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JP2005533790A - Ｔｎｆ調整作用を有するフェニル−およびピリジル−ジアザ複素環 - Google Patents

Ｔｎｆ調整作用を有するフェニル−およびピリジル−ジアザ複素環 Download PDF

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バローニ，マルコ
ブリ，ベルナール
カセラ，ピエール
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Sanofi Synthelabo SA
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Abstract

本発明は、式（I）[式中、XはNまたはCHを表し；R1は水素もしくはハロゲン原子、またはCF3 基を表し；Wはジアゾ複素環を表し；R2 および R3は別個に水素原子またはメチル基を表し；nは0 または1であり；Aは任意に置換されていてもよいキノリンまたはイソキノリンを表す]を有する化合物に関する。

Description

本発明は、TNF調整作用を有する新規なフェニル−およびピリジル−ジアザ複素環、それらを含む医薬組成物およびそれらの製造法に関する。
US3,188,313は、中枢神経系、心血管系および筋肉骨格系で活性を示すインドリルアルキル基で置換されたピペラジンを記載している。
WO01/29026は、TNF−アルファ（腫瘍壊死因子）の調整に活性を有するキノリニルアルキル基またはイソキノリルアルキル基で置換された特定のテトラヒドロピリジンを記載している。
TNF−アルファは、免疫、炎症、細胞増殖、繊維形成などの媒体として、最近関心を呼び起こしているサイトカインである。
この媒体は、炎症滑膜組織に豊富に存在し、自己免疫性病原論において重要な役割を果たしている。 (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250)
キノリニルアルキルまたはイソキノリルアルキル基を有するジアザ複素環がTNF−アルファの調整に強力な活性があることが今や見出された。
かくして、本発明は、その局面の1つにより、式(I):
Figure 2005533790
 [式中、
Xは、NまたはCHを表し、
R1は、水素もしくはハロゲン原子、またはCF3基を表し、
R2および R3は、別個に水素原子またはメチル基を表し、
nは、0 または1であり、
Wは、式(a)〜(d)：
Figure 2005533790
 のジアゾ複素環を表し、
Aは、式(e)または(f)：
Figure 2005533790
 (ここで、
R4は、水素もしくはハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基、CF3基、アミノ、モノ(C1-C4)アルキルアミノもしくはジ(C1-C4)アルキルアミノ基を表し;
R5は、水素もしくはハロゲン原子、(C1-C4)アルコキシ基、(C1-C4)アルキル基またはCF3 基を表し;
R6は、水素原子、(C1-C4)アルキル基または(C1-C4)アルコキシ基を表す）
の基を表し、
環(a)〜(d)の原子の一方または両方は酸化され得る]
のジアザ複素環、およびそれらの塩または溶媒和物に関する。
本明細書中、「(C1-C4)アルキル」という用語は、飽和の直鎖状または分枝鎖状の(C1-C4)炭化水素の１価の基を示す。
本明細書中、「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素から選択される原子を示す。
上記の式(e)および (f)に示されるように、キノリンおよびイソキノリン環は、６または７位にある炭素原子のいずれか1つによって式(I)の分子の残りに結合していてもよい。
式(I)の好ましい化合物は、ｎが０である化合物である。
その他の好ましい化合物は、R2および R3がそれぞれ水素原子である化合物である。
その他の好ましい化合物は、R1がCF3基の化合物である。
その他の好ましい化合物は、R1がフッ素または塩素原子である化合物である。
その他の好ましい化合物は、XがCHであり、R1がベンゼンの２位または３位にある化合物である。
その他の好ましい化合物は、XがCHであり、R1がCF3基である化合物である。
その他の好ましい化合物は、XがNであり、ピリジンが2,6‐位で置換されている化合物である。
本発明によれば、式(I) の化合物は、N−オキサイド誘導体として存在することができる。上記のように、式(I)の化合物は、特にジアゾ複素環(a)〜(d)上に1つまたは2つのN−オキサイド基を有することができ、そして／または基Aのキノリンまたはイソキノリン上にN−オキサイド基を有することができる。原則として、上記の３つの窒素は全て酸化され得るが、１つだけ、または２つのN−オキサイド基を、１つはジアゾ複素環上に、もう1つはキノリンまたはイソキノリン上に有する化合物が好ましい。
本発明による式(I)の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、２水素リン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、2‐ナフタレンスルホン酸塩などのような、医薬的に許容される無機または有機酸との付加塩、ならびにピクリン酸またはシュウ酸塩のような式(I)の化合物を好適に分離または結晶化させる付加塩、または光学活性な酸、例えばカンファースルホン酸塩およびマンデル酸もしくは置換マンデル酸との付加塩の両方を含む。
