JP2005533815A - ネフロパシーの処置におけるバソペプチダーゼ阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）のバソペプチダーゼ阻害薬の、糖尿病患者もしくは非糖尿病患者におけるネフロパシー（糖尿病ネフロパシーおよび非糖尿病ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、微量アルブミン尿または末期腎疾患を含む）の処置および／もしくは予防のため、またはインスリン耐性もしくは後期糖化反応生成物を伴う代謝疾患（例えば、糖尿病合併症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、白内障、心筋梗塞および／または糖尿病性心筋症）の処置および／もしくは予防のため、またはアテローム性動脈硬化症もしくは内皮機能障害の処置および／もしくは予防のための使用を記載する。
【化１】

Description

本発明は、代謝疾患、ネフロパシーおよびＡＧＥ関連疾患の処置におけるバソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬の使用についてのものである。

アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）は、アンギオテンシンＩＩへのアンギオテンシンＩの変換を触媒するペプチジルジペプチダーゼである。アンギオテンシンＩＩは血管収縮薬であり、これはまた副腎皮質によるアルドステロン分泌を刺激する。ＡＣＥ阻害は、アンギオテンシンＩＩへのアンギオテンシンＩの変換およびブラジキニンの代謝の両方を妨げ、結果として、減少した循環アンギオテンシンＩＩ濃度、アルドステロン濃度および増加した循環ブラジキニン濃度を生じる。これらの神経ホルモン変化に加えて、末梢抵抗および血圧の減少が、特に循環レニンの高い個体において観察される。ＡＣＥ阻害に関連する他の薬理学的効果としては、左心室肥大の後退、心不全の臨床的症状における改善、およびうっ血性心不全（ＣＨＦ）または心筋梗塞後の左心室機能障害を有する患者における死亡率の低下が挙げられる。

中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の代謝を担う酵素である。ＮＥＰの阻害は、結果として増加したＡＮＰ濃度を生じ、これが今度はナトリウム排泄増加、利尿、ならびに脈管内容積、静脈還流量および血圧の減少をもたらす。ＡＮＰは、心房伸張または増加した脈管内容積に応じて心房筋細胞により放出される。ＡＮＰの上昇した血漿濃度は、うっ血性心不全、腎不全、本態性高血圧症および肝硬変を含む種々の疾患状態における潜在的な代償性機構として実証された。

心房筋細胞によるＡＮＰの分泌は、血管拡張、利尿、ナトリウム排泄増加、ならびにレニン放出およびアルドステロン分泌の阻害を引き起こす。対照的に、アンギオテンシンＩＩは、血管収縮、ナトリウムおよび水の再吸収、ならびにアルドステロン産生を生じる。これら２つのホルモン系は、正常な生理学的血管応答および血流力学的応答を維持するために相反的様式または平衡様式で相互作用する。

米国特許第５,４３０,１４５号、欧州特許第ＥＰ ４８１５２２号およびＷＯ特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／０３６６８号は、ＡＣＥおよびＮＥＰの阻害薬として、すなわち心不全および高血圧の処置および／または予防のために有用な、式（Ｉ）の三環式メルカプトアセチルアミド誘導体を開示する。

本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ａ＝Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アリール；Ｒ₁は、水素、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ₃)₃、またはアシル基であり；Ｒ₂は、水素；−ＣＨ₂Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ₃)₃；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル；アリール、−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アリール；またはジフェニルメチルであり；Ｘは、−(ＣＨ₂)_n［ここでｎは、０または１の整数である］、−Ｓ−、−Ｏ−、

［ここで、Ｒ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、アリールまたはアリール−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)であり、そしてＲ₄は、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール、またはアリール−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)である］であり；
Ｂ₁およびＢ₂は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、−ＯＲ₅［ここでＲ₅はＣ₁−Ｃ₄−アルキル、アリールまたは−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アリールである］であるか、またはＢ₁およびＢ₂が隣接する炭素原子に結合している場合、Ｂ₁およびＢ₂は、隣接する炭素原子と共に、ベンゼン環もしくはメチレンジオキシを形成し得る］
の化合物の、糖尿病患者もしくは非糖尿病患者におけるネフロパシー（糖尿病ネフロパシーおよび非糖尿病ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、微量アルブミン尿または末期腎疾患を含む）の処置および／もしくは予防のための使用、またはインスリン耐性もしくは後期糖化反応生成物を伴う代謝疾患、糖尿病合併症（例えば、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、白内障、心筋梗塞および／または糖尿病性心筋症）の処置および／もしくは予防の方法、またはアテローム性動脈硬化症もしくは内皮機能障害の処置および／もしくは予防の方法に関する。

