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JP2005535697A - Ｍｃｐ−１受容体アンタゴニストおよびその使用方法 - Google Patents

Ｍｃｐ−１受容体アンタゴニストおよびその使用方法 Download PDF

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JP2005535697A JP2004527143A JP2004527143A JP2005535697A JP 2005535697 A JP2005535697 A JP 2005535697A JP 2004527143 A JP2004527143 A JP 2004527143A JP 2004527143 A JP2004527143 A JP 2004527143A JP 2005535697 A JP2005535697 A JP 2005535697A
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ミラー，スティーヴンズ
ソン，ユンタオ
サン，クァイ−リン
トリヴェディ，ブハラット・カリダス
ウナングスト，ポール・チャールズ
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Abstract

本発明は、ケモカイン関連障害の処置に有用なスルホン類に関する。ある態様において、本発明はMCP-1受容体アンタゴニストである化合物に関する。

Description

本発明は、2002年8月9日に出願した申請中の米国特許出願60/402,409（全体を本明細書に援用する）に基づく優先権を主張する。
発明の背景
血管から罹患組織への白血球の遊走は、疾患を治療する正常な炎症反応が開始するために重要である。しかし、白血球補充（leukocyte recruitment）として知られるこのプロセスは、衰弱を伴う致命的な炎症性疾患および自己免疫疾患の開始および進行にも関与する。これらの疾患の病理は、身体の免疫系防御が正常組織を攻撃することにより生じる。したがって、炎症性疾患および自己免疫疾患においてターゲット組織への白血球補充を遮断するのは効果的な治療方法であろう。細胞性免疫反応に関与する白血球クラスには、リンパ球、単球、好中球、好酸球、および好塩基球が含まれる。多くの場合、慢性炎症反応を開始、調整および維持する白血球クラスはリンパ球であり、したがって一般に、炎症部位への進入を遮断すべき最も重要なクラスの細胞である。リンパ球は単球をその部位へ誘引し、これがリンパ球と一緒に、炎症性疾患において起きる実際の組織損傷の多くに関与する。リンパ球および／または単球の浸潤は広範な慢性、自己免疫疾患に関与し、臓器移植拒絶反応にも関与する。これらの疾患には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：リウマチ性関節炎、アテローム硬化症、乾癬、慢性接触性皮膚炎、炎症性腸疾患、多発硬化症、サルコイド症、特発性肺線維症、皮膚筋炎、皮膚類天疱瘡および関連疾患（たとえば尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、紅斑性天疱瘡）、腎炎（glomerulonephritide）、血管炎（vasculitide）、肝炎、糖尿病、同種異系移植片拒絶反応、ならびに移植片対宿主疾患。
白血球が血流を離れて炎症部位に蓄積して疾病を開始させるこの遊走プロセスは、（１）ローリング、（２）活性化／固着、および（３）経内皮遊走、と記載される少なくとも３つの異なる段階で行われる（Springer T.A., Nature 1990; 346:425-433；Lawrence and Springer, Cell, 1991; 65:859-873；Butcher E.C., Cell, 1991; 67:1033-1036）。第２段階は、化学誘引物質受容体により分子レベルで仲介される。白血球表面の化学誘引物質受容体は、損傷部位または感染部位の細胞が分泌する化学誘引物質サイトカインを結合する。受容体の結合により白血球が活性化され、経内皮遊走を仲介する接着分子の接着性が高められ、化学誘引物質サイトカインの供給源へ向けた細胞の遊走が促進される。
約8〜10kDaのサイズをもつ構造的に類似する化学誘引物質サイトカインの大きなファミリー（20種類を超えるメンバー）の存在が、最近見いだされた。これらの分子は指向性の細胞遊走を刺激する能力（走化性、chemotaxis）を共有し、”ケモカイン（chemokine）”と総称される。これは走化性サイトカイン（chemotactic cytokine）の短縮形である。各ケモカインは、４個のシステイン残基（C）および２つの内部ジスルフィド結合を含む。ケモカインは、２個のアミノ末端システイン残基が隣接している（C-C）か、あるいは１個のアミノ酸で分離されている（C-X-Cファミリー）かに基づいて、２つのサブファミリーに分類できる。これらの違いは、２つのサブファミリーが別個の遺伝子クラスター内に組織化されることと相関する。各遺伝子クラスター内では、ケモカインは一般に25〜60%の配列類似性を示す。
C-X-Cサブファミリーのケモカイン、たとえばインターロイキン-8（IL-8）は、広範な細胞タイプにより産生され、主に好中球に対して急性炎症の仲介物質として作用する。C-Cサブファミリーのケモカインも広範な細胞タイプにより産生される。これらの分子は、主に一組の単球炎症細胞に対して作用する。現在、ヒトの単球および／またはＴ細胞に対して走化性をもつことが知られている少なくとも６種類のC-Cケモカインがあり、これにはMCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β、およびRANTES（regulated on activation, normal T cell expressed and secreted）が含まれる。これは、化学誘引物質経路に高度の多重性がある可能性を示唆する。さらに、大部分のC-Cケモカインは１種類以上の細胞タイプに対して走化性をもつ。たとえばRANTESは、記憶CD4＋T細胞、好酸球および単球に作用する。他のC-Cケモカインである単球化学誘引タンパク質-1（MCP-1）は、単球、活性化された”記憶”Ｔ細胞、および好塩基球に作用する。MCP-1は、単球および好塩基球にに対する炎症仲介物質の有効な分泌促進物質でもある。
最近、５種類のC-Cケモカイン受容体が特性解明され（CKR1〜5またはCCR1〜CCR5）、これらすべてが７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体ファミリーに属する。これらの受容体はそれぞれ１種類以上のケモカインの結合および信号伝達を仲介する。たとえばCCR1受容体は、MIP-1αおよびRANTESの両方を結合する。MIP-1を結合する２種類の受容体、すなわちCCR2（オータナティブスプライシングされた形、2Aおよび2Bをもつ）、およびCCR4がある。CCR2は、MIP-3の結合および信号伝達も仲介することが知られている。CCR4受容体は、MIP-1のほかに、RANTESおよびMIP-1αと結合し、信号伝達する。これらのうちどれがMIP-1仲介による単球およびＴ細胞の補充に関与するのかは分かっていない。
炎症部位へのリンパ球遊走には普通は単球の遊走が伴うという所見と一致して、MIP-1が抗原攻撃および自己免疫疾患の部位に発現する。しかし、ヒトの炎症性病変を他のサイトカインに対する抗体で分析すると、RANTES、MIP-1α、MIP-1β、およびMIP-3も存在することが示される。MIP-1をマウスの皮膚部位へ注射しても、わずかな単球浸潤が誘発されるにすぎないか、または浸潤が全く誘発されない（Ernst C.A. et al., J.Immunol., 1994; 152:3541-3544）。これらの結果が多重かつ複雑な補充経路を反映するかどうかは解明されてない。MIP-1およびMIP-3は、アレルギー性過敏性疾患において役割をもつ可能性がある。これは、アミノ末端グルタミン酸を欠如したMIP-1が好塩基球仲介物質の放出を刺激する能力を失い、好酸球化学誘引物質としての活性を獲得するという所見により示唆される。
両サブファミリーのケモカインとも、内皮細胞表面のヘパリン硫酸プロテオグリカンに結合し、原則として、サイトカイン活性化された内皮に誘導接着分子により付着する白血球の走触性（haptotaxis）を刺激する機能をもつ可能性がある。さらに、MIP-1はβ1インテグリンファミリーの白血球接着分子を選択的に活性化すると報告された。これは、白血球と細胞外マトリックスの相互作用における役割を示唆する。したがってMIP-1は、単球およびＴ細胞の初期停在および接着を誘発するだけでなく、血管外空間でのそれらの遊走を案内する作用をもつ可能性もある。
化学誘引物質は、in vitroおよびin vivoでの経内皮遊走に必要であると思われ、in vivoでのトランスマイグレーションに必要なすべての段階を誘発できる。好中球化学誘引物質を皮膚または筋肉に注射すると、好中球が血管から多量に遊走し、注射部位に蓄積する。好中球を百日咳毒素で予備処理すると、炎症部位への遊走が阻害される（Spangrude et al., J. Immunol., 1985; 135(6): 4135-4143；Nourshargh and Williams J. Immunol., 1990; 145(8): 2633-2638）。さらに、IL-8に対する中和モノクローナル抗体を投与すると、炎症における好中球遊走が顕著に阻害される（Sekido et al., Nature 1993; 365(6447): 654-657）。
化学誘引物質は、白血球遊走に指向性を付与する。皮内注射と対比して、IL-8を血管内注射しても遊走は生じない（Hechtman et al., J.Immunol., 1991; 147(3): 883-892）。フィルター上で増殖させた内皮単層をサイトカイン刺激すると、下側のコラーゲン層にIL-8を分泌する。頂端側コンパートメント（apical compatrment）に添加した好中球は側底側コンパートメント（basilar compatrment）へ遊走するが、IL-8を頂端側コンパートメントに添加することによりIL-8勾配が撹乱されると遊走しない（Huber et al., Science 1991; 254(5028): 99-102）。
内皮は白血球に機能関連的に化学誘引物質を供給し、かつ化学誘引物質勾配を安定化する透過性バリヤーになると思われる。白血球は、組織内の特異的抗原または炎症信号に応答して、さらに白血球がその部位へ遊走するように信号を発すると思われるので、マイトジェン刺激した単球により分泌された物質中に化学誘引物質が探索された（Carr et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994; 91(9): 3652-3656）。経内皮リンパ球走化性アッセイに従って均質になるまで精製すると、以前は単球化学誘引物質であると考えられていたにすぎないMIP-1が主要なリンパ球化学誘引物質であることが明らかになった。活性化された一組の記憶リンパ球がMIP-1に応答する。同じアッセイにおいて、リンパ球はRANTESおよびMIP-1αに応答するが、MCP-1（C-Cケモカイン）に対してほどではなく、IL-8またはIL-10（C-X-Cケモカイン）に対しては全く応答しない。この生理学的アッセイは、C-Cケモカインが単球とリンパ球の両方を誘引する傾向をもつことを示唆する。炎症部位へのリンパ球遊走に伴って単球が遊走するという所見と一致して、MCP-1は抗原攻撃および自己免疫疾患の部位に多量に発現し、他のケモカインと共に、in vivoでインテグリン接着性およびリンパ球遊走を活性化するのに必要な段階Bの信号を供給する有力な候補である（Springer, Cell, 1194; 76:301-314）。
発明の概要
したがって本発明は、患者に有効量の本発明化合物を投与することを含む、その必要がある対象において、ケモカイン関連疾患、たとえば慢性または急性炎症性疾患、アテローム硬化症、再狭窄、リウマチ性関節炎、慢性または急性免疫障害、および移植片拒絶反応の処置のための方法および化合物を提供する。第１態様において本発明化合物は、式IまたはIIの化合物、および式IまたはIIの医薬的に許容できる塩により定義される：
式中：Dは、(CH2)nであり、ここでnは0または1であり；R1、R２、R３、およびR４は、それぞれ独立してH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびCF3よりなる群から選択され；Wは、N、CH、またはCFであり；R5およびR6は、それぞれ独立してHまたはCFであり；Zは、下記よりなる群から選択され：C1-C6アルキル、
フェニル、C6-C12アリール、およびC5-C12ヘテロアリール；R7、R8、およびR9は、独立してH、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、C6-C12アリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；R10およびR12は、独立してF、H、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、C6-C12アリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；2-(ジフェニル-メタンスルホニル)-1-ピリジン-2-イル-エタノンは含まれない。ある態様において、Dは、Oであり；Wは、CHであり；R1、R２、R３、およびR４は、それぞれ独立してH、C1-C6アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される。他の態様において、Zは、
よりなる群から選択される。さらに他の態様において、R10およびR12は、HまたはFであり；Zは、
よりなる群から選択される。
本発明化合物には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ブタン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-ブロモ-プロパン-2-オン；
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フラン-2-イル-エタノン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ペンツ-3-イン-2-オン；
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン；
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニル-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ペンツ-3-エン-2-オン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エタノン；
5-(2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-アセチル)-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-チオフェン-2-イル-エタノン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-フェニル-ブタン-2-オン；
4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-オキソ-酪酸メチルエステル；
4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-N-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド；
4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ブタン-2-オン；
酢酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニルメタンスルホニル-プロパン-2-オン；
3-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
3-[ビス-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
3-[(4-クロロフェニル)-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
3-[ビフェン-4-イル-(4-クロロフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
3-[(4-クロロフェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2,2-ジオール；
3-[(4-クロロフェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパン-2-オン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルホニル]-1-ピリジン-2-イル-エタノン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン；
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フルオロ-ブタン-2-オン；
(R)-1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-4-フェニル-ペンタン-2-オン；
(S)-1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-4-フェニル-ペンタン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-N,N-ジメチル-2-オキソ-プロピオンアミド；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-ヒドロキシ-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オン；
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-1-メトキシ-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4,4-トリクロロ-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-4-メチル-ペンタン-2-オン；
6-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4-ジフルオロ-5-オキソ-ヘキサン酸メチルエステル；
3-[1-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
3-[ビス-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
1-ベンジルオキシ-3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン；
1-[1-(4-クロロ-フェニル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
1-[ビス-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
3,3,3-トリフルオロ-2-オキソ-プロパン-1-スルホン酸ビス-(4-クロロ-フェニル)-アミド；
4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-2-オキソ-ブタン-1-スルホン酸ビス-(4-クロロ-フェニル)-アミド；
4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-2-オキソ-ブタン-1-スルホン酸(4-クロロ-フェニル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-ニトロ-フラン-2-イル)-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-フラン-2-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-オキサゾール-2-イル-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-フェニル-イソオキサゾール-3-イル)-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-エタノン；
5-{2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-エタノイル}-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド；
5-{2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-エタノイル}-チオフェン-2-カルボニトリル；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-チアゾール-2-イル-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1l4-チアゾール-2-イル-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1l6-チアゾール-2-イル-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(2-フェニル-チアゾール-4-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリジン-2-イル-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリジン-4-イル-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリミジン-2-イル-エタノン；
1-ベンゾフラン-2-イル-2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-ニトロ-ベンゾフラン-2-イル]-エタノン；
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-イル)-エタノン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
エチル-カルバミン酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル；
N-{3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピル}-アセトアミド；
N-{3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピル}-ベンズアミド；
ベンジル-カルバミン酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メタンスルホニル-プロパン-2-オン；
1-ベンゼンスルホニル-3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニル-プロパン-2-オン；
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オン；
および前記化合物の医薬的に許容できる塩類。
他の態様において本発明は、対象においてケモカイン関連障害を処置する方法であって、対象に有効量の式IもしくはIIの化合物または式IもしくはIIの医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する：
式中：Dは、(CH2)nであり、ここでnは0または1であり；R1、R２、R３、およびR４は、それぞれ独立してH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびCF3よりなる群から選択され；Wは、N、CH、またはCFであり；R5およびR6は、それぞれ独立してHまたはCFであり；Zは、下記よりなる群から選択され：C1-C6アルキル、
