JP2005537105A - コーテッド・ステント - Google Patents
コーテッド・ステント Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005537105A JP2005537105A JP2004533933A JP2004533933A JP2005537105A JP 2005537105 A JP2005537105 A JP 2005537105A JP 2004533933 A JP2004533933 A JP 2004533933A JP 2004533933 A JP2004533933 A JP 2004533933A JP 2005537105 A JP2005537105 A JP 2005537105A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trisphosphate
- inositol
- myo
- stent
- tris
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 20
- -1 oxa Chemical group 0.000 claims description 69
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 25
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- ZAQJHHRNXZUBTE-UCORVYFPSA-N L-ribulose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UCORVYFPSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISSAJDQTYGEWGV-UVOCVTCTSA-N [(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(butoxymethyl)-6-hydroxy-6-methyl-4,5-diphosphonooxyoxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)O[C@@H]1[C@@](O)(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O)COCCCC)C ISSAJDQTYGEWGV-UVOCVTCTSA-N 0.000 claims description 4
- DOEIHGTYMAYSJC-QWWZWVQMSA-N [(3r,5r)-3,5-diphosphonooxyoxan-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@@H]1COC[C@@H](OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O DOEIHGTYMAYSJC-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 4
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N L-mannopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNCIULMQJRJSET-QWWZWVQMSA-N [(3r,5r)-3,5-diphosphonooxypiperidin-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@@H]1CNC[C@@H](OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O ZNCIULMQJRJSET-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N aldehydo-D-idose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N 0.000 claims description 3
- GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N aldehydo-L-talose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N 0.000 claims description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N aldehydo-L-xylose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WISUUJSJSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195726 aldehydo-L-xylose Natural products 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 3
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N D-altro-hexose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N D-psicose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N D-tagatose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N 0.000 claims description 2
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N D-xylulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WUJLRWPWSA-N 0.000 claims description 2
- KMSNYNIWEORQDJ-UHFFFAOYSA-N Dihydro-2(3H)-thiophenone Chemical compound O=C1CCCS1 KMSNYNIWEORQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N L-fructose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N L-gulose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N 0.000 claims description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N L-psicose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 claims description 2
- ZAQJHHRNXZUBTE-WVZVXSGGSA-N L-xylulose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-WVZVXSGGSA-N 0.000 claims description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N aldehydo-D-talose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N aldehydo-L-allose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N aldehydo-L-altrose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-YUPRTTJUSA-N aldehydo-L-lyxose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-YUPRTTJUSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 claims description 2
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N bromine azide Chemical compound BrN=[N+]=[N-] KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-JMVOWJSSSA-N cis-inositol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-JMVOWJSSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-NIPYSYMMSA-N epi-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O CDAISMWEOUEBRE-NIPYSYMMSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N keto-L-tagatose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N 0.000 claims description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GNIYUCBRSA-N muco-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GNIYUCBRSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 2
- PWBKFOFSZZSKAI-UHFFFAOYSA-N selenolane Chemical compound C1CC[Se]C1 PWBKFOFSZZSKAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATAMXDLUUTYFKT-UHFFFAOYSA-N thian-3-one Chemical compound O=C1CCCSC1 ATAMXDLUUTYFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims 2
- QHERBABFIRIFHK-UHFFFAOYSA-N (2,3-diphosphonooxycyclohexyl) dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1CCCC(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O QHERBABFIRIFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 65
- ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 2-phosphoglycolic acid Chemical compound OC(=O)COP(O)(O)=O ASCFNMCAHFUBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- GTTBQSNGUYHPNK-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylphosphonic acid Chemical compound OCP(O)(O)=O GTTBQSNGUYHPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 10
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 9
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 3
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101100444898 Mus musculus Egr1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOEIHGTYMAYSJC-SCDXWVJYSA-N P(=O)(O)(O)O[C@H]1COC[C@H]([C@@H]1OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O Chemical compound P(=O)(O)(O)O[C@H]1COC[C@H]([C@@H]1OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O DOEIHGTYMAYSJC-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- ISSAJDQTYGEWGV-APLZJWDSSA-N [(2R,3R,4R,5S,6S)-2-(butoxymethyl)-6-hydroxy-6-methyl-4,5-diphosphonooxyoxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)O[C@@H]1[C@@](O)(O[C@@H]([C@H]([C@H]1OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O)COCCCC)C ISSAJDQTYGEWGV-APLZJWDSSA-N 0.000 description 2
- ISSAJDQTYGEWGV-KJPMQGKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(butoxymethyl)-6-hydroxy-6-methyl-4,5-diphosphonooxyoxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)O[C@H]1[C@@](O)(O[C@@H]([C@@H]([C@@H]1OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O)COCCCC)C ISSAJDQTYGEWGV-KJPMQGKISA-N 0.000 description 2
- SAQPFMAQRCQZGP-VEIUFWFVSA-N [(2S,3S,4S,5R,6R)-2-hydroxy-2,6-dimethyl-3,5-diphosphonooxyoxan-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)O[C@@H]1[C@@](O)(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O)C)C SAQPFMAQRCQZGP-VEIUFWFVSA-N 0.000 description 2
- VQXGMCNXVSQGDL-VEIUFWFVSA-N [(2S,3S,4S,5R,6R)-2-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyl-3,5-diphosphonooxyoxan-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(O)(O)O[C@@H]1[C@@](O)(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O)CO)C VQXGMCNXVSQGDL-VEIUFWFVSA-N 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- INAPMGSXUVUWAF-UHFFFAOYSA-L (2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl) phosphate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(OP([O-])([O-])=O)C(O)C1O INAPMGSXUVUWAF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ICGQLNMKJVHCIR-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxazetidin-4-one Chemical compound O=C1ONO1 ICGQLNMKJVHCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-LKPKBOIGSA-N 1D-chiro-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-LKPKBOIGSA-N 0.000 description 1
- VRPFTQSYQCUOEE-RNFRBKRXSA-N 2-[[(3r,5r)-4,5-bis[[carboxymethyl(hydroxy)phosphoryl]oxy]piperidin-3-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(=O)O[C@@H]1CNC[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)C1OP(O)(=O)CC(O)=O VRPFTQSYQCUOEE-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- XYIWQYJAJUZQSJ-ZJGDRNRASA-N CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H]1OP(O)(=O)CC(O)=O Chemical compound CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H]1OP(O)(=O)CC(O)=O XYIWQYJAJUZQSJ-ZJGDRNRASA-N 0.000 description 1
