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JP2005526709A - メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換ベンゾイミダゾールアナログ - Google Patents

メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換ベンゾイミダゾールアナログ Download PDF

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リンダ・グスタヴソン
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Abstract

MCH活性を調整できる、メラニン凝集ホルモン受容体リガンド（特に、置換ベンゾイミダゾールアナログ）を供給する。このようなリガンドは、in vivo又はin vitroでMCH受容体へのMCH結合を調整するのに用いることができ、特に、様々なヒト、ペット及び家畜の代謝疾患、摂食障害及び性障害を治療するのに役立つ。MCH受容体を検出ためにこのようなリガンドを用いる方法とともに（例えば、受容体の局在性の研究）、このような疾患を治療する医薬組成物及びい方法を供給する。

Description

本発明は、一般に、メラニン凝集ホルモン受容体の調整因子である置換ベンゾイミダゾールアナログ、及び、様々な代謝異常、摂食障害及び性障害を治療するための、このような化合物の使用に関する。本発明は、更に、MCH受容体の検出及び局在性のためのプローブのような化合物の使用に関する。
配列表の記載
配列番号１ カニクイザルMCH1RのDNA配列
配列番号２ カニクイザルMCH1Rのアミノ酸配列
配列番号３ フォワードクローニングプライマー
配列番号４ リバースクローニングプライマー
メラニン凝集ホルモン、すなわちMCHは、食物接種及びエネルギーバランスの調節因子として機能する19アミノ酸からなる環状の神経ペプチドである。MCHは、ヒトを含む多くの脊椎動物の視床下部で生成し、視床下部外側野及び視床下部後部において神経伝達物質として働く。これらの両方の領域は、食べること、飲みこと、攻撃的なこと及び性的な振る舞いのような様々な行動に関連している。MCHは、また、消化管及び精巣を含む様々な末梢部位でも生成される。
摂食行動及び体重におけるMCHの仮定の役割は、ラットにおいて視床下部の側脳室へMCHをi.c.v注射することによって、同じように処理したコントロール動物に比してカロリー消費が増大したという知見によって確かめられた。更には、ob/ob遺伝子型を有するラットは、より痩せたob/+遺伝子型マウスに比べて、MCHのmRNAの発現が50−80％増えることが示された。MCHノックアウトマウスは、食欲減退及び代謝速度の増大のために、遺伝的に同一であるが通常のMCH産生マウスよりも痩せている。
MCH活性は、特異的な受容体に結合することによって仲介される。他のG蛋白質共役受容体（例えば、神経ペプチドY（NPK）及びβアドレナリン受容体）のように、MCH受容体は、細胞外のN末端ドメイン、7つの膜貫通αへリックスのドメイン（3つの細胞内のループドメインと3つの細胞外のループドメインとが交互に結合している）、及び細胞内のC末端ドメインを含む一本鎖連続アミノ酸鎖からなる膜貫通蛋白質である。シグナル伝達は、MCHが受容体に結合することによって開始される。シグナル伝達の開始によって、細胞外ドメインの構造変化が引き起こされる。受容体が適切に機能すると、これらの構造変化は膜内ドメインを伝播し、結果的に受容体の細胞内部位に協調した変化をもたらす。細胞内ドメインにおけるこの正確な変化が、関連するG蛋白質複合体の細胞内信号伝達を調整する引き金となる。
MCHタイプI受容体（MCH1R）は、353のアミノ酸からなる、7回貫通型、αへリックス、G共役型蛋白質受容体であり、最初は、Kolakowski et al. (1996) FEBS Lett. 398: 253-58及びLakaye et al. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1401: 216-220で、オーファン受容体SLC-1として報告された。その後、Chambers et al. (1999) Nature 400: 261-65及びSaito et al. (1999) Nature 400: 265-69で、SLC-1がMCH受容体であると示された。ラットの脳切片の免疫染色研究によって、MCH1Rは脳で広範囲に発現していることが示された。MCH1R発現は、嗅結節、大脳皮質、黒質、海馬の脳基底部CA1、CA2及びCA3領域、小脳扁桃、及び視床下部核、視床核、中脳核及び後脳核において見出される。強いシグナルが、摂食行動に関与する脳の2つの領域である、視床下部腹内側核及び視床下部背内側核において見られる。MCHの結合によって、HEK293細胞に発現しているMCH1Rは、容量依存的に細胞内カルシウムを放出する。MCH1Rを発現している細胞は、また、百日咳毒素感受性の容量依存的な、フォルスコリンによって上昇するサイクリックAMPの阻害を示し、このことから、この受容体がGi/OG蛋白質αサブユニットと共役していることが示される。
最近、第二のMCH受容体（MCH2R）が同定された（WO 01/70975; WO 01/07606; WO 00/49046; An et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98:7576-7581; Sailer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98:7564-7569; Hill et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:20125-20129; Mori et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2001) 283:1013-1018）。MCH2Rは、MCH1Rと30％以上アミノ酸が一致し、MCH1Rの発現パターンと似たパターンで脳の大部分の領域で特異的に検出された。