フェニル、C6-C12アリール、およびC5-C12ヘテロアリール；R7、R8、およびR9は、独立してH、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、C6-C12アリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；R10およびR12は、独立してF、H、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、C6-C12アリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；ケモカイン関連障害の処置に関して2-(ジフェニル-メタンスルホニル)-1-ピリジン-2-イル-エタノンは含まれない。ある態様において、ケモカイン関連障害はリウマチ性関節炎である。他の態様においてケモカイン関連障害はアテローム硬化症である。
他の態様において本発明は、ケモカイン関連障害を処置するための医薬の製造における式Iまたは式IIの化合物の使用を含む。
他の態様において本発明は、式Iまたは式IIの化合物および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、ケモカイン関連障害の処置に有用なCCR2アンタゴニスト（またはMCP-1受容体アンタゴニスト）に関する。たとえば、これらの化合物は、炎症性疾患、特にリンパ球および／または単球の蓄積に関連する疾患、たとえば関節炎、アテローム硬化症、および移植片拒絶反応を処置するための薬剤として有用である。さらにこれらの化合物は、アレルギー性過敏性障害、たとえば好塩基球活性化および好酸球補充を特色とする喘息およびアレルギー性鼻炎の処置、ならびに再狭窄および慢性または急性免疫障害の処置に使用できる。
１．定義
本発明を詳細に記述する前に、本明細書、実施例および特許請求の範囲で用いる特定の用語を便宜上ここにまとめる。
用語”アルキル基”または”アルキル”は、直鎖および分枝鎖炭素鎖基を含む。たとえば”C1-C6アルキル”は1〜6個の炭素原子をもつアルキル基である。直鎖アルキル基の例にはメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが含まれるが、これらに限定されない。分枝鎖アルキル基の例にはイソプロピル、t-ブチル、イソブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
さらに、用語アルキルには”非置換アルキル”および”置換アルキル”が含まれ、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素と交換した置換基をもつアルキルを表わす。そのような置換基には、たとえば下記のものを含めることができる：C1-C6-アルケニル、C1-C6-アルキニル、ハロゲン、I、Br、Cl、F、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル-カルボニルオキシ、C6-C12-アリールカルボニルオキシ、C1-C6-アルコキシカルボニルオキシ、C6-C12-アリールオキシカルボニルオキシ、COOH、C1-C6-アルキルカルボニル、C6-C12-アリールカルボニル、C1-C6-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、(ジ-C1-C6-アルキル)アミノカルボニル、C1-C6-アルキルチオカルボニル、C1-C6-アルコキシ、シアノ、アミノ（C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C6-C12-アリールアミノ、ジ-C6-C12-アリールアミノ、およびC1-C6-アルキル-C6-C12-アリールアミノを含む）、アシルアミノ（C1-C6-アルキルカルボニルアミノおよびC6-C12-アリールカルボニルアミノを含む）、スルフヒドリル、C1-C6-アルキルチオ、C6-C12-アリール、C6-C12-アリールチオ、C1-C6-アルキルスルフィニル、ニトロ、トリフルオロメチル、C5-C12-ヘテロアリール、またはC1-C6-アルキル-C6-C12-アリール。代表的なアルキル基は、たとえばアミノメチル、2-ニトロエチル、4-シアノブチル、2,3-ジクロロペンチル、および3-ヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル、2-アミノエチル、ペンタクロロエチル、トリフルオロメチル、2-ジエチルアミノエチル、2-ジメチルアミノプロピル、エトキシカルボニルメチル、メタニルスルファニルメチル、メトキシメチル、3-ヒドロキシペンチル、2-カルボキシブチル、4-クロロブチル、およびペンタフルオロエチルである。
”アルコキシ”は、前記のアルキル基が酸素を介して結合したものを表わし、その例にはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシなどが含まれる。さらにアルコキシは、ポリエーテル、たとえばO-(CH2)2-O-CH3などを表わす。用語”アルコキシ”は、置換および非置換アルコキシ基を両方とも含むものとする。アルコキシ基は、前記にアルキルについて述べた基などで置換されていてもよい。代表的な置換アルコキシ基には、アミノメトキシ、トリフルオロメトキシ、2-ジエチルアミノエトキシ、2-エトキシカルボニルエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシなどが含まれる。
”アルカノル”基は、アルキルがカルボニルを介して結合したもの、たとえばC1-C6アルキル-C(O)-である。そのような基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、およびイソブチリルが含まれる。用語”アルカノル”は、置換および非置換アルカノル基を両方とも含むものとする。アルカノル基は、前記にアルキルについて述べた基などで置換されていてもよい。
”アシル”は、アルキルまたはアリール（Ar）基がカルボニルを介して結合したもの、すなわちR-C(O)-を意味する。たとえば、アシルにはC1-C6アルカノルが含まれ、これは置換アルカノルを含む。用語”アシル”は、置換および非置換アシル基を両方とも含むものとする。アシル基は、前記にアルキルについて述べた基などで置換されていてもよい。
”ハロ”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
”アルケニル”は、２個以上の炭素原子をもち、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、エテニル、3-ブテン-1-イル、2-エテニルブチル、3-ヘキセン-1-イルなどが含まれる。用語”アルケニル”は、置換および非置換アルケニル基を両方とも含むものとする。”C2-C6-アルケニル”は、2〜6個の炭素原子をもつアルケニル基である。アルケニル基は、前記にアルキルについて述べた基などで置換されていてもよい。
”アルキニル”は、２個以上の炭素原子をもち、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖および分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、3-ブチン-1-イル、プロピニル、2-ブチン-1-イル、3-ペンチン-1-イルなどが含まれる。用語”アルキニル”は、置換および非置換アルキニル基を両方とも含むものとする。アルキニル基は、前記にアルキルについて述べた基などで置換されていてもよい。置換アルキニル基の例には、2-メトキシエチニル、2-エチルスルファニルエチニル、3-ジエチルアミノ-3-ブチニル、4-クロロ-3-ブチニル、4-シクロブチル-4-ヘキセニルなどが含まれる。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基はその主鎖中に６個以下の炭素原子をもつ（たとえば直鎖についてはC2-C6、分枝鎖についてはC3-C6）。用語C2-C6には、2〜6個の炭素原子をもつアルキニルが含まれる。
”炭素環”または”シクロアルキル”は、単環式または二環式の炭素環式環状官能基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニルおよびビシクロ[5.2.0]ノナニルが含まれるが、これらに限定されない；シクロアルキル基は、所望により１または２つの二重結合を含むことができ（すなわちシクロアルキレン）、これにはシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。用語”シクロアルキル”は、置換および非置換シクロアルキル基を両方とも含むものとする。シクロアルキル基は、前記にアルキルについて述べた基などで置換されていてもよい。別途指示しない限り、用語”(C3-C6)シクロアルキル”は、3〜6個の炭素を含むシクロアルキル基を表わす。
”ヘテロシクロアルキル基”または”ヘテロシクロアルキル”は、1〜3個の異種原子が環中の炭素原子と交換した”シクロアルキル”である。異種原子は、独立してO、SまたはNから選択される。用語”ヘテロシクロアルキル”には、１つの二重結合を環中に含む5-員環（たとえば2-ピロリニル、3-ピロリニルなど）および１つの二重結合を環中に含む6-員環（たとえば2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン、3,4-ジヒドロ-2H-[1,4]オキサジンなど）が含まれる。
別途指示しない限り、”(C3-C6)ヘテロシクロアルキル”は、3〜6個の炭素原子、ならびにN、OおよびSから選択される1〜3個の異種原子を含む、環状官能基を表わす。用語”ヘテロシクロアルキル”は、置換および非置換ヘテロシクロアルキル基を両方とも含むものとする。ヘテロシクロアルキル基は、前記にアルキルについて述べた基などで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]-ヘプタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロピリミジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、キノリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニルまたはトリチアニル。別途指示しない限り、上記のヘテロシクロアルキルは可能であればC-結合およびN-結合することができる。たとえばピペリジニルは、ピペリジン-1-イル（N-結合）またはピペリジン-4-イル（C-結合）であってよい。
アリール基は、芳香族炭化水素基である。さらに用語”アリール”には、多環式アリール基、たとえば三環式および二環式、たとえばナフチルが含まれる。代表的なアリール基には、フェニル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモフェニル、2,4,6-トリブロモフェニル、ナフチル、4,7-ジクロロナフチルなどが含まれる。代表的な置換アリール基には、2,6-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、3-アミノ-4-ニトロフェニル、3,5-ジヒドロキシフェニルなどが含まれる。別途指示しない限り、用語”(C6-C12)アリール”は、6〜12個の炭素を含む芳香族官能基を意味する。用語”アリール”は、飽和および不飽和アリール基を両方とも含むものとする。アリールまたは(C6-C12)アリールは、所望によりいずれかの環炭素原子において環当たり1〜4個の官能基で置換されていてもよく、置換基は前記にアルキルについて述べたものである。
”アリールアルキル”部分は、アリールで置換されたアルキルである（たとえばフェニルメチル、ベンジル）。
フェニルは置換されていないか、あるいは１以上の位置において前記にアルキルについて述べた置換基（これらに限定されない）などで置換されていてもよい。用語”アリール”は、置換および非置換フェニル基を両方とも含むものとする。
環構造中に異種原子をもつアリール基を”アリールヘテロサイクル”、”ヘテロサイクル”、”ヘテロアリール”、または”ヘテロ芳香族”と呼ぶ。ヘテロアリール基は、独立してN、S、およびOよりなる群から選択される1〜4個の異種原子を含む、芳香族炭化水素基である。ヘテロアリールには、5-もしくは6-員単環式、または10-、11-、12-、13-員二環式環構造が含まれ、これらは1個以上の異種原子、たとえばN、S、またはOを含むことができる。別途指示しない限り、C5-C12-ヘテロアリールは、環中に5〜12個の炭素を含み、これらのうち1〜4個は独立してO、S、およびNよりなる群から選択される、単環式、二環式または三環式ヘテロアリール基である。たとえばヘテロアリール基は、5-または6-員芳香族環中に1または2個の異種原子を含むことができる。ヘテロアリールには、１以上の-(C=O)-官能基で置換された環系も含めることができる。ヘテロアリールの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、2H-1-ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、2-フラニル、3-フラニル、フラザニル、フロピリジニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または2-、3-、4-、5-、6-、もしくは7-インドリル、3H-インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピリダジニル、3-または4-ピリダジニル、2-ピラジニル、ピリジニル、2-、3-、または4-ピリジニル、ピリミジニル、2-、4-、または5-ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、2-または3-ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、2-チエニル、3-チエニル、トリアジニルおよびトリアゾリル。用語”ヘテロアリール”は、置換および非置換ヘテロアリールを含む。置換ヘテロアリールは、追加結合を形成しうるいずれかの原子において、1または2個の置換基で置換されていてもよい。別途指示しない限り、前記ヘテロアリールは、可能であればC-結合、S-結合、またはN-結合することができる。たとえばピロリルは、ピロリル-1-イル（Ｎ−結合）またはピロリル-3-イル（C−結合）であってよい。ヘテロアリール基は、１以上の環位置の炭素において、下記の基で置換されていてもよい：前記にアルキルについて述べた置換基、および
これらにおいて、R22およびR24は独立して水素、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C2-C6アルケニル、置換または非置換C2-C6アルキニル、置換または非置換C6-C12アリール-C1-C6アルキルである。
用語”ハロゲン”には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
用語”異種原子”には、窒素、酸素、および硫黄が含まれる。
ある本発明化合物の構造が不斉炭素原子を含むことは認識されるであろう。したがって、別途指示しない限り、そのような不斉により生じる異性体（たとえば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー）が本発明の範囲に含まれると理解すべきである。そのような異性体は、古典的な分離法および立体化学的に制御された合成法により、実質的に純粋な形で得ることができる。さらに、本明細書中に述べる構造体および他の化合物ならびに部分にも、そのすべての互変異性体が含まれる。
用語”対象”には、ケモカイン仲介障害を伴う可能性のある生物または伴う生物が含まれる。好ましい例にはヒト、およびウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、フェレット、クマ、ウサギなどを含めた動物が含まれる。
用語”処置”には、処置される障害に関連するか、またはそれにより起きるなくとも１つの症状を、減弱または軽減させることが含まれる。たとえば処置には、ある障害の幾つかの症状の減弱、またはある障害の完全な根絶を含めることができる。
”ケモカイン関連障害”という語には、ケモカインの関与またはケモカインとの相互作用を特色とする障害が含まれる。この語には、異常なケモカイン発現を特色とする障害も含まれる。ケモカインは、多様な機能をもつ。それらは、異なる細胞タイプ、たとえば単球、好中球、Ｔリンパ球、好塩基球、および線維芽細胞の走化性遊走を誘発することができる。多くのケモカインが前炎症活性をもち、炎症反応における多数の段階に関与する。これらの活性には、ヒスタミン放出の刺激、リソソーム酵素およびロイコトリエンの放出、内皮細胞へのターゲット免疫細胞の付着の増強、補体タンパク質結合の亢進、顆粒球接着分子および補体受容体の発現誘発、ならびにレスピラトリーバーストが含まれる。それらが炎症に関与するほか、あるケモカインは他の活性を呈示することも示された。ケモカインは多数の生理的状態および疾病状態に関与することが提示されている。これには、たとえばリンパ球転送、創傷治癒、造血調節、ならびに喘息、アテローム硬化症、再狭窄、リウマチ性関節炎、および移植片拒絶反応などの障害が含まれる。他の態様において、ケモカイン仲介障害はケモカインMCP-1、MCP-2、MCP-3、またはMCP-4に関連する。
”炎症を特色とするケモカイン関連障害”という語には、その症状の少なくとも1つとして炎症を伴う障害が含まれる。そのような障害の例には、アナフィラキシー、全身性壊死性血管炎、全身性紅斑性狼瘡、血清病症候群、乾癬、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、および他のアレルギー反応、ならびに心筋梗塞またはショック後の虚血後期間中に起きる再潅流障害が含まれる。他のケモカイン関連障害には、神経関連障害、免疫関連障害、および不都合な細胞増殖を特色とする障害、たとえば癌が含まれる。
”神経関連障害”という語には、神経系の障害、たとえば脳、中枢および末梢神経系、ならびに筋肉と神経の境界部に関係する障害が含まれるが、これらに限定されない。神経関連障害の若干例には、アルツハイマー病、アルツハイマー病関連の認知（痴呆）症（たとえばピック病）、パーキンソン病その他のレーヴィ散在小体疾患、多発硬化症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、てんかん、およびヤコブ−クロイツフェルト病が含まれる。”神経関連障害”には、炎症に関連する神経障害、たとえば卒中、外傷性脳傷害、外傷性脊髄損傷、脊髄挫傷、ならびに中枢および末梢神経系外傷も含まれる。
”免疫関連障害”という語には、臓器特異性および全身性の免疫障害が両方とも含まれる。免疫関連障害の若干例には、下記のものが含まれる：免疫性甲状腺炎、甲状腺機能亢進、Ｉ型糖尿病、インスリン関連糖尿病、アジソン病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、エイズ、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、自己免疫性凝固障害、重症筋無力症、多発硬化症、実験アレルギー性脳脊髄炎、天疱瘡その他の嚢胞症、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心切開術後症候群、全身性紅斑性狼瘡、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、角膜炎、耳下腺炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、および強皮症。１態様において、免疫障害はエイズ、多発硬化症、リウマチ性関節炎、または狼瘡である。
他のケモカイン関連障害には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：特発性肺線維症、移植片拒絶反応、同種異系移植片拒絶反応、アレルギー性過敏性障害、乾癬、慢性接触性皮膚炎、サルコイド症、皮膚筋炎、皮膚類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、紅斑性天疱瘡、腎炎、血管炎：壊死性、皮膚性および過敏性血管炎を含む；肝炎、糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹、ならびに再潅流障害。
化合物の”有効量”という語は、ケモカイン関連障害の治療または予防、たとえばケモカイン関連状態の種々の形態学的症状および身体的症状の予防に必要または十分な量である。有効量は、対象の体格および体重、疾患のタイプ、または具体的な本発明化合物などの要因に応じて変更できる。たとえば本発明化合物の選択が、”有効量”を構成するものに影響を及ぼす可能性がある。当業者は、多くの実験を行うことなく、前記の要因を調べて本発明化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
用語”アンタゴニスト”には、CCR-2に結合して、これによりCCR-2への第２化合物の結合を調節する化合物が含まれる。他の態様においては、第２化合物がCCR-2と相互作用する能力を阻害し、または低下させる。
２．本発明の化合物
本発明は、少なくとも一部は、式IまたはIIの化合物、および式IまたはIIの医薬的に許容できる塩に関する：
式中：Dは、(CH2)nであり、ここでnは0または1であり；R1、R２、R３、およびR４は、それぞれ独立してH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、およびCF3よりなる群から選択され；Wは、N、CH、またはCFであり；R5およびR6は、それぞれ独立してHまたはCFであり；Zは、下記よりなる群から選択され：C1-C6アルキル、
フェニル、C6-C12アリール、およびC5-C12ヘテロアリール；R7、R8、およびR9は、独立してH、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、アリール、アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；R10およびR12は、独立してF、H、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、C6-C12アリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；2-(ジフェニル-メタンスルホニル)-1-ピリジン-2-イル-エタノンは含まれない。
式IおよびIIの化合物についてZの例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：C1-C6アルキル、
フェニル、C6-C12アリール、およびC5-C12ヘテロアリール。
一般合成：
式IおよびIIの化合物は、当技術分野で既知の合成法および以下の反応経路1〜20に概説する合成法を適用することにより製造できる。
置換されたハロゲン化ベンズヒドリル（反応経路1）は市販されており、あるいは周知の方法、たとえばKice J.L. and Rudzinski J.J., J.Am.Chem.Soc. 1987; 109:2414に記載の方法で製造できる。1とチオ尿素をTHF（テトラヒドロフラン）中で還流下に反応させ、次いで50% NaOH水溶液で処理すると、一般に1Bが得られる（Klenk M.M.; Suter C.M., Archer S., JACS 1948; 70:3846）。化合物1Bとα-クロロ-またはブロモケトンを、THF中でトリエチルアミンの存在下に、または1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（DBU）の存在下にアセトニトリル中で反応させると、1Cが得られる。α-クロロ-またはブロモケトンは市販されており、あるいは周知の方法、たとえばWO 99/35130、およびH. McKennis et al., JOC, 1963; 28:383に示される方法で製造できる。化合物1Dは、1CをCH2Cl2中のmCPBA（3-クロロペルオキシ安息香酸）、または酢酸中の過酸化水素で酸化することにより得ることができる。化合物1Dを、リチウムヘキサメチルジシラジド（LHMDS）またはリチウムジイソプロピルアミド（LDA）によりTHF中で脱プロトン反応させ、フッ素化剤、たとえばN-フルオロベンゼンスルホンイミドで処理すると、1Eが得られる。化合物1Eを一般に同じ反応条件下でさらにフッ素化して、1Fを得ることができる。
化合物1Dは、反応経路2に概説した、他の合成経路により得ることもできる。化合物2Aは市販されており、あるいは周知の方法で製造できる。β-ケトエステル2Aと臭素を反応させると、化合物2Bが得られる。2Bと1Bを塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で置換反応させると、一般に化合物2Cが得られる。化合物2Cを、酢酸中の過酸化水素、またはジクロロメタン中の3-クロロペルオキシ安息香酸（m-CPBA）で酸化すると、2Dが得られる。既知の方法、たとえばHeffner R.J. et al., Synth.Commun. 1991; 21,2231-2256に従って2Dを加水分解および脱カルボキシル反応させると、目的生成物1Dが得られる。