- XYIWQYJAJUZQSJ-RGVDIWCNSA-N CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H]1OP(O)(=O)CC(O)=O Chemical compound CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H]1OP(O)(=O)CC(O)=O XYIWQYJAJUZQSJ-RGVDIWCNSA-N 0.000 description 1
- OTVLQZVDGHUWEL-DGTMBMJNSA-N CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H]1OP(O)(=O)CO Chemical compound CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H]1OP(O)(=O)CO OTVLQZVDGHUWEL-DGTMBMJNSA-N 0.000 description 1
- OTVLQZVDGHUWEL-POQQGIQPSA-N CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@@H](OP(O)(=O)CO)[C@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H]1OP(O)(=O)CO Chemical compound CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@@H](OP(O)(=O)CO)[C@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H]1OP(O)(=O)CO OTVLQZVDGHUWEL-POQQGIQPSA-N 0.000 description 1
- XYIWQYJAJUZQSJ-AUMBKBSLSA-N CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H]1OP(O)(=O)CC(O)=O Chemical compound CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H]1OP(O)(=O)CC(O)=O XYIWQYJAJUZQSJ-AUMBKBSLSA-N 0.000 description 1
- XYIWQYJAJUZQSJ-BDNDHPQMSA-N CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@H]1OP(O)(=O)CC(O)=O Chemical compound CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@@H](OP(O)(=O)CC(O)=O)[C@H]1OP(O)(=O)CC(O)=O XYIWQYJAJUZQSJ-BDNDHPQMSA-N 0.000 description 1
- OTVLQZVDGHUWEL-RGDJUOJXSA-N CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H]1OP(O)(=O)CO Chemical compound CCCCOC[C@H]1O[C@](C)(O)[C@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H](OP(O)(=O)CO)[C@@H]1OP(O)(=O)CO OTVLQZVDGHUWEL-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 229910000531 Co alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003603 D-ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N D-sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001069 Ti alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- GKDKOMAJZATYAY-UYSNGIAKSA-N [(1s,2r,4s,5r)-2,3,4-trihydroxy-5,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1O GKDKOMAJZATYAY-UYSNGIAKSA-N 0.000 description 1
- YCUWTMKMXKTUSY-RNFRBKRXSA-N [(3r,5r)-3,5-bis[[hydroxy(hydroxymethyl)phosphoryl]oxy]piperidin-4-yl]oxy-(hydroxymethyl)phosphinic acid Chemical compound OCP(O)(=O)O[C@@H]1CNC[C@@H](OP(O)(=O)CO)C1OP(O)(=O)CO YCUWTMKMXKTUSY-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-VANKVMQKSA-N aldehydo-L-glucose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-VANKVMQKSA-N 0.000 description 1
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GYDPZKYHEMSBBK-UHFFFAOYSA-N carboxyoxy(methyl)phosphinic acid Chemical compound CP(O)(=O)OC(O)=O GYDPZKYHEMSBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GTDRNEOUOUYOJM-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O.C1CCCCC1 GTDRNEOUOUYOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000755 henicosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N scyllo-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000008477 smooth muscle tissue growth Effects 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N tris phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(N)(CO)CO JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
- A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
- A61L2300/112—Phosphorus-containing compounds, e.g. phosphates, phosphonates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
本発明は、少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされた外科用ステントの改良された構造に関する。その装置は、例えば、アンギオプラスティによって広げられた血管、特に冠状血管、腸骨アレトリアスおよびこれらに類するものを開いた状態に保持するために使用される物として定義され、またこの装置は、体の血管または他のオリフィスを広げるために使用され、その化合物は再狭窄を防止する。
Description
本発明は、少なくとも３個の隣接して（ビシナルに）配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティング（被覆）された外科用ステントの改良された構造に関する。そのような装置（デバイス）は、例えば、アンギオプラスティ（angioplsaty：血管拡張術）によって広げられた血管、特に冠状血管（coronary blood vessel）、腸骨アレトリアス（iliac aretrias）およびこれらに類するものを開いた状態に保持するために使用される物として定義され、またこの装置は、体の血管または他のオリフィス（orifice）を広げるために使用され、その化合物は再狭窄を防止する。
冠状心臓疾患（ＣＨＤ）をもった患者に対してバルーン拡張カテーテル（balloon dilatation catheter）、ステント（stent）および他の経皮的に誘導される干渉性装置（percutaneously delivered interventional device）の使用を含む処置が一般に行われている。バルーン・アンギオプラスティは多くの場合に選択される戦術であり、この処置の後にしばしばステント術（stenting）が行われる。このような処置を行うセンターは設備およびスタッフが適正に配置されているにもかかわらず、処置を受けた患者の３０〜５０％に血管の再狭窄（restenosis）すなわち再閉塞が生じている。
１９９５年には欧州において約３０万件の経皮的冠状動脈インターベンション（percutaneous coronary intervention）が実施され、対応する米国における件数は約５０万件であり、これらの件数は全世界で増加し続けている。この他に米国では５０万件の動脈バイパス処置が行われている。１件の処置あたりの平均費用は２万米国ドルである。再狭窄を処置するためにアンギオプラスティ処置を繰り返すヘルスケア・システムに要する費用は毎年２５億米国ドルを超過すると推定されている。
再狭窄は、経皮経管動脈アンギオプラスティ（経皮経管動脈拡張術：percutanous transluminal angioplasty）の主たる制限要素の１つが再狭窄であると考えられている。再狭窄が発生する危険性の原因には多くの要因（ファクタ）があり、その殆どが知られていない。高血圧、喫煙およびコレステロールのような伝統的なアテローム性動脈硬化症的（atherosclerotic）危険要因（ファクタ）は再狭窄を伴わない。再狭窄のプロセスのメカニズムには、血管収縮（vasoconstriction）、平滑筋細胞（smooth muscle cell）の移動（migration）および増殖（proliferation）、増殖因子（グロースファクタ）のような制御物質（regulatory substance）の解放、細胞外マトリックス（extracellular matrix)の合成、新生内膜肥厚（neointimal formation）および血管の再生（remodeling of vessel）を含む多くの要因が含まれる。
外科的およびその他の関連する侵襲性（invasive）の医療処置では、組織の再形成（リステントシス：restentosis）を防止し、血管または管腔壁（lumen wall）の支持または補強（強化）を与えるために、およびその他の治療上のまたは回復機能のために、血管、尿路またはその他のアクセスすることが困難な場所にステント装置を挿入し、拡張することは長期間の処置における普通の形になっている。これらの装置は、これらがインプランテーション（埋め込み、移植：implantation）時に接触する血管（管：vascular）またはその他の組織中に一体化され得る永久的インプラント（implant）として主に設計されている。
ステントは一般的に円筒状で、スロット（溝）、卵形、円形またはこれらに類似した形状の通路をもった貫通孔が形成されている。ステントは、また、螺旋状に巻回されたまたは曲がりくねった（蛇行した）ワイヤー構成からなるものでもよく、ワイヤー間の空間が通路を形成している。さらに、ステントは、孔が形成された平坦な形状に構成された後、通路を形成するために織られ（編み上げられ）、ぐるぐると巻かれ、穴があけられ、エッチングされ、または切り取られる、管状構造または円筒状構造を形成するように巻かれてもよい。ステントの例が米国特許第４，７３３，６６５号、第４，８００，８８２号、第４，８８６，０６２号および第５，５１４，１５４号に開示されている。
米国特許第４，７３３，６６５号
米国特許第４，８００，８８２号
米国特許第４，８８６，０６２号
米国特許第５，５１４，１５４号
これらのステントは、生体安定性（biostable）および生体吸収性（bioabsorbable）材料を含む生体適合性材料（biocompatible material）で作ることができる。適当な生体材料には、例えばステンレス・スチール、タンタル、チタン合金、コバルト合金が含まれる。適当な非金属生体適合性材料には、ポリアミド（polyamide）、ポリオレフィン（polyolefin）およびポリエステル（polyester）が含まれる。
インプラントされたステントは、また、血栓溶解薬剤（thrombolytic agent）のような医薬剤を運ぶためにも使用される。例えば米国特許第５，０９２，８７７号には、薬物の送達（delivery）に関連するコーティングと共に使用することができる高分子材料のステントが開示されている。コーティングは、しばしば吸収性または非吸収性とすることができるフィルム形成ポリマー（高分子）をベース（基礎）としており、血管壁の刺激（irritation）を最小にするために生体適合性材料でなければならない。ポリマーは生体安定性または生体吸収性のいずれかでよいが、たいていの場合は生体吸収性ポリマーが好ましい。その理由は、インプラント後に長期にわたって存在して、何らかの悪影響を与える長期間の反応（レスポンス）を生じさせることがないからである。使用可能な適当なフィルム形成生体吸収性ポリマーとして、例えば、脂肪族ポリエステル（aliphatic polyester）、ポリ（アミノ酸）（poly(amino acid)）、コポリ（エーテル−エステル）（copoly(ether-ester)）、ポリアルキレンオキサレート（シュウ酸ポリアルキレン：polyalkylenes oxalate）、ポリアミド（polyamide）、ポリ（イミノカルボネート）（poly(iminocarbonate)）、ポリオルトエステル（polyorthoester）、ポリオキサエステル（polyoxaester）、ポリアミドエステル（polyamidoester）、ポリオキサエステル（polyoxaester）、ポリ（アンヒドリド）（poly(anhydride)）、ポリホスファジン（polyphosphazene）、生体分子（biomolecule）、およびこれらの混合物（blend）がある。
米国特許第５，０９２，８７７号
コーティング用に使用されるポリマーは、蝋様（waxy）またはべとつき（tacky）が生じないように充分に大きい分子量をもつフィルム形成ポリマーでなければならない。さらに、ポリマーはステントに接着しなければならず、また血行動態的ストレス（hemodynamic stress）によって変位するように変形可能なものであってはならない。ポリマーは、取扱い期間中またはステントの配置期間中にこすり落とされることがなく、またステントの拡張期間中にひび割れが生じないように選択される。
有効薬剤の他の送達方法も開示されている。例えば、活性化（active）化合物は微小な孔（micropore）または通路（channel）を含むように変更されたステントの金属内にトラップ（捕獲）され得る。レーザ除去（ablation）技術のような方法も使用可能である。さらに、活性剤（active agent）は、エステル、アミドおよび無水物（anhydride）の形成のような異なる化学的技術によってステントに共有結合的に（covalenyly）結合されてもよいであろう。ステントは、活性剤からなる、または活性剤でコーティングされたスリーブまたはメッシュ内に挿入されてもよいであろう。
典型的には、ステントは、このステントが取り付けられた膨張可能なバルーンによって身体中の所望の位置に送達される。バルーンが膨らまされると、それによってステントはオリフィスを広げるように拡大する。ステントを拡大させる他の機械的装置も使用可能である。このような装置は、通常、小さく折り畳まれた形（崩壊した形）で血管中に挿入される管状のかご形構造、または他の管状構造からなり、その後バルーン・カテーテルを使用して、または、例えば、ステントを構成する合金の自己拡大特性を使用して拡大される。
ＰＣＴ／ＳＥ０２／０１０１６の請求の範囲に記載された発明によれば、人間を含む哺乳動物の再狭窄を防止し、軽減し、戦うための薬剤を調整するために、隣接して配向されたラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物の使用法が記載されている。上記の技術水準を念頭に置くことにより、ＰＣＴ／ＳＥ０２／０１０１６に記載されている使用法を、周知の方法によって外科用ステント上のコーティングとして上述の化合物を組み入れることによって特に有効な形態で利用できることが分かった。
ＰＣＴ／ＳＥ０２／０１０１６