WO 01/70975 WO 01/07606 WO 00/49046 An et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98:7576-7581 Sailer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2001) 98:7564-7569 Hill et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:20125-20129 Mori et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2001) 283:1013-1018
MCHは食事接種及びエネルギーバランスの重要な調節因子であることから、MCH受容体、特にMCH1Rの活性を調節できる薬は、肥満症、摂食障害（例えば、過食症及び拒食症）、性障害（例えば、オルガズムの又は心因性のインポテンス）及び糖尿病のような代謝障害を治療するのに大変望ましい。分子量が小さく、MCH受容体の非ペプチドのアンタゴニストが、そのような治療に特に有用であろう。本発明は、この必要性を満たし、更なる関連する有用性を供給する。
本発明は、MCH受容体に結合するMCHを阻害又は増進するMCH受容体調節因子を提供する。より具体的には、ある側面において、本出願で供給される化合物は、以下に示す化学式：
Figure 2005526709
の1つ又はこれらの化合物の製薬上許容できる塩で特徴付けられ、式中：
A、B、E及びDは、それぞれ、独立してCH又はNを表し、ただしA、B、E及びDの2個以内がNを表し；
R1は：
(i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOHであり;
(ii)C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8アルカノイル、C2-C6アルキルエーテル、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミドであり、それぞれは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキル及びモノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノから独立して選択される1から9の置換基で任意に置換され；又は
(iii)R2と結合してなる5から7員へテロ環であり、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換され；
R2は：
(i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOHであり;
(ii)C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミドであり、それぞれは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で任意に置換され；又は
(iii)R1と結合してなる5から7員へテロ環であり、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換され；
R3は0から4の置換基を表し、それぞれの置換基はA、B、E又はDで炭素原子に結合し、それぞれの置換基は：
(i)ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOHであり;及び
(ii)C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミドであり、それぞれは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で任意に置換され；
LはC1-C3アルキルであり；
QはC0-C3アルキル、C2-C3アルケニル又はC2-C3アルキニルであり；
XはC0-C3アルキル、C2-C3アルケニル又はC3-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル又はC1-C3アルキルチオであり；
YはCH2、-(C=O)-、-C(=S)、-S(=O)-又は-(SO2)-であり；
R5は1から3の縮合環又はペンダント環を有する芳香族炭素環又はヘテロ環基であり、それぞれの環は5から8員環を含み、芳香族基は：
(i)水素、ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
(ii) それぞれが水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で任意に置換された、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；
から独立して選択される1から9の置換基によって任意に置換され；及び
R6及びR7は、それぞれ独立して任意に置換されたC1-C8アルキル、又は、R6及びR7は窒素原子と結合し、任意に置換された3から7員ヘテロ環を形成する。R6及びR7の任意の置換は1から3位で生じ、それぞれの置換基は水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びハロC1-C8アルコキシから独立して選択される。
本出願で供給されるある特定の化合物は以下の化学式：
Figure 2005526709
の1つ又はこれらの化合物の製薬上許容できる塩：
（A、B、E、D、R1、R2、R3、R5、X、Y、L、及びQは前記に示すとおりであり；及び
Figure 2005526709
は、窒素原子によってQに結合した、（C5-C7）ヘテロシクロアルキルであり、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル及びハロC1-C8アルキルから選択される1から3の置換基で任意に置換する）
を有する。
