JP2005530813A

JP2005530813A - イミダゾリウムｃｘｃｒ３阻害剤

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Publication number: JP2005530813A
Application number: JP2004509663A
Authority: JP
Inventors: ジェフリー・エム・アクステン; ジェイムズ・ジェイ・フォーリー; ウィリアム・ディ・キングスベリー; ヘンリー・エム・サロー
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2002-06-03
Filing date: 2003-05-29
Publication date: 2005-10-13
Also published as: AU2003231872A1; US20050272936A1; EP1554253A1; EP1554253A4; WO2003101970A1

Abstract

式（Ｉ）：
【化１】

［式中、Ａ⁻はアニオンであり；Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同じまたは異なり、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、縮合アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいは置換アリール、縮合アリールまたはヘテロアリールであり；ＸおよびＹは同じまたは異なり、−ＣＨ_２、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｓ、または−Ｃ＝ＮＲ_６であり；Ｒ_４およびＲ_５は同じまたは異なり、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；Ｒ_６はアリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはアリールオキシである］で示されるイミダゾリウム化合物は、ＣＸＣＲ３として知られるケモカイン受容体およびそれと同等のケモカイン受容体の阻害剤として有用である。

Description

発明の詳細な説明

（発明の分野）
一般的には、本発明は、ある種のイミダゾリウム、ならびにＣＸＣＲ３として知られるケモカイン受容体およびその等価なケモカイン受容体の阻害剤としてのそれらの使用に関する。

（発明の背景）
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位へと誘引するために種々の細胞から放出される走化性サイトカインである（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994) および Murphy, Rev. Immun., 12:593-663 (1994)参照）。応答性細胞中のケモカインによって、走化性を刺激する以外に、細胞形態の変化、細胞内遊離カルシウムイオン濃度の一時的増大、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生物活性脂質の生成および白血球活性化に関連した呼吸バーストを包含する他の変化も選択的に誘発されうる。よって、ケモカインは炎症応答の初期の引き金であり、炎症メディエイタの放出、感染または炎症部位への走化性およびエストラバセーション（estravasation）を引き起こす。

４つのクラスのケモカイン、ＣＸＣ（α）、ＣＣ（β）、Ｃ（γ）およびＣＸ_３Ｃ（δ）があり、最初の２個のシステインが１個のアミノ酸により分断されているもの（Ｃ−Ｘ−Ｃ）、隣接しているもの（Ｃ−Ｃ），システイン対がないもの（Ｃ）、あるいは３個のアミノ酸により分断されているもの（ＣＸＣ_３）に分けられる。インターロイキン−８（ＩＬ−８）、メラノーマ増殖刺激活性蛋白（ＭＧＳＡ）およびストローマ細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）のごときα−ケモカインは、主に好中球およびリンパ球に対して走化性であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性蛋白−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンのごときβ−ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球および好塩基球に対して走化性である（Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)）。Ｃケモカインであるリンホタクチンはリンパ球に対する特異性を示し（Kelner, et al., Science, 266:1395-1399 (1994)）、ＣＸ３Ｃカモカインであるフラクタルキンはリンパ球および単球に対する特異性を示す（Bazan, et al., Nautre, 385:640-644 (1997)）。

ケモカインは、Ｇ−プロテイン結合７−膜貫通ドメイン蛋白のファミリーに属する「ケモカイン受容体」と呼ばれる特異的細胞表面受容体に結合する（Horuk, Trends Pharm. Sci., 15,159-165 (1994)中にレビューされている）。それらの同族リガンドに結合すると、ケモカイン受容体は、結合した三量体Ｇプロテインを介して細胞内シグナルを伝送し、細胞内カルシウム濃度の急激な上昇を生じさせる。少なくとも７種のヒトケモカイン受容体が存在し、それらは下記の特徴的パターンでもってβ−ケモカインに結合または応答する：ＣＣＲ−１（または”ＣＫＲ−１”または”ＣＣ−ＣＫＲ−１”）［ＭＩＰ−１．α．，ＭＩＰ−１．β．，ＭＣＰ−３，ＲＡＮＴＥＳ］(Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995); Beote, et al, Cell, 72, 415-425 (1993)); ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または”ＣＫＲ−２Ａ”／”ＣＫＲ−２Ａ”または”ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ”／”ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ”）［ＭＣＰ−１，ＭＣＰ−３，ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または”ＣＫＲ−３”または”ＣＣ−ＣＫＲ−３”）［エオタキシン，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−３］(Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995);ＣＣＲ−４（または”ＣＫＲ−４”または”ＣＣ−ＣＫＲ−４”）［ＭＩＰ−１．α．，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−１］(Power, et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995));ＣＣＲ−５（または”ＣＫＲ−５”または”ＣＣ−ＣＫＲ−５”）［ＭＩＰ−１．α．，ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−１．ベータ．］(Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996)); ならびに Duffy血液−グループ抗原 [ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−１] (Chaudhun, et al., J. Biol. Chem., 269, 7835-7838 (1994))。β−ケモカインはエオタキシン、ＭＩＰ（マクロファージ炎症蛋白）、ＭＣＰ（単球走化性蛋白）およびＲＡＮＴＥＳ（regulation-upon-activation, normal T expressed and secreted）を包含する。

ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸ３ＣＲ１、およびＸＣＲ１のごときケモカイン受容体は、喘息およびアレルギー性疾患ならびにリューマチ性関節炎のごとき自己免疫疾患およびアテローム性硬化症を包含する炎症性疾患および疾病ならびに免疫調節性疾患および疾病の重要なメディエイタとして関与している。

ＣＸＣＲ−３のごときケモカイン受容体は、喘息およびアレルギー性疾患ならびにリューマチ性関節炎のごとき自己免疫疾患およびアテローム性硬化症を包含する炎症性および免疫調節性の疾患および疾病の重要なメディエイタとして関与している。例えば、それは、好酸球をアレルギー性炎症部位に誘引することにおいて中心的役割を果たしている。したがって、それをモジュレーションする薬剤は、かかる疾患および疾病において有用であろう。本発明の化合物はこのケモカイン受容体の阻害剤であり、そのようなものとして、ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体が関与している疾病の治療において有用である。

（発明の概要）
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ａ⁻はアニオンであり；
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同じまたは異なり、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、縮合アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいは置換アリール、縮合アリールまたはヘテロアリールであり；
ＸおよびＹは同じまたは異なり、−ＣＨ_２、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｓ、または−Ｃ＝ＮＲ_６であり；
Ｒ_４およびＲ_５は同じまたは異なり、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_６はアリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはアリールオキシである］
で示される化合物に関する。

他の点において、本発明は、１種またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその水和物を含有する医薬上許容される調合物に関する。ＣＸＣＲ３受容体が関与している疾病の治療のためのこれらの組成物の使用は本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の製造方法も本発明の範囲内である。

（発明の説明）
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の基を意味し、完全に飽和であってもよく、一置換もしくは多置換されていてもよく、二価および多価の基を包含しうる。飽和炭化水素基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル等を包含する。不飽和アルキル基は１またはそれ以上の二重結合または三重結合を有する。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級なホモログおよび異性体を包含する。

用語「アリール」は、ポリ不飽和芳香族基を意味し、単環であっても、多環であってもよく、環が共有結合により縮合（「縮合アリール」という）または結合されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個ないし４個の異種原子を含むアリール基をいい、窒素およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は４級であってもよい。ヘテロアリール基は異種原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の限定的でない例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルを包含する。上記それぞれのアリールおよびヘテロアリール環システムに対する置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。

好ましいアリール基はフェニルおよび置換フェニルである。好ましい縮合アリール基はナフチルおよびフェナンスレニルである。好ましい置換アリールはフェニルおよびナフチルである。

用語「アルコキシ」および「アリールオキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した基をいう。

アリール、縮合アリールおよびヘテロアリール基に対する置換基は：−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ_２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ_２）−ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、パーフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。かかる置換基の数は１個から芳香族環中の反応可能な原子の数に等しい個数まででありうる。上記基において、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、未置換アリールおよびヘテロアリール、（未置換アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（未置換アリール）オキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される。

アニオンは負に荷電した医薬上許容される基であってもよい。ハライドが好ましく、特に臭化物イオンが好ましい。

好ましい化合物は、Ｒ_１が水素またはメチルであり；Ｒ_４およびＲ_５が好ましくは３および４位において２個のＺ基により置換されたフェニル基であり；ＸおよびＹが−Ｃ＝Ｏであり；ＺがメチルまたはＣＨ_３である化合物である。そして後で示す実施例に示される１個またはそれ以上の化合物も好ましいといえる。