光学的に純粋な立体異性体、およびR2またはR3のいずれか一方がメチルで、他方が水素であるとき、非対称炭素による式(I)の化合物の異性体の混合物は、どのような比率であっても、本発明の一部を形成する。
式(I) の化合物は、式(II)：
Figure 2005533790
 [式中
X、Wおよび R1は上で定義されたとおりである]
の化合物から出発し、
式(III):
Figure 2005533790
 ［式中、
R2、R3、nおよびAは、上で定義されたとおりである］
のアルデヒドとの縮合／還元反応に付し、式(I)の化合物を単離し、そして任意にその塩または溶媒和物、あるいはそのN-オキサイド誘導体に転化させることからなる方法で合成することができる。
縮合／還元反応は、出発化合物(II) および (III)を、例えばメタノールのようなアルコールのような有機溶媒中、酸性媒体中で、シアノボロハイドライドナトリウムのような還元剤の存在下に、通常の方法に従って混合することにより行われる。
あるいは、式(I)の化合物は、上記の式(II)の化合物と、式(IV)：
Figure 2005533790
 [式中、R2、R3、n およびAは上で定義されたとおりであり、Lは離脱基である]
の化合物との反応を含む縮合反応に付し、式(I)の化合物を単離し、任意にその塩もしくは溶媒和物の1つまたはそのN−オキサイド誘導体に転化させることによって製造することもできる。
縮合反応は、通常、出発化合物(II) および(IV)を通常の方法に従って不活性有機溶媒中で混合することにより行われる。
「不活性有機溶媒」という表現は、反応に干渉しない溶媒を意味するものと理解される。そのような溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールのようなアルコールである。
離脱基Lとしては、例えば塩素もしくは臭素原子またはメシルオキシ(CH3SO2O) 基を用いることができる。
この反応は、10°Cと反応混合物の還流温度との間の温度で行われるが、還流温度が好ましい。
この反応は、プロトン受容体、例えば炭酸アルカリ金属、またはトリエチルアミンのような三級アミンの存在下で好適に行うことができる。
この反応は通常、数時間後に停止させ、一般的に１〜６時間で縮合は十分に完了する。
式(I)の所望の化合物は、通常の技術により遊離塩基またはその塩の１つの形態で単離される。遊離塩基は、アルコール、好ましくはエタノールまたはイソプロパノール、1,2ジメトキシエタン、酢酸エチル、アセトンのようなエーテルまたはヘキサンのような炭化水素のような有機溶媒中で、単なる塩化により、その塩の1つに転化してもよい。
二窒素含有環(a)または(d)を含む式(II)の出発化合物は、公知であるか、または公知の化合物と同様の方法で製造することができる。
二窒素含有環が(b)または(c)であり、XがNである式(II)の出発化合物も、公知であるか、または例えばJ. Med. Chem., 1998, 41, 674681に記載されているように、公知の化合物と同様の方法で製造することができる。
二窒素含有環が(b)または(c)でありXがCHである式(II)の出発化合物は、任意に置換されていてもよいブロモベンゼンと環(b)または(c)との反応によって製造することができ、反応に関与すべきでない窒素は、予め好適に保護される。
かかる反応の例を、実施例において示す。
式(II')：
Figure 2005533790
 [式中、Wは上記の式(b)または(c)の基を表す]
の化合物は、新規であり、本発明の別の一面を表す。
式(III) および(IV)の化合物は公知であり、例えばWO01/29026に記載されているように、公知の化合物と同様の方法で製造することができる。
キノリンまたはイソキノリンの窒素原子上にN−オキサイド基を有する式(I)の化合物は、式(III)の化合物のN−オキサイド誘導体から製造することができる。
(a)〜(d)の環の窒素原子上にN−オキサイド基を有する式(I)の化合物は、相当する式(I)の化合物を酸化することによって製造することができる。この場合、上記の合成により得られる式(I)の化合物は、通常の方法による酸化反応、例えば好適な溶媒中でm−クロロ過安息香酸との反応に付され、当業者に周知の通常の技術により単離される。
本発明の化合物は、TNF−αの抑制に関して、有利な特性を有する。
これらの特性は、大腸菌 (055:B5, Sigma, St. Louis, Mo)からリポポリサッカライド（LPS）により、Balb/cマウス中に誘発されたTNF−αの合成に対する、分子の影響を測定することを目的とした試験の助けを借りて実証された。
試験物質を７〜８週齢の雌のBalb/cマウス (Charles River、フランス) ５匹に経口投与する。1時間後、LPSを静脈内投与する(10(g/マウス)。各マウスの血液をLPS投与後１.５時間後に採取する。サンプルを遠心分離し、血漿を回収し‐８０℃で凍結する。TNF−αを市販のキット(R およびD, Abingdon、英国)。を用いて測定する
この試験で、本発明の典型的な化合物が、極めて少量の投与でもTNF−αの合成を抑制し、非常に活性であることが見出された。
この活性と低い毒性のお蔭で、式(I)の化合物およびその塩もしくは溶媒和物を、免疫性および炎症性障害に関連する疾患の治療において、または鎮痛薬として用いることができる。