一実施態様において、本発明は、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ₁はアセチルである］
の化合物により特徴付けられる式（Ｉ）の化合物の上記の使用を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ₁が水素である式（ＩＩ）の化合物の上記の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、Ｒ₂が水素である式（ＩＩ）の化合物の上記の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、Ｂ₁および／またはＢ₂が水素である式（ＩＩ）の化合物の上記の使用を提供する。なおさらなる実施態様において、本発明は、Ｘが−ＣＨ₂−である式（ＩＩ）の化合物の上記の使用を提供する。

さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＩ−Ａ）：

［式中、Ｒ₁はアセチルまたは水素である］
の化合物により特徴付けられる式（Ｉ）の化合物の上記の使用を提供する。

式（ＩＩ−Ａ）の好ましい化合物の構造は、以下の、化合物（ＩＩ−Ｂ）とも呼ばれる式（ＩＩ−Ｂ）の化合物、および式（ＩＩ−Ｃ）の化合物：

の構造である。

さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ₁はアセチルである］
の化合物により特徴付けられる式（Ｉ）の化合物の上記の使用を提供する。別の実施態様において、本発明は、Ｒ₁が水素である式（ＩＩＩ）の化合物の上記の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、Ｒ₂が水素である式（ＩＩＩ）の化合物の上記の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、Ｂ₁および／またはＢ₂が水素である式（ＩＩＩ）の化合物の上記の使用を提供する。なおさらなる実施態様において、本発明は、Ｘが−ＣＨ₂である式（ＩＩＩ）の化合物の上記の使用を提供する。

さらなる実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ−Ａ）：

［式中、Ｒ₁はアセチルまたは水素である］
の化合物により特徴付けられる式（Ｉ）の化合物の上記の使用を提供する。

式（ＩＩＩ−Ａ）の好ましい化合物の構造は、以下の式（ＩＩＩ−Ｂ）および式（ＩＩＩ−Ｃ）：

の化合物の構造である。

本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル」は、１個、２個、３個または４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素鎖を指し、これらとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基が挙げられる。用語「Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素鎖を指し、これらとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−ヘプチルなどの基が挙げられる。

本明細書中で使用される場合、「Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ」は、エーテル酸素からその自由原子価結合を有し、エーテル酸素原子を介して結合した、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を含む一価置換基を指し、これらとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの基が挙げられる。

本明細書中で使用される場合、「アリール」は、無置換であるかまたはメチレンジオキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、フルオロおよびクロロからなる群より選ばれる１〜３個の置換基で置換された、フェニル基またはナフチル基を指す。用語「−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−アリール」の範囲には、フェニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジルおよびｐ−クロロベンジルが含まれる。

本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」または「Ｈａｌ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の族の一員を指す。

本明細書中で使用される場合、「アシル基」は、脂肪族アシル基および芳香族アシル基ならびに複素環化合物から誘導されたアシル基を指す。例えば、アシル基は、ホルミルもしくはアセチルのような低級もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイル基、ベンゾイルのようなアロイル基、または基

のような１つ以上のヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳを含む複素環アシル基であり得る。

本明細書中で使用される場合、「立体異性体」は、それらの原子の空間的配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に使用される一般的用語である。用語立体異性体は、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓまたはＥ／Ｚ）異性体、および互いの鏡像ではない、１つより多くのキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。

本明細書中で使用される場合、「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル中心の特定の配置を示すために有機化学において一般的に使用されるとおりに使用される。用語「Ｒ」（ｒｅｃｔｕｓ）は、最も低い順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の順位が（最も高いものから２番目に低いものへ）時計回りの関係になるキラル中心の配置を指す。用語「Ｓ」（ｓｉｎｉｓｔｅｒ）は、最も低い順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の順位が（最も高いものから２番目に低いものへ）反時計回りの関係になるキラル中心の配置を指す。基の順位は、順位法則に基づき、この順位法則において、順位決定は、第一に原子数に基づく（減少する原子数の順番）。順位のリストおよび考察は、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬｅｗｉｓ Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ編、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４に含まれている。

（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、より古いＤ−Ｌ系もまた、特にアミノ酸に関して絶対配置を示すために本明細書中で使用され得る。この系において、Ｆｉｓｃｈｅｒ投影式は、主鎖の番号１の炭素が上になるような方向に配置される。接頭辞「Ｄ」は、官能（決定）基が、キラル中心の炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために使用され、「Ｌ」は、それが左側にある異性体である。

本明細書中で使用される場合、「処置する」または「処置」は、任意の処置を意味し、
これらとしては、症状を緩和すること、一時的にもしくは恒久的に症状の原因を排除すること、または症状の出現および指定された疾患、障害もしくは状態の進行を防ぐかもしくは遅くすることが挙げられるがこれらに限定されない。