ケモカイン受容体機能の阻害剤を用いて治療されうるヒトまたは他の種の疾病または症状は下記のものを包含する：喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、Loeffler症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)（例えば、突発性肺線維症またはリューマチ性関節炎に関連したILD、全身性エリトマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、Sjogren症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎）のごとき呼吸器アレルギー性疾患を包含する炎症性またはアレルギー性疾患および症状；全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬剤アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対するもの）、虫さされによるアレルギー；リューマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病のごとき自己免疫性疾患；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Behcet病；同種移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患を包含する移植片拒絶反応（例えば、移植時のもの）；Crohn病および潰瘍性大腸炎のごとき炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞により媒介される乾癬を包含）および皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんましんのごとき炎症性皮膚病；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性および過敏性の脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌。再潅流傷害、アテローム性動脈硬化、ある種の血液学的悪性疾患、サイトカインにより誘導される毒性（例えば、敗血性ショック、エンドトキシンショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎を包含する抑制すべき望ましくない炎症性応答を伴う他の疾病または症状を治療することもできる。

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、都合良くは、投与単位形態で提供されてもよく、薬品の分野でよく知られたいずれの方法によっても調合されうる。すべての方法は、１またはそれ以上の補助的成分を構成する担体と有効成分とを混合する工程を含む。一般的には、医薬組成物は、有効成分を液体担体または細分された固体担体あるいはそれら療法と均一かつ十分に混合し、次いで必要ならば所望処方の形状とすることにより調製される。医薬組成物中の有効成分は、疾病のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じるに十分な量で含まれる。本明細書の用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む製品ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的あるいは間接的に得られる製品を包含するものとする。

有効成分を含有する医薬組成物は、経口用途に適した形態、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであってもよい。医薬組成物の製造の分野で知られたいずれの方法によって経口用途の組成物を製造してもよく、かかる組成物は、薬品としてエレガントで味の良い調合物を提供するために甘味料、香料、着色料および保存料からなる群より選択される１またはそれ以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのごとき不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは崩壊および消化管での吸収を遅延させ、そのことにより長時間にわたり持続的な作用を提供するために既知方法によりコーティングを施してもよい。

溶液として静脈、筋肉、腹腔内注射することにより、あるいは経口的に、ＣＸＣＲ３の阻害剤を投与することができる。これらの用量は体重１ｋｇあたり１ないし１４０ｍｇの範囲であろう。好ましくは、溶液はバッファーを含有し、約３．５ないし７のｐＨ範囲に保つようにする。溶解度を向上させるためにＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒が（例えば０．０１ないし１０ｍＬ／リットルの濃度で）存在してもよい。

本明細書記載の形態および精神において本発明が実施される場合、不都合な効果は考えられない。

化合物の合成
下記スキーム１の化合物３のような本発明の典型的なビスフェナシルイミダゾリウム塩を、例えばジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのごとき極性有機溶媒中で、１−スキーム１のごときイミダゾールを過剰モル量の２−スキーム１のごときハロゲン化フェナシルと反応させることにより得てもよい。得られる主生成物はジアルキル化されたイミダゾリウム３である。

別法として、過剰モル量のイミダゾール１を用いて４−スキーム１のごときモノアルキル生成物を主生成物として得る。４と５−スキーム１のごときさらなる当量数のフェナシルハライドとの反応により、６−スキーム１のごとき非対称イミダゾリウムを得る。

実施例１
３−ベンジル−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロフェナシルブロミド（８６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、０．２ｍｌのアセトニトリル（必要ならば溶解度を向上させるために２〜３滴のジメチルホルムアミドを添加）中で室温において一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて１１９ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 361[M+1]。

実施例２
３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン（５０ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）−エタノン（５４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を、０．２ｍｌのアセトニトリル（必要ならば溶解度を向上させるために２〜３滴のジメチルホルムアミドを添加）中で室温において一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて８７ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 360[M+1]。

実施例３
３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
２−ブロモアセトフェノンを用いること以外は実施例２の手順に従って、８４ｍｇの標記生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 342[M+1]。

実施例４
３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
２−ブロミド−２−（３−フルオロフェニル）−エタノンのかわりに２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）−エタノンを用いること以外は実施例２の手順に従って９０ｍｇの標記生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 372[M+1]。

