.00(t, 3H), 0.95(s, 6H)。

製法８１：２−(３−エチル−フェニル)−１,１−ジメチル−エチルアミン
ベンジル−[２−(３−エチル−フェニル)−１,１−ジメチル−エチル]−アミン(２２０mg、０.８７mmol)をメタノール(５０ml)に、アルゴンの雰囲気下溶解する。１０％Ｐｄ−Ｃ(５０mg)を添加し、反応混合物を室温で、１気圧の水素雰囲気下撹拌する。１８時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。残渣を分配ジクロロメタン(５０ｍＬ)および水(５０ml)。有機層を水(５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.15-6.90(m, 4H), 2.60(m, 4H), 1.15(t, 3H), 1.05(s, 6H)。

製法８２：Trans−２−(トリチル−アミノ)−シクロペンタノール
Trans−２−アミノ−シクロペンタノール(１.８３ｇ、１８.０９mmol)、トリフェニルメチルクロライド(４.５４ｇ、１６.２８mmol)およびトリエチルアミン(６.３０ml、４５.２２mmol)を、ジクロロメタン(１００ml)と共にフラスコに入れる。反応混合物を１８時間還流し、冷却し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル５：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.35(m, 5H), 7.10-6.95(m, 10H), 3.40(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.40-0.90(m, 6H)。

製法８３：Trans−２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−シクロペンチル−トリチル−アミン
Trans−２−(トリチル−アミノ)−シクロペンタノール(５００mg、１.４５mmol)を、アルゴンの雰囲気下、オーブン乾燥したフラスコに入れる。ＤＭＦ(２.１８ml)およびＴＨＦ(１１ml)、続いて水素化ナトリウム(６３mg、２.６２mmol)を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。４−クロロ臭化ベンジル(３２７mg、１.５９mmol)およびヨウ化ナトリウム(２０mg、０.１３mmol)を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(１００ml)および水(１００ml)で分配する。有機層を水(５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル９：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.55(m, 5H), 7.35-7.15(m, 14H), 4.45(d, 1H), 4.30(d, 1H), 3.55(m, 1H), 3.00(m, 1H), 1.85-0.60(m, 7H)。

製法８４：Trans−２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−シクロペンチルアミン
Trans−２−(４−クロロ−ベンジルオキシ)−シクロペンチル−トリチル−アミン(３８３mg、０.８２mmol)をエタノール(１.６ml)およびジクロロメタン(１.５ml)に溶解する。濃塩酸(０.１ml)を添加し、反応混合物を１.５時間還流し、冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(５０ml)と２Ｍ塩酸(５０ml)に分配する。水性層を２ＭＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化し、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出する。有機層を水(５０ml)および塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.15(m, 4H), 4.40(d, 1H), 4.30(d, 1H), 3.40(m, 1H), 3.10(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.60-1.40(m, 3H), 1.20(m, 1H)。

製法８５：(Ｓ)−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール
表題化合物を、(Ｓ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノールおよび(１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミンから、製法３０および４３と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 499(MH⁺)。

製法８６：(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノシクロペンタノールヒドロクロライド
表題化合物を、Schaus, Scott E.;Larrow, Jay F.;Jacobsen, Eric N. Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1,2-amino Alcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides. Journal of Organic Chemistry(1997), 62(12), 4197-4199の方法により製造する。

製法８７：(１Ｓ,２Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−シクロペンチル)−イソインドール−１,３−ジオン
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノシクロペンタノールヒドロクロライド(１０ｇ、７２.７３mmol)、フタル酸無水物(１０.７６ｇ、７２.７３mmol)およびジイソプロピルアミン(１１.２６ｇ、８７.２７mmol)をフラスコに入れ、１３０℃に加熱する。２時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(２００ml)と２Ｍ塩酸(２００ml)に分配する。有機層を水(１０００ml)、飽和ＮａＨＣＯ_３(１００ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１：１)での精製後に得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.85(m, 2H), 7.70(m, 2H), 4.50(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.95(d, 1H), 2.45(m, 1H), 2.00(m, 3H), 1.85(m, 1H), 1.60(m, 1H)。