本発明の１つの目的は、一定期間にわたって治療薬剤（therapeutic agent）を送達する（deliver）ことができるステントを提供することである。このような薬剤は、具体的には、管腔壁中のステントの位置に局部的に平滑筋細胞の増殖（proliferation、拡散）を防止するよう方向付け（用い）られていてもよい。血管またはその他の管状構造体にステントを挿入した後、一定期間にわたって薬剤が拡散されるように、薬剤は装置のコーティング、スリットまたは隙間に保持されてもよい。
ステントの理想的な機能は次のように説明される。ステントを適用する目的は、管腔が狭くなること（狭窄）を可能な限り完全に防止しつつ、再狭窄（restenosis）として知られている現象である血管壁が再度狭くなることを経験しないことを保証することである。血管壁の拡張によって引き起こされる組織の損傷は過剰な細胞の増殖（拡散）を生じさせる。その結果として現われる現象は過形成（hyperplasia）および肥大（hypertrofia）の観点で説明できる。これらの負のプロセス（経過）を防止するための多くの試みがなされてきたが、最善のシナリオでも実例のほんの６０〜７０％しか６ヵ月後の再狭窄に関して満足できる結果が得られなかった。さらに、血管の再狭窄が細胞増殖抑制物質（cytostatic substance）のようなその他の化合物によって防止されたときも、多くの副作用が観察されたことに留意されたい。
最適の状態は、処置のために次のような目標を設定することによって説明できる。
・ 処置は制限された領域に焦点を合わせた態様で行うべきである。
・ 処置の強さと有効性（efficacy）を制御すべきである。
・ 処置期間は７乃至３０日間とすべきである。
・ 処置の影響は損傷を受けた組織およびパラクリニック細胞集団（paracrinic cell population）にのみ与えられるべきである。
・ 処置の影響は、凝固カスケード（coagulation cascade）を促進すべきでなく、または防止すべきである（すべきでもない）。
・ 有効物質（active substance）は周辺の血液循環中におけるインタクトセル（intact cell）に影響を与えるべきでない。
・ 有効物質は無毒の副産物中に代謝（metabolized）すべきである。
・ 有効物質はステントに付けられている間、その治療特性を保持すべきである。
・ 有効物質は新生内膜肥厚（formation of neointima）を防止すべきである。
・ 有効物質は、ステントと血管または管の壁との間の境界上の再狭窄病変（restenotic lesion）の形成を防止すべきである。
・ 有効物質はインタクトセルの壁を通して吸収されるべきである。
・ 有効物質は抗原性（antigenetic）であってはならない。
・ 処置は制限された領域に焦点を合わせた態様で行うべきである。
・ 処置の強さと有効性（efficacy）を制御すべきである。
・ 処置期間は７乃至３０日間とすべきである。
・ 処置の影響は損傷を受けた組織およびパラクリニック細胞集団（paracrinic cell population）にのみ与えられるべきである。
・ 処置の影響は、凝固カスケード（coagulation cascade）を促進すべきでなく、または防止すべきである（すべきでもない）。
・ 有効物質（active substance）は周辺の血液循環中におけるインタクトセル（intact cell）に影響を与えるべきでない。
・ 有効物質は無毒の副産物中に代謝（metabolized）すべきである。
・ 有効物質はステントに付けられている間、その治療特性を保持すべきである。
・ 有効物質は新生内膜肥厚（formation of neointima）を防止すべきである。
・ 有効物質は、ステントと血管または管の壁との間の境界上の再狭窄病変（restenotic lesion）の形成を防止すべきである。
・ 有効物質はインタクトセルの壁を通して吸収されるべきである。
・ 有効物質は抗原性（antigenetic）であってはならない。
本発明によれば、驚くべきことに、少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされたステント構造を含む、人間の血管、オリフィスおよび導管にインプラントして、そこに開口を作り出し、維持し、またインプラント後にそれらの再狭窄を防止するインプランテーション用のコーテッド・ステント（被覆されたステント）を準備することが可能になった。
本発明は、また、次の化学式を有するリン含有ラジカルを含む化合物でコーティングされたステントに関するものである。
ここで、
Ｖ1乃至Ｖ4はＹ8 m6Ｔo3Ｕ、
Ｔo1乃至Ｔo3は（ＣＨ2）n、ＣＨＣＨ、またはＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2、
ｏ１乃至ｏ３は０乃至１、
ｎは０乃至４、
ＵはＲ1Ｙ9 m7、ＣＹ10Ｙ11Ｒ2、ＳＹ12Ｙ13Ｙ14Ｒ3、ＰＹ15Ｙ16Ｙ17Ｒ4Ｒ5、Ｙ18ＰＹ19Ｙ20Ｙ21Ｒ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＯ2、ＮＨＳＯ2Ｒ8、またはＮＨＣＹ22Ｙ23Ｒ9、
ｍ１乃至ｍ７は０乃至１、
Ｙ1乃至Ｙ23はＮＲ10，ＮＯＲ11、ＯまたはＳ、であり、
ここで、Ｒ1乃至Ｒ11は、
ｉ）水素、
ｉｉ）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基、
ｉｉｉ）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子（heteroatom）とを含む、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素（同素）環式または複素環式残基（homo- or heterocyclic residue）、
ｉｖ）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ（異種）原子とを含む、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基で置換された、１乃至２２個の炭素原子を含む直線状（straight）または枝分れした（branched）飽和または不飽和アルキル残基（alkyl residue）、
ｖ）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基で置換された、３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子とを含む、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基、であり、
前記の群ｉｉ乃至ｖにおいて、残基および／またはその置換基は、次の群、即ちヒドロキシ（hydroxy）、アルコキシ（alkoxy）、アリーロキシ（aryloxy、アリールオキシ）、アシロキシ（acyloxy）、カルボキシ（carboxy）、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl）、アルコキシカルボニルオキシ（alkoxycarbonyloxy）、アリーロキシカルボニル（aryloxycarbonyl）、アリーロキシカルボニルオキシ（aryloxycarbonyloxy）、カルバモイル（carbamoyl）、フルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）、アジド（azido）、シアノ（cyano）、オキソ（oxo）、オキサ（oxa）、アミノ（amino）、イミノ（imino）、アルキルアミノ（alkylamino）、アリールアミノ（arylamino）、アシルアミノ（acylamino）、アリールアゾ（arylazo）、ニトロ（nitro）、アルキルチオ（alkylthio）またはアルキルスルホニル（alkylsulfonyl）からなる群の０乃至６で置換される。
Ｖ1乃至Ｖ4はＹ8 m6Ｔo3Ｕ、
Ｔo1乃至Ｔo3は（ＣＨ2）n、ＣＨＣＨ、またはＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2、
ｏ１乃至ｏ３は０乃至１、
ｎは０乃至４、
ＵはＲ1Ｙ9 m7、ＣＹ10Ｙ11Ｒ2、ＳＹ12Ｙ13Ｙ14Ｒ3、ＰＹ15Ｙ16Ｙ17Ｒ4Ｒ5、Ｙ18ＰＹ19Ｙ20Ｙ21Ｒ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＯ2、ＮＨＳＯ2Ｒ8、またはＮＨＣＹ22Ｙ23Ｒ9、
ｍ１乃至ｍ７は０乃至１、
Ｙ1乃至Ｙ23はＮＲ10，ＮＯＲ11、ＯまたはＳ、であり、
ここで、Ｒ1乃至Ｒ11は、
ｉ）水素、
ｉｉ）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基、
ｉｉｉ）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子（heteroatom）とを含む、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素（同素）環式または複素環式残基（homo- or heterocyclic residue）、
ｉｖ）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ（異種）原子とを含む、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基で置換された、１乃至２２個の炭素原子を含む直線状（straight）または枝分れした（branched）飽和または不飽和アルキル残基（alkyl residue）、
ｖ）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基で置換された、３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子とを含む、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基、であり、
前記の群ｉｉ乃至ｖにおいて、残基および／またはその置換基は、次の群、即ちヒドロキシ（hydroxy）、アルコキシ（alkoxy）、アリーロキシ（aryloxy、アリールオキシ）、アシロキシ（acyloxy）、カルボキシ（carboxy）、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl）、アルコキシカルボニルオキシ（alkoxycarbonyloxy）、アリーロキシカルボニル（aryloxycarbonyl）、アリーロキシカルボニルオキシ（aryloxycarbonyloxy）、カルバモイル（carbamoyl）、フルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）、アジド（azido）、シアノ（cyano）、オキソ（oxo）、オキサ（oxa）、アミノ（amino）、イミノ（imino）、アルキルアミノ（alkylamino）、アリールアミノ（arylamino）、アシルアミノ（acylamino）、アリールアゾ（arylazo）、ニトロ（nitro）、アルキルチオ（alkylthio）またはアルキルスルホニル（alkylsulfonyl）からなる群の０乃至６で置換される。
上記の群ｉ〜ｖの直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基の典型例として、メチル（methyl）、エチル（ethyl）、プロピル（propyl）、ブチル（butyl）、ペンチル（pentyl）、ヘキシル（hexyl）、ヘプチル（heptyl）、オクチル（octyl）、ノニル（nonyl）、デシル（decyl）、ウンデシル（undecyl）、ドデシル（dodecyl）、トリデシル（tridecyl）、テトラデシル（tetradecyl）、ペンタデシル（pentadecyl）、ヘキサデシル（hexadecyl）、ヘプタデシル（heptadecyl）、オクタデシル（octadecyl）、ノナデシル（nonadecyl）、エイコシル（eicosyl）、ヘンエイコシル（heneicosyl）、ドエイコシル（doeicosyl）、イソプロピル（isopropyl）、イソブチル（isobutyl）、イソペンチル（isopentyl）、イソヘキシル（isohexyl）、イソヘプチル（isoheptyl）、イソオクチル（isooctyl）、イソノニル（isononyl）、イソデシル（isodecyl）、イソドエコシル（isodoecosyl）、２−ブチル（2-butyl）、２-ペンチル（2-pentyl）、２−ヘキシル（2-hexyl）、２−ヘプチル（2-heptyl）、２−オクチル（2-octyl）、２−ノニル（2-nonyl）、２−デシル（2-decyl）、２−ドエイコシル（2-doeicosyl）、２−メチルブチル（2- methylbutyl）、２−メチルペンチル（2-methylpentyl）、２−メチルヘキシル（2-methylhexyl）、２−メチルヘプチル（2-methylheptyl）、２−メチルオクチル（2-methyloctyl）、２−メチルノニル（2-methylnonyl）、２−メチルデシル（2- methyldecyl）、２−メチルエイコシル（2-methyleicosyl）、２−エチルブチル（2-ethylbutyl）、２−エチルペンチル（2-ethylpentyl）、２−エチルヘキシル（2-ethylhexyl）、２−エチルヘプチル（2-ethylheptyl）、２−エチルオクチル（2-ethyloctyl）、２−エチルノニル（2-ethylnonyl）、２-エチルデシル（2-ethyldecyl）、２−エチルエイコシル（2-ethyleicosyl）、tert-ブチル（tertbutyl）、エテニル（ethenyl）、プロペニル（propenyl）、ブテニル（butenyl）、ペンテニル（pentenyl）、ヘキセニル（hexenyl）、ヘプテニル（heptenyl）、オクテニル（octenyl）、ノネニル（nonenyl）、デセニル（decenyl）、ウンデセニル（undecenyl）、ドデセニル（dodecenyl）、トリデセニル（tridecenyl）、テトラデセニル（tetradecenyl）、ペンタデセニル（pentadecenyl）、ヘキサデセニル（hexadecenyl）、ヘプタデセニル（heptadecenyl）、オクタデセニル（octadecenyl）、ノナデセニル（nonadecenyl）、エイコセニル（eicosenyl）、ヘンエイコセニル（heneicosenyl）、ドエイコセニル（doeicosenyl）、ブタジエニル（butadienyl）、ペンタジエニル（pentadienyl）、ヘキサジエニル（hexadienyl）、ヘプタジエニル（heptadienyl）、オクタジエニル（octadienyl）、ノナジエニル（nonadienyl）、デカジエニル（decadienyl）、ドエイコジエニル（doeicodienyl）、エチニル（ethynyl）、プロピニル（propynyl）、ドエイコシニル（doeicosynyl）を例示することができる。
上記の群ｉ〜ｖの飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基の典型例として、シクロプロピル（cyclopropyl）、シクロブチル（cyclobutyl）、シクロペンチル（cyclopentyl）、シクロヘキシル（cyclohexyl）、シクロヘプチル（cycloheptyl）、シクロオクチル（cyclooctyl）、シクロノニル（cyclononyl）、シクロデシル（cyclodecyl）、シクロウンデシル（cycloundecyl）、シクロドデシル（cyclododecyl）、シクロリデシル（cycloridecyl）、シクロテトラデシル（cyclotetradecyl）、シクロペンタデシル（cyclopentadecyl）、シクロヘキサデシル（cyclohexadecyl）、シクロヘプタデシル（cycloheptadecyl）、シクロオクタデシル（cyclooctadecyl）、シクロノナデシル（cyclononadecyl）、シクロエイコシル（cycloeicosyl）、シクロヘンエイコシル（cycloheneicosyl）、シクロドエイコシル（cyclodoeicosyl）、アダマンチル（adamantyl）、シクロプロペニル（cyclopropenyl）、シクロブテニル（cyclobutenyl）、シクロペンテニル（cyclopentenyl）、シクロヘキセニル（cyclohexenyl）、シクロヘプテニル（cycloheptenyl）、シクロオクテニル（cyclooctenyl）、シクロノネニル（cyclononenyl）、シクロデセニル（cyclodecenyl）、フェニル（phenyl）、ビフェニル（biphenyl）、ナフチル（naphthyl）、ヒドロオキシフェニル（hydroxyphenyl）、アミノフェニル（aminophenyl）、メルカプトフェニル（mercaptophenyl）、フルオロフェニル（fluorophenyl）、クロロフェニル（chlorophenyl）、アジドフェニル（azidophenyl）、シアノフェニル（cyanophenyl）、カルボキシフェニル（carboxyphenyl）、アルコキシフェニル（alkoxyphenyl）、アシルオキシフェニル（acyloxyphenyl）、アシルフェニル（acylphenyl）、オキシラニル（oxiranyl）、チイラニル（thiiranyl）、アジリジニル（aziridinyl）、オキセタニル（oxetanyl）、チエタニル（thietanyl）、アゼチジニル（azetidinyl）、テトラヒドロフラニル（tetrahydrofuranyl）、テトラヒドロチオフェニル（tetrahydrothiophenyl）、ピロリジニル（pyrrolidinyl）、テトラヒドロピラニル（tetrahydropyranyl）、テトラヒドロチオピラニル（tetrahydrothiopyranyl）、ピペリジニル（piperidinyl）、キヌクリジニル（quinuclidinyl）、ジオキサニル（dioxanyl）、ジチアニル（dithianyl）、トリオキサニル（trioxanyl）、フリル（furyl）、ピロリル（pyrrolyl）、チエニル（thienyl）、ピリジル（pyridyl）、キノリル（quinolyl）、ベンゾフリル（benzofuryl）、インドリル（indolyl）、ベンゾチエニル（benzothienyl）、オキサゾイル（oxazolyl）、イミダゾイル（imidazolyl）、チアゾイル（thiazolyl）、ピリダジニル（pyridazinyl）、ピリミジル（pyrimidyl）、ピラジニル（pyrazinyl）、プリニル（purinyl）、または炭水化物（carbohydrate）を例示することができる。