化合物1Cの他の合成法を反応経路3に示す。置換ベンズヒドロール3Aは、容易に製造され（Khurana J.M. et al., G.C. J.Chem.Soc. Perkin Trans, 1996; 1:2213）、トリフルオロ酢酸中でチオグリコール酸と、またはジクロロメタン中でヨウ化亜鉛触媒と反応させると、チオエーテル3Bが得られる（Carceller E. et al., J.Med.Chem. 1993; 36:2984；およびBabu S.D. et al., Can. J.Chem. 1989; 67:1071）。酸3Bは、有機化学技術分野で周知の標準法により、酸塩化物中間体3Cを経てWeinrebアミド3Dに変換できる。Weinrebアミド3Dは、結合試薬を用いて1ステップの反応で得ることもできる（Dhainaut A. et al., J.Med. Chem. 2000; 43: 2165-2175）。ケトン1Cは、化合物3Dと適宜なグリニャール試薬の反応（たとえばNewman, J.Org.Chem. 1984; 13:592；Edwards, J.Org.Chem. 1964; 29: 913；Olah, Synthesis 1984:228）、または化合物3Bと適宜なリチウム試薬の反応（たとえばHlasta, Tetrahedron Lett. 1989; 30:1773；Nahm, Tetrahedron Lett. 1981; 22:3815）により形成することもできる。1Cから1Dを得る酸化は、反応経路1に記載したようにジクロロメタン中でm-CPBAを用いて実施できる。
4Eのアミドの合成法を反応経路4に示す。化合物4Aは市販されており、あるいは周知の方法で製造できる。化合物4Bは既知の方法、たとえばOgura F., et al., Bull.Chem.Soc. Jpn 1983; 56:1257-1258に記載の方法で製造できる。4Aと4Bを塩基、たとえばトリエチルアミンおよび所望により4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンの存在下で結合反応させると、通常は化合物4Cが得られる（Reverdin and Crepieux, Chem.Ber. 1902; 35:1441）。化合物4Dおよび4Eは、4Cから、前記の反応経路1において述べたようにフッ素化により（たとえばN-フルオロベンゼンスルホンイミドによる）得ることができる。
5Dの化合物の合成を反応経路5に示す。化合物5Aは、反応経路3に3Cについて、反応経路4に4Cについて示した方法で得ることができる。化合物5Aをトリメチルシリルエーテル化合物5B（市販）と反応させると、化合物5Cが得られる（Wissner A. J.Org.Chem. 1979; 44:4617-4622）。5Cを周知の方法によりR7-Xの化合物（XはCl、Br、FまたはI）でO-アルキル化すると、通常は目的生成物5Dが得られる。R7-Xの例には、ハロゲン化アルキル（たとえばCH3CH2Br）が含まれる。
反応経路6に示すように、反応経路5に示したものと同じ化学反応をチオエーテル（スルファニル）化合物6Aについて実施すると6Dが得られ、これを酸化して目的化合物5Dを得ることができる。
化合物1Bを、塩基、たとえばトリエチルアミン（Et3N）の存在下にTHF中で、1,3-ジブロモアセトン（反応経路7）または1,3-ジクロロアセトン（反応経路8）によりアルキル化して、化合物7Aまたは8Aを得ることができる。両アセトン誘導体とも、ACROS Organics Inc.（ベルギー）から入手できる。次いで化合物7Aまたは8Aと適宜なアルコール類（たとえばHOR7）を、塩基、たとえばNaHの存在下にTHF中で反応させて、化合物7Bを得ることができる（Langer P. et al., Syn.Lett. 2000; 6:844-846）。化合物7Bを前記に述べたようにm-CPBAで酸化すると、一般に化合物7Cが得られる。
反応経路9に示すように、化合物1Bを前記に述べたように1-アセトキシ-3-クロロアセトン（TCI Americaから市販、オレゴン州ポートランド）でアルキル化して、化合物9Aを得ることができる。9Aをナトリウムメトキシドと反応させると、通常は9Bが得られる。アルコール9Bと適宜なイソシアネートをCuClの存在下にDMF中で反応させて、化合物9Cを得ることができる（Hirschmann R., J.Org.Chem. 2000; 65:8307-8316）。
反応経路7および8のほかに、7Bを得るための他の合成法は、R7-Xの化合物（XはCl、Br、FまたはI）による9Bのアルキル化である。R7-Xの例には、周知の合成法によるハロゲン化アルキルが含まれる（反応経路10）。
反応経路11に示すように、メチルケトン11Aを多数の既知の臭素化反応によりα-ブロモメチルケトン11Bに変換できる（たとえばGrossert J.S. et al., Can.J.Chem. 1984; 62: 798）。たとえば、11Aを臭化ピリジニウム（PyrHBr3）で臭素化できる。11Bを適宜なメルカプタン（たとえばR7SH）と反応させ、続いてm-CPBAなどの試薬で酸化すると、一般に11Dが得られる。
12Cへの合成経路を反応経路12に示す。出発化合物12Aは、化合物7A（反応経路7）および化合物8A（反応経路8）の製造と同じ方法を用いて合成できる。次いで12Aと適宜なメルカプタン（たとえばR7SH）を、置換反応により反応させる。この反応は一般に塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で実施され、12Bが得られる。12Bをm-CPBAで酸化して12Cにする反応は、前記に従って実施できる。
α-アミノケトン13Dの合成経路を反応経路13に示す。NaN3を用い、既知の方法、たとえばKiyoaki K., et al., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1996; 6:2601-2606に記載の方法に従って、化合物12Aを化合物13Aに変換できる。13Aを、適宜なケトン類（R"C(O)R'）またはアルデヒド類（R"C(O)R'（すなわちR' = H））により、還元剤、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（NaBH(OAc)3）の存在下で還元アルキル化すると、第二級アミン13Bが得られる（Abdel-Magid A.F. et al., J.Org.Chem. 1996; 61:3849-3862）。同じ反応条件下で、13Bから第三級アミン13Cを得ることができる。13CをmCPBAで酸化すると、13Dが得られる。
化合物13Bを上記の反応経路14に概説したようにmCPBAで直接酸化して、化合物14Aにすることができる。
13Aと適宜な酸塩化物を周知の方法で反応させると、一般に15Aが得られる。mCPBAを用いる酸化により、通常は15Bが得られる。
反応経路15と同様に、13Bを適宜な酸塩化物（たとえばCl-C(O)-R8）と反応させて、16Aを得ることができる。次いで16Aをここに記載したと同様にmCPBAで酸化して、化合物16Bを得ることができる。
12Aとイミン（たとえばR8-C(O)-NH-C(O)-R7）を、塩基、たとえばNaHの存在下に、DMF中で、標準アルキル化法、たとえばMalinka W., Pol. J.Chem. 1995; 69:95-102に記載の方法により反応させると、通常は化合物17Aが得られる。17AをmCPBAで酸化すると、一般に17Bが得られる。
中間体18Cの合成を反応経路18に示す。化合物18Cを、1Bと同様に前記に概説した合成法に用いて、式Iの化合物（W = C-F）を得ることができる。ケトン18Aを既知の方法、たとえばStaudinger and Freudenberger, Chem.Ber. 1928; 61:1581に記載の方法で、18Bに変換できる。既知のフッ素化条件、たとえばGibson J.A. et al., Can.J.Chem. 1975; 53: 3044-3052に記載のものを用いて、化合物18Bから化合物18Cを合成できる。
7Bを製造するための別の合成経路を反応経路19に示す。化合物1Bをエポキシド19Aと反応させると、中間化合物19Bが得られる。これは、通常はアセトニトリル中で、触媒としてのフッ化テトラブチルアンモニウム・3水和物（(t-but)4N＋F−）を用いて形成される（Domenico et al.,Synthesis 1994; 34-36；およびKraynack and Pedersen JOC, 1993; 58(22); 6114-6117）。19BをDMSOおよび無水酢酸で酸化すると、通常は7Bが得られる（Schmidt et al., Synthesis 1987:896）。7Bを反応経路7に記載した方法によりさらに酸化すると、通常は7Cが得られる。同様に、化合物20A、20B、および20C（反応経路20）が、反応経路19に記載したものと同じ条件により形成される。
３．本発明の療法
本発明化合物を用いて、対象においてケモカイン関連障害を処置できる。本発明化合物、たとえばスルホン誘導体は、たとえば炎症性の疾患または状態、アテローム硬化症、再狭窄、ならびに自己免疫障害、たとえば関節炎および移植片拒絶反応の処置に有用な薬剤である。
本発明は、少なくとも一部は、対象においてケモカイン関連障害を処置する方法に関する。この方法は、対象に有効量の式IもしくはIIの化合物または式IもしくはIIの医薬的に許容できる塩を投与することを含む。
本発明化合物、たとえば式IまたはIIの化合物を単独で、または投与される他の本発明化合物または別の薬剤１種類以上と組み合わせて（前に、一緒に、または後に）、患者または対象（たとえばヒト）に投与できる。
好ましい態様において、疾患または状態は、リンパ球および／または単球の組織浸潤（組織における補充および／または蓄積を含む）に関連するものである：たとえば関節炎（たとえばリウマチ性関節炎）、炎症性腸疾患（たとえばクローン病、潰瘍性大腸炎）、多発硬化症、特発性肺線維症、および移植片拒絶反応（たとえば移植術に際して）：同種異系移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患を含む。さらに、アレルギー性過敏性障害、たとえば喘息およびアレルギー性鼻炎を含めた、好塩基球活性化および／または好酸球補充を特色とする疾患を、本発明により処置することができる。
式IまたはIIの化合物で処置できる他の疾患には、下記のものが含まれる：乾癬、慢性接触性皮膚炎、サルコイド症、皮膚筋炎、皮膚類天疱瘡および関連疾患（たとえば尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、および紅斑性天疱瘡）、腎炎、血管炎（たとえば壊死性、皮膚性および過敏性血管炎）、肝炎、糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、ならびに重症筋無力症。乾癬のほか、他の炎症性皮膚疾患、たとえば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹、および再潅流障害も処置できる。
他のケモカイン関連障害には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：特発性肺線維症、移植片拒絶反応、同種異系移植片拒絶反応、アレルギー性過敏性障害、乾癬、慢性接触性皮膚炎、サルコイド症、皮膚筋炎、皮膚類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、紅斑性天疱瘡、腎炎、血管炎：壊死性、皮膚性および過敏性血管炎を含む；肝炎、糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹、ならびに再潅流障害。これらの疾患は、本発明化合物のいずれか１種類または組合わせを用いて処置できる。
本発明はまた、CCR-2へのケモカインの結合を阻害するのに有効な量の本発明化合物、たとえば式IまたはIIの化合物を投与することにより、CCR-2へのケモカインの結合を阻害する方法に関する。１態様において、ケモカインはMCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、またはその組合わせである。他の態様においては、対象、たとえばヒト、たとえばケモカイン仲介障害を伴うヒトに受容体がある。
４．医薬組成物
本発明はまた、少なくとも一部は、有効量の１種類以上の式Iまたは式IIの化合物および医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物に関する。本発明化合物は、非経口、経口、局所、直腸用、吸入など、多様な投与経路で調製および投与できる。配合物は選択する投与経路に従って異なるであろう。一例は経口および非経口剤形である。たとえば本発明化合物は注射により、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与できる。本発明化合物を吸入により、たとえば鼻腔内に投与することもできる。さらに、本発明化合物を経皮投与することができる。以下の剤形は、有効成分として式IもしくはIIの化合物、および式IもしくはIIの化合物の対応する医薬的に許容できる塩を含むことができる。本発明化合物から医薬組成物を調製するために、医薬的に許容できるキャリヤーは固体または液体のいずれであってもよい。固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは１種類以上の物質であってよく、それらは希釈剤、着香剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル封入剤としても使用できる。
散剤の場合、キャリヤーは微細に分割した固体であり、これを微細に分割した有効成分と混合する。
錠剤の場合、必要な結合特性をもつキャリヤーと有効成分を適切な割合で混合し、目的とする形状およびサイズに圧縮することができる。
散剤および錠剤は、好ましくは5%または10%ないし約70%の有効化合物を含有する。適切なキャリヤーは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語”製剤”は、有効化合物と、カプセル剤を供給するためのキャリヤーとしての封入剤との配合物を含むものとする。この場合、他のキャリヤーを含むか、または含まない有効成分が、キャリヤーで囲まれ、こうしてそれと会合している。カシェ剤およびトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用できる。
坐剤を製造するためには、低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を、まず溶融し、撹拌などによりそれに有効成分を均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を適宜なサイズの型に注入し、放冷し、これにより凝固させる。
液状製剤には、液剤、懸濁剤、および乳剤、たとえば水溶液または水−ポリエチレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のためには、液体製剤を医薬的に許容できるキャリヤー、たとえばポリエチレングリコール水溶液中の液剤として配合できる。
経口用として適した水性液剤は、有効成分を水に溶解し、所望により適宜な着色剤、着香剤、安定剤および増粘剤を添加することにより調製できる。
経口用として適した水性懸濁剤は、微細に分割した有効成分を、水その他の適切なキャリヤーに、粘稠な物質、たとえば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他の周知の沈殿防止剤と共に分散させることにより調製できる。使用直前に経口投与用の液状製剤に変換するための固形製剤も含まれる。そのような液体剤形には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。これらの製剤は、有効成分のほかに、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような剤形の場合、製剤は、適量の有効成分を含有する単位用量に小分割される。単位剤形はパッケージ製剤であってもよく、パッケージは個別量の製剤、たとえばバイアルまたはアンプル内にパッケージされた錠剤、カプセル剤、および散剤を収容する。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはこれらが適宜な数でパッケージされた形であってもよい。
単位用量製剤中の有効成分の量は、個々の用途および有効成分の効力に従って、たとえば約0.1〜200mg、好ましくは約0.5〜100mg、または1%（w/w）〜95%（w/w）で変更または調整できる。組成物は所望により他の適合性療法薬をも含有できる。
炎症性疾患、炎症性疾患、アテローム硬化症、再狭窄、ならびに免疫障害、たとえば関節炎および移植片拒絶反応の処置のための薬剤としての療法用途において、本発明の療法に用いる化合物は１日約0.01〜約200mg／kgの初期量で投与できる。約0.01〜約50mg／kgの１日量が好ましい。しかし、投与量は患者の要件、処置すべき状態の重症度、および用いる化合物に応じて変更できる。個々の状況に適切な用量の決定は、当業者が容易になしうる範囲のものである。一般に、化合物の最適量より少ない量から処置を開始する。その後、その状況で最適効果に達するまで投与量を少量ずつ増加する。所望により、便宜上、１日量全体を分割してその日のうちに少量ずつ投与してもよい。
ある本発明化合物、たとえば式Iまたは式IIの化合物は、さらに医薬的に許容できる酸付加塩および／または塩基塩を形成することができる。これらの形態はすべて本発明の範囲に含まれる。
式Iまたは式IIの化合物の医薬的に許容できる無毒性の酸付加塩には、無機酸、たとえば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などから誘導される無毒性塩、ならびに有機酸、たとえば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、2-フェニル-置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジ酸、芳香族酸、および芳香族スルホン酸などから誘導される無毒性塩が含まれる。そのような塩類には、たとえば下記のものが含まれる：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩など。アミノ酸の塩類、たとえばアルギン酸塩など、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も考慮される（たとえばBerge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, J Pharma Sci., 1977:66:1を参照）。
塩基性化合物の酸付加塩は、常法により遊離塩基形を塩の調製に十分な量の目的酸と接触させることにより調製できる。遊離塩基形は、塩形と塩基を接触させ、遊離塩基を常法により単離することにより再生できる。遊離塩基形は、特定の物理的特性、たとえば極性溶媒中での溶解度において、それらの各塩形とある程度異なる可能性がある。
医薬的に許容できる無毒性塩基塩は、金属またはアミン、たとえばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンにより形成できる。カチオンとして用いられるそのような金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適切なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、およびプロカインである（Berge, 前掲, 1977を参照）。
酸性化合物の塩基付加塩は、常法により遊離酸形を塩の調製に十分な量の目的塩基と接触させることにより調製できる。遊離酸形は、塩形と酸を接触させ、遊離酸を常法により単離することにより再生できる。遊離酸形は、特定の物理的特性、たとえば極性溶媒中での溶解度において、それらの各塩形とある程度異なる可能性がある。
ある本発明化合物は、溶媒和していない形、および溶媒和した形（水和形を含む）で存在する可能性があり、これらは本発明の範囲に含まれるものとする。
ある本発明化合物は、１以上のキラル中心をもち、RまたはS立体配置で存在する可能性がある。本発明はすべての鏡像異性体およびエピマー形、ならびにその適宜な混合物を含む。
ある態様において、有効量は対象においてケモカイン関連障害を処置するのに有効である。ケモカイン関連障害の例には、下記のものが含まれる：アナフィラキシー、全身性壊死性血管炎、全身性紅斑性狼瘡、血清病症候群、乾癬、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、および他のアレルギー反応、ならびに心筋梗塞またはショック後の虚血後期間中に起きる再潅流障害、癌、アルツハイマー病、アルツハイマー病関連の認知（痴呆）症、ピック病、パーキンソン病、レーヴィ散在小体疾患、多発硬化症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、てんかん、およびヤコブ−クロイツフェルト病、卒中、外傷性脳傷害、外傷性脊髄損傷、脊髄挫傷、中枢および末梢神経系外傷、免疫性甲状腺炎、甲状腺機能亢進、Ｉ型糖尿病、インスリン関連糖尿病、アジソン病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、エイズ、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、自己免疫性凝固障害、重症筋無力症、多発硬化症、実験アレルギー性脳脊髄炎、天疱瘡その他の嚢胞症、リウマチ性心臓炎、グッドパスチャー症候群、心切開術後症候群、紅斑性狼瘡、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、角膜炎、耳下腺炎、多発性筋炎、強皮症、特発性肺線維症、移植片拒絶反応、同種異系移植片拒絶反応、アレルギー性過敏性障害、乾癬、慢性接触性皮膚炎、サルコイド症、皮膚筋炎、皮膚類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、紅斑性天疱瘡、腎炎、血管炎、肝炎、糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹、ならびに再潅流障害。有利な態様において、ケモカイン関連障害はアテローム硬化症またはリウマチ性関節炎である。
実施例
以下の実施例は限定ではなく、本発明化合物を製造するための好ましい方法を説明するものである。
実施例１
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン
工程Ａ：2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド
油として57%の収率で、[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-酢酸（Boschelli D.H., et al., USP No. 5,571,825）から下記の方法で製造された。(ジフェニル-メタンスルホニル)-酢酸（Carceller E. et al., J.Med.Chem., 1993; 36:2984-2997；0.50g, 1.7mmol）および3滴のN,N-ジメチルホルムアミドの、ジクロロメタン（5.0mL）中における懸濁液を、0℃に冷却し、注射器から滴加する塩化オキサリル（0.18mL, 0.26 g, 2.1 mmol）で処理した。混合物を0℃で1時間、次いで室温でさらに3時間、撹拌した。反応混合物を蒸発させると4.2g（100%）の粗製の酸塩化物中間体が得られた。この中間体（0.53g, 1.7mmol）の、ジクロロメタン（10.0mL）中における溶液を、塩酸N,O-ジメチルヒドロキシルアミン（0.20g, 2.1mmol）および1-メチルピペリジン（0.74mL, 0.60g, 6.1mmol）の、ジクロロメタン（10.0mL）中における混合物（添加中、0℃に保持）に滴加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温でさらに18時間、撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を150mLの酢酸エチルに溶解した。溶液を1.0N塩酸50mLずつで3回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50mLずつで2回、そしてブライン50mLで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（50%酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して、0.32g（56%）の生成物を得た；mp 136-137℃；MS（APCI-）および1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-プロパン-2-オン