本出願で供給される化合物は、好ましくは、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて500ナノモーラーのKiを示し、ヒトのブラジキニンB2受容体リガンド結合アッセイでは1ナノモーラーよりも大きいKiを示す。
更なる側面においては、本発明は、生理的に受容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、前記の化合物又は調整因子を含む医薬組成物を供給する。ある実施態様においては、本出願で供給される医薬組成物は、更なる1以上の付加的な活性剤を含むことができる（例えば、薬）。本出願において供給される医薬組成物は、例えば、注入可能な溶液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして形成することができる。
本発明は、更には、他の側面においては、治療を必要とする患者に効果的な量の前記化合物又は調整因子を投与することを含む、MCH受容体の活性化に関連する病気又は疾患を治療する方法を供給する。このような病気及び疾患は、例えば、摂食障害（例えば、肥満症及び神経性大食症）、性障害、糖尿病、心臓病及び脳卒中を含む。本化合物又は調整因子は経口で、又は、鼻腔内、静脈内又は局所的のような他の方法によって、投与することができる。ある実施態様においては、患者はヒト又はイヌである。
更なる側面においては、前記化合物は検出可能なマーカー（例えば放射線標識又は蛍光結合）でラベルされる。
他の側面においては、サンプル中にMCH受容体が存在しているか又は存在していないかを決定する方法を供給する。本方法は：
(a)MCH受容体と剤が結合する条件下で、前記化合物を含む剤をサンプルと接触させること；及び
(b)MCH受容体に結合している剤のレベルを検出すること；
という工程を含む。ある実施態様においては、本剤は放射線標識した化合物であり、検出工程は：
(i)結合した剤から結合していない剤を分離すること；及び
(ii)サンプル中の結合した剤が存在しているか又は存在していないかを検出すること；
という工程を含む。
本発明は、更に、他の側面においては、MCH受容体へのリガンドの結合を調整する方法を供給する。特定のこのような方法はin vitroで行われ、MCH受容体へのMCH結合を検出可能に調整するのに十分な量及び条件で、前記化合物又は調整因子とMCH受容体を接触させることを含む。他のこのような方法はin vivoで行われ、in vitroでクローン化したMCH受容体を発現している細胞へのMCH結合を検出可能に調整するのに十分な量で、前記化合物又は調整因子とMCH受容体を発現している細胞を接触させることを含む。MCH結合の調整は、例えば、本出願で供給するようなリガンド結合アッセイを用いれば、求めることができる。
更には、患者（すなわちヒト又はヒトではない動物）へ前記化合物又は調整因子を投与することを含む、患者におけるMCH受容体へのMCHの結合を調整する方法を供給する。患者には、例えばイヌのようなペットを含むことができる。
前記方法のある実施態様においては、調整は阻害であり、及び／又は、MCH受容体はヒトMCH受容体である。
更なる側面においては、本発明は、in vivo又はin vitroで、MCH受容体へMCHが結合するのに適した条件下で、十分量のMCH受容体調整因子とMCHを接触させることを含む、MCH受容体のシグナル伝達活性を調整する方法を供給する。
そして、本発明によって：
(a)容器内での前記医薬組成物；及び
(b)MCH受容体の活性化に関連した病気又は疾患にかかった患者を治療するための本組成物の使用取扱説明書；
を含む、パッケージ化された医薬調製品も供給される。このような疾患は、例えば、摂食障害（例えば、肥満症及び神経性大食症）、性障害、糖尿病、心臓病及び脳卒中を含む。
前記したように、本発明は、置換ベンゾイミダゾールアナログである、小分子のMCH受容体リガンドを含むMCH受容体調整因子を供給する。このような調整因子をin vivo又はin vitroで用いることによって、更に以下で説明するような様々な状況において、MCH受容体へのMCH結合を阻害したり、又は、増大させたりすることができる。
専門用語
本出願では、化合物は標準的な命名法を用いて一般的に記載する。不斉中心を有する化合物として、（特定の定めがない限り）全ての光学異性体及びその混合物を含む。加えて、炭素−炭素二重結合を有する化合物はZ-及びE-体が生じるが、特定の定めがない限り、本発明には本化合物の全ての異性体が含まれる。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、記載されている化合物は1の特定の互変異性体に限定するわけではなく、むしろ全ての互変異性型を含むことを意図する。特定の化合物については、本出願では、不確定の官能基（例えばR1、n、Ar1）を含む一般式を用いて記載される。特定の定めがない限り、そのような式中のそれぞれの不確定の官能基は他の不確定の官能基と独立して定義され、式中に2つ以上存在している不確定の官能基は、それぞれ独立して定義される。
本出願で用いている、“1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチル アナログ”又は“ベンゾイミダゾールアナログ”は、化学式Iの構造を満足する化合物である。このような化合物は、R4が任意に置換されたベンジルであるものだけでなく、R4が任意に置換されたアルケンであるものを含む。
本出願で用いられている、“アルキル”という単語は、直鎖、分枝鎖又は環状の飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基は、化学的に安定な部位を介して、対象分子内の原子に結合することができる。アルキル基は、1から8の炭素原子（C1-C8アルキル）、1から6の炭素原子（C1-C6アルキル）及び1から4の炭素原子（C1-C4アルキル）を有する基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルを含む。“C0-C3アルキル”は結合又はC1-C3アルキル基を指す。