置換基は、ヒドロキシ（hydroxy）、アルコキシ（alkoxy）、アリーロキシ（aryloxy）、アシロキシ（acyloxy）、カルボキシ（carboxy）、アルコキシカルボニル（alkoxycarbonyl）、アルコキシカルボニルオキシ（aIkoxycarbonyloxy）、アリーロキシカルボニル（aryloxycarbonyl）、アリーロキシカルボニルオキシ（aryloxycarbonyloxy）、カルバモイル（carbamoyl）、フルオロ（fluoro）、クロロ（chloro）、ブロモ（bromo）、アジド（azido）、シアノ（cyano）、オキソ（oxo）、オキサ（oxa）、アミノ（amino）、イミノ（imino）、アルキルアミノ（alkylamino）、アリールアミノ（arylamino）、アシルアミノ（acylamino）、ニトロ（nitro）、アルキルチオ（alkylthio）またはアルキルスルホニル（alkylsulfonyl）からなる群から選択することができる。
さらに、本発明はコーテッド・ステント（被覆されたステント）に関するものであり、リン含有ラジカルは次の化学式
を有し、
ここで、Ｖ1およびＶ2は、ＯＨ、（ＣＨ2）PＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、（ＣＨ2）PＮＯ2、（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、Ｏ（ＣＨ2）PＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＮＯ2、Ｏ（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、ＣＦ2ＣＯＯＨであり、ｐは１乃至４である。
ここで、Ｖ1およびＶ2は、ＯＨ、（ＣＨ2）PＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、（ＣＨ2）PＮＯ2、（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、Ｏ（ＣＨ2）PＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＮＯ2、Ｏ（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、ＣＦ2ＣＯＯＨであり、ｐは１乃至４である。
本発明のこの実施形態では、リン含有ラジカルはホスホネート（ホスホン酸塩：phosphonate）またはリン酸塩（phospate）、またはこれらの誘導体である。
本発明のこの実施形態では、隣接して配向されたラジカルの高密度の負に荷電された領域に対する幹（backbone、主鎖、重要な要素）は環状部分である。
環状部分（cyclic moiety）は、飽和または不飽和の芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式部分からなる。この部分が複素環式であるときは、ヘテロ原子は酸素、窒素、硫黄またはセレンからなる群から選択される。
好ましくは、環状部分は４乃至２４個の原子、最も好ましくは５乃至１８個の原子からなる。環状部分は、例えば、シクロペンタン（cyclopentane）、シクロヘキサン（cyclohexane）、シクロヘプタン（cycloheptane）、シクロオクタン（cyclooctane）、イノシトール（inositol）、モノサッカライド（monosacharide）、ジサッカライド（disacharide）、トリサッカライド（trisacharide）、テトラサッカライド（tetrasacharide）、ピペリジン（piperidin）、テトラヒドロチオフィラン（tetra-hydrothiopyran）、５−オキソテトラヒドロチオピラン（5-oxotetrahydrothiopyran）、５，５−ジオキソテトラヒドロチオピラン（5,5-dioxotetrahydro-thiopyran）、テトラヒドロセレノフィラン（tetrahydroselenopyran）、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）、ピロリジン（pyrrolidine）、テトラヒドロチオフェン（tetrahydrothiophene）、５−オキソテトラヒドロチオフェン（5-oxotetrahydrothiophene）、５，５−ジオキソテトラヒドロチオフェン（5,5-dioxotetrahydrothiophene）、テトラヒドロセレノフェン（tetrahydroselenophene）、ベンゼン（benzene）、クメン（cumene）、メシチレン（mesitylene）、ナフタレン（naphtalene）およびフェナントレン（phenantrene）からなる群から選択される。環状部分がイノシトール（inositol）であるときは、これは、アロイノシトール（alloinositol）、シスイノシトール（cisinositol）、エピイノシトール（epiinositol）、Ｄ／Ｌ−チロイノシトール（D/L-chiroinositol）、シロイノシトール（scylloinositol）、ミオイノシトール（myoinositol）、ムコイノシトール（mucoinositol）およびネオイノシトール（neoinositol）からなる群から選択することができる。
本発明の好ましい実施形態では、化合物は、１，２，３−β−シクロヘキサン−１，２，３−トリオールトリスホスフェート（1, 2, 3-β-cyclohexane-1,2,3-trioltrisphosphate）のようなシクロヘキサン（cyclohexane）のホスフェート（リン酸塩：phosphate）、ホスホネート（ホスホン酸塩：phosphonate）、またはホスフィネート（ホスフィン酸：phosphinate）である。
本発明のこのタイプの他の好ましい実施形態では、化合物は、イノシトール（inositol）のホスフェート（phosphate）、ホスホネート（phosphonate）、またはホスフィネート（phosphinate）である。好ましくは、イノシトール部分（inositol moiety）当たりのホスフェート（phosphate）、ホスホネート（phosphonate）またはホスフィネート（phosphinate）の数は少なくとも３である。イノシトール部分に関する残りのヒドロキシル基（hydroxyl group）はエーテルまたはエステルの形で誘導される。
好ましい実施形態では、化合物は、ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、ミオ−イノシトール−１，２，３−トリスホスフェート（myo-inositol-1,2,3-trisphosphate）、またはミオ−イノシトール−ヘキサ−キス−ホスフェート（myo-inositol-hexa-kis-phosphate）である。
最も好ましい実施形態では、化合物は、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymetylphosphate)）、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボメチルホスホネート）（D-myo-inositol-1,2,6-tris(carbomethylphosphonate)）、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキチメチルホスホネート）（D-myo-inositol-1,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−メチル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-methyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（６−ヒドロキシ−４−オキサ）ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-(6-hydroxy-4-oxa)hexanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−３−（エチルスルホニル）プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-3-(ethylsulphonyl)propanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−３−ヒドロキシプロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-3-hydroxypropanoyl-myo-inositol-l,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（６−ヒドロキシ）−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-(6-hydroxy)-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−５−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-5-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−フェニルカルバモイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-phenylcarbamoyl-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスフェート（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(carboxymethylphosphate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylpbosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（ D-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphospbonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(carboxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-propanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-butanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−イソブタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-isobutanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D,-3,4,5-tri-O-pentanoyl-myo-inositol-l,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myo-inositol-1,2,6-tris(hydroxymethylphosphonate)）からなる群から選択される。
環状部分がサッカライド（sacharide）であるときは、この環状部分は、Ｄ／Ｌ−リボース（D/L-ribose）、Ｄ／Ｌ−アラビノース（D/L-arabinose）、Ｄ／Ｌ−キシロース（D/L-xylose）、Ｄ／Ｌ−リキソース（D/L-lyxose）、Ｄ／Ｌ−アロース（D/L-allose）、Ｄ／Ｌ−アルトロース（D/L-altrose）、Ｄ／Ｌ−グルコース（D/L-glucose）、Ｄ／Ｌ−マンノース（D/L-mannose）、Ｄ／Ｌ−グロース（D/L-gulose）、Ｄ／Ｌ−イドース（D/L-idose）、Ｄ／Ｌ−ガラクトース（D/L-galactose）、Ｄ／Ｌ−タロース（D/L-talose）、Ｄ／Ｌ−リブロース（D/L-ribulose）、Ｄ／Ｌ−キシルロース（D/L-xylulose）、Ｄ／Ｌ−プシコース（D/L-psicose）、Ｄ／Ｌ−ソルボース（D/L-sorbose）、Ｄ／Ｌ−タガトース（D/L-tagatose）およびＤ／Ｌ−フルクトース（D/L-fructose）、またはこれらの誘導体からなる群から選択される。本発明のこのタイプの好ましい実施形態では、化合物は、サッカライドのホスフェート（リン酸塩：phosphate）、ホスホネート（ホスホン酸塩：phosphonate）、またはホスフィネート（ホスフィン酸：phosphinate）である。サッカライド１単位当たりのホスフェート、ホスホネート、またはホスフィネートの数は少なくとも３である。サッカライド部分に関する残りのヒドロキシル基はエーテルまたはエステルの形で誘導されてもよい。多くの例ではエーテルの形が望ましい。これは、酵素の減成（degradation）に対する感受率（susceptibility）が減少するので、このタイプのラジカルが生体内（in vivo）での安定性および半減期を引き伸ばすからである。
本発明のこのタイプの好ましい実施形態では、化合物は、マンノース−２，３，４−トリスホスフェート（mannose-2,3,4-trisphosphate）、ガラクトース−２，３，４−トリスホスフェート（galactose-2,3,4-trisphosphate）、フルクトース−２，３，４−トリスホスフェート（fructose-2,3,4-trisphosphate）、アルトロース−２，３，４−トリスホスフェート（altrose-2,3,4-trisphosphate）、およびラムノース−２，３，４−トリスホスフェート（rhamnose-2,3,4-trisphosphate）からなる群から選択される。最も好ましい実施形態では、化合物は、Ｒ1−６−Ｏ−Ｒ2−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-D-mannopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、Ｒ1−６−Ｏ−Ｒ2−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-D-galactopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、Ｒ1−６−Ｏ−Ｒ2−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-α-D-altropyranoside-2,3,4-trisphosphate）、およびＲ1−６−Ｏ−Ｒ2−β−Ｄ−フルクトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（R1-6-O-R2-β-D-fructopyranoside-2,3,4-trisphosphate）からなる群から選択される。ここで、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して上で定義された通りであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。このタイプの本発明において、最も好ましい化合物は、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-galactopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グリコピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-glycopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-6-0-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、１，５−アンヒドロ−Ｄ−アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-anhydro-D-arabinitol-2,3,4-trisphosphate）、１，５−アンヒドロキシリトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-anhydroxylitol-2,3,4-trisphosphate）、１，２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（1,2-O-ethylene-β-D-fructopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−α−Ｄ−ラムノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-α-D-rhamno-pyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート（methyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-trisphosphate）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス−（カルボキシメチルホスフェート）（methy1-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-tris-(carboxymethylphosphate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-mannopyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-galactopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-galacto-pyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-galactopyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-glucopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-glucopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-glucopyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-tris-(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-α-D-altropyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（methyl-6-O-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フルコトピラノシド−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、メチル−６−Ｏ−ブチル−β−Ｄ−フルコトピラノシド−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（methyl-6-O-butyl-β-D-fructopyranoside-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）である。