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド（4.1g, 11.1mmol）の、無水テトラヒドロフラン75mL中における冷（0℃）溶液に、臭化メチルマグネシウム14.8mL（44.5mmol）を、反応温度が0℃に維持される速度で添加した。反応混合物を0℃で2時間、次いで室温でさらに18時間、撹拌した。過剰のグリニャール試薬を40mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で不活化した。混合物を200mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次いで酢酸エチル100mLずつで3回抽出した。有機層を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで濾液を蒸発させると油が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン中20%酢酸エチル）して、1.6g（44%）の無色の油を得た；1H NMR（ジュウテロクロロホルム）：δ 2.21（s,3H），3.09（s,2H），5.09（s,1H），7.26-7.31（s,8H）；ms：m/z 323（m-1）APCI-。
工程Ｃ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-プロパン-2-オン（1.6g, 4.9mmol）の、無水ジクロロメタン100mL中における溶液に、3-クロロ過安息香酸（3.4g, 19.7mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を200mLのジクロロメタンで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム100mLずつで3回、次いでブライン100mLで1回、洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、濾液を蒸発させると油が得られた。これをクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン中30%酢酸エチル）して、1.5g（83%）の白色固体を得た；mp 114-115℃；1H NMR（ジュウテロクロロホルム）：δ 2.34（s,3H），3.87（s,2H），5.29（s,1H），7.37-7.40（m,4H），7.56-7.59（m,4H）；ms：m/z 355（m-1）APCI-。
実施例２
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ブタン-2-オン
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-ブタン-2-オン
21%の収率で、2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド（実施例１，工程Ａ，2.1g, 5.6mmol）および臭化エチルマグネシウム7.5mL（22.4mmol）から、実施例１、工程Ｂに記載の方法で製造された；1H NMR（ジュウテロクロロホルム）：δ 1.02（t,J=7.3Hz,3H），2.50（q,J=7.4Hz,2H），3.06（s,2H），5.10（s,1H），7.23-7.30（m,8H）；ms：m/z 337（m-1）APCI-。
工程Ｂ：
86%の収率で、1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-ブタン-2-オン（0.34g, 0.99mmol）から、実施例１、工程Ｃに記載の方法で製造された；1H NMR（ジュウテロクロロホルム）：δ 1.05（t,J=7.1Hz,3H），2.59（q,J=7.1Hz,2H），3.83（s,2H），5.74（s,1H），7.32-7.38（m,4H），7.53-7.59（m,4H）；ms：m/z 369（m-1）APCI-。
実施例３
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-ブロモ-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン（実施例１，0.63g, 1.7mmol）の、酢酸10mLおよびジクロロメタン60mLの混合物中における溶液に、Grossert J.S. et al., Can.J.Chem., 1984; 62-798などに記載の方法により、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（0.62g, 1.9mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで蒸発させると油が得られた。この油を200mLの酢酸エチルに溶解し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液50mLずつで3回、次いでブライン50mLで洗浄した。有機層を分離、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで蒸発させると油が得られた。これをクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン中30%酢酸エチル）して、0.37g（48%）の白色固体を得た；mp 122-123℃；1H NMR（ジュウテロクロロホルム）：δ 4.03（s,2H），4.09（s,2H），5.64（s,1H），7.33-7.41（m,4H），7.51-7.58（m,4H）；ms：m/z 435（m-1）APCI-。
実施例４
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン
工程Ａ：3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン
文献法に従って製造したビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（Fukuda, Yakugaku Zasshi 1952; 72:1472、またはChem.Abstr., 1953; 8706, 1g, 3.71mmol）の、エタノール（15mL）中における混合物に、カリウムt-ブトキシド（417mg, 3.71mmol）を、氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（0.77mL, 7.42mmol）を滴加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中2%-12%酢酸エチル）により精製して、1.05g（75%）の目的生成物を白色固体として得た；mp 82-84℃；1H NMR（400MHz, CDCl3）：65%の水和形：δ 2.73（s,2H, -OH），3.87（s, 2H, CH2），5.54（s,1H, CH），7.32-7.35（m,8H, ArH）、および35%のケトン形：δ 3.34（s,2H, CH2），5.11（s,1H, CH），7.32-7.35（m,8H, ArH）；MS（APCI-）：m/z 378.0（M-H）；分析（Anal.）計算値：C16H11Cl2F3O1S1・0.75H2Oについて：C，48.93；H，3.21；S，8.16；F，14.51．実測値：C，48.97；H，3.13；S，8.06；F，14.32。
工程Ｂ：
工程Ａからの3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン（500mg, 1.32mmol）の、塩化メチレン（30mL）中における溶液に、mCPBA（683mg, 3.96mmol）を少量ずつ氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-15%酢酸エチル）により精製して、161mg（30%）の目的生成物を白色泡状物として得た；mp 60-62℃；1H NMR（400MHz, CDCl3）：93%の水和形：δ 3.26（s,2H, -OH），4.95（s,2H, CH2），5.91（s,1H, CH），7.40-7.58（m,8H, ArH）、および7%のケトン形：δ 4.16（s,2H, CH2），5.75（s,1H, CH），7.40-7.58（m,8H, ArH）；MS（APCI-）：m/z 410.0（M-H）；分析 計算値：C16H11Cl2F3O3S1・0.6H2Oについて：C，45.53；H，2.91；S，7.60；F，13.50．実測値：C，45.55；H，3.19；S，7.49；F，13.88。
実施例５
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フラン-2-イル-エタノン
工程Ａ：2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-フラン-2-イル-エタノン
[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（Fukuda, Yakugaku Zasshi 1952; 72: 1472, 1.3g, 4.8mmol）および2-ブロモ-1-フラン-2-イル-エタノン（Bennett G.A., Mullen G.B., Mitchell J.T., Jones W.E., Allen S.D., Kinsolving C.R., St.Georgiev V., Eur.J.Med.Chem., 1989; 24:579；1.0g, 5.3mmol）の、アセトニトリル15mL中における溶液を、氷中で冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（DBU；0.75mL, 0.76g, 5.0mmol）で徐々に処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を200mLのブラインに添加し、この新たな混合物を酢酸エチル75mLずつで4回抽出した。有機層を合わせてブライン200mLずつで2回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（50%酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して、1.0g（56%）の生成物を得た；mp 84-85℃；MS（APCI-），m/z 377；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-フラン-2-イル-エタノン（0.93g, 2.5mmol）の、氷酢酸10mL中における懸濁液を、1.5mL（13.2mmol）の30%過酸化水素水溶液で徐々に処理し、混合物を室温で45分間撹拌した。さらに20mLの酢酸を添加し、続いて1.5mL（13.2mmol）の新たな30%過酸化水素水溶液を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、少量ずつ、250mLの冷飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液に添加した。さらに100mLの水を添加し、混合物を1時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液100mLおよびメタノール20mLの溶液中で撹拌した。固体を再び濾過し、粗生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中25%ヘキサンで溶離）により精製して、0.76g（76%）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料はmp 138-139℃をもっていた；MS（APCI-），m/z 409；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例６
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ペンツ-3-イン-2-オン
工程Ａ：
Weinrebアミド（実施例１，工程Ａ，1.0g, 2.7mmol）の、乾燥THF（10mL）中における撹拌溶液に、窒素下に0℃で、臭化1-プロピニルマグネシウム（THF中0.5M, 16mL, 0.1 mol）を10分間かけて添加した。次いで徐々に室温に高めながら一夜撹拌し、18時間後に混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると油が得られた。これをさらに精製せずに使用した。
工程Ｂ：
実施例６の工程Ａで得たスルフィド（0.3g, 8.5mmol）の、乾燥塩化メチレン（10mL）中における撹拌溶液に、窒素下に0℃で、m-CPBA（0.44g, 2.6mmol）を添加し、混合物を加温せずに2時間撹拌した。次いでこれを減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および減圧濃縮すると油が得られた。これをシリカ上で10%-20%酢酸エチル−ヘキサンにより精製して、0.150g（46%）の1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ペンツ-3-イン-2-オンを無色の油として得た；分析 計算値：C18H14Cl2O3S1について：C，56.70；H，3.70；S，8.41．実測値：C，56.74；H，4.02；S，8.23；1H NMR（400MHz, CDCl3）：δ 2.1（s,3H），4.0（s,2H），5.8（s,1H），7.4（d,4H,J=8.6Hz），7.55（d,4H,J=8.6Hz）。
実施例７
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン
工程Ａ：3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-フルオロ-2-プロパノール
Fukuda, Yakugaku Zasshi 1952; 72:1472；Chem.Abstr., 1953; 8706に従って製造したビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（1g, 3.71mmol）の、エタノール（15mL）中における混合物に、カリウムt-ブトキシド（416mg, 3.71mmol）を、氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで1-クロロ-4-フルオロ-2-プロパノール（417mg, 3.71mmol）を滴加した。得られた混合物を2時間、加熱還流した。TLC分析は反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-20%酢酸エチル）により精製して、1.2g（94%）の目的生成物をシロップとして得た；
工程Ｂ：3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン
工程Ａで製造した3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-フルオロ-2-プロパノール（0.96g, 2.78mmol）の、塩化メチレン（50mL）中における混合物に、二クロム酸ピリジニウム（2.1g, 5.56mmol）を添加した。混合物を3時間、加熱還流した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-20%酢酸エチル）により精製して、420mg（44%）の目的生成物をシロップとして得た；
分析 計算値：C16H13Cl2F1O1S1について：C，55.99；H，3.82；S，9.34；F，5.53．実測値：C，56.16；H，3.47；S，9.50；F，5.92。
工程Ｃ：3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン
工程Ｂで製造した3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン（360mg, 1.05mmol）の、塩化メチレン（30mL）中における混合物に、mCPBA（543mg, 3.15mmol）を少量ずつ氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-25%酢酸エチル）により精製して、265mg（67%）の目的生成物を白色泡状物として得た；
分析 計算値：C16H13Cl2F1O3S1について：C，51.21；H，3.49；S，8.54．実測値：C，51.44；H，3.48；S，8.31。
実施例８
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オン
工程Ａ：2-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-酪酸エチルエステル
4,4-ジフルオロ-3-オキソ-酪酸エチルエステル（3g, 18.6mmol）および炭酸カルシウム（2.17g, 21.7mmol）の、メタノール（50mL）中における混合物に、臭素（0.93mL, 18.06mmol）を氷浴内で滴加した。添加後、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られ、これをジエチルエーテルで3回、摩砕処理した。ジエチルエーテルを合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、4.4g（100%）の粗生成物をシロップとして得た；MS（APCI-）：m/z 245.0（M-H）。この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程Ｂ：2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-酪酸エチルエステル
ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（Fukuda, Yakugaku Zasshi 1952; 72:1472、またはChem.Abstr., 1953; 8706）（3g, 11.1mmol）の、乾燥THF（50mL）中における混合物に、トリエチルアミン（2.3mL, 16.7mmol）を、氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで工程Ａで製造した粗製2-ブロモ-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-酪酸エチルエステル（4.4g）の、乾燥THF（5mL）中における溶液を滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-20%酢酸エチル）により精製して、1.49g（16%）の目的生成物をシロップとして得た；MS（APCI-）：m/z 431.0（M-H）；分析 計算値：C19H16Cl2F2O3S1について：C，52.67；H，3.72；S，7.40．実測値：C，52.74；H，3.35；S，7.34。
工程Ｃ：3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オン
工程Ｂで製造した2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-4,4-ジフルオロ-3-オキソ-酪酸エチルエステル（1.2g, 2.78mmol）の、DMF（6mL）中における溶液に、濃塩酸（3mL）を添加した。混合物を100℃に3時間加熱した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水で3回、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-10%酢酸エチル）により精製して、572mg（57%）の目的生成物をシロップとして得た；
分析 計算値：C16H12Cl2F2O1S1・0.1H2Oについて：C，52.93；H，3.39；S，8.83．実測値：C，52.68；H，3.16；S，8.74。
工程Ｄ：3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オン
工程Ｃからの3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オン（540mg, 1.5mmol）の、塩化メチレン（40mL）中における混合物に、mCPBA（777mg, 4.5mmol）を少量ずつ氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-25%酢酸エチル）により精製して、312mg（53%）の目的生成物をシロップとして得た；1H NMR（400MHz, CDCl3）：37%の水和形：δ 3.26（s,2H, CH2），4.64（s,2H, -OH），5.50（t,J=55.1Hz,1H, CHF2），5.93（s,1H, CH），7.38-7.58（m,8H, ArH）、および63%のケトン形：δ 4.15（s,2H, CH2），5.67（s,1H, CH），5.88（t,J=53.3Hz,1H, CHF2），7.38-7.58（m,8H, ArH）；MS（APCI-）：m/z 391.0（M-H）；分析 計算値：C16H12Cl2F2O3S1について：C，48.87；H，3.08；F，9.66；S，8.15．実測値：C，48.60；H，3.23；F，9.48；S，7.91。
実施例９
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-フェニル-プロパン-2-オール
ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（Fukuda, Yakugaku Zasshi 1952; 72:1472；5.0g, 1.2mmol）の、アセトニトリル20mL中における混合物に、臭化テトラブチルアンモニウム・3水和物（0.49g, 1.6mmol）を添加した。反応混合物を50℃に5分間加熱し、次いで反応混合物を室温に冷却した。2-ベンジル-オキシラン（2.1g, 15.5mmol）の、アセトニトリル20mL中における溶液を、反応混合物に添加し、次いでこの最終混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を蒸発させると油が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離）により精製して、4.9g（79%）の生成物を淡緑色の油として得た；MS（APCI-），m/z 401（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-フェニル-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-フェニル-プロパン-2-オール（3.1g, 8.6mmol）の懸濁液に、23mLのジメチルスルホキシド、10粒のモレキュラーシーブ、続いて15mLの無水酢酸を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで1500mLの水に注入した。生じた黄色沈殿を30分間、摩砕処理した。混合物を濾過し、乾燥させると固体が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中50%ジクロロメタンで溶離）により精製して、1.7g（57%）の生成物を黄色の油として得た；MS（APCI-），m/z 399（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｃ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニル-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-フェニル-プロパン-2-オン（0.45g, 1.1mmol）の、ジクロロメタン25mL中における溶液に、3-クロロペルオキシ安息香酸（0.78g, 4.4mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでジクロロメタンで100mLに希釈した。有機溶液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL，3回）、続いてブライン50mLで洗浄した。有機層を分離、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、次いで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンで溶離）により精製して、0.30g（62%）の生成物を白色固体として得た；mp 54-56℃；MS（APCI-），m/z 431（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１０