同様に、“アルケニル”は、直鎖又は分枝鎖アルケン基又はシクロアルケン基を指す。アルケニル基においては、1以上の不飽和炭素-炭素二重結合が存在する。アルケニル基は、C2-C8アルケニル、C2-C6アルケニル及びC2-C4アルケニル基を含み、それぞれは、エテニル、アリル又はイソプロペニルのような、2から8、2から6又は2から4の炭素原子を有する。“アルキニル”は、少なくとも1が三重結合である1以上の不飽和炭素-炭素結合を有する、直鎖又は分枝鎖アルキン基を指す。アルキニル基は、C2-C8アルキニル、C2-C6アルキニル及びC2-C4アルキニル基を含み、それぞれは2から8、2から6又は2から4の炭素原子を有する。
“C3-C10シクロアルキル”とは、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びノルボルニルのような、3−10の炭素原子を有してモノ-、ビ-、又は多環式の環系を形成するアルキル基を意味する。“C4-C8シクロアルキル”及び“C5-C7シクロアルキル”基は、それぞれ1の環からなる4−8又は5−7の炭素原子を有するもののことである。同様に、“C3-C10シクロアルキル”は、3−10の炭素原子を有してモノ-、ビ-、又は多環式の環系を形成し、環の安定な場所に1以上の炭素-炭素二重結合を含む炭化水素基を指す（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニル）。“（C3-C10）シクロアルキニル”とは、3−10の炭素原子を有してモノ-、ビ-、又は多環式の環系を形成し、環の安定な場所に1以上の炭素-炭素三重結合を含む炭化水素基を指す。
“（シクロアルキル）アルキル”又は“（C3-C10シクロアルキニル）C1-C8アルキル”という単語は、1から8の炭素原子を有する直鎖の又は分枝したアルキル置換基を指し、更には、3−10の炭素原子を有しするモノ-、ビ-、又は多環式の環系で置換されたものを指す（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル）。
“ヒドロキシC1-C8アルキル”（又は“ヒドロキシC1-C6アルキル”）は、1から8（又は1から6の）の炭素原子を有し、更には、主鎖及び／又は側鎖に少なくとも1の水酸基を含む脂肪族基を指す。ヒドロキシC1-C8アルキルは、例えば、2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル、1-ヒドロキシメチル-2-メチル-プロピル及び2-ヒドロキシ-プロピルを含む。
本出願で用いられる“アルコキシ”とは、酸素原子を介して結合している前記アルキル、アルケニル又はアルキニル基を意味する。アルコキシ基は、C1-C8アルコキシ、C1-C6アルコキシ及びC1-C4アルコキシ基を含み、それぞれは1から8、1から6又は1から4の炭素原子を有する。アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、2-ペントキシ、3-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ及び3-メチルペントキシを含む。同様に、“C1-C8アルキルチオ”は、硫黄原子を介して結合している1から8の炭素原子からなるアルキル基を指す。“C3-C10アリールオキシ”は、酸素原子を介して結合している3から10の炭素原子からなるアリール基を指す（例えば、フェノキシ）。
“アルカノイル”という単語は、直鎖、分枝鎖又は環状の配置のアシル基を指す（例えば、-(C=O)-アルキル）。アルカノイル基は、それぞれ2から8、2から6又は2から4の炭素原子を有する、C2-C8アルカノイル、C2-C6アルカノイル及びC2-C4アルカノイル基を含む。
“アルカノン”は、炭素原子が直鎖、分枝鎖又は環状アルキルの配置である、ケトン基である。“C3-C8アルカノン”、“C3-C6アルカノン”及び“C3-C4アルカノン”とは、それぞれ3から8、6又は4の炭素原子を有するアルカノンを指す。
同様に、“アルキルエーテル”とは、炭素-炭素結合を介して結合した、直鎖又は分枝鎖のエーテル置換基を指す。アルキルエーテル基は、それぞれ2から8、6又は4の炭素原子を有する、C2-C8アルキルエーテル、C2-C6アルキルエーテル及びC2-C4アルキルエーテル基を含む。
“アルコキシカルボニル”という単語は、カルボニルを介して結合したアルコキシ基を指す（例えば、一般的な構造-C(=O)-O-アルキルを有する基）。アルコキシカルボニル基は、それぞれ2から8、6又は4の炭素原子を有する、C2-C8、C2-C6及びC2-C4アルコキシカルボニル基を含む。C1アルコキシカルボニルとは、“C1-C8アルコキシカルボニル”という単語に包括される、-C(=O)OHを指す。
本出願で用いられる“アルカノイルオキシ”とは、酸素原子を介して結合しているアルカノイル基を指す（例えば、一般的な構造-O-C(=O)-アルキルを有する基）。アルカノイルオキシ基は、それぞれ2から8、6又は4の炭素原子を有する、C2-C8、C2-C6及びC2-C4アルカノイルオキシ基を含む。C1アルカノイルオキシとは、“C1-C8アルカノイルオキシ”という単語に包括される、-O-C(=O)Hを指す。
“C1-C8カルボネート”とは、酸素原子を介して結合しているアルコキシカルボニル基を指す。言い換えれば、カルボネート基は、一般的な構造-O-C(=O)-O-アルキルを有する。C1-C6カルボネートが一般的に好まれ、C1-C4カルボネートが特に好まれる。
本出願で用いられる“C1-C8カルバメート”とは、一般的な構造-N-C(=O)-O-アルキルを有する基を指す。C1-C6カルバメートが一般的に好まれ、C1-C4カルバメートが特に好まれる。
“ハロゲン”という単語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。“ハロアルキル”とは、1以上のハロゲン原子で置換した、分枝鎖、直鎖又は環状のアルキル基である（例えば、1から8の炭素原子を有する“ハロC1-C8アルキル”；1から6の炭素原子を有する“ハロC1-C6アルキル”）。ハロアルキル基の例としては、これに限定されるものではないが、モノ-、ジ-又はトリ-フルオロメチル；モノ-、ジ-又はトリ-クロロメチル；モノ-、ジ-、トリ-、テトラ-又はペンタ-フルオロエチル；及びモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-又はペンタ-クロロエチルを含む。典型的なハロアルキル基はトリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。本出願で供給される特定の化合物においては、5又は3までのハロアルキル基が存在する。“ハロアルコキシ”という単語は、酸素原子を介して結合している、前記で定義したハロアルキル基を指す。“ハロC1-C8アルコキシ”基は1から8の炭素原子を有する。