詳細には、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、ニューロンの髄鞘脱落を伴う疾患（多発性硬化症など）、喘息、リュウマチ性関節炎、線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、リュウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風、骨および軟骨吸収、骨疎鬆症、パジェット病、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、珪肺、石綿肺、肺類肉腫症、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種性紅斑性狼瘡、血行動態性ショック、
虚血性疾患（心筋梗塞、心筋性虚血、冠状脈痙攣、狭心症、心不全、心臓発作）、虚血後返血発作、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、ライ病、ウイルス感染症（HIV、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス）、エイズ関連日和見感染症、結核、乾癬、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌および放射線障害の治療用に、式(I)の化合物を用いることができる。
式(I)の化合物ならびにその医薬的に許容される塩および溶媒和物は、好ましくは経口投与される。
経口用の本発明の医薬組成物において、上記疾患の治療用に、通常の医薬担体との混合物として、該活性成分を動物およびヒトに対して単位投与形態で投与することができる。適切な単位投与形態は、例えば錠剤（分割できるものでもよい）、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口溶液剤または懸濁液剤を含む。
錠剤形態の固形組成物を製造するときには、主成分をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどのような医薬媒体と混合する。錠剤は蔗糖または他の好適な材料でコーティングすることもできるし、あるいは活性を持続させたり遅らせたりするように、また所定の量の活性成分が継続的に放出されるように、錠剤を処理することもできる。
ゲルカプセル形態の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合液をソフトまたはハードのゲルカプセルに注入することにより得られる。
シロップまたはエリキシル形態の製剤は、甘味料、好ましくは無カロリーの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、ならびに香料および好適な着色料と共に活性成分を含むことができる。
水分散性の散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁化剤、ならびに甘味剤もしくは風味増強剤との混合物として活性成分を含むことができる。
活性成分は、任意に１つ以上の担体または添加剤を用いて、マイクロカプセル形態に製剤化することもできる。
本発明による医薬組成物において、活性成分はシクロデキストリンまたはそれらのエーテルもしくはエステル中の封入複合物の形態をとることもできる。
活性成分の投与量は、常に疾患の経過状態、さらに患者の年齢や体重によって異なる。しかしながら、単位服用量は、一般に0.001mg〜100mg、さらによいのは0.01mg〜50mg、好ましくは0.1mg〜20mg、有利なのは0.5mg〜10mgである。
別の一面によれば、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびインターフェロンβ‐１bのような免疫抑制剤；副腎皮質刺激ホルモン；プレドニソンまたはメチルプレドニソロンのようなグルココルチコイド；インターロイキン−１抑制剤から選択される、少なくとも１つの化合物との組合せに関する。
より詳細には、本発明の化合物はロキニメックス(1,2ジヒドロ-4-ヒドロキシ-N,1-ジメチル-2-オキソ-3-キノリンカルボキシアニリド)、ミロラン（牛ミエリンを含む、Autoimmune社からの製品）、アンテグレン（Elan/Athena Neurosciences社からのヒトモノクローナル抗体）および組換型インターフェロンβ‐１ｂから選択される化合物と組合せることができる。
その他の可能な組合せは、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の１つと、例えばファムプリジン(4-アミノピリジン)のようなカリウムチャンネルブロッカー薬からなるものである。
もう一つの局面によれば、本発明は、式(I)の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を単独で、あるいは他の活性成分と組み合わせて投与することを含む、免疫性および炎症性障害に関連した疾患ならびに痛みの治療方法、具体的にはアテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、ニューロンの髄鞘脱落を伴う疾患（多発性硬化症）、喘息、リュウマチ性関節炎、線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、リュウマチ性脊椎炎、変形性関節炎、痛風、骨軟骨吸収、骨疎鬆症、パジェット病、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主反応、移植片拒絶、成人呼吸窮迫症候群、珪肺、