本明細書中に記載される場合、用語「患者」は、特定の疾患、障害または状態に罹患した、哺乳動物のような温血動物を指す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヒトが、この用語の意味する範囲内の動物の例であることは明示的に理解される。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容しうる塩」は、当業者に使用され、医薬としての使用に適切な非毒性の有機または無機の付加塩である、以前に既知であっても将来発見されても任意の塩に適用されることを意味する。適切な塩を形成する例示的な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化マグネシウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア並びにメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、ピリジンおよびピコリンのような脂肪族アミン若しくは環状アミン、または芳香族アミンが挙げられる。適切な塩を形成する例示的な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および同様の酸のような無機酸、ならびに例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、およびジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、マンデル酸および同様の酸のような有機酸、ならびにメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸が挙げられる。

本明細書中で使用される場合、「薬学的担体」は、投与のために薬学的に活性な化合物を処方する際に有用な公知の薬学的添加剤を指し、この薬学的担体は、使用条件下で実質的に非毒性でありかつ非感作性である。これらの添加剤の正確な割合は、活性化合物の溶解度および化学的特性、投与の選択された経路ならびに標準的製薬手順により決定される。

本発明の式（Ｉ）の化合物の組成物は、種々の従来の投与経路により処置を必要とする被験体に投与され得、投与経路としては、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内が挙げられる。さらに、本発明の活性な組成物は、鼻孔間投与されても、直腸坐剤として投与されても、「フラッシュ（ｆｌａｓｈ）」処方（すなわち、水を使用する必要なく口内で薬物を溶解させること）を使用して投与されてもよい。

本発明の活性な組成物は、単独または薬学的に許容しうる担体、ビヒクルもしくは希釈剤と組み合わせて、単回用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。適切な薬学的担体、ビヒクルおよび希釈剤としては、不活性固形希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。本発明の活性組成物および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を混合することにより形成される薬学的組成物は、次いで、錠剤、散剤、舐剤、シロップ剤、注入液などのような種々の投薬形態で容易に投与される。これらの薬学的組成物は、所望の場合、矯味矯臭剤、結合剤、添加剤などのような追加の成分を含み得る。従って、経口投与の目的のために、種々の添加剤（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウム）を含む錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複雑な珪酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）と一緒に、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシア）と共に使用され得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば打錠目的のために有用である。同様の型の固形組成物もまた、軟質または硬質の充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。このために好ましい材料としては、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与のために望ましい場合、その中にある必須の活性成分は、種々の甘味料または矯味矯臭剤、着色物質または色素と混合され得、そして所望の場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびその組み合わせのような希釈剤と共に乳化剤または懸濁剤と混合され得る。

非経口投与には、本発明の活性組成物の、ゴマ油もしくは落花生油中の溶液、水性プロピレングリコール中の溶液、または滅菌水溶液が使用され得る。このような水溶液は、必要な場合、適切に緩衝化されるべきであり、そして液体希釈剤が最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張性にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内投与、筋内投与、皮下投与および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される滅菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準的な技術により容易に入手可能である。

一般に、本発明の組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋内、皮下または髄内）、または局所に投与される。鼻腔内投与または吸入による投与には、患者により圧縮されるかポンピングされるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴霧ガス（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくはその他の適切なガスを使用して、加圧容器もしくはネブライザからエアロゾルスプレーとして発せられて、本発明の１または１以上の化合物は都合良く送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、計量した量を送達するための弁を提供することにより決定され得る。加圧容器またはネブライザは、活性化合物の溶液または懸濁液を含み得る。吸入器または注入器における使用のためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから作製される）は、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を含んで処方され得る。経皮（例えば、局所）投与の目的のために、希釈した滅菌の、水溶液または部分的に水性の溶液（通常約０.１％〜５％の濃度）が、他の点では上記の非経口溶液と同様に、調製される。特定量の活性成分を含む種々の薬学的組成物を調製する方法は、当業者に公知であるかまたは本開示を考慮して明らかとなる。薬学的組成物を調製する方法の例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、第１９版（１９９５）を参照のこと。

ネフロパシー：
ネフロパシーは、糖尿病患者または非糖尿病患者における尿中アルブミンの排出における異常として定義される慢性疾患である。尿中アルブミン排出速度は、健常なヒトにおいて２４時間当たり４０ｍｇ以下である。ネフロパシーの臨床段階は、微量アルブミン尿、臨床的ネフロパシー（アルブミン尿症）および末期腎疾患（ＥＳＲＤ）である。