実施例５
１，３−ビス−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）−エタノンのかわりに２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノンを用いること以外は実施例２の手順に従って９７ｍｇの標記生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 378[M+1]。

実施例６
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）−エタノンのかわりに２−ブロモ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノンを用いること以外は実施例２の手順に従って９８ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 411[M+1]。

実施例７
３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−フェネチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
出発物質を３，４−ジクロロフェナシルブロミドおよび１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾールに変更すること以外は実施例２の手順に従って５９ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 361[M+1]。

実施例８
１，３−ビス−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾリウム；ブロミドの調製
１−（３−フルオロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン（４６ｍｇ０．２２８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−フェナシルブロミド（５８ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）を、０．２ｍｌのアセトニトリル中で室温において一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて８５ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 342[M+1]。

実施例９
３−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾリウム；ブロミドの調製
３−フルオロフェナシルブロミドのかわりに２−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノンを用いること以外は実施例８の手順に従って５２ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 354 [M+1]。

実施例１０
３−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１−［２−オキソ−２−フェニル−エチル］−３Ｈ−イミダゾリウム；ブロミドの調製
３−フルオロフェナシルブロミドのかわりにフェナシルブロミドを用いること以外は実施例８の手順に従って７２ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 324[M+1]。

実施例１１
１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾリウム；ブロミドの調製
３−フルオロフェナシルブロミドのかわりに３，４−ジクロロフェナシルブロミドを用いること以外は実施例８の手順に従って９２ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 393[M+1]。

実施例１２
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−イウム；ブロミドの調製
出発物質を３−クロロ−フェナシルブロミドおよび１−（３−フルオロ−フェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノンに変更する以外は実施例８の手順に従って７５ｍｇの標記生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 359[M+1]。

実施例１３
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾリウム；ブロミドの調製
出発物質を３−クロロフェナシルブロミドおよび１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノンに変更する以外は実施例８の手順に従って７７ｍｇの標記生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 377[M+1]。

実施例１４
３−ベンジル−１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロベンジルブロミド（７７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、０．２ｍｌのアセトニトリル（必要ならば溶解度を向上させるために２〜３滴のＤＭＦを添加）中で室温において一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて１１２ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 333[M+1]。

実施例１５
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾールを１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−エタノンに変更する以外は上記手順に従って８３ｍｇの標記生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 416[M+1]。

実施例１６
３−ベンジル−２−メチル−１−フェネチル−５Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
（２−ブロモエチル）−ベンゼン（５９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、０．２ｍｌのアセトニトリル（必要ならば溶解度を向上させるために２〜３滴のＤＭＦを添加）中で室温において一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて６７ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 278[M+1]。

実施例１７
［（４−クロロ−３−（トリフルオロメチルフェニル）オキソエチル］−（ジクロロフェニル−オキソエチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド（５４ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）および１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−イミダゾール−イル−エタノン（４６ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を、０．２ｍｌのアセトニトリル（必要ならば溶解度を向上させるために２〜３滴のＤＭＦを添加）中で室温において一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、固体生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて６６ｍｇの所望生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 478[M+1]。

実施例１８
３−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
３，４−ジクロロフェナシルブロミドを３−クロロフェナシルブロミドに変更する以外は実施例１８の手順に従って５５ｍｇの標記生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 443[M+1]。

実施例１９
１，３−ビス−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
３，４−ジクロロフェナシルブロミド（１．３４ｇ，５ｍｍｏｌ）および２−エチルイミダゾールを３ｍｌのＤＭＦ中、０℃で１時間撹拌し、次いで、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧除去した後、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−エタノン（５５０ｍｇ）を得た。１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−エタノン（１００ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロフェナシルブロミドを０．５ｍｌのアセトニトリル中、室温で一晩撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて１５５ｍｇの所望生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 472[M+1]。

実施例２０
１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソエチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
第２工程において３，４−ジクロロフェナシルブロミドを３−クロロフェナシルブロミドに変更する以外は上記手順に従って１１０ｍｇの生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 438[M+1]。

実施例２１
１，３−ビス−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
ベンズイミダゾール（１００ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロフェナシルブロミド（２２７ｍｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのアセトニトリル（溶解度の向上のために２〜３滴のＤＭＦを添加）中で一晩撹拌した。この混合物をエーテルで希釈し、固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて９５ｍｇの所望生成物を得た。LC/MS (ES+) m/e 494[M+1]。