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オール
ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（5.0g, 18.6mmol）および2-フェノキシメチル-オキシラン（2.3g, 15.5mmol）から、実施例９の工程Ａに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離）により精製して、5.5g（70%）の生成物を緑色の油として得た；MS（APCI-），m/z 417（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オール（1.1g, 2.6mmol）から、実施例９の工程Ｂの記載と同様にして製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中50%ジクロロメタンで溶離）により精製して、0.69g（64%）の生成物を白色固体として得た；mp 104-105℃；MS（APCI-），m/z 415（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｃ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オン（0.61g, 1.5mmol）から、実施例９の工程Ｃの記載と同様にして製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンで溶離）により精製して、0.32g（48%）の生成物を白色固体として得た；mp 110-112℃；MS（APCI-），m/z 447（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１１
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-2-オール
ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（5.0g, 18.6mmol）および2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-オキシラン（2.8g, 15.5mmol）から、実施例９の工程Ａに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離）により精製して、5.6g（80%）の生成物を黄色固体として得た；mp 89-91℃；MS（APCI-），m/z 447（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-2-オール（4.8g, 10.7mmol）から、実施例９の工程Ｂに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中70%ジクロロメタンで溶離）により精製して、3.4g（71%）の生成物を白色固体として得た；mp 104-105℃；MS（APCI-），m/z 445（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｃ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-2-オン（3.3g, 7.3mmol）から、実施例９の工程Ｃに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンで溶離）により精製して、2.5g（71%）の生成物を白色固体として得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料は116-117℃のmpを有していた；MS（APCI-），m/z 477（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１２
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロパン-2-オール
ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（5.0g, 18.6mmol）および2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-オキシラン（2.9g, 15.5mmol）から、実施例９の工程Ａに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中80%ジクロロメタンで溶離）により精製して、5.3g（76%）の生成物を油として得た；MS（APCI-），m/z 451（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロパン-2-オール（5.1g, 11.2mmol）から、実施例９の工程Ｂに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中50%ジクロロメタンで溶離）により精製して、3.4g（68%）の生成物を白色固体として得た；mp 109-110℃；MS（APCI-），m/z 449（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｃ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン（3.0g, 6.7mmol）から、実施例９の工程Ｃに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中80%ジクロロメタンで溶離）により精製して、2.1g（66%）の生成物を白色固体として得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料は105-107℃のmpを有していた；MS（APCI-），m/z 481（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１３
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロパン-2-オール
ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（2.4g, 9.0mmol）および2-(2,4-ジフルオロ-フェノキシメチル)-オキシラン（2.0g, 10.7mmol）から、実施例９の工程Ａに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中70%ジクロロメタンで溶離）により精製して、3.3g（81%）の生成物を油として得た；MS（APCI-），m/z 453（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロパン-2-オール（3.2g, 7.0mmol）から、実施例９の工程Ｂに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中50%ジクロロメタンで溶離）により精製して、2.0g（62%）の生成物を黄色固体として得た；mp 76-78℃；MS（APCI-），m/z 451（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｃ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン（1.8g, 4.0mmol）から、実施例９の工程Ｃに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離）により精製して、0.74g（38%）の生成物を灰白色固体として得た。mp 54-56℃；MS（APCI-），m/z 483（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１４
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オール
ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（2.0g, 7.4mmol）および2-メトキシメチル-オキシラン（0.55g, 6.2mmol）から、実施例９の工程Ａに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離）により精製して、1.7g（66%）の生成物を緑色の油として得た；MS（APCI-），m/z 355（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)- メタンスルホニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オール
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オール（0.50g, 1.4mmol）から、実施例９の工程Ｃに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中40%酢酸エチルで溶離）により精製して、0.51g（94%）の生成物を白色固体として得た；mp 124-125℃；MS（APCI-），m/z 387（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｃ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)- メタンスルホニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オール（0.80g, 2.1mmol）の、ジクロロメタン20mL中における溶液に、モレキュラーシーブ（NMO, 4Å）、4-メチルモルホリン4-オキシド（0.42g, 3.1mmol）、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（TPAP, 0.14g, 0.41mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで混合物をセライト濾過助材で濾過した。濾液を蒸発させると残留物が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル；ヘキサン中40%酢酸エチル）して、0.12g（14%）の生成物を粘稠な白色固体として得た； MS（APCI-），m/z 385（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１５
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-ペンツ-3-エン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド（4.2g, 11.3mmol）および臭化アリルマグネシウム45mL（ジエチルエーテル中1M）（45mmol）から、実施例１、工程Ｂに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離）により精製して、1.5g（37%）の生成物を黄色の油として得た；MS（APCI-），m/z 349（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ペンツ-3-エン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-ペンツ-3-エン-2-オン（1.1g, 3.2mmol）から、実施例９の工程Ｃに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタンで溶離）により精製して、0.79g（64%）の生成物を白色固体として得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料は114-116℃のmpを有していた；MS（APCI-），m/z 381（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１６
工程Ａ：2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エタノン
ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（3.9g, 14.6mmol）および2-ブロモアセチル-1-メチルイミダゾール臭化水素酸塩（Koike Hiroki et al., WO 99/35130およびH.McKennis et al., JOC 1963; 28:383, 16.1mmol，不特定量のピリジン臭化水素酸塩を含有）から、実施例１７の表題化合物5-(2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-アセチル)-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド（PD 0337179）の形成について記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中30%酢酸エチルで溶離）により精製して、4.6g（80%）の生成物を黄緑色の油として得た；MS（APCI-），m/z 389（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エタノン
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エタノン（3.9g, 10mmol）から、実施例９の工程Ｃに記載したものと同じ方法で製造した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中50%酢酸エチル、続いてヘキサン中70%酢酸エチルで溶離）により精製して、2.8g（67%）の生成物を白色固体として得た。mp 160-161℃；MS（APCI-），m/z 421（m-1）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１７
5-(2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-アセチル)-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド
ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（Fukuda, Yakugaku Zasshi 1952; 72:1472；1.2g, 4.5mmol）および5-(2-ブロモ-アセチル)-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド（Oxford A.W., Bradshaw J., and Coates I.H., USP 4,316,907；1.4g, 5.1mmol）の、アセトニトリル20mL中における溶液を、氷中で冷却し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン（DBU；0.75mL, 0.76g, 5.0mmol）で徐々に処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を300mLのブラインに添加し、この新たな混合物を酢酸エチル100mLずつで4回抽出した。有機層を合わせてブライン250mLずつで2回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル／ヘキサン、続いて2:1 酢酸エチル／ヘキサン＋1%メタノールで溶離）により精製して、1.1g（52%）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料はmp 150-151℃をもっていた；MS（APCI-），m/z 464；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１８
5-(2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-アセチル)-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド
5-(2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-アセチル)-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド（0.90g, 1.9mmol）の、ジクロロメタン40mL中における溶液を、氷中で冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸（70%のもの2.0g, 8.1mmol）少量ずつで処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をさらに150mLの新た（fresh）なジクロロメタンで希釈し、この新たな混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液150mLで1回、5%炭酸水素カリウム水溶液200mLずつで4回、そしてブライン200mLで１回、洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（2:1 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して、0.80g（83%）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料はmp 192-194℃をもっていた；MS（APCI-），m/z 496；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例１９
工程Ａ：2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-チオフェン-2-イル-エタノン
81%の収率で、ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオールおよび2-ブロモ-1-チオフェン-2-イル-エタノン（Bagli J.F., Ferdinandi E., Can.J.Chem., 1975; 53:2598）から、実施例１７に記載の方法で製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（1:1 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製した。ヘキサンから再結晶した試料はmp 93-94℃をもっていた；MS（APCI-），m/z 393；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-チオフェン-2-イル-エタノン
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-チオフェン-2-イル-エタノン（2.0g, 5.1mmol）の、氷酢酸20mL中における懸濁液を、3.0mL（26.4mmol）の30%過酸化水素水溶液で徐々に処理し、混合物を室温で2時間撹拌した。さらに10mLの酢酸を添加し、続いて3.0mL（26.4mmol）の新たな30%過酸化水素水溶液を添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌し、少量ずつ、500mLの冷飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液に添加した。この新たな混合物を酢酸エチル150mLずつで4回抽出した。有機層を合わせて300mLのブラインで1回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液300mLずつで4回、そして再びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（1:3 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して、1.5g（68%）の生成物を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料はmp 150-151℃をもっていた；MS（APCI-），m/z 425；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例２０
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン
油として65%の収率で、ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオールおよび1-ブロモ-3,3-ジメチル-ブタン-2-オンから、実施例１７に記載の方法で製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（5:95 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製した；MS（APCI-），m/z 367；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン（2.2g, 6.0mmol）の、ジクロロメタン40mL中における溶液を、氷中で冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸（70%のもの4.5g, 18.3mmol）少量ずつで処理し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、不溶性物質をろうと上で数回、新たなジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせてさらに150mLの新たなジクロロメタンで希釈した。この新たな溶液を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液150mLで1回、5%炭酸水素カリウム水溶液200mLずつで4回、ブライン200mLで１回、洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）および蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（1:9 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製して、2.0g（83%）の生成物を得た；mp 128-130℃；MS（APCI-），m/z 399；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例２１
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-4-フェニル-ブタン-2-オン
油として52%の収率で、ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオールおよび1-ブロモ-4-フェニル-ブタン-2-オン（Moinet C., Sackur C., and Thurieau C., WO 0107424）から、実施例１７に記載の方法で製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（1:9 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製した；MS（APCI-），m/z 415；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-フェニル-ブタン-2-オン
