JP2005537245A5 - プロテイナーゼ活性化レセプターのアンタゴニストを含む組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明は、プロテイナーゼ活性化レセプターのアンタゴニストを含む組成物および方法に関する。特に、本発明は、プロテイナーゼ活性化レセプターに結合し、このレセプターの活性化に関連するプロセスを阻害する、タンパク質、ペプチドおよび生体分子の使用に関する。具体的には、本発明は、異常細胞増殖、血管形成、炎症および癌等に関連する疾病および疾患の治療のための、新規組成物および方法を提供する。
近年、異常なプロテイナーゼ活性化レセプターの活性と、ある種の疾病および疾患とが相関するという研究が行われた。特に興味深いのは、炎症、血管形成、および敗血症等の疾病に関連することが発見された、プロテイナーゼ活性化レセプター−２である。幾つかの試みがなされたが、プロテイナーゼ活性化レセプター−２の効果的なアンタゴニストは同定されなかった。必要なのは、異常または好ましくない細胞機能、特に、好ましくない細胞増殖、血管形成、炎症および癌に関連する機能を阻害することのできる、組成物および方法である。この組成物は、内因性プロテイナーゼ活性化レセプターのリガンドの活性に打ち勝ち、プロテイナーゼ活性化レセプターの活性化を阻害することにより、プロテイナーゼ活性化レセプターの不適切な活性化に付随する異常な生理状態の発生を阻害する、タンパク質、ペプチドおよび生体分子を含むべきである。最後に、プロテイナーゼ活性化レセプターの活性化を阻害するための組成物および方法は、無毒であり、副作用がほとんどないことが好ましい。
異常または好ましくない細胞機能、特に、血管形成、新生血管形成、炎症、腫瘍成長、
敗血症、神経因性および炎症性の疼痛、喘息および術後腸閉塞に関する細胞活性および増殖を阻害するのに効果的な、組成物および方法を提供する。この組成物は、プロテイナーゼ活性化レセプターに結合するリガンドの全て、またはその活性部分を含む、天然または合成タンパク質、ペプチド、タンパク質断片または生体分子を含み、必要に応じて薬学的に許容可能な担体と組み合わせられる。
敗血症、神経因性および炎症性の疼痛、喘息および術後腸閉塞に関する細胞活性および増殖を阻害するのに効果的な、組成物および方法を提供する。この組成物は、プロテイナーゼ活性化レセプターに結合するリガンドの全て、またはその活性部分を含む、天然または合成タンパク質、ペプチド、タンパク質断片または生体分子を含み、必要に応じて薬学的に許容可能な担体と組み合わせられる。
本発明に有用な、代表的なリガンドまたはアンタゴニストとしては、プロテイナーゼ活性化レセプター１（ＰＡＲ−１）またはプロテイナーゼ活性化レセプター２（ＰＡＲ−２）、プロテイナーゼ活性化レセプター３（ＰＡＲ−３）、およびプロテイナーゼ活性化レセプター４（ＰＡＲ−４）等の、プロテイナーゼ活性化レセプターに結合するタンパク質、ペプチドおよび生体分子が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の好ましいリガンド組成物としては、ＬＩＧＫ（配列番号１）、ＬＩＧＫＶ（配列番号２）、ＫＧＩＬ（配列番号３）、ＫＧＩ（配列番号４）、ＡＧＩ（配列番号５）、ＩＧＡ（配列番号６）、ＫＧＡ（配列番号７）、ＫＧＡ（配列番号８）、ＫＡＩ（配列番号９）、ＩＡＫ（配列番号１０）、ＲＧＩ（配列番号１１）、ＩＧＲ（配列番号１２）、Ｄａｂ−ＧＩ（Ｄａｂ＝ジアミノブタン酸）（配列番号１３）、Ｄａｐ−ＧＩ（Ｄａｐ＝ジアミノプロピオン酸）（配列番号１４）、ＩＧ−Ｄａｂ（配列番号１５）、ＩＧ−Ｄａｐ（配列番号１６）、ＬＩＧ−Ｄａｂ（配列番号１７）、Ｄａｂ−ＧＩＬ（配列番号１８）、ＬＩＧ−Ｄａｐ（配列番号１９）、Ｄａｐ−ＧＩＬ（配列番号２０）、ＬＩＧ−Ｏｒｎ（配列番号２１）、Ｏｒｎ−ＧＩＬ（配列番号２２）、Ｏｒｎ−ＧＩ（配列番号２３）およびＩＧ−Ｏｒｎ（配列番号２４）、ＥＮＭＤ５４５（図１）、ＥＮＭＤ５４７（図１）ならびに図２に提供された各種ペプチド類似構造を含むタンパク質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、機能的および構造的誘導体を含むリガンドおよびアンタゴニスト、ならびに上に列挙された生体分子の等価物も、本発明の範囲内であると考えられる。