ネフロパシーの一般的形態は、糖尿病ネフロパシーである。糖尿病ネフロパシーは、研究されている人種プールに依存して、１型糖尿病の患者の３５〜４０％および２型糖尿病の患者の１０〜６０％で発症し、そして米国における末期腎疾患の最も一般的な原因である。糖尿病ネフロパシーが、単独であっても高血圧および腎疾患に対する遺伝的感受性のような他の因子と共にでも、高血糖症の結果であるということが受け入れられている。適切な抗高血圧治療は、蛋白尿の１型糖尿病患者における腎臓およびおそらく心臓血管の死亡率を有意に低減させること、ならびに減損した腎機能の数例の患者における糸球体濾過率の減退速度を遅延させることが示された（Ｌｅｗｉｓら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９３，３２９，１４５６−１４６２）。従って、糖尿病ネフロパシーの患者のための標準的なケアは、ラミプリルのようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬を主に使用する、集中した血糖管理および血圧の正常化である。

最も初期に開発されそして最も徹底的に評価されたバソペプチダーゼ阻害薬の１つとしてオマパトリラトのような、いくつかのバソペプチダーゼ阻害薬は、ＡＣＥ阻害薬単独よりも高い腎保護効果を示すことが示された（Ｍｏｌｉｎａｒｏら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，２，１３１−１４１）。Ｃｈｅｎら（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００１，３８，１８７−１９１）は、オマパトリラトおよびＡＣＥ阻害薬ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌａｔを用いた急性の処置の腎臓作用を明らかにし、ここでオマパトリラトは、ＡＣＥ阻害薬よりも高いナトリウム排泄増加性応答を有していた。別の研究において、バソペプチダーゼ阻害薬ＣＧＳ ３０４４０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）は、ＡＣＥ阻害薬ベナゼプリルよりも高い腎保護効果を有していた（Ｃｏｈｅｎら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３２，８７−９５）。

式（Ｉ）のバソペプチダーゼ阻害薬は、アルブミン排出速度における優れた腎保護効果を有しており、それ故に、糖尿病患者および非糖尿病患者におけるネフロパシーの処置および／または予防に有用であることがここで示され、このネフロパシーとしては、糖尿病ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、微量アルブミン尿および末期腎疾患が挙げられる。

化合物（ＩＩ−Ｂ）の効果は、ＡＣＥ阻害薬ラミプリルで観察された効果より６〜８倍高い。

実施例１：式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を用いる処置による蛋白尿の減少
１０週、１７週、２７週および３７週齢の、雄性ＺＤＦラット（ＺＤＦ Ｇｍｉ ｆａ／ｆａ）およびヘテロ接合（ｈｅｔｅｒｏｃｙｇｏｔｉｃ）コントロール動物（ＺＤＦ Ｇｍｉ−／＋）の尿中のタンパク質およびクレアチニン排出を測定した。さらなる群において、糖尿病ラットに、ラミプリル（１ｍｇ／ｋｇ／日、飲料水）または式（Ｉｌ−Ｂ）の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ／日、給餌）のいずれかを１０〜３７週間の期間、長期にわたって与えた。これらの動物を３７週後に屠殺し、そしてその腎臓を組織学的に調べた。

組織学的結果：
添付の表において、６ヶ月の処置期間の後の腎臓における知見の要約を列挙する。
調べた群は以下である：
Ｃ１：コントロール 痩せ形ＺＤＦラット
Ｃ２：コントロール 太ったＺＤＦラット
Ｄ１：ラミプリル 太ったＺＤＦラット １.０ｍｇ／ｋｇ
Ｄ４：化合物（ＩＩ−Ｂ） 太ったＺＤＦラット ３０ｍｇ／ｋｇ
重要な組織病理学的知見は以下であった：
・尿細管におけるアルマンニ−エブスタイン細胞 糖尿病代謝状態を示す。
・糸球体硬化症 糖尿病代謝状態に起因する慢性腎臓損傷を示す。
・萎縮：細管 腎臓における一般的な突発性変性病巣。
・円柱：細管 腎臓における一般的な突発性病巣。
・拡張：盤 腎臓における一般的な突発性病巣。遺伝した発生異常であると考えられる。

アルマンニ−エブスタイン細胞は、痩せ形ＺＤＦコントロールラットには存在しないが、処置した太ったＺＤＦラットの全ての群に存在していた。

糸球体硬化症は、痩せ形ＺＤＦコントロールラットでは見出されず、化合物（ＩＩ−Ｂ）で処置した動物にも存在しなかった。これに対して、変性病巣、細管の萎縮および細管円柱は、これらの動物において低い発生数で見出された。

ラミプリル処置ラットまたはＭＤＬ１００．２４０処置ラットにおける糸球体硬化症または関連する変性病巣の発生数における差異は太ったＺＤＦコントロールと比較してまったく存在しなかった。これらの結果は、化合物（ＩＩ−Ｂ）での処置が「糖尿病性」糸球体硬化症および関連する変性病巣の発生を防止し得ることを示す。太ったＺＤＦコントロールラットにおける病巣は、かなり低い重篤度のものであった。