2つの文字又は記号の間では無いダッシュ記号（“−”）は、置換基に結合している場所を示す。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合している。
本出願で用いられる“ヘテロ原子”は酸素、硫黄又は窒素である。
“炭素環”又は“炭素環基”は、炭素-炭素結合によって完全に形成された少なくとも1の環を含み（本出願では炭素環を指す）、ヘテロ環を含まない。特定の定めがない限り、炭素環に存在するそれぞれの炭素環は、飽和、部分的に飽和又は芳香族である。炭素環は一般的に1から3の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有し、特定の実施態様においては、炭素環は1の環又は2の縮合環を有する。典型的には、それぞれの環には、3から8員環（すなわち、C3-C8）が含まれ；特定の実施態様においてはC5-C7環が記載されている。縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含む炭素環には、9から14員環が含まれる。特定の代表的な炭素環は、芳香族（すなわち、フェニル、ベンジル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾキシ、フェニルエタノニル、フルオレニル、インダニル及び1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフチル）だけでなく、シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ-ナフタレニル、オクタヒドロ-インデニル、及び、シクロヘキセニルのような前記化合物を部分的に飽和させた化合物のような、飽和した及び／又は部分的に飽和した環を含む基）も該当する。炭素環に存在する炭素原子は、当然、更に0、1又は2の水素原子、及び／又は、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルキルエーテル、C3-C8アルカノン、C1-C8アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C3-C7シクロアルキルC0-C4アルキル、ハロC1-C8アルキル、ハロC1-C8アルコキシ、アミノC1-C8アルキル、ヒドロキシC1-C8アルキル、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルコキシカルボニル、-COOH、-C(=O)NH2、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキシアミド、-S(O2)NH2、及び／又はモノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルフォンアミドのような様々な置換基と結合することができる。特定の実施態様においては、1の炭素環又は2の縮合炭素環（全体で3から10員環）を含む、任意に置換されているC3-C10炭素環が好ましく、C3-C10炭素環（すなわち、5から10員環及び任意の置換基を有する基）が特に好ましい。
“ヘテロ環”又は“ヘテロ環基”は1から3の縮合環、ペンダント環又はスピロ環を有する（すなわち、1以上の環の原子がヘテロ原子であり、残りの環の原子が炭素である）。典型的には、ヘテロ環は1-4のヘテロ原子を含み；特定の実施態様においては、それぞれのヘテロ環は1の環につき1又は2のヘテロ原子を有する。それぞれのヘテロ環は、一般的に3から8員環を含み（特定の実施態様において、5から7員環が記載されている）、縮合環、ペンダント環又はスピロ環を含むヘテロ環は、典型的に、9から14員環を含む。ヘテロ環は、窒素及び／又は炭素原子の場所で、炭素環で示したような様々な置換基で任意に置換することができる。特定の定めがない限り、ヘテロ環は、ヘテロ環アルキル基（すなわち、それぞれの環は飽和している又は部分的に飽和している）又はヘテロアリール基（すなわち、当該基中の少なくとも1の環が芳香族である）とすることができる。化合物が安定である限り、ヘテロ環基は、一般的に、如何なる環又は置換原子を介しても結合することができる。N-結合ヘテロ環基は、窒素原子を介して結合している。“ヘテロ環C0-C8アルキル”は、直接結合している又はC1-C8アルキル基を解して結合しているヘテロ環基である。
ヘテロ環基は、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾイル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾイル、ベンゾチアゾイル、ベンゾトリアゾイルカルバゾイル、ベンズテトラゾイル、NH-カルバゾイル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、デカヒドロキノキニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、パサラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キナクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾイル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル及び硫黄原子が酸化されたこれらのバリアント、トリアジニル、キサンテニル及び1から4の本出願で記載した置換基で置換した前記化合物を含む。好ましくは、ヘテロ環基は、例えば、ベンゾ[b]チオフェニル、及び、3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルのような、その置換アナログを含む。