本発明の他の好ましい実施形態では、化合物は、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy-1,5-iminoarabinitol-2,3,4-trisphosphate）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（1,5-dideoxy-l,5-iminoarabinitol-2,3,4-tris-(carboxymethylphosphate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（1,5-dideoxy-l,5-imino-arabinitol-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（1,5-dideoxy-1,5-iminoarabinitol-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート（1,5-dideoxy−1,5-imino-N-(2-phenylethyl)arabinitol-2,3,4-trisphosphate）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスフェート）（1,5-dideoxy-l,5-imino-N-(2-phenylethyl)arabinitol-2,3,4-tris(carboxymethylphosphate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリス（カルボキシメチルホスホネート）（1,5-dideoxy-1,5-imino-N-(2-phenylethyl)arabinitol-2,3,4-tris(carboxymethylphosphonate)）、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）アラビニトール−２，３，４−トリス（ヒドロキシメチルホスホネート）（l,5-dideoxy-l,5-imino-N-(2-phenylethyl)arabinitol-2,3,4-tris(hydroxymethylphosphonate)）のような複素環式部分（heterocyclic moietie）のホスフェート（リン酸塩：phosphate）、ホスホネート（ホスホン酸塩：phosphonate）、またはホスフィネート（ホスフィン酸塩：phosphinate）である。
再狭窄のプロセスで、多くの調節物質（regulatory substance）が放出される。これらの物質の１つのカテゴリ（種類）は成長因子（growth factor）であり、これらの物質の働きは細胞増殖（cell proliferation）、新生内膜肥厚形成（neointimal formation）、および過形成（hyperplasia）を促進することである。リガンド誘導二量体化（ligand-nduced dimerisation）は、チロシナーゼ（tyrosinase）のキナーゼ活性体（kinase activity）を伴ったレセプター（受容体：receptor）による膜貫通形（transmembrane）信号伝達（signalling）における重要な事象である。二量体（dimeric）である血小板由来増殖因子（platelet derived growth factor（ＰＤＧＦ））のような他の増殖因子とは違って、繊維芽細胞増殖因子（fibroblast growth factors （ＦＧＦ））は単量体（monomeric）で、それ自身によってＦＧＦレセプター（受容体）の活性化（activation）を誘発することはできない。従って、ＦＧＦは、二量化を誘発し、続いて早期増殖応答因子１（early growth response factor 1（Ｅｇｒ-１)）のような例えば転写因子（transcriptional factor）の誘導を導く活性化を誘発する、例えばヘパリン（heparin）と協働して作用する。Ｅｇｒ-１は、内皮細胞（endothelial cell）、平滑筋細胞（smooth muscle cell）、線維芽細胞（fibroblast）、および白血球（leukocyte）内のエフェクター（作動体：effector）分子の発現（expression）を導く遺伝子の誘発に対して有害な刺激を結合することによって重要な抑制則（regulatory role）を演ずる可能性があると推測されている。
繊維芽細胞増殖因子２（fibroblast growth factor 2）（ＦＧＦ２）とその自然に生じるレセプター１（受容体：occurring receptor 1）（ＦＧＦ１）との間のこのような複合体（complex）は構造的に決定されており、塩基性アミノ酸残基のクラスタ（集合体：cluster）によって正に荷電されたキャニオン（canyon）がヘパリン結合部位（heparin-binding site）を表していることを観察することができる。本発明による上述の化合物の活性化（activity）の１つのタイプは、この領域にヘパリンの場所を置換または確保し、それによって繊維芽細胞増殖レセプタ（受容体）の遮断（ブロッキング）薬剤として作用する。この活性化の結果、二量化とそれに続く活性化を防止するように作用し、それによって、放出された物質の有害な影響をダウン・レギュレーション（低下，減少：down regulation）し、それによって再狭窄のプロセスを停止させる。さらに、本発明による化合物の別の有効性（働き）は、再狭窄のプロセスで重要な因子となる血管の再生に影響を与えることである。再生（remodelling）は既存の細胞および組織のシックニング（濃厚化：thickening）および拡大によって特徴付けられる。動脈（artery）のような血管の形状寸法（geometry）は、通常、局部的な環境の変化に応答して変化することができるが、再狭窄のプロセスはこの補償的応答に対して反対の作用をおよぼす。本発明による化合物を投与したときの、１つの効果は、再生プロセスが防止される（相殺される：counteracted）ことであり、これは、繊維芽細胞（fibroblast）の筋繊維芽細胞（myofibroblast）への転換が減少すること、コラーゲンの合成に関する積極的な効果、および細胞外マトリックス（extracellular matrix）の析出（deposition）の減少によって証明される（証拠で示される）。さらに、組織および血管の弾力性が改善されたことが観察され、このことは血管の細胞骨格構造（cytoskeletal structure）に関してプラスの（良好な）効果を示した。
本発明によれば、化合物は塩の形、または僅かな負電荷がプロトン化された（protonated）形で存在する場合が最も多い。塩は異なる組合せの形で１つまたはそれより多い陽イオンを含むことができる。陽イオンは、例えばナトリウムイオンまたはカリウムイオンである。
製剤（Formulations）は活性化化合物そのものを含むことができるが、医薬的に許容できる無毒のキャリヤ（担体、輸送体：carrier）、賦形剤（excipient）、および希釈剤（diluent）との混合物の形で含むこともできる。これらは、例えば、緩衝材（buffer）、酸化防止剤（antioxidant）、グルコース（glucose）、スクロース（sucrose）、デキストリン（dextrin）、アルブミン（albumin）等でよい。
当然のことながら、本発明の化合物の治療上の投与限界（dosage range）は、外科用ステントを用いて処置される特定の状態または病状に従って変わる。
本発明では、人間の血管、オリフィスおよび導管にインプラントして、そこに開口を作り出し、維持し、またインプラント後にそれらの再狭窄を防止し、軽減し、戦うステップからなり、少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされたステント構造を有する、人間の患者に対する再狭窄阻止（抵抗性）（restenosis resistent）ステント・インプランテーションの使用法が開示されている。
本発明は、また、前述のように次の化学式を持ったリン含有ラジカルを含む化合物でコーティングされた再狭窄阻止（抵抗性）ステントの使用法に関するものである。
または
さらに、本発明は、前述のように次の化学式を持ったリン含有ラジカルを含む化合物でコーティングされた再狭窄阻止（抵抗性）ステントの使用法に関するものである。
本発明によれば、種々の実施形態が考えられ、胆のう、食道、気管、気管支、尿道または血管の閉塞を防止または阻止するために、身体の通路の管腔は拡張され、このことによって前述のようなリン含有ラジカルを含む化合物でコーティングされたステントを使用することにより、細胞増殖、新生内膜肥厚および過形成に対抗またはそれを防止する作用が必須であると考えられる再狭窄あるいは他の状況に対して有効に作用する。
本発明について次の実施形態によってさらに説明する。しかし、本発明をその実施形態に制限するものではない。
例１および２は、平滑筋細胞（smooth muscle cell）の増殖（proliferation）に対するＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate（ＩＰ3））およびＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-(phenylcarbamoyl) myo-inositol-l,2,6-trisphosphate (ＰＰ １１−２０１)）防止作用効果について説明している。例３および４は、新生内膜肥厚に対するＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate（ＩＰ3））およびＤ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-(phenylcarbamoyl) myo-inositol-1,2,6-trisphosphate （ＰＰ １１−２０１））の抑止効果を示している。例５は、繊維芽細胞増殖因子２（Fibroblast Growth Factor 2）−繊維芽細胞増殖因子レセプター１（Fibroblast Growth Factor Receptor 1）（ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１）の複合体（complex）とＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェートとの間の相互作用を示している。例６は、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ヘキサノイル−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-3,4,5-tri-O-hexanoyl-myoinositol-1,2,6-trisphosphate（ＰＰ １０−２０２））を含む高分子マトリックス（polymeric matrix）を用いた金属ステントのコーティングを示している。例７は、本発明による一連の化合物の安全性プロファイルを証明している。
例１
血管平滑筋細胞（vascular smooth muscle cell）の増殖（proliferation）は、環状動脈アンギオプラスティ（冠状動脈形成術：coronary angioplasty）後の再狭窄の一因となる。人間の肺動脈平滑筋細胞（pulmonary artery smooth muscle cells (HPASMCs)）は、平滑筋成長補助（促進）剤（Smooth muscle Growth Supplement）で補足（促進）された培養液２３１（Medium 231）中で保存されている。細胞（cells）、培養液（medium）および補助剤（supplement）は、アメリカ合衆国 オレゴン州 ポートランドにあるカスカード バイオロギックス インコーポレイテッド（Caascade Biologics Inc.）から市販されている。
血管平滑筋細胞（vascular smooth muscle cell）の増殖（proliferation）は、環状動脈アンギオプラスティ（冠状動脈形成術：coronary angioplasty）後の再狭窄の一因となる。人間の肺動脈平滑筋細胞（pulmonary artery smooth muscle cells (HPASMCs)）は、平滑筋成長補助（促進）剤（Smooth muscle Growth Supplement）で補足（促進）された培養液２３１（Medium 231）中で保存されている。細胞（cells）、培養液（medium）および補助剤（supplement）は、アメリカ合衆国 オレゴン州 ポートランドにあるカスカード バイオロギックス インコーポレイテッド（Caascade Biologics Inc.）から市販されている。
９５％の空気と５％のＣＯ2の高湿度雰囲気中で３７℃で１０ｍｌ（ミリリットル）の培養液を含む直径１００ｍｍのプラスチック製の組織培養皿（culture dish）（デンマーク国ロスキルド ヌンク：Nunc, Roskilde, Denmark）中で単相培養（monolayer culture）し、４〜６日間副次培養して（subcultured）細胞を成長させた。細胞の成長を測定するために、３日間、ＤＭＥＭ＋０．２％のＦＢＳで、９６ウェルディッシュ（96 well dishes）に５．０＊１０3／ウェルの密度で播種した（seeded）。次いで、培養基（培地：cluture medium）を取除き、細胞を１ｎＭの塩基性繊維芽細胞培養因子（basic fibroblast growth factor（ＦＧＦ２））をもったＤＭＥＭ＋０．２％のＦＢＳに播種した。ＦＧＦ２の添加により、ＨＰＡＳＭＣの細胞増殖を誘発した。使用されたＦＧＦ２はフィンランド国 エスポーのボーリンゲル マンハイム バイオケミカル（Boehringer Mannheim Biochemica, Espoo, Finland）から市販されている組換えヒト物質（recombinant human substance）であった。各種の濃度のＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ3）が加えられた。そして、各処理における同様なウェル（パラレル・ウェル：parallel well）の数は４であった。２時間にわたって０．２μＣｉの3Ｈ−チミジン（3H-thymidine）で各ウェルにラベルを付すことによって２４時間のインキュベーション（培養）後に細胞の増殖を分析した。その後、細胞をトリプシン処理した後、フィルタで収集した。フィルタ上で溶解させるためにメルト−オン・シンチレータ（Melt-on scintillator）（ＭｅｌｔｉｌｅｘTMＡ ワラック、フィンランド国 ツルク）(MeltilexTM A; Wallac, Turku, Finland）が適用された。液体シンチレーション・カウンタ（１４５０ミクロベータ ワラック、フィンランド国 ツルク）（1450 Microbeta Wallac, Turku, Finland）上でシートの放射能がカウントされた。
ＦＧＦ２を添加することにより、細胞の増殖の測定量である、ＨＰＡＳＭＣ中のＤＮＡの3Ｈ−チミジン（3H-thymidine）の取込み量（incorporation）が著しく増加した。増殖の刺激（simulation）はＩＰ３の添加により抑制され、次の結果が得られた。
物質 濃度（μＭ） 抑制（％）
ＩＰ３ １ ６１
１０ ４４
１００ ６８
ＩＰ３ １ ６１
１０ ４４
１００ ６８
実験により、ＩＰ３には平滑筋細胞の刺激された増殖を抑制する強い効果のあることを示している。
例２