さらに、盤拡張の高い発生数は、化合物（ＩＩ−Ｂ）で処置した動物において顕著であった。

符号および記号の説明
動物レベルで使用される符号および記号：
Ｋ０＝最終死亡（Ｔｅｒｍｉｎａｌ ｓａｃｒｉｆｉｃｅ）群

実施例２：
Ｇｏｔｏ−Ｋａｋｉｚａｋｉ（ＧＫ）ラットにおけるアルブミンおよびクレアチニンの排出を測定した。ＧＫラットはＩＩ型糖尿病のモデルである。１つの群は、未処置のままにし、１つは式（ＩＩ−Ｂ）のＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬で処置し、そして１つの群はＡＣＥ阻害薬ラミプリルで処置した。

実施例３：
Ｗｉｓｔａｒラットにおけるアルブミンおよびクレアチニンの排出を測定した。１つの群は、未処置のままにし、１つは式（ＩＩ−Ｂ）のＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬で処置し、そして１つの群はＡＣＥ阻害薬ラミプリルで処置した。Ｗｉｓｔａｒラットは、非糖尿病であり、そして成体（ａｄｄｕｌｔ）の間に蛋白尿および構造的腎臓損傷を生じている。従ってＷｉｓｔａｒラットは、非糖尿病性ネフロパシーのモデルである。

図１は、プラシーボ処置したＷｉｓｔａｒラットにおける加齢関連非糖尿病性ネフロパシーを示す（プラシーボラットの腎臓は、中程度の尿細管間質性病巣を示している（細管における蛋白質円柱、炎症性細胞浸潤、好塩基性細管））。

非糖尿病モデルにおいて、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、蛋白尿の程度により決定した場合に、ラミプリルよりも有意に高い腎保護効果を示す。

加齢関連疾患
アルドース糖と共にタンパク質または脂質をインキュベーションすると、タンパク質上のアミノ基の非酵素的糖化反応および酸化を生じてアマドリ付加体を形成する。時間が経つと、この付加体は、さらなる転移、脱水、および他のタンパク質と架橋して、後期糖化反応生成物（ＡＧＥ）として公知の複合体を形成する。ＡＧＥの形成もまた、メイラード反応として説明され得る。ＡＧＥの形成を促進する因子には、遅延したタンパク質代謝回転（例えば、アミロイドーシスの場合）、高いリジン含量を有する高分子の蓄積、および高い血中グルコースレベル（例えば、糖尿病の場合）が含まれる（Ｈｏｒｉら、Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２５７５２−７６１，（１９９５））。ＡＧＥは、糖尿病および通常の加齢に伴う合併症を含む種々の障害に関連している。

ＡＧＥは、微少脈管構造の内皮細胞、単球およびマクロファージ、平滑筋細胞、血管間膜細胞、およびニューロン上の細胞表面レセプターに対する特異的かつ飽和可能な結合を示す。後期糖化反応生成物のレセプター（ＲＡＧＥ）は、細胞表面分子の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。

増加したレベルのＲＡＧＥが、加齢組織（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，４５７−４６８）、ならびに糖尿病性の網膜、脈管構造および腎臓（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１９９５，１００２−１００４）において見出される。異なる組織および器官におけるＲＡＧＥの活性化は、多数の病理学的結果をもたらす。ＲＡＧＥは、急性および慢性の炎症（Ｈｏｆｍａｎｎら、Ｃｅｌｌ １９９９，９７，８８９−９０１）、腎臓および他の組織におけるＡＧＥの蓄積による、増加した血管透過性、ネフロパシー、アテローム性動脈硬化症、および網膜症のような糖尿病後期合併症の発症（Ｓｉｎｇｈら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２００１，４４，１２９−１４６）を含む種々の状態、ならびにアルツハイマー病（Ｙａｎら、Ｎａｔｕｒｅ １９９６，３８２，６８５−６９１）、勃起不全、腫瘍浸潤および転移（Ｔａｇｕｃｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ ２０００，４０５，３５４−３５７）に関係している。

ＡＣＥ阻害薬ラミプリルは、冠状動脈疾患の高い危険性を有する患者における後期糖化反応生成物の血清レベルに影響を及ぼすことが公知である：ＨＯＰＥ研究からの結果（Ｂ．Ｋｉｈｏｖｄ，Ｅ．Ｍ．Ｈｊｅｒｋｉｎｎ，Ｉ．Ｓｅｌｊｅｆｌｏｔ，Ｔ．Ｊ．Ｂｅｒｇ，Ａ．Ａ．Ｒｅｉｋｖａｍ）。

式（Ｉ）の化合物が、腎臓および心臓におけるＡＧＥの蓄積を有意に減少することが今や見出されている。従って、式（Ｉ）の化合物は、後期糖化反応生成物に関連する代謝疾患、特に、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、心筋梗塞、白内障および糖尿病性心筋症のような糖尿病合併症の予防および／または処置に有用である。