タンパク質、ペプチド、タンパク質断片または生体分子は、上で特定されたリガンドおよびアンタゴニストの全てまたはその活性部分を含むことが好ましい。「活性部分」という用語は、本明細書で使用する場合には、プロテイナーゼ活性化レセプターの活性化を阻害するタンパク質、ペプチドまたは生体分子の一部を意味する。プロテイナーゼ活性化レセプターの活性を阻害する、同族体、ペプチド、もしくはタンパク質断片、または上で特定されたリガンドおよびアンタゴニストの組み合わせも、本発明に含まれる。
プロテイナーゼ活性化レセプターの活性を阻害することによって、本明細書で記載された方法および組成物は、異常なプロテイナーゼ活性化レセプターの活性に関連する疾患および疾病を阻害するのに有用であると考えられる。炎症や癌等の、プロテイナーゼ活性化レセプターが媒介する疾患およびプロセスを治療するために本明細書で提供する方法は、本明細書で記載された組成物を、プロテイナーゼ活性化レセプターの活性、特に、ＰＡＲ−２の活性を阻害するのに十分な用量で、ヒトまたは動物に投与することを含む。この方法は、特に、血管形成を阻害することによって、腫瘍の成長を処置または抑制するのに特に有用である。
したがって、本発明の目的は、異常または好ましくないプロテイナーゼ活性化レセプターの活性が媒介する疾患およびプロセスを処置するための方法および組成物を提供することである。
本発明のさらなる別の目的は、プロテイナーゼ活性化レセプターの活性を阻害する、タンパク質、ペプチド、生体分子、活性断片およびそれらの同族体を使用することを含む方法および組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、プロテイナーゼ活性化レセプターに結合するリガンドを含む抗血管新生化合物を投与することによって、血管形成によってもたらされる疾患およびプロセスを処置するための方法と組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、異常なプロテイナーゼ活性化レセプターの活性によってもたらされる疾患およびプロセスを処置するための方法および組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、プロテイナーゼ活性化レセプターの異常な活性を測定することによって疾患および疾病を診断するための方法および組成物を提供することである。
本発明のさらなる別の目的は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、プロテイナーゼ活性化レセプターに結合するリガンドを含む組成物を提供することである。
本発明のさらなる別の目的は、筋内、静脈内、経皮、経口、または皮内投与され得る薬学的に許容可能な担体をさらに含むプロテイナーゼ活性化レセプターに結合するリガンドを含む方法および組成物を提供することである。
「活性部分」という用語を、本明細書で使用する場合には、プロテイナーゼ活性化レセプターの活性を阻害するために必要なリガンドまたは分子の部分として定義する。活性部分は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイあるいは他の既知の技術によって、プロテイナーゼ活性化レセプターの発現を阻害する能力を有する。
本明細書で使用する場合、「プロテイナーゼ活性化レセプター」という語句は、全てのプロテイナーゼレセプター（ＰＡＲ）を包含すると定義し、ＰＡＲ−１、ＰＡＲ−２、ＰＡＲ−３およびＰＡＲ−４を含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いられる「アンタゴニスト」という用語は、タンパク質、ペプチドまたはプロテイナーゼ活性化レセプター活性を阻害する生体分子と定義する。
本発明のプロテイナーゼ活性化レセプターの阻害タンパク質およびペプチドは、体液から単離可能で、体液として血清、尿、および腹水が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、あるいは細胞培養、組換え遺伝子発現、およびペプチド合成等の化学的または生物学的方法によって合成され得る。組み換え技術としては、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用するＤＮＡ源からの遺伝子増幅、および逆転写酵素／ＰＣＲを使用するＲＮＡ源からの遺伝子増幅が挙げられる。目的のリガンドは、既知のタンパク質抽出方法、特に、Novotny, W.F.等（J. Biol. Chem. 264:18832-18837 (1989)）によって記載された方法により、体液から抽出される。