石綿肺、肺類肉腫症、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、播種性紅斑性狼瘡、血行動態性ショック、虚血性疾患（心筋梗塞、心筋性虚血、冠状脈痙攣、狭心症、心不全、心臓発作）、虚血後返血発作、マラリア、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、ライ病、ウイルス感染症（HIV、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス）、エイズ関連日和見感染症、結核、乾癬、アトピー性皮膚炎および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌および放射線障害の治療方法に関する。
以下の実施例により、本発明を説明する。
製造例１
8(3トリフルオロメチルフェニル)-3,8ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびその一塩酸塩
(i)3ベンジル-8(3トリフルオロメチルフェニル)-3,8ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
3ベンジル-3,8ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン640mg (3.2mmol)を無水テトラヒドロフラン８mlに溶解し、該媒体を窒素気流下に０℃に冷却する。ブチルリチウム2ml (3.2mmol)のヘキサン溶液を上記の混合物に注意深く加え、溶液は深紅色に変色する。次いで、3トリフルオロメチル-1ブロモベンゼン748mg (3.96mmol) の無水テトラヒドロフラン２ml溶液を滴下し、媒体を０℃で２時間攪拌する。混合物を水洗し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサン１／１０の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製される油を得る。表題の化合物を得る。
(ii)8(3トリフルオロメチルフェニル)-3,8ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびその一塩酸塩
前工程の生成物800mg (2.3mmol)および10% Pd/C100 mgの、無水テトラヒドロフラン25 mlおよび濃塩酸０.５ml中の溶液を、大気圧下47.5℃で水素化する。触媒をろ別し、溶媒を減圧下に蒸発させ、かくして表題の化合物を塩酸塩の形態で得る。融点：206〜207°C。
製造例２
3(3トリフルオロメチルフェニル)-3,8ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびその一塩酸塩
(i)8ベンジル-3(3トリフルオロメチルフェニル)-3,8ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
3トリフルオロメチル-1ブロモベンゼン1.89g (10mmol)、8ベンジル-3,8ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン2.32g (11.5mmol)を、無水トルエン40 mlに溶解し、酢酸パラジウム22.5 mg、BINAP (2,2'ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'ビナフチル) 93mg (0.15mmol)、およびカリウムtert‐ブトキシドのテトラヒドロフラン18ml溶液を、上記の溶液に加える。
溶液は深紅色に変色し、反応を80℃で10時間、次いで室温で一晩継続する。混合物を水洗し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。酢酸エチル／ヘキサン1／7の混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製される油を得る。表題の化合物を得る。Rf=0.31。
(ii)3(3トリフルオロメチルフェニル)-3,8ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンおよびその一塩酸塩
前工程で得られた化合物を、製造例1(ii)に記載したように水素化し、かくして表題の化合物を得る。融点：234〜236°C
実施例１
7(2(4(3トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1イル)エチル)イソキノリンおよびその二塩酸塩 三水和物
1(3トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン(市販品) 0.4ml、メタノール5ml、氷酢酸0.35 mlおよび酢酸ナトリウム0.18 gを混合する。媒体を0〜5℃に冷却し、（WO 01/29026の製造例１で得られる）7−イソキノリルアセトアルデヒド0.38g (0.0022mol)、およびシアノボロハイドライドナトリウム0.35 gを慎重にそれに加える。媒体を０〜5℃で1時間、次いで室温で一晩攪拌する。濃塩酸5mlを加え、媒体を10分間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル／希NH4OH混液中に採取する。二相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製する。表題の化合物を塩基の形態で得る。塩酸で飽和したイソプロパノール溶液を用いて塩酸塩を製造する。表題の物質0.06 gを得る。融点： 二塩酸塩 三水和物 210〜212℃。