腎臓ＡＧＥ値を、ドットブロット分析（Ｓｔｒａｃｋｅら、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｓ ２００２，１０９，３３０−３３６）および逆相高速液体クロマトグラフィーすなわちＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｒｕｓｃｈら、Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１９９９，６５，５４７−５５３）により決定した。

式（ＩＩ−Ｂ）の化合物で糖尿病ラットを処置すると腎臓ＡＧＥ（ＣＭＬ）値が正常化し、Ｍ１００．２４０での処置は、ＣＭＬ値を有意に低下させる。

実施例４：ドットブロット分析
ドットブロット分析用の腎臓サンプルを、１７週齢の雄性ＺＤＦラット、コントロールラットならびに３０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物（ＩＩ−Ｂ）および３５ｍｇ／ｋｇ／日のＭＤＬ１００．２４０で７週間処置されたＺＤＦラットから得た。各群の３匹の動物を殺し、腎臓を取り出し、そして直ぐに液体窒素で凍結させた。液体窒素中でフリーザーミル（Ｆｒｅｅｚｅｒ ６７５０、Ｃ３ Ａｎａｌｙｓｅｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ）を使用して腎臓の粉砕を行った。１０ｍｇの腎臓サンプルを、１ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（０.５ｇ／ｌのＴｗｅｅｎ ２０、０.５ｍＭ ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌを含有するＰＢＳ）に溶解した。その溶液を、５秒間、超音波細胞粉砕機（４５％の出力、Ｂａｎｄｏｌｉｎ Ｓｏｎｏｐｌｕｓ ＨＤ ２０７０）で２回処理し、２０分間４０００ｒｐｍで遠心分離し、そして上清をドットブロット分析に使用した。ニトロセルロースメンブレンを、ドットブロット装置に配置し、そして１００μｌのＴＢＳ／ウェルで２回洗浄した。各サンプルについて、１０μｇのタンパク質（サンプルのタンパク質濃度を、ＤＣ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ、Ｂｉｏ Ｒａｄを用いて測定した）を、１００μｌのＴＢＳで希釈し、そしてニトロセルロースメンブレン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）上にロードした。このメンブレンを、一晩５％脱脂粉乳を含むＴＢＳＴ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０.０５％ ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ ２０）中で４℃にてインキュベートし、そして１時間室温で以下の抗体濃度でインキュベートした：抗ＣＭＬ ０１１（Ｂｉｏｌｏｇｏ） ０.２５μｇ／ｍｌ、抗ＣＥＬ（Ｂｉｏｌｏｇｏ） ０.２５μｇ／ｍｌおよび抗ペントシジン ０１２（Ｂｉｏｌｏｇｏ） ０.２５μｇ／ｍｌ。５％の脱脂粉乳を含むＴＢＳＴ中で徹底的に洗浄した後、メンブレンを、アルカリペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体（Ｄｉａｎｏｖａ）に１時間室温で暴露した。メンブレンを再度洗浄し、そして 製造者の指示書に従って増強ケミフローレッセンス（ｅｎｈａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）検出システム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に暴露した。相対的蛍光をＦｌｕｏｒ−Ｉｍａｇｅｒ ５９５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）で測定し、そしてＩｍａｇｅ−Ｑｕａｎｔ ソフトウエアを使用して定量した。結果を相対蛍光（ｒｆ）×１０⁵で表した。

ＡＧＥサブタイプＣＭＬの値は、コントロールラットと比較してＺＤＦラットの腎臓において有意に高い（Ｐ＜０.０５）。ＺＤＦラットとコントロールラットとの間の有意な差は、ＡＧＥサブタイプＣＥＬおよびペントシジンについては示されなかった。式（ＩＩ−Ｂ）の化合物で処置されたＺＤＦラットは、ＡＧＥサブタイプＣＭＬ、ＣＥＬおよびペントシジンについて、未処置のＺＤＦラットと比較して有意に低いＡＧＥ値を示す（Ｐ＜０.０５）。サブタイプＣＥＬおよびペントシジンについてのより低いＡＧＥ値はまた、ＭＤＬ１００．２４０で処置されたＺＤＦラットにおいても決定され得る（Ｐ＜０.０１）。