処方物
プロテイナーゼ活性化レセプターと結合し得るタンパク質、ペプチドまたは生体分子のすべてまたはその活性部分を含む、天然または合成のタンパク質、ペプチドまたはタンパク質断片は、既知の技術を用いて、生理学的に許容可能な処方、たとえば薬学的に許容可能な担体で調製することが可能である。たとえば、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてタンパク質、ペプチド、タンパク質断片、または生体分子を治療用の組成物の形態とすることができる。
プロテイナーゼ活性化レセプターと結合し得るタンパク質、ペプチドまたは生体分子のすべてまたはその活性部分を含む、天然または合成のタンパク質、ペプチドまたはタンパク質断片は、既知の技術を用いて、生理学的に許容可能な処方、たとえば薬学的に許容可能な担体で調製することが可能である。たとえば、薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせてタンパク質、ペプチド、タンパク質断片、または生体分子を治療用の組成物の形態とすることができる。
さらに、「有効な量」という用語は、ヒトまたは動物に投与したときにプロテイナーゼ活性化レセプター活性、特に好ましくない細胞の増殖を阻害し、その結果癌が減退するか、癌の拡大および増殖が阻害されるような、組成物の量を意味している。有効な量は、当業者が常法にしたがえば、容易に決定できる。
プロテイナーゼ活性化レセプターアンタゴニストの抗体
本発明は、診断さらには治療の目的で使用され得るＰＡＲアンタゴニストの抗体をさらに含む。本明細書において提供される抗体は、所望のリガンドに対して結合特異性を有する、モノクローナルまたはポリクローナル抗体である。リガンドに対する特異性が高いため、好ましい抗体はモノクローナル抗体である。この抗体は、他のタンパク質またはペプチドに対して最小の交差活性を示すか、または交差活性がない。抗体は、ＬＩＧＫ（配列番号１）、ＬＩＧＫＶ（配列番号２）、ＥＮＭＤ５４５、およびＥＮＭＤ５４７を含むペプチドに対して特異的である。ＡＰ２等のプロテイナーゼ活性化レセプターリガンドに対して作製された抗体も含まれる。
本発明は、診断さらには治療の目的で使用され得るＰＡＲアンタゴニストの抗体をさらに含む。本明細書において提供される抗体は、所望のリガンドに対して結合特異性を有する、モノクローナルまたはポリクローナル抗体である。リガンドに対する特異性が高いため、好ましい抗体はモノクローナル抗体である。この抗体は、他のタンパク質またはペプチドに対して最小の交差活性を示すか、または交差活性がない。抗体は、ＬＩＧＫ（配列番号１）、ＬＩＧＫＶ（配列番号２）、ＥＮＭＤ５４５、およびＥＮＭＤ５４７を含むペプチドに対して特異的である。ＡＰ２等のプロテイナーゼ活性化レセプターリガンドに対して作製された抗体も含まれる。
Claims (20)
- タンパク質、ペプチド、生体分子またはそれらの活性断片を含む、プロテイナーゼ活性化レセプターの活性を阻害するための組成物。
- 前記プロテイナーゼ活性化レセプターは、ＰＡＲ−１、ＰＡＲ−２、ＰＡＲ−３またはＰＡＲ−４を含む、請求項１に記載の組成物。
- 前記タンパク質、ペプチド、または生体分子は、ＬＩＧＫ（配列番号１）、ＬＩＧＫＶ（配列番号２）、ＫＧＩＬ（配列番号３）、ＫＧＩ（配列番号４）、ＡＧＩ（配列番号５）、ＩＧＡ（配列番号６）、ＫＧＡ（配列番号７）、ＫＧＡ（配列番号８）、ＫＡＩ（配列番号９）、ＩＡＫ（配列番号１０）、ＲＧＩ（配列番号１１）、ＩＧＲ（配列番号１２）、Ｄａｂ−ＧＩ（配列番号１３）、Ｄａｐ−ＧＩ（配列番号１４）、ＩＧ−Ｄａｂ（配列番号１５）、ＩＧ−Ｄａｐ（配列番号１６）、ＬＩＧ−Ｄａｂ（配列番号１７）、Ｄａｂ−ＧＩＬ（配列番号１８）、ＬＩＧ−Ｄａｐ（配列番号１９）、Ｄａｐ−ＧＩＬ（配列番号２０）、ＬＩＧ−Ｏｒｎ（配列番号２１）、Ｏｒｎ−ＧＩＬ（配列番号２２）、Ｏｒｎ−ＧＩ（配列番号２３）、ＩＧ−Ｏｒｎ（配列番号２４）、ＥＮＭＤ５４５、ＥＮＭＤ５４７またはそれらの活性断片を含む、請求項１または２に記載の組成物。
- 前記プロテイナーゼ活性化レセプターはＰＡＲ−２を含む、請求項３に記載の組成物。