83%の収率で、1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-4-フェニル-ブタン-2-オンおよび3-クロロペルオキシ安息香酸から、実施例２０に記載の方法で製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（15:85 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料はmp 106-107℃をもっていた；MS（APCI-），m/z 447；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例２２
4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-オキソ-酪酸メチルエステル
工程Ａ：4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-オキソ-酪酸メチルエステル
参考文献１に従って製造したビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（500mg, 1.86mmol）の、乾燥THF（20mL）中における混合物に、トリエチルアミン（0.39mL, 2.75mmol）を、氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで4-クロロ-3-オキソ-酪酸メチルエステル（0.22mL, 1.86mmol）を滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-15%酢酸エチル）により精製して、640mg（90%）の目的生成物を無色シロップとして得た；
分析 計算値：C18H16Cl2O3S1・0.1CH2Cl2について：C，55.49；H，4.17；Cl，19.91；S，8.18．実測値：C，55.50；H，4.16；Cl，19.62；S，8.12。
工程Ｂ：4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-オキソ-酪酸メチルエステル
工程Ａから製造した4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-オキソ-酪酸メチルエステル（550mg, 1.43mmol）の、塩化メチレン（20mL）中における溶液に、mCPBA（743mg, 4.3mmol）を少量ずつ氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-18%酢酸エチル）により精製して、300mg（50%）の目的生成物を白色泡状物として得た；
分析 計算値：C18H16Cl2O5S1について：C，52.06；H，3.88；S，7.72．実測値：C，52.22；H，3.96；S，7.36。
実施例２３
4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-N-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド
工程Ａ：4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド
参考文献１に従って製造したビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（500mg, 1.86mmol）の、乾燥THF（20mL）中における混合物に、トリエチルアミン（0.39mL, 2.75mmol）を、氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで2',4-ジクロロアセトアセトアニリド（460mg, 1.86mmol）を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-15%酢酸エチル）により精製して、822mg（92%）の目的生成物を無色シロップとして得た；
分析 計算値：C23H18Cl3N1O2S1について：C，57.69；H，3.79；N，2.93；S，6.70．実測値：C，58.07；H，4.17；N，2.70；S，6.42。
工程Ｂ：4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-N-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド
工程Ａから製造した4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド（720mg, 1.5mmol）の、塩化メチレン（30mL）中における溶液に、mCPBA（780mg, 4.5mmol）を少量ずつ氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-20%酢酸エチル）により精製して、320mg（42%）の目的生成物を黄色固体として得た；
分析 計算値：C23H18Cl3N1O4S1・0.2Et2Oについて：C，54.38；H，3.84；N，2.66．実測値：C，54.63；H，3.73；N，2.57。
実施例２４
4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ブタン-2-オン
工程Ａ：4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-ブタン-2-オン
参考文献（Fukuda, Yakugaku Zasshi 1952; 72:1472；Chem.Abstr., 1953; 8706）に従って製造したビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（500mg, 1.86mmol）の、エタノール（20mL）中における混合物に、カリウムt-ブトキシド（208mg, 1.86mmol）を、氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いでメチルビニルケトン（0.31mL, 3.72mmol）を滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-15%酢酸エチル）により精製して、510mg（81%）の目的生成物を無色シロップとして得た；
分析 計算値：C17H16Cl2O1S1について：C，60.18；H，4.75；S，9.45．実測値：C，60.06；H，4.63；S，9.35。
工程Ｂ：4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ブタン-2-オン
工程Ａから製造した4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-ブタン-2-オン（400mg, 1.18mmol）の、塩化メチレン（20mL）中における溶液に、mCPBA（611mg, 3.54mmol）を少量ずつ氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中5%-35%酢酸エチル）により精製して、320mg（73%）の目的生成物を白色固体として得た；
分析 計算値：C17H16Cl2O3S1について：C，54.99；H，4.34；S，8.64．実測値：C，54.97；H，4.26；S，8.66。
実施例２５
酢酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル
工程Ａ：酢酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-2-オキソ-プロピルエステル
参考文献（Fukuda, Yakugaku Zasshi 1952; 72:1472；Chem.Abstr., 1953; 8706）に従って製造したビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（2g, 7.43mmol）の、乾燥THF（30mL）中における混合物に、トリエチルアミン（1.03mL, 7.43mmol）を、氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで1-アセトキシ-3-クロロアセトン（1.12g, 7.43mmol）を滴加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-10%酢酸エチル）により精製して、2.65g（93%）の目的生成物を無色シロップとして得た；
分析 計算値：C18H16Cl2O3S1について：C，56.41；H，4.21；S，8.37．実測値：C，56.19；H，4.12；S，8.08。
工程Ｂ：酢酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル
工程Ａから製造した酢酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-2-オキソ-プロピルエステル（327mg, 0.85mmol）の、塩化メチレン（20mL）中における溶液に、mCPBA（442mg, 2.56mmol）を少量ずつ氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-25%酢酸エチル）により精製して、255mg（72%）の目的生成物を白色泡状物として得た；
分析 計算値：C18H16Cl2O5S1について：C，52.06；H，3.88；S，7.72．実測値：C，52.31；H，3.91；S，7.75。
実施例２６
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-2-オン
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-4,4,4-トリフルオロ-2-ブタノール
参考文献（Fukuda, Yakugaku Zasshi 1952; 72:1472；Chem.Abstr., 1953; 8706）に従って製造したビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオール（3g, 11.1mmol）の、アセトニトリル（50mL）中における混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（THF中の1.0M溶液, 0.93mL, 0.93mmol）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を45℃で5分間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた混合物に1,1,1-トリフルオロ-3,4-エポキシブタン（1.2g, 9.3mmol）を添加した。混合物を室温で1日間撹拌し、酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-15%酢酸エチル）により精製して、2.79g（76%）の目的生成物をシロップとして得た；
工程Ｂ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-2-オン
工程Ａから製造した1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-4,4,4-トリフルオロ-2-ブタノール（1.0g, 2.53mmol）の、塩化メチレン（50mL）中における混合物に、二クロム酸ピリジニウム（2.85g, 7.59mmol）を添加した。混合物を3時間、加熱還流した。TLCは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-8%酢酸エチル）により精製して、400mg（40%）の目的生成物を白色泡状物として得た；
分析 計算値：C17H13Cl2F3O1S1について：C，51.92；H，3.33；S，8.15．実測値：C，51.59；H，3.05；S，7.80。
工程Ｃ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-2-オン
工程Ｂから製造した1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-4,4,4-トリフルオロ-2-ブタノール（358mg, 0.91mmol）の、塩化メチレン（20mL）中における溶液に、mCPBA（471mg, 2.73mmol）を少量ずつ氷浴内で窒素雰囲気下に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中2%-20%酢酸エチル）により精製して、260mg（67%）の目的生成物を白色泡状物として得た；
分析 計算値：C17H13Cl2F3O3S1について：C，48.02；H，3.08；Cl，16.67；S，7.54．実測値：C，48.15；H，2.99；Cl，16.34；S，7.55。
実施例２７
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニルメタンスルホニル-プロパン-2-オン
工程Ａ：1-ベンジルスルファニル-3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-ブロモ-プロパン-2-オン（実施例３，2.24g, 5.14mmol）の、乾燥THF（30mL）中における溶液（氷浴内で冷却）に、トリエチルアミン（0.788mL, 5.65mmol）、続いてフェニル-メタンチオール（0.603mL, 5.14 mmol）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を30分間撹拌し、次いでEtOAcで希釈した。混合物を順にHCl溶液（1N）、NaHCO3水溶液（飽和）、およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中5%-20%酢酸エチル）により精製し、EtOAc／ヘキサンから結晶化して、1.60g（65%）の目的生成物を白色結晶として得た；MS（APCI-）：m/z 477.0（M-H）；mp 108-110℃。
工程Ｂ：
工程Ａから製造した1-ベンジルスルファニル-3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン（488mg, 1.02mmol）の、塩化メチレン（20mL）中における溶液（氷浴内で冷却）に、mCPBA（502mg, 2.04mmol）を少量ずつ添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCおよびMSは反応が完了したことを示した。混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮すると残留物が得られた。これをクロマトグラフィー（ヘキサン中10%-25%酢酸エチル）により精製して、230mg（44%）の目的生成物を白色泡状物として得た；mp 72-90℃；MS（APCI-）：m/z 509.0（M-H）。
実施例２８
3-[ビス(4-フルオロ-フェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール
工程Ａ：ビス(4-フルオロ-フェニル)メタンチオール
ローソン試薬（Lawesson's reagent）（2.3g, 5.5mmol）の、DMF（50mL）中におけるスラリーに、窒素雰囲気下で4,4'-ジフルオロベンヒドロール（2.2g, 10mmol）を添加した。得られた混合物を透明になるまで撹拌し、次いで還流するまで加温し、4時間還流した。冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:10）により精製して、1.32g（56%）の表題化合物を透明な油として得た。
工程Ｂ：3-[ビス(4-フルオロ-フェニル)メチルスルファニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール
工程Ａからのチオール（1.2g, 5.0mmol）の、ジクロロメタン（20mL）中における溶液に、窒素雰囲気下に氷浴内で冷却しながら、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（0.55mL, 5.4mmol）、続いてトリエチルアミン（0.75mL, 5.4mmol）を滴加した。得られた混合物を1時間撹拌し、室温に高め、16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、次いで2N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、1.6g（91%）の淡褐色の油を得た。
工程Ｃ：前記スルフィド（1.6g, 4.5mmol）の、氷酢酸（7.0mL）中における溶液に、30%過酸化水素溶液（4mL）を徐々に添加した。得られた混合物を6時間撹拌し、水（75mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、0.51g（29%）の表題生成物および、0.68g（40%）のスルフィニル類似体を得た。
実施例２９
3-[ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール
工程Ａ：ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)メタノール
エーテル（60mL）中のマグネシウム削片（0.93g, 38mmol）に、窒素雰囲気下で4-ブロモベンゾトリフルオリド（0.5g, 2mmol）を激しく撹拌しながら添加し、数滴のヨードメタンを添加して反応を開始した。反応開始後、反応が維持される速度で4-ブロモベンゾトリフルオリド（4.5g, 20mmol）を45分間かけて徐々に添加した。添加終了後、得られた混合物を2時間撹拌し、次いでα,α,α-トリフルオロトルエン（3.5g, 20mmol）を滴加した。反応混合物を1時間撹拌し、2N HClで慎重に反応停止し、エーテル（100mL）で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:20）により精製して、4.6g（49%）の白色固体を得た。
工程Ｂ：クロロ-ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)メタン
ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)メタノール（4.5g, 14mmol）の、トルエン（15mL）中における溶液に、窒素雰囲気下で塩化チオニル（1.6mL, 22mmol）を添加した。得られた混合物を2時間還流し、次いで減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:20）により精製して、4.1g（87%）の淡黄色の油を得た。
工程Ｃ：クロロ-ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)メタンチオール
前記クロリド（4.0g, 12mmol）の、エタノール（20mL）中における溶液に、チオ尿素（1.6g, 12mmol）を添加した。得られた混合物を還流するまで加温し、2時間還流し、わずかに冷却し、H2O中の50% NaOH（1.5g, 19mmol）（4mL）を添加した。さらに2時間還流した後、反応混合物を2N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせてH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、3.3g（82%）の淡黄色の油を得た。
工程Ｄ：3-[ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)メチルスルファニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール
前記チオール（3.0g, 8.9mmol）の、ジクロロメタン（25mL）中における溶液に、窒素雰囲気下に氷浴内で冷却しながら、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（1.0mL, 9.1mmol）、続いてトリエチルアミン（1.3mL, 9.3mmol）を滴加した。得られた混合物を1時間撹拌し、室温に高め、16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、次いで2N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、1.6g（91%）の透明な油を得た。これを放置すると凝固した。
工程Ｅ：前記スルフィド（2.5g, 5.6mmol）の、氷酢酸（7.0mL）中における溶液に、30%過酸化水素溶液（4mL）を徐々に添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、水（75mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、1.6g（57%）の表題生成物を得た。
実施例３０
3-[(4-クロロ-フェニル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール
工程Ａ：(4-クロロ-フェニル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)メタノール
3,4-ジクロロベンズアルデヒド（5.3g, 30mmol）の、乾燥エーテル（50mL）中における溶液に、窒素雰囲気下に氷浴内で冷却しながら、エーテル中における4-クロロフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液（33mL, 33mmol）を滴加した。得られた混合物を0.5時間撹拌し、室温に高め、2時間撹拌し、還流するまで加温し、2時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を2N HClの慎重な添加により反応停止し、エーテル（100mL）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、5.3gの白色固体を得た。
工程Ｂ：1,2-ジクロロ-4-[クロロ(4-クロロフェニル)メチル]ベンゼン
(4-クロロ-フェニル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)メタノール（5.5g, 18mmol）の、トルエン（40mL）中における溶液に、窒素雰囲気下で塩化チオニル（2.7mL, 37mmol）を添加した。得られた混合物を6時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:20）により精製して、3.5g（61%）の淡黄色の油を得た。
工程Ｃ：クロロ-ビス(4-トリフルオロメチル-フェニル)メタンチオール
前記クロリド（3.0g, 10mmol）の、エタノール（20mL）中における溶液に、チオ尿素（0.78g, 10mmol）を添加した。得られた混合物を還流するまで加温し、2時間還流し、わずかに冷却し、H2O中の50% NaOH（1.0g, 13mmol）（4mL）を添加した。さらに2時間還流した後、反応混合物を2N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせてH2Oおよびブラインで洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、1.43g（47%）の淡黄色の油を得た。
工程Ｄ：3-[(4-クロロ-フェニル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)メチルスルファニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール
前記チオール（1.4g, 4.5mmol）の、乾燥THF（15mL）中における溶液に、窒素雰囲気下に氷浴内で冷却しながら、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（0.50mL, 4.8mmol）、続いてトリエチルアミン（0.60mL, 4.9mmol）を滴加した。得られた混合物を1時間撹拌し、室温に高め、16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、次いで2N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、1.48g（79%）の透明な油を得た。
工程Ｅ：前記スルフィド（1.5g, 3.5mmol）の、氷酢酸（7.0mL）中における溶液に、30%過酸化水素溶液（3mL）を徐々に添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、水（75mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、0.84g（54%）の表題生成物を得た。