製法８８：(１Ｓ,２Ｒ)−２−(２−ベンジルオキシ−シクロペンチル)−イソインドール−１,３−ジオン
(１Ｓ,２Ｒ)−２−(２−ヒドロキシ−シクロペンチル)−イソインドール−１,３−ジオン(７.５０ｇ、３２.４７mmol)を乾燥ＤＭＦ(１５ml)にアルゴンの雰囲気下溶解する。溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム(０.７８ｇ、３２.４７mmol)を添加する。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いで氷上で冷却する。臭化ベンジル(６.１１ｇ、３５.７１mmol)を滴下し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。ＴＬＣで反応が完了したことが示される。反応混合物を分配酢酸エチル(２００ml)および水(２００ml)。有機層を塩水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン／酢酸エチル１０：１)での精製後に得る。^１H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.80(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.10(m, 5H), 4.65(q, 1H), 4.50(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.00(q, 1H), 2.70(m, 1H), 2.00(m, 4H), 1.50(m, 1H)。

製法８９：(１Ｓ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミン
(１Ｓ,２Ｒ)−２−(２−ベンジルオキシ−シクロペンチル)−イソインドール−１,３−ジオン(５.５０ｇ、１７.１３mmol)をＥｔＯＨ(１７５ml)に溶解する。酢酸(３.０８ｇ、５１.４０mmol)およびヒドラジン一水和物(２.５７ｇ、５１.４０mmol)を添加し、反応混合物を２時間還流し、冷却し、固体を濾取し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(１００ml)と２Ｍ塩酸(１００ml)に分配する。水性層を２ＭＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基性化し、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出する。有機層を塩水(１００ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.80(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.10(m, 5H), 4.65(q, 1H), 4.50(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.00(q, 1H), 2.70(m, 1H), 2.00(m, 4H), 1.50(m, 1H)。

製法９０：(１Ｒ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミン
表題化合物を、(１Ｓ,２Ｒ)−２−アミノシクロペンタノールヒドロクロライドから、製法８６、８７および８８と類似の方法を使用して製造する。¹H nmr(CDCl₃, 400 MHz);7.80(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.10(m, 5H), 4.65(q, 1H), 4.50(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.00(q, 1H), 2.70(m, 1H), 2.00(m, 4H), 1.50(m, 1H)。

製法９１：(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール
表題化合物を(Ｒ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノールおよび(１Ｓ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミンから、製法３０および４３と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 499(MH⁺)。

製法９２：(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール
４−tert.ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−(Ｒ)−オキシラニル−ベンゾチアゾール(１３.２ｇ、４２.９４mmol)および(１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミン(１０.６８ｇ、５５.８２mmol)を、ジグリム(４０ml)と共にフラスコに入れ、反応混合物を１１５℃で加熱する。１７時間後、ＴＬＣで反応が完了したことが示される。反応混合物を冷却し、ヘプタン(２００ml)と水(２００ml)に分配する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、イソプロパノールからの結晶化により精製する。MS(ES+)m/e 499(MH⁺)。

実施例１から９
以下の実施例は、式XII

〔式中、ＴおよびＸは下記表に示す通りである。〕
の化合物でもある、とりわけ好ましい式Ｉの化合物に関し、その製造法は後記である。表はまた特徴的質量分析データも示す([ＭＨ]＋)。実施例１から５および８の化合物は、遊離塩として製造する。他の化合物は塩酸塩として製造する。

実施例１：４−ヒドロキシ−７−(１−ヒドロキシ−２−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチルアミノ｝−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
パラジウム黒(０.２ｇ)を７−[２−(ベンジル−｛２−[４−(４−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル｝−アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン(０.２９ｇ)のギ酸(１０ml)溶液に、室温で少しずつ添加する。１時間後、触媒を濾過して除去し、濾液をＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３と水性ＮａＨＣＯ_３に分配する。ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３層の蒸発、ヘキサン／ＣＨ_３ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３からの再結晶により表題化合物を得る。MS(ES+)479。

実施例２：４−ヒドロキシ−７−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−エチル]−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
この化合物は、製法１５の生成物から、実施例１と類似の方法で製造する。MS(ES+)343。