実施例２２
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミドの調製
ジエチルエーテル中の４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアルデヒド（３．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液，２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−２０℃までゆっくりと温めた。ＴＬＣにより反応完了が示された。塩化アンモニウム飽和溶液にて反応を不活性化させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を一緒にし、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。これにより、溶媒を減圧除去した後１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール（３．２ｇ，９９％）を得た。次いで、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）エタノールをｓｗｅｒｎ酸化（２．５当量のＤＭＳＯ、１．２当量の塩化オキシャル、５当量のトリエチルアミン、６０ｍｌのジクロロメタン、−７８℃）により酸化した。得られた１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）エタノン（３ｇ，収率９５％）を、文献方法（Horng-Chih, Huang et al., J. Med. Chem.; 1996, Vol. 39, 253-266）に従って臭素化した。４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェナシルブロミドを収率７０％で得た。LC/MS (ES+) m/e 303[M+1]。

実施例２３
１−（３−フルオロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン；
２−イミダゾール−１−イル−１−（３−メトキシ−フェニル）−エタノン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）−エタノン；および
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−イミダゾール−１−イル−エタノン
の一般的調製方法
イミダゾール（１００ｍｇ）および１．０当量の対応Ｒ−フェナシルブロミドを０．５ｍｌのアセトニトリル（必要ならば溶解度向上のために２〜３滴のＤＭＦを添加）中で、室温において一晩撹拌した。反応物をエーテルで希釈し、固体をろ過し、洗浄し、乾燥させて生成物を高収率（８５〜９５％）で得た。

実施例２４
１，３−ビス−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミドの調製
上記の一般的方法に従って標記化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H); 8.32 (d, J= 2 Hz, 2H); 8.03 (dd, J = 8.4,2 Hz, 2H); 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.79 (s, 1H); 6.16 (s, 4H)。

さらに、同じまたは類似の条件および適切な反応物を用いて下記の化合物を得た：
１，３−ビス−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム;ブロミド: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):8.32 (s, 2H); 8.02 (d, J= 8.3Hz, 2H); 7.97 (d, J= 8.3 Hz, 2H); 7.65 (s, 2H); 6.14 (s, 4H); 3.34 (s, 3H)。

３−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.04 (s, 1H); 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H); 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 8.04 (dd, J= 8.4,2 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.77 (m, 4H); 6.13 (s, 4H)。

１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.07 (s, 1H); 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H); 8.03 (dd, J= 8.4, 2 Hz, 1H); 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.78 (m, 2H); 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.57 (dd, J = 8.6,2 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.36 (dd, J = 7.6, 2 Hz, 1H); 6.15 (s, 4H); 3.89 (s, 3H)。

３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4):8.93 (s, 1H); 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H); 8.00 (dd, J= 8.3 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.63 (s, 2H); 7.57 (m, 2H); 7.36 (dd, J= 8.3,2 Hz, 1H); 5.96 (s, 2H); 5.12 (dd, J = 7.0, 3.1 Hz, 1H); 4.59 (dd, J = 13.9, 3.2 Hz, 1H); 4.43 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H)。

１，３−ビス−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.10 (s, 1H); 7.80 (s, 2H); 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.57 (m, 4H); 7.36 (dd, J= 8.1,2.2 Hz, 2H); 6.1 (s, 4H); 3.87 (s, 6H)。

１−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.08 (s, 1H); 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H); 8.07 (m, 2H); 8.05 (dd, J= 8.4,2 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.79 (m, 3H); 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 6.1 (s, 4H)。

１，３−ビス−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.06 (s, 1H); 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 2H);8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H); 7.86 (dd, J= 7.9,1.4 Hz, 2H); 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 2H); 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 6.16 (s, 4H)。

１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.07 (s, 1H); 8.11 (t, J = 1.7 Hz, 1H); 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1H); 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 2H); 7.88 (m, 2H); 7.78 (t, J = 1.8 Hz, 2H); 7.70 (m, 3H); 6.15 (s, 4H)。

１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.07 (s, 1H); 8.11 (m, 4H); 7.87 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H); 7.79 (m, 3 H); 7.68 (m, 3H); 6.15 (s, 4H)。