実施例３１
3-[ビフェン-4-イル-(4-クロロフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール
工程Ａ：ビフェニル-4-イル-(4-クロロフェニル)メタノール
4-ビフェニルカルボキシアルデヒド（5.5g, 30mmol）の、乾燥エーテル（50mL）中における溶液に、窒素雰囲気下に氷浴内で冷却しながら、エーテル中における4-クロロフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液（33mL, 33mmol）を滴加した。得られた混合物を0.5時間撹拌し、室温に高め、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を2N HClの慎重な添加により反応停止し、エーテル（100mL）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、7.9g（90%）の白色固体を得た。
工程Ｂ：4-[クロロ(4-クロロフェニル)メチル]ビフェニル
ビフェニル-4-イル-(4-クロロフェニル)メタノール（4.0g, 14mmol）の、トルエン（30mL）中における溶液に、窒素雰囲気下で塩化チオニル（1.5mL, 21mmol）を添加した。得られた混合物を還流するまで加温し、1時間還流し、冷却し、次いで減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:20）により精製して、2.5g（59%）の淡白色固体を得た。1H NMR CDCl3 δ 6.14（s,1H），7.30-7.587（m,13H）；MS 311（M-1）。
工程Ｃ：ビフェン-4-イル-(4-クロロフェニル)メタンチオール
前記クロリド（2.5g, 8.0mmol）の、エタノール（20mL）中における溶液に、チオ尿素（0.61g, 8.0mmol）を添加した。得られた混合物を還流するまで加温し、2時間還流し、わずかに冷却し、H2O中の50% NaOH（1.5g, 19mmol）（4mL）を添加した。さらに2時間還流した後、反応混合物を2N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせてH2Oおよびブラインで洗浄し、次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、2.08g（47%）の白色固体を得た。1H NMR CDCl3 δ 2.74（m,1H），5.29（s,1H），7.31-7.58（m,13H）；MS 308（M-1）。
工程Ｄ：3-[ビフェン-4-イル-(4-クロロ-フェニル)メチルスルファニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール
前記チオール（1.5g, 4.8mmol）の、ジクロロメタン（20mL）中における溶液に、窒素雰囲気下に氷浴内で冷却しながら、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（0.60mL, 5.8mmol）、続いてトリエチルアミン（0.80mL, 5.7mmol）を滴加した。得られた混合物を1時間撹拌し、室温に高め、16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、次いで2N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、1.11g（53%）の透明な油を得た。
工程Ｅ：前記スルフィド（1.0g, 3.5mmol）の、氷酢酸（7.0mL）中における溶液に、30%過酸化水素溶液（3mL）を徐々に添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、水（75mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、0.86g（80%）の表題生成物を得た。
実施例３２
3-[(4-クロロ-フェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオールおよび3-[(4-クロロ-フェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン
工程Ａ：(4-クロロ-フェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタノール
4-イソブチルベンズアルデヒド（3.25g, 30mmol）の、乾燥エーテル（30mL）中における溶液に、窒素雰囲気下に氷浴内で冷却しながら、エーテル中における4-クロロフェニルマグネシウムブロミドの1M溶液（23mL, 23mmol）を滴加した。得られた混合物を0.5時間撹拌し、室温に高め、2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を2N HClの慎重な添加により反応停止し、エーテル（100mL）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、3.79g（69%）の白色固体を得た。
工程Ｂ：4-[クロロ(4-クロロフェニル)メチル]イソブチルフェニル
(4-クロロ-フェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタノール（3.5g, 13mmol）の、トルエン（20mL）中における溶液に、窒素雰囲気下で塩化チオニル（1.9mL, 29mmol）を添加した。得られた混合物を還流するまで加温し、1時間還流し、冷却し、次いで減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、3.6g（97%）の淡黄色の油を得た。
工程Ｃ：(4-クロロ-フェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタンチオール
前記クロリド（3.4g, 11.6mmol）の、エタノール（10mL）中における溶液に、チオ尿素（0.61g, 8.0mmol）を添加した。得られた混合物を還流するまで加温し、2時間還流し、わずかに冷却し、H2O中の50% NaOH（1.5g, 19mmol）（4mL）を添加した。さらに2時間還流した後、反応混合物を2N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせてH2Oおよびブラインで洗浄し、次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、2.16g（64%）の透明な油を得た。
工程Ｄ：前記チオール（2.0g, 6.9mmol）の、ジクロロメタン（20mL）中における溶液に、窒素雰囲気下に氷浴内で冷却しながら、3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（0.75mL, 7.2mmol）、続いてトリエチルアミン（1.0mL, 7.2mmol）を滴加した。得られた混合物を1時間撹拌し、室温に高め、16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、次いで2N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過および減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、1.9g（66%）の透明な油を得た。さらに精製せずに使用した。
工程Ｅ：前記スルフィド（1.9g, 4.5mmol）の、氷酢酸（7.0mL）中における溶液に、30%過酸化水素溶液（3mL）を徐々に添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、水（75mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、次いで有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン，1:9）により精製して、ジオールとケトンの2:1混合物1.21g（60%）を得た。分析 計算値：（C20H22ClF3O4S）・0.33（C20H20ClF3O3S）について：C，53.81；H，4.86；N，0.00；F，12.77；Cl，7.94．実測値：C，54.04；H，4.81；N，<0.05；F，12.80；Cl，8.34；mp 45-50℃。
実施例３３
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパン-2-オン
工程Ａ：1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパン-2-オン
2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド（実施例１，工程Ａ，2.1g, 6.14mmol）の、THF中における溶液（-78℃に冷却）に、THF中0.25Mの4-フルオロベンジルマグネシウム100mLを30分間かけて滴加した。反応混合物を室温に高め、1時間撹拌した。次いで反応混合物を-78℃に冷却し、濃塩化アンモニウム水溶液100mLを反応混合物に滴加した。反応混合物を室温に高め、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過、次いで真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中5%酢酸エチルで溶離）により精製して、1.16g（45%）の生成物を黄色の油として得た；MS（APCI-）；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：3-クロロ過安息香酸（0.82g, 4.8mmol）を、1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパン-2-オン（0.5g, 1.2mmol）の、ジクロロメタン50mL中における溶液に添加した。得られた反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。濃炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により反応を停止した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過、次いで真空濃縮した。残留溶媒を高真空下で除去した後、数滴のエーテルを残留物に添加すると、目的生成物が5分以内に結晶化した。この生成固体をエーテルで摩砕処理して、白色固体0.045g（8%）を得た；mp 106-107℃；MS（APCI-）；分析 計算値：C22H17Cl2F1O3S1について：C，58.55；H，3.80．実測値：C，58.46；H，3.58。1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例３４
工程Ａ：2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-ピリジン-2-イル-エタノン
油として75%の収率で、ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンチオールおよび2-ブロモ-1-ピリジン-2-イル-エタノン臭化水素酸塩から、実施例１７に記載の方法で製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（2:8 酢酸エチル／ヘキサンで溶離）により精製した；MS（APCI-），m/z 388；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
工程Ｂ：2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリジン-2-イル-エタノン
56%の収率で、2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルファニル]-1-ピリジン-2-イル-エタノンおよび3-クロロペルオキシ安息香酸から、実施例２０の工程Ｂに記載の方法で製造した。粗生成物をクロマトグラフィー（1:99 メタノール／ジクロロメタンで溶離）により精製した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した試料はmp 120-121℃をもっていた；MS（APCI-），m/z 420；1H NMRは目的生成物の構造と一致する。
実施例３５
1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン
前記メチルケトン（実施例１，0.6g, 1.7mmol）の、乾燥THF（11mL）中における撹拌溶液に、0℃で乾燥窒素下にLiHMDS（1.0M/THF，2.2mL, 1.2mmol）を添加し、混合物を加温せずに30分間撹拌した。その後、得られたエノラートを-78℃に降下させた時点で、N-フルオロベンゼンスルホンアミド（0.85g, 2.7mmol）の、乾燥THF（5.0mL）中における溶液をカニューレにより添加した。次いで反応混合物を30分間、次いで室温で1時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過すると混合物が得られた。これをSiO2上で15%-20% EtOAc ヘキサンにより精製して、0.075gのフッ素化種を無色の油として得た。分析 計算値：C16H13Cl2F1O3S1・0.15H2Oについて：C，50.85；H，3.55；Cl，18.76；F，5.03；O，13.33；S，8.48．実測値：C，50.45；H，3.51；S，8.15。
生物学的実施例１
化合物をそれらがカルシウム流入に及ぼす作用について、既知の方法、たとえばNeote et al.,Cell 1993, 72:415-425により評価した。要約すると、THP-1細胞を蛍光色素FLUO-4と共に1時間インキュベートし、この負荷期間の後、細胞を洗浄し、ハンクス緩衝液に再懸濁し、384-ウェルのプレートに装入した。次いで細胞を実施例1〜12、14、18、22〜23、27〜28、30の化合物、または[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-酢酸メチルエステルの存在下でインキュベートした。30分のインキュベーション期間後、細胞を33nMヒトMCP-1で刺激し、カルシウム流入応答を記録し、FLIPR384（登録商標）（384-ウェル蛍光測定イメージングプレートリーダー）（Molecular Dynamics、カリフォルニア州サニーベール）で定量した。最大MCP-1応答のIC50（μM）を表１に示す。
生物学的実施例２
化合物が、細胞膜への放射性標識MCP-1の結合を阻害する能力もアッセイした。材料および方法を以下に示す。
膜の調製． 300-19細胞を遠心分離により収穫し、PBS（ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水；CaおよびMgを含有しない）で洗浄した。細胞を-80℃で一夜凍結し、次いで氷冷した細胞溶解用緩衝液（5mMのヘペス、2mMのEDTA、10μg/mLのロイペプチン、アプロチニンおよびキモスタチン、ならびに200μg/mLのPMSF）に再懸濁した。細胞懸濁液を1,000 rpmで10分間遠心し、上清を移して14,000 rpm、4℃で45分間遠心し、次いで廃棄した。得られたペレットを保存用緩衝液（10mMのヘペス、300mMのショ糖、20μg/mLのロイペプチン、アプロチニンおよびキモスタチン、ならびに200μg/mLのPMSF）に再懸濁し、使用時まで-80℃に凍結した。一般的な結合アッセイには1.0μg/ウェルのタンパク質を用いた。
調製した膜を結合用緩衝液（50mMのトリス、10mMのMgCl2、1mMのEDTA，pH7.4）にタンパク質10μg/mLで再懸濁した。膜（1.0μg/ウェル）を125I-MCP-1（0.15nM）と共に、非標識ケモカイン（465nM）、または実施例1〜11、14、16、19、22、27〜30、33〜34の化合物、または[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-酢酸メチルエステル（0.001μM〜40μM）の存在下または不存在下に3時間、室温で、96-ウェルプレート内においてインキュベートした（全容量250μL）。96-ウェルプレートハーベスター（Packard Filtermate 196 Harvester）で濾過することにより反応を停止した。反応終了前に、0.5%のBSAを含有する0.3% PEIでフィルター（Packard GF/C）を予め湿らせておき、洗浄用緩衝液（DPBS、0.3のMnCl2、および0.25%のBSA）で5回洗浄した。反応終了後、フィルターを洗浄用緩衝液で6回洗浄し、一夜乾燥させた。シンチレーション液（Packard、Micro Scint 20）を各ウェルに添加し、結合した放射能を液体シンチレーション分光法により測定した。465nMの非標識MCP-1の存在下で非特異的結合を測定した。ヨウ素化MCP-1結合阻害のIC50（μM）を表２に示す。
生物学的実施例３
実施例４の化合物3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オンを、ラットに0.175mg/mL（5% DMA/95%トリス塩基（水中50mM）中の溶液）の5分間静脈内注入、および0.35mg/mL（5%(w/v)PEG 200/95%(w/v)メチルセルロース(0.5%)中の懸濁液）の経口胃管投与により投与した。0.5mg/kg量をラットに静脈内投与した後、全身クリアランスは約0.06mL/分/kgであり、分布容量は約0.2L/kgであった。見掛け終末排出半減期は約47時間であった。1mg/kgの経口投与後、実施例４の化合物は、投与後約2.5時間目に起きる平均ピーク血漿濃度6μg/mLでラットに吸収された。用量−正規化した血漿濃度-時間曲線下面積（経口投与および静脈内投与後0〜96時間目）の比に基づけば、経口による絶対生物学的利用能は平均約100%であった。
生物学的実施例４
実施例８の化合物3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オンを、ラットに5分間静脈内注入（5% DMA/95%トリス塩基（水中50mM）中の溶液）、および経口胃管投与（5%(w/v)PEG 200/95%(w/v)メチルセルロース(0.5%)中の懸濁液）により投与して、その薬物動態特性を評価した。1mg/kgをラットに静脈内投与した後、全身クリアランスは0.75mL/分/kgであり、分布容量は約0.28L/kgであった。見掛け終末排出半減期は7時間であった。5mg/kgの経口投与後、3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オンは、投与後約0.5〜1時間目に起きる平均ピーク血漿濃度約7μg/mLでラットに吸収された。用量−正規化した血漿濃度-時間曲線下面積（経口投与および静脈内投与後0〜無限）の比に基づけば、経口による絶対生物学的利用能は平均約43%であった。
生物学的実施例５
3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン
実施例７の化合物3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オンを、ラットに5分間静脈内注入（5% DMA/95%トリス塩基（水中50mM）中の溶液）、および経口胃管投与（5%(w/v)PEG 200/95%(w/v)メチルセルロース(0.5%)中の懸濁液）により投与して、その薬物動態特性を評価した。1mg/kgの実施例７の化合物を静脈内注入として投与した後、投与後2時間以内に濃度が>100倍低下した。ラットに5mg/kgを経口投与した後、3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オンの血漿濃度は、投与後4時間、測定可能であった。395ng/mLの平均ピーク血漿濃度が投与後15分で起き、静脈内投与と対比した経口による生物学的利用能は10%未満であった。見掛け終末排出半減期は1.5時間であった。
生物学的実施例６
(ジ-p-トリル-メタンスルホニル)-酢酸メチルエステルを、ラットに、5分間静脈内注入（投与量1mg/kg；10%のDMA、10%のエタノール、40%の1,2-プロパンジオール、40%のD5W中の溶液として）、および経口胃管投与（投与量5mg/kg；5%のPEG 200、95%のメチルセルロース(0.5%)中の懸濁液として）により投与した。静脈内または経口投与後、(ジ-p-トリル-メタンスルホニル)-酢酸メチルエステルの血漿濃度はLC/MSによる定量下限未満であった。
生物学的実施例７
(ジ-p-トリル-メタンスルホニル)-酢酸メチルエステルおよび[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-酢酸メチルエステルの血漿中安定性試験を行った。要約すると、これらの化合物（最終濃度1μg/mL）を個別にラット血漿および酸性化したラット血漿中において、室温または37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション期間後、これらの化合物はLC/MSによる定量下限未満であった。
製剤実施例１
本発明の化合物（たとえば実施例４の化合物）を乳糖およびトウモロコシデンプン（ミックス用）と混合し、粉末になるまで均一にブレンドすることができる。トウモロコシデンプン（ペースト用）を6mLの水に懸濁し、加熱撹拌してペーストにする。このペーストを混合粉末に添加し、混合物を造粒する。この湿潤顆粒をNo.8ハードスクリーンに通し、50℃で乾燥させる。混合物を1%のステアリン酸マグネシウムで滑沢処理し、圧縮して錠剤にする。炎症の処置のためには、この錠剤を患者に１日1〜4個の割合で投与する。
製剤実施例２
非経口液剤
プロピレングリコール700mLおよび注射用水200mLの溶液に、本発明化合物20.0gを添加する。混合物を撹拌し、塩酸でpHを5.5に調整する。注射用水で容量を約1000mLに調整する。この溶液を殺菌し、5.0mLのアンプルにそれぞれ2.0mL（本発明化合物40mg）を充填し、窒素下で密封する。ケモカイン関連障害（たとえばリウマチ性関節炎、アテローム硬化症など）を伴い、その処置が必要な患者に、この液剤を注射により投与する。
製剤実施例３
パッチ製剤
本発明化合物10mgを、プロピレングリコール1mL、および樹脂架橋剤を含有するアクリル系ポリマー接着剤2mgと混合する。この混合物を不透過性裏張り（30cm2）に塗布し、ケモカイン関連障害（たとえばリウマチ性関節炎、アテローム硬化症など）の持続放出処置のために患者の上背に貼付する。
本明細書に記載した実施例および態様は説明のためのものにすぎず、それらの多様な改変や変更が当業者には自明であろう。それらは本発明および特許請求の範囲の精神および範囲に含まれるものとする。本明細書に引用したすべての刊行物、特許および特許出願の全体をあらゆる目的で本明細書に援用する。

Claims (15)

  1. 式IもしくはIIの化合物：
    または式IもしくはIIの化合物の医薬的に許容できる塩
    ［式中：
    Dは、(CH２)nであり、ここでnは0または1であり；
    R1、R２、R３、およびR４は、それぞれ独立してH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ハロゲン、およびCF3よりなる群から選択され；
    Wは、N、CH、またはCFであり；
    R5およびR6は、それぞれ独立してHまたはCFであり；
    Zは、下記よりなる群から選択され：
    C1-C6アルキル、
    フェニル、C6-C12アリール、およびC5-C12ヘテロアリール；
    R7、R8、およびR9は、独立してH、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、C6-C12アリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；
    R10およびR12は、独立してF、H、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、C6-C12アリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；
    2-(ジフェニル-メタンスルホニル)-1-ピリジン-2-イル-エタノンは含まれない］。
  2. Dが、0であり；
    Wが、CHであり；