実施例３：４−ヒドロキシ−７−｛１−ヒドロキシ−２−[(Ｒ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチルアミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
表題化合物を、２−｛ベンジル−[(Ｒ)−２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチル−エチル]−アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドおよび(２−tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルから、製法１０、１１および１２および実施例１と類似の方法にしたがい製造する。MS(ES+)375。

実施例４：４−ヒドロキシ−７−｛１−ヒドロキシ−２−[２−(４−イソブチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
表題化合物を２−｛ベンジル−[２−(４−イソブチル−フェニル)−エチル]−アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドおよび(２−tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステルから、製法１０、１１および１２および実施例１と類似の方法により製造する。MS(ES+)387。

実施例５：４−ヒドロキシ−７−｛１−ヒドロキシ−２−[２−(４−プロピル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
表題化合物を２−｛ベンジル−[２−(４−イソブチル−フェニル)−エチル]−アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドおよび(２−tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステルから、製法１０、１１および１２および実施例１と類似の方法により製造する。¹H nmr(MeOH-d₄, 400 MHz);7.16-6.97(m, 4H), 6.86(d, 1H, J = 8 Hz), 6.65(d, 1H, J = 8 Hz), 4.87-4.85(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 3.10-3.02(m, 2H), 2.89-2.87(m, 2H), 2.49-2.44(m, 2H), 1.57-1.46(m, 2H), 0.84-0.79(m, 3H)。

実施例６：４−ヒドロキシ−７−｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[２−(４−プロピル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンヒドロクロライド
パラジウム黒(５ｇ)を(Ｒ)−２−｛ベンジル−[２−(４−プロピル−フェニル)−エチル]−アミノ｝−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール(４.００ｇ)のギ酸(２５ml)溶液に室温で少しずつ添加する。１時間後、濾過および蒸発によりギ酸塩を得、それを沸騰酢酸エチル：ＭｅＯＨ(１：１)に溶解し、脱色した炭で処理し、熱濾過する。溶液を冷却し、１ＭＨＣｌのＥｔ_２Ｏ(１０ml)溶液を添加し、溶媒を真空で除去する。固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、乾燥する。MS(ES+)m/e 373(MH⁺)。

実施例７：４−ヒドロキシ−７−｛(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−[２−(４−プロピル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンヒドロクロライド
表題化合物を(Ｓ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノールから、製法３０および３１および実施例６と類似の方法により製造する。MS(ES+)m/e 373(MH⁺)。

実施例８：７−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
表題化合物を、２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドおよび(２−tert−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸Ｏ−イソプロピルエステルから、製法１０、１１および１２および実施例１と類似の方法により製造する。MS(ES+)399。

実施例９：４−ヒドロキシ−７−｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[２−(３−プロピル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンヒドロクロライド
表題化合物を(Ｒ)−２−｛ベンジル−[２−(３−プロピル−フェニル)−エチル]−アミノ｝−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノールから、実施例６と類似の方法で製造する。

実施例１０から４７
以下の実施例は、式XIII

〔式中、(式Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２の)Ｘは、下記表２に示す通りである。〕
の化合物である、とりわけ好ましい式Ｉの化合物に関し、その製造法は後記である。表はまた特徴的質量分析データも示す([ＭＨ]＋)。実施例１２および１６から１８の化合物は、ギ酸塩として製造する。他の化合物はトリフルオロ酢酸塩として製造する。“製法”は、実施例の化合物の製造に使用した、上記の出発化合物の１個またはそれ以上の任意の製造法の番号である。

化合物を、質量分析的検出を備えた高速液体クロマトグラフィー(hplc)で分析し、“Ｒ.時間”は、化合物のマススペクトルの基準ピークとしての“ＭＳ”での保持時間であり、その時点でａ；直径５０×４.６mmのCHROMOLITH RP18 SPEEDROD(登録商標)クロマトグラフィーカラムで、溶離剤システム；Ａ＝０.１％ＨＣＯＯＨの水溶液、Ｂ＝０.１％ＨＣＯＯＨのアセトニトリル溶液、３ml／分、２５℃で、５から９５％Ｂに２.５分、または読み出しの後にアスタリスク＊がある場合、直径５０×４.６mmのCHROMOLITH RP18 SPEEDROD(登録商標)クロマトグラフィーカラムで、溶離剤システムＡ＝０.１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ＝０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、３ml／分、２５℃で、０から９５％Ｂに２.５分で溶出する。