例１で説明した処理と同様の処理で、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ １１−２０１）を添加すると、次の結果が得られた。
例１で説明した処理と同様の処理で、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ １１−２０１）を添加すると、次の結果が得られた。
物質 濃度（μＭ） 抑制（％）
ＰＰ １１−２０１ ０．１ ４９
１．０ ６１
１０ ７０
ＰＰ １１−２０１ ０．１ ４９
１．０ ６１
１０ ７０
実験により、ＰＰ １１−２０１には平滑筋細胞の刺激された増殖を抑制する強い効果のあることを示している。
例３
バルーン・カテーテルを用いてラットの血管に傷を誘発させた後に新生内膜肥厚（neointima formation）を査定した。新生内膜肥厚は再狭窄のプロセスの重要な部分である。成熟した雄のウイスター・ラット（Wistar rat）（２５０〜２６９ｇ）を普通の状態で飼育小屋で飼育し、市販のラット用食物を与え、随時水を与えた。実験期間中、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ3）を、１ｍｇ／ｋｇ／時間の投与レベルで皮下動作する浸透性ミニポンプ（osmotic minipump）によって投与した。比較対照群には浸透性ミニポンプによって生理食塩水を与えた。ケタミン（ketamine）１００ｍｇ／ｋｇ（カナダ国 オンタリオ ケンブリッジ、ＭＴＣ製薬）（(MTC Pharmaceuticals, Cambridge, Ontario, Canada）、およびキシラジン（xylazine）１０ｍｇ／ｋｇ（カナダ国 オンタリオ ケンブリッジ、ベイヤー・インコーポレーテッド）（Bayer lnc., Etobicoke, Ontario, Canada）を腹腔内注射して動物に麻酔をかけた。解剖顕微鏡を使って、中心線切開（midline incision）によって左頚動脈（left carotid artery）を頚部の腹面（ventral side）に露出させた。頚動脈の分岐（bifurcation）の位置が決定され、外部頚動脈の周囲に２個の結紮（ligature）が配置され、これらはその後遠位結紮（distal ligature）で縛った。血管箝搾子（vascular clamp）で内部頚動脈を一時的に封止した後、外部頚動脈の周囲に配置された２個の結紮間に小さな切開を行い、内皮削剥装置（endothelial denudation device）、膨張されたフレンチ・フォガティ血栓摘出カテーテル（inflated French Fogarty embolectomy catheter）（英国 バッキンガムシア、バクスター ヘルスケア：Baxter Healthcare, Buckinghamshire, UK）を挿入した。各動物はカテーテルの３つの通路によって皮下細胞増殖は抑えられ（endothelialised）、頚動脈は切開孔の近くで縛られた。箝搾子（clamp）を取除き、頚動脈の脈拍を再チェックした。皮膚の切開をシングル・スーチャ（単一縫合：single suture）により閉じた。手術の１４日後に動物は落ち着いた。腹部大動脈（abdominal aorta）にアクセスして（接近して）血流装置（perfusion apparatus）に接続されたカニューレ（cannula）を挿入するために腹部切開を行った。麻酔の過投与によって動物は死んだ、そしてヘパリン添加ホスフェート緩衝化生理食塩水（heparinised phosphate buffered saline）（ｐＨ７．４）を、ｋｇ体重当たり１００ｍｌ／分のレート（速度）で、１２０ｍｍＨｇの圧力で灌流させた。生理食塩水の置換後、等浸透性（isotonic）の生理食塩水の状態の４％パラホルムアルデヒド（paraformaldehyde）を同じ流量レートで導入した。本来の位置に固定後、頚動脈を細かく解剖して切り離した。約１０ｍｍの長さの３個の中頚動脈セグメント（mid-carotid segment）をすすぎ洗いし、さらに１６時間４％パラホルムアルデヒド中に置き、その後、組織−Ｔｅｋ ＯＣＴメディア（Tissue- Tek OCT media）（アメリカ合衆国 インディアナ州 エルクハート、マイルス インコーポレイテッド（Miles Inc., Elkhart, Indiana, USA）中に埋め込んで凍らせた。凍結した部分をモバットのペンタクローム（Movat's pentachrome）で着色し、新生内膜肥厚の測定によって再狭窄のプロセスを検査するために抗体（antibody）を使用して免疫化学的染色（immunohistochemistry）を実行した。ＩＰ3の投与により、次の表に見られるように新生内膜肥厚が減少したことが観察された。
バルーン・カテーテルを用いてラットの血管に傷を誘発させた後に新生内膜肥厚（neointima formation）を査定した。新生内膜肥厚は再狭窄のプロセスの重要な部分である。成熟した雄のウイスター・ラット（Wistar rat）（２５０〜２６９ｇ）を普通の状態で飼育小屋で飼育し、市販のラット用食物を与え、随時水を与えた。実験期間中、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＩＰ3）を、１ｍｇ／ｋｇ／時間の投与レベルで皮下動作する浸透性ミニポンプ（osmotic minipump）によって投与した。比較対照群には浸透性ミニポンプによって生理食塩水を与えた。ケタミン（ketamine）１００ｍｇ／ｋｇ（カナダ国 オンタリオ ケンブリッジ、ＭＴＣ製薬）（(MTC Pharmaceuticals, Cambridge, Ontario, Canada）、およびキシラジン（xylazine）１０ｍｇ／ｋｇ（カナダ国 オンタリオ ケンブリッジ、ベイヤー・インコーポレーテッド）（Bayer lnc., Etobicoke, Ontario, Canada）を腹腔内注射して動物に麻酔をかけた。解剖顕微鏡を使って、中心線切開（midline incision）によって左頚動脈（left carotid artery）を頚部の腹面（ventral side）に露出させた。頚動脈の分岐（bifurcation）の位置が決定され、外部頚動脈の周囲に２個の結紮（ligature）が配置され、これらはその後遠位結紮（distal ligature）で縛った。血管箝搾子（vascular clamp）で内部頚動脈を一時的に封止した後、外部頚動脈の周囲に配置された２個の結紮間に小さな切開を行い、内皮削剥装置（endothelial denudation device）、膨張されたフレンチ・フォガティ血栓摘出カテーテル（inflated French Fogarty embolectomy catheter）（英国 バッキンガムシア、バクスター ヘルスケア：Baxter Healthcare, Buckinghamshire, UK）を挿入した。各動物はカテーテルの３つの通路によって皮下細胞増殖は抑えられ（endothelialised）、頚動脈は切開孔の近くで縛られた。箝搾子（clamp）を取除き、頚動脈の脈拍を再チェックした。皮膚の切開をシングル・スーチャ（単一縫合：single suture）により閉じた。手術の１４日後に動物は落ち着いた。腹部大動脈（abdominal aorta）にアクセスして（接近して）血流装置（perfusion apparatus）に接続されたカニューレ（cannula）を挿入するために腹部切開を行った。麻酔の過投与によって動物は死んだ、そしてヘパリン添加ホスフェート緩衝化生理食塩水（heparinised phosphate buffered saline）（ｐＨ７．４）を、ｋｇ体重当たり１００ｍｌ／分のレート（速度）で、１２０ｍｍＨｇの圧力で灌流させた。生理食塩水の置換後、等浸透性（isotonic）の生理食塩水の状態の４％パラホルムアルデヒド（paraformaldehyde）を同じ流量レートで導入した。本来の位置に固定後、頚動脈を細かく解剖して切り離した。約１０ｍｍの長さの３個の中頚動脈セグメント（mid-carotid segment）をすすぎ洗いし、さらに１６時間４％パラホルムアルデヒド中に置き、その後、組織−Ｔｅｋ ＯＣＴメディア（Tissue- Tek OCT media）（アメリカ合衆国 インディアナ州 エルクハート、マイルス インコーポレイテッド（Miles Inc., Elkhart, Indiana, USA）中に埋め込んで凍らせた。凍結した部分をモバットのペンタクローム（Movat's pentachrome）で着色し、新生内膜肥厚の測定によって再狭窄のプロセスを検査するために抗体（antibody）を使用して免疫化学的染色（immunohistochemistry）を実行した。ＩＰ3の投与により、次の表に見られるように新生内膜肥厚が減少したことが観察された。
物質 新生内膜肥厚（ｍｍ 2 ） 減少（％）
比較対照 １．１２
ＩＰ３ ０．４８ ５７
比較対照 １．１２
ＩＰ３ ０．４８ ５７
実験は、ＩＰ3の投与により、新生内膜肥厚は５７％減少し、再狭窄に対して強い効果のあることを示している。顕微鏡による検査の結果、比較対照群の血管壁に比して、ＩＰ3が投与された動物では、血管壁の弾力性が改善されたことが観察され、それによって血管再生に対してプラスの（良好な）効果が示された。
例４
例３で説明した処理と同様の処理で、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ １１−２０１）を添加すると、次の結果が得られた。
例３で説明した処理と同様の処理で、Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−（フェニルカルバモイル）ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（ＰＰ １１−２０１）を添加すると、次の結果が得られた。
物質 新生内膜肥厚（ｍｍ 2 ） 減少（％）
比較対照 １．１２
ＰＰ １１−２０１ ０．４３ ６２
比較対照 １．１２
ＰＰ １１−２０１ ０．４３ ６２
実験は、ＰＰ １１−２０１の投与により、新生内膜肥厚は６２％減少し、再狭窄に対して効果のあることを示している。顕微鏡による検査の結果、比較対照群の血管壁に比して、ＰＰ １１−２０１が投与された動物では、血管壁の弾力性が改善されたことが観察され、それによって血管再生に対してプラスの（良好な）効果が示された。
例５
繊維芽細胞増殖因子２−繊維芽細胞増殖因子レセプター１（ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１）の複合体（complex）とモデル化合物であるＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）との間の相互作用について、手動による３次元ドッキング・プロシージャ（3-dimensional docking procedure）を用いたシリコン・グラフィックス・プラットホーム（Silicon Graphics platform）上のインサイト・モデリング・パッケージ（Insight modelling package）によって調査した。ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１のタンパク質Ｘ線構造は、プロトニコフ（Plotnikov）他の、Ｃｅｌｌ．９８，６４１（１９９９）（Cell 98, 641 (1999)）、タンパク質データ・バンク・エントリ１ＣＶＳ（Protein Data Bank entry 1CVS）によるものである。
繊維芽細胞増殖因子２−繊維芽細胞増殖因子レセプター１（ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１）の複合体（complex）とモデル化合物であるＤ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）との間の相互作用について、手動による３次元ドッキング・プロシージャ（3-dimensional docking procedure）を用いたシリコン・グラフィックス・プラットホーム（Silicon Graphics platform）上のインサイト・モデリング・パッケージ（Insight modelling package）によって調査した。ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１のタンパク質Ｘ線構造は、プロトニコフ（Plotnikov）他の、Ｃｅｌｌ．９８，６４１（１９９９）（Cell 98, 641 (1999)）、タンパク質データ・バンク・エントリ１ＣＶＳ（Protein Data Bank entry 1CVS）によるものである。
タンパク質複合体（protein complex）（３０Å）の長いクレフト（裂目：cleft）は、次の特徴を具えたモデル化合物（model compound）に対する２個の結合部位（binding site）を表している。
部位１
クレフト（cleft）の中心部の近くには正に荷電された残基（residue、残留物）の集団（concentration）、Ｌｙｓ Ａ２６、Ｌｙｓ Ａ１３５、Ｌｙｓ Ｃ１６３、Ｌｙｓ Ｃ１６６、Ｌｙｓ Ｃ１７２、Ｌｙｓ Ｃ１７５、Ｌｙｓ Ｃ２０７、Ａｒｇ Ａ１２０、およびＨｉｓ Ｃ１６６が存在する。モデル化合物（model compound）中のＰ−Ｏラジカル中の酸素と正に荷電された残基中の窒素原子との間の次の距離が特徴として示される。
クレフト（cleft）の中心部の近くには正に荷電された残基（residue、残留物）の集団（concentration）、Ｌｙｓ Ａ２６、Ｌｙｓ Ａ１３５、Ｌｙｓ Ｃ１６３、Ｌｙｓ Ｃ１６６、Ｌｙｓ Ｃ１７２、Ｌｙｓ Ｃ１７５、Ｌｙｓ Ｃ２０７、Ａｒｇ Ａ１２０、およびＨｉｓ Ｃ１６６が存在する。モデル化合物（model compound）中のＰ−Ｏラジカル中の酸素と正に荷電された残基中の窒素原子との間の次の距離が特徴として示される。
残基 距離（Å）
Ｌｙｓ Ｃ１６３ ２．４
Ｌｙｓ Ａ１３５ ２．７
Ｌｙｓ Ｃ１７２ ２．７
Ｈｉｓ Ｃ１６６ ２．３
Ｌｙｓ Ｃ１６３ ２．４
Ｌｙｓ Ａ１３５ ２．７
Ｌｙｓ Ｃ１７２ ２．７
Ｈｉｓ Ｃ１６６ ２．３
部位２
クレフトの端部近くには正に荷電された残基からなる別の組の集団、Ｌｙｓ Ｂ２６、Ｌｙｓ Ｂ１３５、Ｌｙｓ Ｂ１２０、Ｌｙｓ Ｄ１７２、Ｌｙｓ Ｃ１７５、Ｌｙｓ Ｄ１６３、Ｌｙｓ Ｃ２０７、Ａｒｇ Ｂ１２０、およびＨｉｓ Ｄ１６６が存在する。モデル化合物中のＰ−Ｏラジカル中の酸素と正に荷電された残基中の窒素原子との間の次の距離が特徴として示される。
クレフトの端部近くには正に荷電された残基からなる別の組の集団、Ｌｙｓ Ｂ２６、Ｌｙｓ Ｂ１３５、Ｌｙｓ Ｂ１２０、Ｌｙｓ Ｄ１７２、Ｌｙｓ Ｃ１７５、Ｌｙｓ Ｄ１６３、Ｌｙｓ Ｃ２０７、Ａｒｇ Ｂ１２０、およびＨｉｓ Ｄ１６６が存在する。モデル化合物中のＰ−Ｏラジカル中の酸素と正に荷電された残基中の窒素原子との間の次の距離が特徴として示される。
残基 距離（Å）
Ｌｙｓ Ｂ１３５ ２．３
Ｌｙｓ Ｄ１６３ ３．６
Ｌｙｓ Ｃ１７５ ３．２
Ｈｉｓ Ｄ１６６ ３．２
Ｌｙｓ Ｂ１３５ ２．３
Ｌｙｓ Ｄ１６３ ３．６
Ｌｙｓ Ｃ１７５ ３．２
Ｈｉｓ Ｄ１６６ ３．２
モデル実験は、モデル化合物、Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート（D-myo-inositol-1,2,6-trisphosphate）と、ＦＧＦ２−ＦＧＦＲ１レセプター（受容体）複合体の２個の別々の部位との間に強い結合を示した。
例６
ジクロロメタン中の２％ｗ／ｗのポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、および０．２％のＰＰ １０−２０２の溶液を調整した。ステントを一旦ＥＶＡ−ＰＰ １０−２０２の溶液に浸し、滑らかで一様なコーティング（被覆）を生成するために乾燥させた。より厚みのあるコーティングを得るために溶液に浸す工程を繰り返すか、またはＥＶＡ−ＰＰ １０−２０２の溶液の濃度を変化させることができる。典型的には、ポリマー（高分子、重合体）の濃度を０．１％から１０％の範囲で変化させることができ、またＰＰ １０−２０２の含有量をポリマーの重量の１乃至２０％の範囲で変化させることができる。ポリマー・キャリヤは、生物媒体（biological medium）中で非分解性（non-degradable）で且つ非溶解性の任意の薬学的に許容できる生体高分子（biopolymer）でよく、生物学的環境（biological environment）で良好な安定性を有し、選定されたステントに対して良好な粘着性（付着性）を呈し、柔軟性があり、有機溶剤からまたは溶解プロセスによりステントの表面に対するコーティングとして適用することができる。ポリマー・キャリヤが親水性であるかまたは疎水性であるかは、ステントの表面からのＰＰ １０−２０２の放出率（release rate）を決定する。例えばヒドロキシメチルメタクリレート−メチルメタクリレートのコポリマー（共重合体）のような親水性ポリマー、およびセグメント化ポリウレタンを使用することができる。例えばエチレンビニルアセテート、シリコンコロイド溶液およびポリウレタンのような、疎水性コーティングを使用することができる。