- 前記プロテイナーゼ活性化レセプターはＰＡＲ−２を含み、前記タンパク質、ペプチド、または生体分子はＬＩＧＫ（配列番号１）を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プロテイナーゼ活性化レセプターはＰＡＲ−２を含み、前記タンパク質、ペプチド、または生体分子はＥＮＭＤ５４７を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
- 被検体におけるプロテイナーゼ活性化レセプターの活性を阻害するための薬学的組成物であって、タンパク質、ペプチド、生体分子またはそれらの活性断片を含む薬学的組成物。
- 前記プロテイナーゼ活性化レセプターは、ＰＡＲ−１、ＰＡＲ−２、ＰＡＲ−３またはＰＡＲ−４を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
- 前記タンパク質、ペプチド、生体分子は、ＬＩＧＫ（配列番号１）、ＬＩＧＫＶ（配列番号２）、ＫＧＩＬ（配列番号３）、ＫＧＩ（配列番号４）、ＡＧＩ（配列番号５）、ＩＧＡ（配列番号６）、ＫＧＡ（配列番号７）、ＫＧＡ（配列番号８）、ＫＡＩ（配列番号９）、ＩＡＫ（配列番号１０）、ＲＧＩ（配列番号１１）、ＩＧＲ（配列番号１２）、Ｄａｂ−ＧＩ（配列番号１３）、Ｄａｐ−ＧＩ（配列番号１４）、ＩＧ−Ｄａｂ（配列番号１５）、ＩＧ−Ｄａｐ（配列番号１６）、ＬＩＧ−Ｄａｂ（配列番号１７）、Ｄａｂ−ＧＩＬ（配列番号１８）、ＬＩＧ−Ｄａｐ（配列番号１９）、Ｄａｐ−ＧＩＬ（配列番号２０）、ＬＩＧ−Ｏｒｎ（配列番号２１）、Ｏｒｎ−ＧＩＬ（配列番号２２）、Ｏｒｎ−ＧＩ（配列番号２３）、ＩＧ−Ｏｒｎ（配列番号２４）、ＥＮＭＤ５４５、ＥＮＭＤ５４７またはそれらの活性断片を含む、請求項８または９に記載の薬学的組成物。
- 前記プロテイナーゼ活性化レセプターはＰＡＲ−２を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記プロテイナーゼ活性化レセプターはＰＡＲ−２を含み、前記タンパク質、ペプチド、または生体分子はＬＩＧＫ（配列番号１）を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記プロテイナーゼ活性化レセプターはＰＡＲ−２を含み、前記タンパク質、ペプチド、または生体分子はＥＮＭＤ５４７を含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 異常なプロテイナーゼ活性化レセプターの活性に関連する疾病を治療するための治療剤であって、プロテイナーゼ活性化レセプターの活性を阻害することが可能な、タンパク質、ペプチド、生体分子またはそれらの活性断片を含む治療剤。
- 前記タンパク質、ペプチド、生体分子は、ＬＩＧＫ（配列番号１）、ＬＩＧＫＶ（配列番号２）、ＫＧＩＬ（配列番号３）、ＫＧＩ（配列番号４）、ＡＧＩ（配列番号５）、ＩＧＡ（配列番号６）、ＫＧＡ（配列番号７）、ＫＧＡ（配列番号８）、ＫＡＩ（配列番号９）、ＩＡＫ（配列番号１０）、ＲＧＩ（配列番号１１）、ＩＧＲ（配列番号１２）、Ｄａｂ−ＧＩ（配列番号１３）、Ｄａｐ−ＧＩ（配列番号１４）、ＩＧ−Ｄａｂ（配列番号１５）、ＩＧ−Ｄａｐ（配列番号１６）、ＬＩＧ−Ｄａｂ（配列番号１７）、Ｄａｂ−ＧＩＬ（配列番号１８）、ＬＩＧ−Ｄａｐ（配列番号１９）、Ｄａｐ−ＧＩＬ（配列番号２０）、ＬＩＧ−Ｏｒｎ（配列番号２１）、Ｏｒｎ−ＧＩＬ（配列番号２２）、Ｏｒｎ−ＧＩ（配列番号２３）、ＩＧ−Ｏｒｎ（配列番号２４）、ＥＮＭＤ５４５、ＥＮＭＤ５４７またはそれらの活性断片を含む、請求項１５に記載の治療剤。
- 前記疾病は、血管形成疾患、好ましくない新生血管形成、炎症、腫瘍成長、敗血症、神経因性炎症性疼痛、喘息、術後腸閉塞または癌を含む、請求項１５または１６に記載の治療剤。
- 前記疾病は炎症を含み、前記タンパク質、ペプチド、生体分子はＬＩＧＫ（配列番号１）を含む、請求項１７に記載の治療剤。
- 前記疾病は炎症を含み、前記タンパク質、ペプチド、生体分子はＥＮＭ
Ｄ５４７を含む、請求項１７に記載の治療剤。 - 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の治療剤。
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