実施例１０：７−｛(Ｒ)−２−[２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オントリフルオロアセテート
パラジウム黒(０.４ｇ)を(Ｒ)−２−｛ベンジル−[２−(４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミノ｝−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール(０.４５ｇ)のギ酸(５ml)溶液に、室温で少しずつ添加する。２４時間後、触媒を濾過して除去する。ギ酸の蒸発および逆相クロマトグラフィー(ISOLUTE FLASH C18、０−５０％シアン化メチルの水(０.１％ＴＦＡ)溶液)での精製により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 405(MH⁺)。

実施例１１：７−[(Ｒ)−２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
(Ｒ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−(１,１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−エタノールのギ酸(１０ml)溶液を室温で撹拌する。４８時間後、ＬＣＭＳにより反応の完了が示される。ギ酸の蒸発および逆相クロマトグラフィーでの精製(ISOLUTE FLASH C18、０−５０％シアン化メチルの水(０.１％ＴＦＡ)溶液)により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 359(MH⁺)。

実施例１２：７−｛(Ｒ)−２−[２−(３,４−ジエチル−フェニル)−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル｝−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
パラジウム黒(０.４ｇ)を(Ｒ)−２−｛２−(３,４−ジエチル−フェニル)−エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル]−アミノ｝−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール(製法３８の生成物から、製法３１と類似の方法にしたがい製造)(０.４０ｇ)のギ酸(５ml)溶液に、室温で少しずつ添加する。２４時間後、触媒を濾過して除去する。ギ酸の蒸発および逆相クロマトグラフィーでの精製(ISOLUTE FLASH C18、０−５０％シアン化メチルの水(０.１％ギ酸)溶液)により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 387.05(MH⁺)。

実施例１３、１５、１９および３２の化合物は、実施例１０で使用したのと類似の方法を使用して製造する。

実施例１４、２０から３１および３３から４７の化合物は、実施例１１で使用したのと類似の方法を使用して製造する。

実施例１６から１８の化合物は、実施例１２で使用したのと類似の方法を使用して製造する。

実施例４８から１３１
以下の実施例は、またＸ(式Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２またはＲ^ａ−Ｙの)を下記表３に示す、式XIIIの化合物である、とりわけ好ましい式Ｉの化合物に関し、その製造法は後記である。表はまた特徴的質量分析データも示す([ＭＨ]＋)。すべての化合物はトリフルオロ酢酸塩として製造する。“製法”は、実施例の化合物の製造に使用した、上記の出発化合物の１個またはそれ以上の任意の製造法の番号である。

実施例４８：４−ヒドロキシ−７−｛(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−エチルアミノ]−エチル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンホルメート
パラジウム黒(０.４ｇ)を、(Ｒ)−２−｛ベンジル−[２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−エチル]−アミノ｝−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール(０.４０ｇ)のギ酸(５ml)溶液に室温で少しずつ添加する。２４時間後、触媒を濾過して除去する。ギ酸の蒸発および逆相クロマトグラフィー(ISOLUTE FLASH C18、０−５０％シアン化メチルの水(０.１％ギ酸)溶液)での精製により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 385(MH⁺)。

実施例４９から７８の化合物は、実施例１１の化合物に使用したのと類似の方法を使用して製造する。

実施例７９：７−[(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｓ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール(１０ｇ、２０mmol)をイソプロパノール(１００ml)に溶解する。１ＭＨＣｌ(５０ml)を添加し、反応混合物を８０℃で２４時間加熱する。イソプロパノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(５０ml)と飽和ＮａＨＣＯ_３に分配する。有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、エタノールからの結晶化により精製する。MS(ES+)m/e 401(MH⁺)。