１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.08 (s, 1H); 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H); 7.79 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.56 (m, 2H); 7.36 (dd, J = 8.0,2.3 Hz, 1H); 6.16 (s, 4H); 3.87 (s, 3H)。

１−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.06 (s, 1H); 8.17 (m, 1H); 8.11 (t, J= 1.8 Hz, 1H); 8.02 (m, 2H); 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.76 (m, 3H); 7.71 (m, 1H); 6.15 (s, 2H); 6.13 (s, 2H)。

３−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.05 (s, 1H); 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.11 (d, J= 1.8 Hz, 1H); 8.02 (d, J= 8.0Hz, 2H); 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.78 (s, 2H); 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 6.15 (s, 2H); 6.13 (s, 2H)。

３−［２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.04 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 2H); 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.66 (s, 2H); 6.20 (s, 4H); 3.55 (sp,J = 7.2 Hz, 1H); 1.23 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。

１，３−ビス−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−２−イソプロピル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 2H); 8.05 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 2H); 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H); 7.67 (s, 2H); 6.21 (s, 4H); 3.55 (sp,J = 7.2 Hz, 1H); 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。

３−［２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム；ブロミド。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.05 (s, 1H); 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.32 (m, 2H); 8.10 (d, J= 8.4Hz, 1H); 8.03 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.77 (s, 2H); 6.15 (s, 2H); 6.13 (s, 2H)。

生物学的アッセイ
実施例Ａ
カルシウム動員アッセイＦｌｕｏ３をロードしたＲＢＬ２Ｈ３ＣＸＣＲ３およびＦＬＩＰＲ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）を用いるマイクロタイタープレートに基づくアッセイを用いてＣＸＣＲ３Ｃａ^２＋動員の研究を行った。簡単に説明すると、細胞（約８０％集密）を集め、９６ウェルの黒壁／透明底プレート（Packard view plate）に約４００００個／ウェルの密度で撒き、インキュベーターにて１８〜２４時間増増殖させた。アッセイの日に、培地を吸引し、L-グルタミン、０．１％ＢＳＡ、４μＭＦｌｕｏ−３アセトキシメチルエステル（Ｆｌｕｏ−３ＡＭ，Molecular Probes, Eugene, OR, USA）および１．５ｍＭスルフィンピラゾン（sulfinpyrazone）を含有するEarls塩を含む１００μｌのEarls Mimimal Essential Mediaに置き換えた。プレートを３７℃で６０分インキュベーションし、培地を吸引し、Ｆｌｕｏ３ＡＭ不含の同じ培地に置き換え、次いで、３７℃で１０分インキュベーションした。１００μｌのアッセイバッファー（１２０ｍＭＮａＣｌ，４．６ｍＭＫＣｌ，１．０３ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４，２５ｍＭＮａＨＣＯ_３，１．０ｍＭＣａＣｌ_２，１１ｍＭグルコース，２０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１．５ｍＭスルフィンピラゾンを含有）で細胞を３回洗浄し、１００μｌの同バッファー中、３７℃でインキュベーションした。プレートをＦＬＩＰＲ中に置いて、すでに記載（Sarau et al., Identification, molecular cloning, expression and characterization of a cysteinyl leukotriene receptor, Molecular Pharm., 56, 657-773,1999）されているようにして分析した。アゴニスト添加後の蛍光の最大変化を定量した。最大のＩＰ−１０により誘導されたＣａ^２＋動員のパーセント数を、各アンタゴニストおよびＩＣ_５０（３．３ｎＭのＩＰ−１０により誘導される最大応答の５０％を阻害する試験化合物の濃度と定義される）に関して決定した。アゴニストの能力に関しては、ＥＣ_５０を、ＩＰ−１０により誘導される最大応答の５０％を生じさせる濃度であると定義する。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同じまたは異なり、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、縮合アリール、またはヘテロアリールであるか；あるいは置換アリール、縮合アリールまたはヘテロアリールであり；
ＸおよびＹは同じまたは異なり、−ＣＨ_２、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯＨ、−Ｃ＝Ｓ、または−Ｃ＝ＮＲ_６であり；
Ｒ_４およびＲ_５は同じまたは異なり、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ_６はアリール、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはアリールオキシである］で示される化合物。