特定の芳香族ヘテロ環は、5から10員環のヘテロアリールC0-C8アルキル基を含む（すなわち、少なくとも1の芳香族環を含むヘテロ環が直接結合しているか、又は、C1-C8アルキル基を介して結合している基）。このような基は、例えば、前記のヘテロアリール基だけではなく、前記化合物がC1-C8アルキル、C1-C6アルキル又はC1-C4アルキルを介して結合している基も含む。代表的な芳香族ヘテロ環は、アゾシニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、テトラゾリル及び3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルだけでなく、前記化合物がそれぞれC1-C4アルキルを介して結合している基も該当する。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピペリジン及びピロリジンのような3から8員環のヘテロシクロアルキルである。
本出願で用いられる“置換基”は、対象分子の中の原始に共有結合している分子部分をさす。例えば、“環置換基”とは、環の原子（好ましくは炭素又は窒素原子）に共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基又は本出願で記載する他の基のような部分となりうる。“置換”という単語は、指定原子の価数を超えず、置換により化学的に安定な化合物（すなわち、単離でき、特徴付けられ、及び生物活性のためのテストを行うことができる化合物）が得られように、分子構造内の水素原子を前記置換基で置き換えることを指す。置換基がケト（すなわち、=O）の場合、原子上の2つの水素が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分では存在し得ない。
“任意に置換”された基とは、置換されないこと又は1以上の可能な部位で水素以外、典型的には、1、2、3、4又は5位で1以上の安定な基（同じ基であってもよいし、異なる基であってもよい）によって、置換されることである。このような任意の置換基は、例えば、水酸基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルキルエーテル、C3-C8アルカノン、C1-C8アルキルチオ、アミノ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、ハロC1-C8アルキル、ハロC1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C2-C8アルコキシカルボニル、-COOH、-CONH2、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキシアミド、-SO2NH2、及び／又はモノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルフォンアミドだけでなく、炭素環基及びヘテロ環基も含む。特定の任意に置換した基は、0から5又は0から3の独立して選択した置換基で置換される。
“MCH受容体”という単語は、任意のMCHの受容体配列（すなわち、MCHを検出できるほどに結合し、容量依存的な細胞内カルシウムの放出を媒介する細胞蛋白質）を含む蛋白質を指す。自然発生の哺乳動物（特にヒト及びサル）MCHのタイプ1又はタイプ2受容体配列が一般的に好ましい。
“調整因子”として本出願で記されている“MCH受容体調整因子”は、1以上のMCH受容体に結合するMCHを調整する（すなわち、増加又は減少）化合物だけでなく、MCH受容体を介したシグナル伝達も調整する化合物も該当する。言い換えれば、調整因子は、MCH受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとすることができる。本出願で供給される調整因子は、一般的に、置換1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチルアナログである。MCH受容体でのKiが、1マイクロモーラーより小さい、好ましくは100ナノモーラー又は10ナノモーラーより小さい場合は、調整因子は“高い親和性”で結合している。好ましい調整因子は、500ナノモーラーより小さいKi（より好ましくは１００ナノモーラーより小さいKi）でMCH受容体に結合する。MCH受容体へ結合するMCHの効果とともにMCH受容体を介したシグナル伝達を評価するアッセイは、それぞれ、実施例3及び4で示した結合及びカルシウム動態アッセイを用いて行うことができる。もしも、（例えば、実施例４で用いられている代表的なアッセイを用いて）調整因子が、MCHのMCH受容体への結合及び／又はMCH受容体を介したシグナル伝達を阻害するならば、この調整因子はアンタゴニストと考えられる。MCH受容体のアンタゴニストは、真正アンタゴニスト及び逆アゴニストを含む。
調整因子が、他のG蛋白質共役受容体（例えば、ブラジキニン受容体）へ結合する場合に測定したKiよりも10倍、好ましくは100倍、及びより好ましくは1000倍少ないKiで、MCH受容体に結合する（全体の結合−非特異的な結合）場合は、調整因子はMCH受容体に“特異的に”結合している。好ましい調整因子は、1マイクロモーラーより大きな（より好ましくは5マイクロモーラーより大きな）KiでヒトのブラジキニンB2受容体に結合する。ヒトのブラジキニンB2受容体への結合を評価するアッセイは、本出願の実施例6で供給される。
“プロドラッグ”とは、本出願で供給する化合物の構造要件を完全には満たさないが、患者へ投与後に、in vivoで修飾されて、置換1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチルアナログを生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、本出願で供給される化合物のアシル化誘導体とすることができる。プロドラッグは、水酸基、アミン基又はメルカプト基が任意の基に結合しており、哺乳類へ投与すると、開裂して、それぞれ遊離した水酸基、アミノ基、メルカプト基を形成する化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、本出願で供給する化合物におけるアルコール及びアミノ官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が含まれる。