実施例８０から１３１の化合物は、実施例１１の化合物に使用したのと類似の方法を使用して製造する。

実施例１３２から１５７
以下の実施例は、またＸ(式Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２またはＲ^ａ−Ｙの)を下記表４に示す、式XIIの化合物である、とりわけ好ましい式Ｉの化合物に関し、その製造法は後記である。表はまた特徴的質量分析データも示す([ＭＨ]＋)。実施例１５４から１５７の化合物は、遊離塩基として製造する。他の化合物は、トリフルオロ酢酸塩として製造する。“製法”は、実施例の化合物の製造に使用した、上記の出発化合物の１個またはそれ以上の任意の製造法の番号である。

実施例１３２から１５３の化合物は、実施例１１の化合物に使用したのと類似の方法を使用して製造する。

実施例１５４：７−[(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン
(Ｒ)−２−((１Ｓ,２Ｒ)−２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−１−(４−tert−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル)−エタノール(４６０mg、０.９２mmol)をイソプロパノール(５ml)に溶解する。１ＭＨＣｌ(２.５ｍＬ)を添加し、反応混合物を８０℃で２４時間加熱する。イソプロパノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(５０ml)と飽和ＮａＨＣＯ_３に分配する。有機層を塩水(５０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 401(MH⁺)。

実施例１５５から１５７の化合物は、実施例１５４の化合物に使用したのと類似の方法を使用して製造する。

Claims

遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉ

〔式中、
Ｘは−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニル、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル−置換フェニルまたはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−置換フェニルで置換されているフェニレン基を意味し；
Ｒ^１およびＲ^２はＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり、Ｒ^２は水素、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロゲンであるか、または
Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａは結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり；そして
Ｙは所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０−アルキニル；
所望により１個またはそれ以上のベンゼン環と縮合しており、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル(ここで、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている)；
所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−ハロアルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して、所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリール；
所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシで、または、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェニルで置換されているフェノキシ；
少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニルまたは４−から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環；
−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであり、Ｒ^ｅは所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｅは所望によりハロで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、環が所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルアミノまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニルである)；
−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルである)であるか；または
−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールである)である。〕
の化合物。
式中、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたは、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェニレン基を意味し；
Ｒ^１とＲ^２がＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり、Ｒ^２が水素であるか、または
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり；そして
ＹがＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはＣ_２−Ｃ_１０−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、所望によりハロで置換されているＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシで、または、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式環で、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリール；所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェノキシ；少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニルまたは４−から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環；−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであり、そしてＲ^ｅはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニルである)；−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロまたはＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルである)であるか；または−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールである)である、
請求項１記載の化合物。
式中、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシで、または、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているフェニレン基を意味し；
Ｒ^１とＲ^２がＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４−アルキレンであり、Ｒ^２が水素であるか、または
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環、とりわけ５−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキレンであり；そして
ＹがＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_２−Ｃ_４−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキル、所望によりハロで置換されているＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルオキシで、または、所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する４−から８−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリール；所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているフェノキシ；少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_８−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルまたは４−から８−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されている４−から８−員ヘテロ環式環；−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｅはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素または硫黄原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている４−から８−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールスルホニルである)；−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルである)であるか；または−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_８−アリールである)である、
請求項２記載の化合物。
式中、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニル、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル−置換フェニルまたはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシ−置換フェニルで置換されているフェニレン基を意味し；
Ｒ^１およびＲ^２がＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり、Ｒ^２が水素、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロゲンであるか、または
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり；そして
Ｙが所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニルまたはＣ_２−Ｃ_１０−アルキニル；
所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシまたは所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシもしくはハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル；
所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−ハロアルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリール；
所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシで、または所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルもしくはＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェニルで置換されているフェノキシ；
少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニルまたは４−から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環；
−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであり、Ｒ^ｅは所望によりヒドロキシで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｅは所望によりハロで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、環が所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキルアミノまたはジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)−アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニルである)；
−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルである)であるか；または
−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールである)である、
遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の、請求項１記載の化合物。
式中、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２または−Ｒ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシで、またはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェニレン基を意味し；
Ｒ^１およびＲ^２がＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり、Ｒ^２が水素であるか、
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキレンであり；そして
ＹがＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシまたはＣ_２−Ｃ_１０−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキルオキシまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する４−から１０−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリール；所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルコキシで置換されているフェノキシ；少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１４−アラルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルコキシカルボニルまたは４−から１０−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環；−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであり、Ｒ^ｅはＣ_１−Ｃ_１０−アルキルであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている４−から１０−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールスルホニルである)；−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロまたはＣ_１−Ｃ_１０−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_１０−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１４−アラルキルである)であるか；または−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_３−Ｃ_１０−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_１０−アリールである)である、
請求項４記載の化合物。
式中、
Ｘが−Ｒ^１−Ａｒ−Ｒ^２またはＲ^ａ−Ｙであり；
Ａｒが所望によりハロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているフェニレン基を意味し；
Ｒ^１およびＲ^２がＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_４−アルキレンであり、Ｒ^２が水素であるか、または
Ｒ^１とＲ^２が、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環、とりわけ５−員環状脂肪族環を意味し；
Ｒ^ａが結合、または所望によりヒドロキシ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキレンであり；そして
ＹがＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_２−Ｃ_４−アルキニル；所望により１個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキルオキシまたはＣ_６−Ｃ_８−アリールで置換されているＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル；所望によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、フェノキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_６−Ｃ_８−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する４−から８−員ヘテロ環式環、またはＮＲ^ｂＲ^ｃ(ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^ｂはさらに水素であり得る)で置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリール；所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルコキシで置換されているフェノキシ；少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_６−Ｃ_８−アリール、Ｃ_７−Ｃ_１０−アラルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルまたは４−から８−員ヘテロシクリル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルで置換されている４−から８−員ヘテロ環式環；−ＮＲ^ｄＲ^ｅ(ここで、Ｒ^ｄは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^ｅはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであるか、またはＲ^ｅは少なくとも一つの環窒素または硫黄原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている４−から８−員ヘテロ環式環であるか、またはＲ^ｅは所望によりジ(Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル)アミノで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールスルホニルである)；−ＳＲ^ｆ(ここで、Ｒ^ｆは所望によりハロまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルで置換されているＣ_６−Ｃ_８−アリールまたはＣ_７−Ｃ_１０−アラルキルである)であるか；または−ＣＯＮＨＲ^ｇ(ここで、Ｒ^ｇはＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルまたはＣ_６−Ｃ_８−アリールである)である、
請求項４記載の化合物。
遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の、式II