ジクロロメタン中の２％ｗ／ｗのポリエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、および０．２％のＰＰ １０−２０２の溶液を調整した。ステントを一旦ＥＶＡ−ＰＰ １０−２０２の溶液に浸し、滑らかで一様なコーティング（被覆）を生成するために乾燥させた。より厚みのあるコーティングを得るために溶液に浸す工程を繰り返すか、またはＥＶＡ−ＰＰ １０−２０２の溶液の濃度を変化させることができる。典型的には、ポリマー（高分子、重合体）の濃度を０．１％から１０％の範囲で変化させることができ、またＰＰ １０−２０２の含有量をポリマーの重量の１乃至２０％の範囲で変化させることができる。ポリマー・キャリヤは、生物媒体（biological medium）中で非分解性（non-degradable）で且つ非溶解性の任意の薬学的に許容できる生体高分子（biopolymer）でよく、生物学的環境（biological environment）で良好な安定性を有し、選定されたステントに対して良好な粘着性（付着性）を呈し、柔軟性があり、有機溶剤からまたは溶解プロセスによりステントの表面に対するコーティングとして適用することができる。ポリマー・キャリヤが親水性であるかまたは疎水性であるかは、ステントの表面からのＰＰ １０−２０２の放出率（release rate）を決定する。例えばヒドロキシメチルメタクリレート−メチルメタクリレートのコポリマー（共重合体）のような親水性ポリマー、およびセグメント化ポリウレタンを使用することができる。例えばエチレンビニルアセテート、シリコンコロイド溶液およびポリウレタンのような、疎水性コーティングを使用することができる。
好ましいポリマーは、医療用として格付け（評価）されたものであり、血液との結合または接触において良好な両立性または適合性をもつものである。
例７
一連の化合物についての一般的な生理学上（physiological）、行動的（behavioural）および毒性作用（toxic effect）を検出するために、Ｓ．アーウイン氏（Ｓ．Ｉｒｗｉｎ）の心理薬理学 １９６８、１３、２２２）（Psychopharmacologica, 1968, 13, 222）で述べられている方法を使用した。試験化合物を静動脈注射でねずみに投与し（化合物および投与当たり３匹の動物）、例えば、死亡率（mortality）、セデーション（鎮痛：sedation）、興奮（excitation）、アグレッシブネス（攻撃性：aggressiveness）、ストラウブ（straub）、苦悩（writhe）、けいれん（convulsions）、震え（tremor）、眼球突出症（exophtalamo）、過多唾液分泌（salivation）、流涙（lacrimation）、毛の逆立ち（piloerection）、排便（defecation）、恐怖（fear）、牽引（収縮：traction）、接触に対する反応（reactivity to touch）、正しい反射行動の喪失（loss of righting reflex）、睡眠（sleep）、運動失調（motor incoordination）、筋肉の状態（muscle tone）、固定概念（stereotype）、強梗症（catalepsy）、つかむこと（grasping）、眼瞼下垂症（ptosis）、呼吸困難（difficulty in respiration）、角膜反射（corneal reflex）、無痛症（analgesia）、および足取り（gait）のような、行動的変容（behavioural modification）および神経毒性症状（neurotoxicity symptom）を、比較対照群（control group）と比較して記録した。さらに、直腸の温度および瞳孔の直径が記録された。
一連の化合物についての一般的な生理学上（physiological）、行動的（behavioural）および毒性作用（toxic effect）を検出するために、Ｓ．アーウイン氏（Ｓ．Ｉｒｗｉｎ）の心理薬理学 １９６８、１３、２２２）（Psychopharmacologica, 1968, 13, 222）で述べられている方法を使用した。試験化合物を静動脈注射でねずみに投与し（化合物および投与当たり３匹の動物）、例えば、死亡率（mortality）、セデーション（鎮痛：sedation）、興奮（excitation）、アグレッシブネス（攻撃性：aggressiveness）、ストラウブ（straub）、苦悩（writhe）、けいれん（convulsions）、震え（tremor）、眼球突出症（exophtalamo）、過多唾液分泌（salivation）、流涙（lacrimation）、毛の逆立ち（piloerection）、排便（defecation）、恐怖（fear）、牽引（収縮：traction）、接触に対する反応（reactivity to touch）、正しい反射行動の喪失（loss of righting reflex）、睡眠（sleep）、運動失調（motor incoordination）、筋肉の状態（muscle tone）、固定概念（stereotype）、強梗症（catalepsy）、つかむこと（grasping）、眼瞼下垂症（ptosis）、呼吸困難（difficulty in respiration）、角膜反射（corneal reflex）、無痛症（analgesia）、および足取り（gait）のような、行動的変容（behavioural modification）および神経毒性症状（neurotoxicity symptom）を、比較対照群（control group）と比較して記録した。さらに、直腸の温度および瞳孔の直径が記録された。
結果は次の表に示されている。
化合物 効果が観察される投与量（ｍｇ／ｋｇ）
Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート： ＞５１２
Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−
１，２，６−トリスホスフェート： １２８
Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−
１，２，６−トリスホスフェート： ２５６
Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−
トリス（カルボキシメチルホスフェート）： ＞５１２
メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グリコピラノシド−
２，３，４−トリスホスフェート： ２５６
メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−
２，３，４−トリスホスフェート： ＞５１２
１、２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フルクトピラノシド−
２、３、４−トリスホスフェート： ＞５１２
１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）
アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート： ＞５１２
化合物 効果が観察される投与量（ｍｇ／ｋｇ）
Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート： ＞５１２
Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−ペンタノイル−ミオ−イノシトール−
１，２，６−トリスホスフェート： １２８
Ｄ−３，４，５−トリ−Ｏ−プロパノイル−ミオ−イノシトール−
１，２，６−トリスホスフェート： ２５６
Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−
トリス（カルボキシメチルホスフェート）： ＞５１２
メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−グリコピラノシド−
２，３，４−トリスホスフェート： ２５６
メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−
２，３，４−トリスホスフェート： ＞５１２
１、２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フルクトピラノシド−
２、３、４−トリスホスフェート： ＞５１２
１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｎ−（２−フェニルエチル）
アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート： ＞５１２
データから、化合物は本発明による使用に対して非常に有効な高い安全性プロファイルを有していると結論つけることができる。
本発明は、前述の例示の実施例の細部に限定されるものではなく、本発明はその本質的な特質（特性）から逸脱することなく他の固有の形態でも実施し得ることは当業者には明らかであり、また本発明の実施形態および例はすべての点で説明のための例であって、本発明をそれらに限定して解釈しないことを強く望む。前述の詳細な説明よりもむしろ添付の特許請求の範囲を参照して本発明を判断すべきであり、従って、特許請求の範囲の意味するところおよびその等化の範囲内にあるすべての変更は本発明の範囲に含まれることを意図している。
Claims (16)
- 人間の血管、オリフィスおよび導管にインプラントして、そこに開口を作り出し、維持し、またインプラント後にそれらの再狭窄を防止するためのインプランテーション用のコーテッド・ステントであって、
少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされたステント構造を有する、コーテッド・ステント。 - 前記リン含有ラジカルは次の化学式
ここで、
Ｖ1乃至Ｖ4はＹ8 m6Ｔo3Ｕ、
Ｔo1乃至Ｔo3は（ＣＨ2）n、ＣＨＣＨ、またはＣＨ2ＣＨＣＨＣＨ2、
ｏ１乃至ｏ３は０乃至１、
ｎは０乃至４、
ＵはＲ1Ｙ9 m7、ＣＹ10Ｙ11Ｒ2，ＳＹ12Ｙ13Ｙ14Ｒ3、ＰＹ15Ｙ16Ｙ17Ｒ4Ｒ5、Ｙ18ＰＹ19Ｙ20Ｙ21Ｒ6Ｒ7、ＣＨ2ＮＯ2、ＮＨＳＯ2Ｒ8、またはＮＨＣＹ22Ｙ23Ｒ9、
ｍ１乃至ｍ７は０乃至１、
Ｙ1乃至Ｙ23はＮＲ10，ＮＯＲ11、ＯまたはＳ、であり、
ここで、Ｒ1乃至Ｒ11は
ｉ）水素、
ii）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基、
iii）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子とを含む、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基、
iv）３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子とを含む、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基で置換された、１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基、
ｖ）１乃至２２個の炭素原子を含む直線状または枝分れした飽和または不飽和アルキル残基で置換された、３乃至２２個の炭素原子と、窒素、酸素または硫黄からなる０乃至５個のヘテロ原子とを含む、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式残基、であり、
前記の群ii乃至ｖにおいて、残基および／またはその置換基は、次の群、即ちヒドロキシ、アルコキシ、アリーロキシ、アシロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アリーロキシカルボニル、アリーロキシカルボニルオキシ、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、アジド、シアノ、オキソ、オキサ、アミノ、イミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アリールアゾ、ニトロ、アルキルチオまたはアルキルスルホニルからなる群の０乃至６で置換されるものである、請求項１に記載のコーテッド・ステント。 - 前記リン含有ラジカルは次の化学式
ここで、Ｖ1およびＶ2は、ＯＨ、（ＣＨ2）PＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、（ＣＨ2）PＮＯ2、（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、Ｏ（ＣＨ2）PＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＣＯＮＯＨ、（ＣＨ2）PＳＯ3Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）PＳＯ3ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）PＮＯ2、Ｏ（ＣＨ2）PＰＯ3Ｈ2、ＣＦ2ＣＯＯＨであり、
ｐは１乃至４である、
請求項２に記載のコーテッド・ステント。 - 前記リン含有ラジカルはリン酸基である、請求項３に記載のコーテッド・ステント。
- 前記隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインに対する幹は環状部分である、請求項１乃至４のいずれかに記載のコーテッド・ステント。
- 前記幹は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の単素環式または複素環式部分であり、ここでヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄またはセレンである、請求項５に記載のコーテッド・ステント。
- 前記環状部分は４乃至２４個の原子、好ましくは５乃至１８個の原子からなるものである、請求項６に記載のコーテッド・ステント。
- 前記環状部分は、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、イノシトール、モノサッカライド、ジサッカライド、トリサッカライド、テトラサッカライド、ピペリジン、テトラヒドロチオフィラン、５−オキソテトラヒドロチオピラン、５，５−ジオキソテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロセレノフィラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、５−オキソテトラヒドロチオフェン、５，５−ジオキソテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロセレノフェン、ベンゼン、クメン、メシチレン、ナフタレンおよびフェナントレンからなる群から選択されるものである、請求項７に記載のコーテッド・ステント。
- 前記環状部分は、アロイノシトール、シスイノシトール、エピイノシトール、Ｄ／Ｌ−チロイノシトール、シロイノシトール、ミオイノシトール、ムコイノシトールおよびネオイノシトールからなる群から選択される、請求項７に記載のコーテッド・ステント。
- 前記環状部分は、Ｄ／Ｌ−リボース、Ｄ／Ｌ−アラビノース、Ｄ／Ｌ−キシロース、Ｄ／Ｌ−リキソース、Ｄ／Ｌ−アロース、Ｄ／Ｌ−アルトロース、Ｄ／Ｌ−グルコース、Ｄ／Ｌ−マンノース、Ｄ／Ｌ−グロース、Ｄ／Ｌ−イドース、Ｄ／Ｌ−ガラクトース、Ｄ／Ｌ−タロース、Ｄ／Ｌ−リブロース、Ｄ／Ｌ−キシルロース、Ｄ／Ｌ−プシコース、Ｄ／Ｌ−ソルボース、Ｄ／Ｌ−タガトースおよびＤ／Ｌ−フルクトースからなる群から選択されるものである、請求項７に記載のコーテッド・ステント。
- 前記リン含有ラジカルの１つはアキシアルであり、リン含有ラジカルの２つはエクアトリアルである、請求項３に記載のコーテッド・ステント。
- 前記化合物は、ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート、ミオ−イノシトール−ヘキサ−キス−ホスフェート、マンノース−２，３，４−トリスホスフェート、ラムノース−２，３，４−トリスホスフェート、ガラクトース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、１，５−アンヒドロ−Ｄ−アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、フルクトース−２，３，４−トリスホスフェート、１，２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、シクロヘキサン−１，２，３−トリオール−トリスホスフェート、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、アルトロース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェートまたはこれらの誘導体からなる群から選択されるものである、請求項１１に記載のコーテッド・ステント。
- 少なくとも３個の隣接して配向されたリン含有ラジカルの高密度の負に荷電されたドメインを含む化合物でコーティングされたステント構造を有する、人間の患者に対する再狭窄抵抗性ステント・インプランテーションの使用であって、
人間の血管、オリフィスおよび導管にインプラントして、そこに開口を作り出し、維持し、またインプラント後にそれらの再狭窄を防止し、軽減し、戦うステップを含む、再狭窄抵抗性ステント・インプランテーションの使用。 - 前記リン含有ラジカルを含む化合物は次の化学式
- 前記リン含有ラジカルを含む化合物は次の化学式
- 前記化合物は、ミオ−イノシトール−１，２，６−トリスホスフェート、ミオ−イノシトール−ヘキサ−キス−ホスフェート、マンノース−２，３，４−トリスホスフェート、ラムノース−２，３，４−トリスホスフェート、ガラクトース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−マンノピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、１，５−アンヒドロ−Ｄ−アラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、フルクトース−２，３，４−トリスホスフェート、１，２−Ｏ−エチレン−β−Ｄ−フルクトピラノシド−２，３，４−トリスホスフェート、シクロヘキサン−１，２，３−トリオールトリスホスフェート、１，５−ジデオキシ−１，５−イミノアラビニトール−２，３，４−トリスホスフェート、アルトロース−２，３，４−トリスホスフェート、メチル−６−Ｏ−ブチル−α−Ｄ−アルトロピラノシド−２，３，４−トリスホスフェートまたはこれらの誘導体からなる群から選択されるものである、請求項１３に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20021570A FI20021570A0 (fi) | 2002-09-03 | 2002-09-03 | Päällystetyn kirurgisen stentin paranneltu rakenne |