実施例５：逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）
ＲＰ−ＨＰＬＣ分析用の腎臓サンプルおよび心臓サンプルを、１７週齢の雄性ＺＤＦラット、コントロールラットならびに３０ｍｇ／ｋｇ／日の式（ＩＩ−Ｂ）の化合物および３５ｍｇ／ｋｇ／日のＭＤＬ １００．２４０で７週間処置されたＺＤＦラットから得た。各群のうち２匹の動物を分析した。腎臓および心臓の粉砕を、液体窒素中でフリーザーミル（Ｆｒｅｅｚｅｒ ６７５０，Ｃ３ Ａｎａｌｙｓｅｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ）を使用して行った。器官サンプルの加水分解を、６Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を用いて１１０℃で１２時間行った。ｏ−フタルジアルデヒド（ＯＰＡ）を用いたサンプルの誘導体化およびＲＰ−ＨＰＬＣを、Ｄｒｕｓｃｈら、Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１９９９，６５，５４７−５５３に記載されるとおりに行った。

ＺＤＦラットは、コントロールラットと比較して、１７週齢および３７週齢のラットの腎臓、ならびに１７週齢のラットの心臓において、有意に高いＣＭＬ濃度を示す（Ｐ＜０.０５）。式（ＩＩ−Ｂ）の化合物を用いる処置は、１７週齢および３７週齢のＺＤＦラットの腎臓におけるＣＭＬ濃度、ならびに１７週齢のＺＤＦラットの心臓におけるＣＭＬ濃度を低減させる。ＭＤＬ１００．２４０もまた、１７週齢のＺＤＦラットの腎臓および心臓におけるＣＭＬ濃度を低減させるが、３７週齢のＺＤＦラットの腎臓では低減しない。

インスリン耐性
式（Ｉ）の化合物はまた、インスリン感作活性を示す。ネフロパシーに対する式（Ｉ）の化合物の予防作用はまた、インスリン感作剤が、微量アルブミン尿からアルブミン尿症への進行を防止するか、後退させるか、安定化させるかまたは遅延させることを期待され得ることを示す。これは、微量アルブミン尿が、特に前糖尿病インスリン耐性症候群（またはシンドロームＸと呼ばれる）の臨床的証拠を有する患者における、将来のネフロパシーの予測指標であると考えられるからである。

インスリン耐性の処置のためのＡＣＥ阻害薬またはバソペプチダーゼ阻害薬の使用は、今までに調べられていなかった。

式（Ｉ）の化合物が、血中グルコース濃度およびＨｂＡ１ｃ値を有意に低下させ、それによりインスリン耐性を低減するということが、今や見出された。ＨｂＡ_1cは、長期グルコース値の尺度である。糖化ＨｂＡ_1cは、初期ＡＧＥ、いわゆるアマドリ生成物である。

式（ＩＩ−Ｂ）の化合物のＨｂＡ_1cおよび血中グルコース値に対する効果は、Ｍ１００．２４０と同様であり、そして両方の化合物が、ＡＣＥ阻害薬ラミプリルよりも低い値を示す。

実施例６：ＺＤＦラットにおける血中グルコースおよびＨｂＡ_1c分析
血中グルコースおよびＨｂＡ_1cを、１０週齢および１７週齢の雄性Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ Ｉｎｃ．）、コントロールラット（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ Ｉｎｃ．）ならびに３０ｍｇ／ｋｇ／日の式（ＩＩ−Ｂ）の化合物、３５ｍｇ／ｋｇ／日のＭＤＬ１００．２４０および１ｍｇ／ｋｇ／日のラミプリルで７週間処置した雄性ＺＤＦラットにおいて測定した。１５匹の動物を各群において分析した。

グルコース測定用の血液サンプルを、標準的サンプリング管を使用してＺＤＦラットから得た。収集の３０分以内にサンプルを遠心分離により細胞と分離した。血清中の血中グルコースの定量的測定を、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ（Ｇｌｕｃｏ−ｑｕａｎｔ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ）の酵素的インビトロ試験を用いて、自動化臨床化学分析機Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ／Ｈｉｔａｃｈｉ ９１２を使用して行った。

ＨｂＡ_1c測定用の血液サンプルを得るために、使い捨てのキャピラリ管を使用した。ＨｂＡ_1c値を、溶血した全血サンプルから比濁阻害免疫アッセイ（ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ)(Ｔｉｎａ−ｑｕａｎｔ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ）を用いて得、そしてヘモグロビン濃度を、自動化臨床化学分析機（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ／Ｈｉｔａｃｈｉ
９１２）の第２のチャネルにおいて測定した。ＨｂＡ_1C濃度（％）を、全ヘモグロビンに対するＨｂＡ_1Cから計算した。

血中グルコース濃度およびＨｂＡ_1c値は、ＺＤＦラットと比較してコントロール動物において有意に低い（Ｐ＜０.０１）。ＭＤＬ１００．２４０または化合物（ＩＩ−Ｂ）で処置された１７週齢の雄性ＺＤＦラットはまた、未処置のＺＤＦラットと比較して有意に低い血中グルコース濃度およびＨｂＡ_1c値を示す。未処置のＺＤＦラットと比較して、ラミプリルで処置された１７週齢のＺＤＦラットでは、血中グルコースについてもＨｂＡ_1cについても有意な差は示され得ない。