    R1、R２、R３、およびR４が、それぞれ独立してH、C1-C6アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Zが、
    よりなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. R10およびR12が、HまたはFであり；
    Zが、
    よりなる群から選択される、
    請求項２に記載の化合物。
  5. R10およびR12がHである、請求項４に記載の化合物。
  6. R7およびR8が、独立してH、C1-C6アルキル、およびCF3よりなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 化合物が下記よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-ブロモ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フラン-2-イル-エタノン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ペンツ-3-イン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニル-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ペンツ-3-エン-2-オン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エタノン；
    5-(2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-アセチル)-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-チオフェン-2-イル-エタノン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-フェニル-ブタン-2-オン；
    4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-オキソ-酪酸メチルエステル；
    4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-N-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド；
    4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ブタン-2-オン；
    酢酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニルメタンスルホニル-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
    3-[ビス-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
    3-[(4-クロロフェニル)-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
    3-[ビフェン-4-イル-(4-クロロフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
    3-[(4-クロロフェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2,2-ジオール；
    3-[(4-クロロフェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパン-2-オン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルホニル]-1-ピリジン-2-イル-エタノン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フルオロ-ブタン-2-オン；
    (R)-1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-4-フェニル-ペンタン-2-オン；
    (S)-1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-4-フェニル-ペンタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-N,N-ジメチル-2-オキソ-プロピオンアミド；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-ヒドロキシ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-1-メトキシ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4,4-トリクロロ-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-4-メチル-ペンタン-2-オン；
    6-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4-ジフルオロ-5-オキソ-ヘキサン酸メチルエステル；
    3-[1-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
    1-ベンジルオキシ-3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン；
    1-[1-(4-クロロ-フェニル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    3,3,3-トリフルオロ-2-オキソ-プロパン-1-スルホン酸ビス-(4-クロロ-フェニル)-アミド；
    4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-2-オキソ-ブタン-1-スルホン酸ビス-(4-クロロ-フェニル)-アミド；
    4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-2-オキソ-ブタン-1-スルホン酸(4-クロロ-フェニル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-ニトロ-フラン-2-イル)-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-フラン-2-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-オキサゾール-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-フェニル-イソオキサゾール-3-イル)-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-エタノン；
    5-{2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-エタノイル}-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド；
    5-{2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-エタノイル}-チオフェン-2-カルボニトリル；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-チアゾール-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1l4-チアゾール-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1l6-チアゾール-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(2-フェニル-チアゾール-4-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリジン-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリジン-4-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリミジン-2-イル-エタノン；
    1-ベンゾフラン-2-イル-2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-ニトロ-ベンゾフラン-2-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-イル)-エタノン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    エチル-カルバミン酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル；
    N-{3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピル}-アセトアミド；
    N-{3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピル}-ベンズアミド；
    ベンジル-カルバミン酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メタンスルホニル-プロパン-2-オン；
    1-ベンゼンスルホニル-3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニル-プロパン-2-オン；および
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オン。
  8. 対象においてケモカイン関連障害を処置する方法であって、対象に有効量の式IもしくはIIの化合物：
    または式IもしくはIIの化合物の医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法
    ［式中：
    Dは、(CH2)nであり、ここでnは0または1であり；
    R1、R２、R３、およびR４は、それぞれ独立してH、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ヘテロシクロアルキル、フェニル、ハロゲン、およびCF3よりなる群から選択され；
    Wは、N、CH、またはCFであり；
    R5およびR6は、それぞれ独立してHまたはCFであり；
    Zは、下記よりなる群から選択され：
    C1-C6アルキル、
    フェニル、C6-C12アリール、およびC5-C12ヘテロアリール；
    R7、R8、およびR9は、独立してH、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、C6-C12アリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；
    R10およびR12は、独立してF、H、C1-C6アルキル、CF3、CCl3、C6-C12アリール、C6-C12アリール-C1-C6アルキル-、C5-C12ヘテロアリール、およびC5-C12ヘテロアリール-C1-C6アルキル-よりなる群から選択され；
    2-(ジフェニル-メタンスルホニル)-1-ピリジン-2-イル-エタノンは含まれない］。
  9. Dが、0であり；
    Wが、CHであり；
    R1、R２、R３、およびR４が、それぞれ独立してH、C1-C6アルキルおよびハロゲンよりなる群から選択される、
    請求項８に記載の方法。
  10. Zが、
    よりなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. R10およびR12が、HまたはFであり；
    Zが、
    よりなる群から選択される、
    請求項９に記載の方法。
  12. R10およびR12がHである、請求項１１に記載の方法。
  13. R7およびR8が、それぞれ独立してH、C1-C6アルキル、およびCF3よりなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 化合物が下記よりなる群から選択される、請求項８に記載の方法：
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-ブロモ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フラン-2-イル-エタノン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ペンツ-3-イン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニル-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-クロロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(2,4-ジフルオロ-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ペンツ-3-エン-2-オン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-エタノン；
    5-(2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-アセチル)-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-チオフェン-2-イル-エタノン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-フェニル-ブタン-2-オン；
    4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-オキソ-酪酸メチルエステル；
    4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-N-(2-クロロ-フェニル)-3-オキソ-ブチルアミド；
    4-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-ブタン-2-オン；
    酢酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニルメタンスルホニル-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-フルオロフェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
    3-[ビス-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
    3-[(4-クロロフェニル)-(3,4-ジクロロフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
    3-[ビフェン-4-イル-(4-クロロフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2,2-ジオール；
    3-[(4-クロロフェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2,2-ジオール；
    3-[(4-クロロフェニル)-(4-イソブチルフェニル)メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-フルオロ-フェニル)-プロパン-2-オン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メチルスルホニル]-1-ピリジン-2-イル-エタノン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-フルオロ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フルオロ-ブタン-2-オン；
    (R)-1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-4-フェニル-ペンタン-2-オン；
    (S)-1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-4-フェニル-ペンタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-N,N-ジメチル-2-オキソ-プロピオンアミド；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-ヒドロキシ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メトキシ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1-ジフルオロ-1-メトキシ-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4,4-トリクロロ-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3,3-ジフルオロ-4-メチル-ペンタン-2-オン；
    6-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4,4-ジフルオロ-5-オキソ-ヘキサン酸メチルエステル；
    3-[1-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
    3-[ビス-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン；
    1-ベンジルオキシ-3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン；
    1-[1-(4-クロロ-フェニル)-1-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    1-[ビス-(3,4-ジクロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-ブタン-2-オン；
    3,3,3-トリフルオロ-2-オキソ-プロパン-1-スルホン酸ビス-(4-クロロ-フェニル)-アミド；
    4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-2-オキソ-ブタン-1-スルホン酸ビス-(4-クロロ-フェニル)-アミド；
    4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3,3-ジフルオロ-2-オキソ-ブタン-1-スルホン酸(4-クロロ-フェニル)-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アミド；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-メチル-フラン-2-イル)-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-ニトロ-フラン-2-イル)-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-フラン-2-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-オキサゾール-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-フェニル-イソオキサゾール-3-イル)-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-(3,4-ジクロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イソオキサゾール-3-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(4-クロロ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[3-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-イソオキサゾール-5-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(5-ニトロ-チオフェン-2-イル)-エタノン；
    5-{2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-エタノイル}-チオフェン-2-カルボン酸ジメチルアミド；
    5-{2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-エタノイル}-チオフェン-2-カルボニトリル；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-チアゾール-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(4,5-ジヒドロ-チアゾール-2-イル)-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(1-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1l4-チアゾール-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(ジオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1l6-チアゾール-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(2-フェニル-チアゾール-4-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリジン-2-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリジン-4-イル-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-ピリミジン-2-イル-エタノン；
    1-ベンゾフラン-2-イル-2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-[5-ニトロ-ベンゾフラン-2-イル]-エタノン；
    2-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-1-(7-ヒドロキシ-ベンゾフラン-2-イル)-エタノン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-プロパン-2-オン；
    エチル-カルバミン酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル；
    N-{3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピル}-アセトアミド；
    N-{3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピル}-ベンズアミド；
    ベンジル-カルバミン酸3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-2-オキソ-プロピルエステル；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-メタンスルホニル-プロパン-2-オン；
    1-ベンゼンスルホニル-3-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-プロパン-2-オン；
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェニル-プロパン-2-オン；および
    1-[ビス-(4-クロロ-フェニル)-メタンスルホニル]-3-フェノキシ-プロパン-2-オン。
  15. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤または希釈剤を含む、医薬組成物。
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