| PCT/SE2003/001360 WO2004022123A1 (en) | 2002-09-03 | 2003-09-02 | Coated stent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005537105A true JP2005537105A (ja) | 2005-12-08 |
Family
ID=8564517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004533933A Pending JP2005537105A (ja) | 2002-09-03 | 2003-09-02 | コーテッド・ステント |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050261756A1 (ja) |
| EP (1) | EP1545643A1 (ja) |
| JP (1) | JP2005537105A (ja) |
| AU (1) | AU2003256208A1 (ja) |
| FI (1) | FI20021570A0 (ja) |
| HK (1) | HK1082693A1 (ja) |
| WO (1) | WO2004022123A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI20021570A0 (fi) * | 2002-09-03 | 2002-09-03 | Gallen Kallela Siren Janne | Päällystetyn kirurgisen stentin paranneltu rakenne |
| US8277833B2 (en) * | 2008-06-25 | 2012-10-02 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices having surface coatings |
| US8808357B2 (en) | 2010-04-06 | 2014-08-19 | Poly-Med, Inc. | Radiopaque iodinated and iodide-containing crystalline absorbable aliphatic polymeric materials and applications thereof |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997049408A1 (en) * | 1996-06-24 | 1997-12-31 | Perstorp Ab | The use of growth factor modulating compounds |
| WO2002026281A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| WO2002026271A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Cordis Corporation | Coated medical devices and sterilization thereof |
| JP2002519335A (ja) * | 1998-06-26 | 2002-07-02 | クアナム メディカル コーポレイション | 再狭窄の予防のためのトポイソメラーゼインヒビター |
| WO2002058753A2 (en) * | 2000-12-28 | 2002-08-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE465305B (sv) * | 1986-04-16 | 1991-08-26 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
| US4733665C2 (en) * | 1985-11-07 | 2002-01-29 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
| US4800882A (en) * | 1987-03-13 | 1989-01-31 | Cook Incorporated | Endovascular stent and delivery system |
| US4886062A (en) * | 1987-10-19 | 1989-12-12 | Medtronic, Inc. | Intravascular radially expandable stent and method of implant |
| US5092877A (en) * | 1988-09-01 | 1992-03-03 | Corvita Corporation | Radially expandable endoprosthesis |
| US5843089A (en) * | 1990-12-28 | 1998-12-01 | Boston Scientific Corporation | Stent lining |
| US5176886A (en) * | 1991-01-23 | 1993-01-05 | Bio-Recovery Systems, Inc. | Rapid, ambient-temperature process for stripping gold bound to activated carbon |
| CA2380683C (en) * | 1991-10-28 | 2006-08-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable stents and method for making same |
| US5383928A (en) * | 1992-06-10 | 1995-01-24 | Emory University | Stent sheath for local drug delivery |
| SE503122C2 (sv) * | 1993-11-22 | 1996-03-25 | Perstorp Ab | Användning av en inositoltrisfosfatester för behandling av inflammatoriska tillstånd |
| US6231600B1 (en) * | 1995-02-22 | 2001-05-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Stents with hybrid coating for medical devices |
| US6159488A (en) * | 1997-08-14 | 2000-12-12 | Agricultural Research Org. Ministry Of Agriculture (Gov.) | Intracoronary stents containing quinazolinone derivatives |
| US6623521B2 (en) * | 1998-02-17 | 2003-09-23 | Md3, Inc. | Expandable stent with sliding and locking radial elements |
| ATE219693T1 (de) * | 1998-04-27 | 2002-07-15 | Surmodics Inc | Bioaktive wirkstoffe freisetzende beschichtungen |
| US20030033007A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-02-13 | Avantec Vascular Corporation | Methods and devices for delivery of therapeutic capable agents with variable release profile |
| SE0101854L (sv) * | 2001-05-28 | 2002-11-29 | Bioneris Ab | Användning av en förening med en negativt laddad region av grupper för behandling av restenos. |
| FI20021570A0 (fi) * | 2002-09-03 | 2002-09-03 | Gallen Kallela Siren Janne | Päällystetyn kirurgisen stentin paranneltu rakenne |
-
2002
- 2002-09-03 FI FI20021570A patent/FI20021570A0/fi unknown
-
2003
- 2003-09-02 AU AU2003256208A patent/AU2003256208A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-02 EP EP03794389A patent/EP1545643A1/en not_active Withdrawn
- 2003-09-02 JP JP2004533933A patent/JP2005537105A/ja active Pending
- 2003-09-02 US US10/526,690 patent/US20050261756A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-02 WO PCT/SE2003/001360 patent/WO2004022123A1/en not_active Ceased
- 2003-09-02 HK HK05112154.2A patent/HK1082693A1/zh unknown
-
2009
- 2009-03-16 US US12/405,192 patent/US20090175924A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997049408A1 (en) * | 1996-06-24 | 1997-12-31 | Perstorp Ab | The use of growth factor modulating compounds |
| JP2002519335A (ja) * | 1998-06-26 | 2002-07-02 | クアナム メディカル コーポレイション | 再狭窄の予防のためのトポイソメラーゼインヒビター |
| WO2002026281A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Cordis Corporation | Coated medical devices |
| WO2002026271A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Cordis Corporation | Coated medical devices and sterilization thereof |
| WO2002058753A2 (en) * | 2000-12-28 | 2002-08-01 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003256208A1 (en) | 2004-03-29 |
| WO2004022123A8 (en) | 2004-12-23 |
| WO2004022123A1 (en) | 2004-03-18 |
| HK1082693A1 (zh) | 2006-06-16 |
| US20090175924A1 (en) | 2009-07-09 |
| US20050261756A1 (en) | 2005-11-24 |
| FI20021570A0 (fi) | 2002-09-03 |
| EP1545643A1 (en) | 2005-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2360646C2 (ru) | Эндолюминальный протез, содержащий лечебное средство | |
| CA2656635C (en) | Stent with polymeric coating comprising rapamycin as an active agent | |
| US20070020306A1 (en) | Endovascular implant with an at least sectional active coating made of radjadone and/or a ratjadone derivative | |
| EP1802361B1 (en) | Angiotensin-(1-7) eluting polymer-coated medical device to reduce restenosis and improve endothelial cell function | |
| ES2445097T3 (es) | Dispositivos médicos implantables y revestimientos para los mismos comprendiendo copolímeros bloque y copolímeros de polietilenglicol y un poli(láctido-glicoido) | |
| US20100272779A1 (en) | Progesterone-containing compositions and devices | |
| US20130123695A1 (en) | Balloon catheter coated with an anti-restenotic active ingredient and a molecular dispersion agent that promotes transport | |
| US20050159809A1 (en) | Implantable medical devices for treating or preventing restenosis | |
| US20030195548A1 (en) | System and device for preventing restenosis in body vessels | |
| JP2021531061A (ja) | 薬物を脈管壁に送達するための組成物及び方法 | |
| US20130005758A1 (en) | Manufacture, method and use of drug-eluting medical devices for permanently keeping blood vessels open | |
| US20090028914A1 (en) | Medical devices incorporating collagen inhibitors | |
| US20090175924A1 (en) | Coated stent | |
| WO2008005277A1 (en) | Everolimus/pimecrolimus-eluting implantable medical devices | |
| US20050214343A1 (en) | Medical devices comprising a protein-tyrosine kinase inhibitor to inhibit restonosis | |
| JP7033694B2 (ja) | 薬剤溶出型ステント | |
| EP1523345A1 (en) | Medical devices comprising a protein-tyrosine kinase inhibitor to inhibit restonosis | |
| EP1390045B1 (en) | The use of a compound with a negatively charged domain of phosphorous-containing radicals for the treatment of restenosis | |
| US7229979B2 (en) | Hypoestoxides, derivatives and agonists thereof for use as stent-coating agents | |
| CN109010931B (zh) | 介入医疗器械及阿非迪霉素的应用 | |
| DE102007016283A1 (de) | Verwendung von 2-Deoxy-D-Glucose zur Verhinderung oder Behandlung von Arteriosklerose und Arteriothrombose | |
| Talekar | STUDIES ON DRUG ELUTING STENTS IN PREVENTION OF RENAL ARTERY STENOSIS IN DOGS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060816 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100406 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101116 |