〔式中、
Ａｒは所望により１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、またはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル−置換フェニルまたはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシ−置換フェニルからなる群から選択される置換基で置換されているフェニレン基を意味し、
Ｒ^１およびＲ^２はＡｒの隣接炭素原子に結合しており、そして
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_８−アルキレンであり、Ｒ^２は水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシまたはハロゲンであるか、Ｒ^１とＲ^２は、それらが結合しているＡｒ中の炭素原子と共に５−、６−または７−員環状脂肪族環を意味する。〕
の化合物でもある、請求項１記載の化合物。
遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の、式III

〔式中、
Ｒ^１はＣ_２−Ｃ_４−アルキレンであり、Ｒ^２は水素であるか、またはＲ^１とＲ^２は、示すベンゼン環上でそれらが結合している炭素原子と共に５−員環状脂肪族環を意味し、Ｒ^３およびＲ^６は各々水素であり、Ｒ^４は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはフェニルで置換されているＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、Ｒ^５は水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。〕
の化合物でもある、請求項７記載の化合物。
実質的に実施例の任意の一つに記載のような、請求項１記載の式Ｉの化合物。
医薬として使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
活性成分として請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物を、所望によりそのための薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
β_２−アドレノレセプターの活性化により予防または軽減される状態の処置用医薬の製造のための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
閉塞性または炎症性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
(ｉ)(Ａ)式IV

〔式中、Ｘは請求項１で定義の通りであり、Ｒ^７は保護基を意味する。〕
の化合物を反応させ、Ｒ^７を水素で置換するか、または
(Ｂ)式Ｖ

〔式中、ＸおよびＲ^７は前記で定義の通りであり、Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して保護基を意味する。〕
の化合物を反応させて基Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９を水素に変換する；そして
(ii)遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物を回収する
ことを含む、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。