“患者”とは、本出願で供給するMCH受容体の調整因子で治療された任意の個人である。患者は、ヒトだけではなく、ペット及び家畜のような他の動物も含む。患者は、望まないMCH受容体の活性に伴う状態で苦しむ者とすることができ、又は、そのような状態ではない者とすることができる（すなわち、予防である治療）。
メラニン凝集ホルモン受容体の調整因子
前記したように、本発明は、メラニン凝集ホルモン（MCH）受容体の調整因子（すなわち、MCH受容体へ結合するMCH及び／又はMCHを介したシグナル伝達を検出できる程度に調整する化合物）を供給する。このような調整因子は、特定のMCH受容体（例えば、タイプ1又はタイプ2）に特異的であり、又は、複数のMCH受容体に結合するリガンドを阻害又は増大させることができる。MCH受容体の調整因子は、in vivoでMCH受容体に結合するMCHを調整するのに、特に、ヒト、ペット動物及び家畜動物の代謝、摂食及び性障害を治療するのに用いることができる。調整因子は、また、受容体活性のアッセイのような様々なin vitroアッセイで、MCH受容体の検出及び局在性を調べるためのプローブとして、及び、MCH結合及びMCHを介したシグナル伝達アッセイでのスタンダードとして用いることができる。
本出願で供給されるMCH受容体の調整因子は、複数のアリール（すなわち、多数の縮合していない又は縮合したアリール基）であり、ナノモーラー濃度で、好ましくはサブナノモーラー以下の濃度でMCH受容体へのMCHの結合を検出可能な程度で調整する活性な化合物を含む。活性化合物は、一般的には、前記した置換1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-メチルアナログである。このような化合物は、好ましくは、特異的かつ高い親和性でMCH受容体に結合する。如何なる特定の理論に束縛されることを望まないにも関わらず、本出願で供給される化合物とMCH受容体との相互作用によって、これら化合物のMCH受容体を調整する活性をもたらすと考えられる。活性化合物には、受容体アゴニスト及びアンタゴニストを含みうる。
本発明は、部分的に、一般式I（それらの製薬上許容できる塩及びプロドラックも同様）を有する、小分子でアミノ酸フリーの分子がMCH受容体へ結合するMCHを調整するという発見に基づいている。
Figure 2005526709
化学式Iにおいて、A、B、E、D、X、Y、R1、R2、R3及びR5は、一般的に、前記のとおりである。
R４は、(i)芳香族環又はアルケニル基を含み、(ii)三級アミンに結合している。特定の実施態様においては、R４は、L-RA-Q-Mであり、式中、LはC1-C4アルキル、好ましくはC1-C3アルキル、そしてより好ましくは-CH2-；RAは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル及びハロC1-C6アルキルから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されたフェニル；Qは、2位でRAと結合した、C0-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ及びC1-C3アルキルチオから選択される
分子ユニット；及び、Mは三級アミンである。他の実施態様においては、R４は、L-RB-Q-Mであり、式中、L及びMは前記のとおりであり；RBは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル及びハロC1-C6アルキルから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されたC2-C6アルケニル；及び、Qは、C0-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ及びC1-C3アルキルチオから選択される分子ユニットである。
R４において用いられる好ましい三級アミンは、式：
Figure 2005526709
を有し、式中、R6及びR7はそれぞれ独立して、任意に置換したC1-C8アルキルが存在する、又は、R6及びR7は窒素原子と結合して、任意に置換した3から7員環のヘテロ環を形成している。R6及びR7の置換は、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びハロC1-C8アルコキシから独立して選択されるそれぞれの置換基によって、0から3位で起こる。特に好ましい三級アミンは、C5-C7シクロアルキルアミノ基、特に、ピペリジン、ホモピペリジン、モルフォリン及び様々な置換基（例えば、1以上の小分子のメチルのようなアルキル、トリフルオロメチルのようなハロアルキル基、メトキシのようなアルコキシ基、ジ-又はトリフルオロメトキシのようなハロアルコキシ基及び／又はプロペンのようなアルケン）を含む前記の誘導体のような三級アミンが6員環に存在する基である。他の適切な三級アミンは、例えば、ピリジン、ピロリジン及びイミダゾール、及びこれらの置換された誘導体を含む。Nが直鎖の又は分枝鎖の低級アルキル基（例えば、1から6の炭素原子と）に結合している非環状三級アミンもまた、適切な三級アミンである。
化学式Iにおいて、R1は、一般的に、1から9の好ましくは1から3の置換基で任意に置換した小分子の非芳香族基である。特定の実施態様において、R1は、水素又は1から6の炭素原子を有する直鎖又は分子鎖の低級アルキル又はシクロアルキル（例えば、メチル、エチル、イソアミル、イソブチル、n-ブチル、n-プロピル、シクロプロピルメチル又はシクロペンチルメチル）、C2-C6アルキルエーテル、又はモノ-又はジ-（C1-C6アルキル）アミノ（C1-C6アルキル）である。その代わりに、前記したように、R1はR2と結合して、R1が結合している窒素及びR2が結合している炭素を含む、任意に置換した5から7員環のヘテロ環を形成することができる。好ましいこのような環は、5又は6員環である。