実施例２
7(2(4(3トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン-1イル)エチル)キノリンおよびその塩酸塩
7-(2-クロロエチル)キノリン339mg (1.78mmol)をイソプロパノール12 mlに溶解し、4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン791mg (3.56mmol)をそれに加える。媒体を還流下に4時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発させて粗生成物を得る。それを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。かくして、表題の物質を得る。イソプロパノール中の塩酸と反応させて、その二塩酸塩を製造する。融点： 221〜223℃。
実施例３〜13
実施例１に記載の方法により実施例３〜９の化合物を製造する。
実施例２に記載の方法により実施例10〜13の化合物を製造する。
これらの化合物の構造と特性を次の表に示す。
Figure 2005533790
Figure 2005533790

Claims (15)

  1. 式(I):
    Figure 2005533790
     [式中、
    Xは、NまたはCHを表し、
    R1は、水素もしくはハロゲン原子、またはCF3基を表し、
    R2および R3は、別個に水素原子またはメチル基を表し、
    nは、0 または1であり、
    Wは、式(a)〜(d)：
    Figure 2005533790
     のジアゾ複素環を表し、
    Aは、式(e)または(f)：
    Figure 2005533790
     (ここで、
    R4は、水素もしくはハロゲン原子、(C1-C4)アルキル基、CF3基、アミノ、モノ(C1-C4)アルキルアミノもしくはジ(C1-C4)アルキルアミノ基を表し;
    R5は、水素もしくはハロゲン原子、(C1-C4)アルコキシ基、(C1-C4)アルキル基またはCF3 基を表し;
    R6は、水素原子、(C1-C4)アルキル基または(C1-C4)アルコキシ基を表す）
    の基を表し、
    環(a)〜(d)の原子の一方または両方は酸化され得る]
    の化合物、およびその塩または溶媒和物。
  2. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  3. R2およびR3がそれぞれ水素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. R1がCF3基である、請求項１または２に記載の化合物。
  5. R1がフッ素または塩素原子である、請求項１または２に記載の化合物。
  6. XがCHであり、R1がベンゼンの３位にある、請求項１〜３に記載の化合物。
  7. XがCHであり、R1が該ベンゼンの２位にある、請求項１〜３に記載の化合物。
  8. XがNであり、ピリジンが2,6−位で置換されている、請求項１〜３に記載の化合物。
  9. モノ−N−オキサイド誘導体、ビス−N−オキサイドおよびトリ−N−オキサイドから選択される、請求項１〜８に記載の化合物。
  10. 式(II)：
    Figure 2005533790
     [式中、
    X、WおよびR1は、請求項１で定義されたとおりである]
    の化合物を、式(III):
    Figure 2005533790
     ［式中、
    R2、R3、nおよびAは、上記で定義されたとおりである］
    のアルデヒドとの縮合／還元反応に付し、式(I)の化合物を単離し、そして任意にその塩または溶媒和物あるいはそのN-オキサイド誘導に転化させることを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造法。
  11. 式 (II')：
    Figure 2005533790
     [式中、Wは請求項１に記載の式(b)または(c)の基を表す]
    の化合物およびその塩または溶媒和物。
  12. 活性成分として、請求項１〜９に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  13. 活性成分を0.001〜100mg含むことを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
  14. 鎮痛用医薬、および／または免疫性もしくは炎症性障害に関連する疾患の治療用医薬を製造するための、請求項１〜９に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  15. 活性成分として、請求項１〜９に記載の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の一つを含む医薬。
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