内皮機能障害およびアテローム性動脈硬化症プラーク
アテローム発生ウサギモデル（ニュージーランド白色ウサギに、０.２５％のコレステロールおよび３％のココナッツオイルを含む餌を与えた）において、その後動物に３ヶ月間通常の食餌を与えたが、６週という短い期間のアテローム発生性食餌でも、持続性の内皮機能障害を既にもたらすということが示された。既に公知の全ての実験において、動物は、全課程にわたってアテローム発生性食餌を絶えず給餌され、そしてヒトにおける状況とは比較にならない反生理的な非常に高いコレステロールレベルを有していた。

内皮機能障害および血管におけるアテローム発生変化は、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬の式（ＩＩ−Ｂ）の化合物で処置することにより両方とも防止されそして後退された。この式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、初めて精査され、そしてＡＣＥ阻害薬ラミプリルとの直接比較において示された。内皮機能障害の尺度として、ウサギの単離された大動脈輪における内皮依存性弛緩、ならびに内皮細胞からの酸化窒素および超酸化物の放出が役立った。

実施例７：式（ＩＩ−Ｂ）の化合物のＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬を用いた長期処置の、アテローム発生性食餌を給餌されたウサギにおける内皮機能障害およびアテローム性動脈硬化症プラークに対する効果
群：
標準：１８週の正常食餌
アテローム発生性：１８週のアテローム発生性食餌（３％ココナッツオイル＋０.２５％コレステロール）
変動食餌（Ｖａｒ．）：６週のアテローム発生性食餌＋１２週の正常食餌
変動食餌＋ラミプリル：６週のアテローム性食餌＋１２週の正常食餌＋ラミプリル
変動食餌＋化合物（ＩＩ−Ｂ）：６週のアテローム発生性食餌＋１２週の正常食餌＋化合物（ＩＩ−Ｂ）

ＮＯおよびＯ₂ ^-は、内皮機能：増加した弛緩についてのマーカーであり、そしてＮＯ−レベルは有益であるが、増加したＯ₂ ^-形成は、ＮＯの有益な効果を阻害する。

プラシーボ処置したＷｉｓｔａｒラットにおける加齢関連非糖尿病性ネフロパシーを示す。

Claims (15)

1. 糖尿病患者におけるネフロパシーの処置および／もしくは予防のため、または
   非糖尿病患者におけるネフロパシーの処置および／もしくは予防のため、または
   インスリン耐性もしくは後期糖化反応生成物を伴う代謝疾患の処置および／もしくは予防のため、または
   アテローム性動脈硬化症もしくは内皮機能障害の処置および／もしくは予防のための、式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ａ＝Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アリール；
   Ｒ₁は、水素、−ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ₃)₃、またはアシル基であり；
   Ｒ₂は、水素；−ＣＨ₂Ｏ−Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ₃)₃；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル；アリール、−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アリール；またはジフェニルメチルであり；
   Ｘは、−(ＣＨ₂)_n［ここで、ｎは０または１の整数である］、−Ｓ−、−Ｏ−、
   

   

   ［ここで、Ｒ₃は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、アリールまたはアリール−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)であり、そしてＲ₄は、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、またはアリール−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)である］であり；
   Ｂ₁およびＢ₂は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、−ＯＲ₅［ここでＲ₅はＣ₁−Ｃ₄−アルキル、アリールまたは−(Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アリールである］であるか、またはＢ₁およびＢ₂が隣接する炭素原子に結合している場合、Ｂ₁およびＢ₂は、該隣接する炭素原子と共に、ベンゼン環もしくはメチレンジオキシを形成し得る］
   の化合物の使用。
2. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）
   

   

   の化合物であることを特徴とし、そしてＲ₁がアセチルである、請求項１に記載の使用。
3. Ｒ₁が水素である、請求項２に記載の使用。
4. Ｂ₁および／またはＢ₂が水素である、請求項２に記載の使用。
5. Ｘが−ＣＨ₂である、請求項２に記載の使用。
6. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−Ａ）：
   

   

   ［式中、Ｒ₁はアセチルまたは水素である］の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
7. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−Ｂ）
   

   

   の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
8. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ−Ｃ）
   

   

   の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
9. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
   

   

   の化合物であることを特徴とし、そしてＲ₁がアセチルである、請求項１に記載の使用。
10. Ｒ₁が水素である、請求項９に記載の使用。
11. Ｂ₁および／またはＢ₂が水素である、請求項９に記載の使用。
12. Ｘが−ＣＨ₂である、請求項９に記載の使用。
13. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
    

    

    ［式中、Ｒ₁はアセチルまたは水素である］の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
14. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ｂ）
    

    

    の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
15. 式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ｃ）
    

    

    の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の使用。

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