化学式IのR2は、典型的に、小分子で任意に置換した、前記した非芳香族基とすることができる。その代わりに、R2はR1と結合して、前記のような5から7員環のヘテロ環を形成することができる。特定の実施態様において、R2は、水素又は1から6の炭素原子を有する直鎖又は分子鎖の低級アルキル又はシクロアルキル（例えば、メチル、エチル、イソアミル、イソブチル、n-ブチル、n-プロピル、又はシクロプロピルメチル）である。
R3は、A、B、E及びDを含む環の4までの任意の置換基を表す。言い換えれば、A、B、E及びDは、それぞれ、前記の基で独立して置換することができる。A、B、E及びDで炭素原子のみ置換することができ、CHではなくNによって占められた如何なる部位も置換されないことは明らかであろう。特定の好ましいR3の置換基は、トリフルオロメチル及びシアノであり、より好ましくは、A、B、E及びDのうち0又は1が置換される。
特定の実施態様においては、(i) A、B、E及びDは、それぞれCHであり、及び／又は、(ii)Yは-(C=O)-である。
R5は、前記したような1から3の縮合環又はペンダント環を有する炭素環又はヘテロ環基を表す。R5における環は、直接Xと結合することができ、あんたは、環置換基を介して結合することができる。特定の実施態様においては、R5は、（ハロゲン、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、ハロC1-C8アルコキシ及びC1-C8アルキルチオから選択される1から3の置換基によって任意に置換された）3から10員環の単環-又は二環式基であり、例えば、3-クロロ-ベンズ[b]チオフェン、2,3-ジフルオロフェニル、4-メチルチオフェニル、2-エトキシフェニル、2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル、1-ナフチル、8-ブロモ-1-ナフチル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-メチル-5-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル又は2-クロロチエニルである。特定の好ましいR5の基は：
Figure 2005526709
を含み、このようなR5の基においては、G、H及びJは同じ又は異なってCH又はNを表し、ただし多くても１のG、H及びJがNを表し；及び、R8、R9及びR10は同じ又は異なって、水素、C1-C8アルキル、ハロゲン、ニトロ、フェニル、ピロール、フェノキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、水酸基、アミノ又はモノ又はジアルキルアミノを表す。
特定の実施態様において、本出願で供給する化合物は化学式II又は化学式III：
Figure 2005526709
を満たす（又は製薬上許容できる塩又はこのような化合物のプロドラッグである）。化学式II及びIIIにおいては、A、B、E、D、R1、R2、R3、R5、X、Y、L、Q、R6及びR7は前記のとおりである。
特定のこのような化合物は、化学式IIa又はIIIa：
Figure 2005526709
又はこれらの製薬上許容できる塩又はプロドラッグを満たし、このような化学式IIa及びIIIaにおいては：
Figure 2005526709
は、環上の窒素原子によってQに結合した、C5-C7ヘテロシクロアルキルであり、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル及びハロC1-C6アルキルから選択される1から3の置換基で任意に置換されている。窒素含有C5-C7ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル及びハロC1-C8アルキルから選択される1から3の置換基で任意に置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル又はピペラジニルであり、Qは、好ましくは-CH2-である。特定の実施態様においては、Qは-CH2-、Lは-CH2-であり、窒素含有C5-C7ヘテロシクロアルキルはピペリジニルである。
本出願で供給される、ある特定のMCH受容体調整因子を実施例１及び２に記載する。そこに記載する特定の化合物は、唯一代表的なものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことは明らかであろう。更に、前記のように、本発明の全ての化合物は、水和物、フリーベース又は製薬上許容できる酸添加塩として存在することができる。
本出願によって供給される置換ベンゾイミダゾールアナログは、標準的なin vitroのMCH受容体リガンド結合アッセイ及び／又はカルシウム動態アッセイを用いて求めたところ、MCH1R及び／又はMCH2R受容体に結合するMCHを、検出可能な程度に変更（調整）する。本出願での“MCH受容体リガンド結合アッセイ”という言及は、実施例３に示すような標準的なin vitroのMCH受容体リガンド結合アッセイを指すと考えられる。簡単に記すと、MCH受容体調製物を標識した（例えば125I）MCH及び標識していないテスト化合物と反応させる、競合アッセイを行うことができる。本出願で供給されるアッセイにおいては、用いるMCH受容体は、好ましくは哺乳類のMCH1R又はMCH2R受容体、より好ましくはヒト又はサルのMCH1R又はMCH2R受容体である。MCH受容体調製物は、例えば、（配列番号１及び２で供給されるMCH1R配列のような）サルのMCH受容体、ヒトのMCH1R受容体（GenBank Accession No. AB063174）、又はヒトMCH1R/ヒトベータ-2-アドレナリン受容体をリコンビナントとして発現するHEK293細胞の膜調製物とすることができる。
MCH受容体に結合するMCHを検出可能な程度に調整する化合物と反応させることによって、前記化合物が存在しない場合の結合した標識量と比べて、MCH受容体調製物に結合する標識量は、減少又は増加することになるであろう。実施例３で行われるMCH受容体リガンド結合アッセイにおいては、好ましくは、このような化合物は、MCH受容体でのKiが、1マイクロモーラーとなり、より好ましくは500 nM、100 nM、20 nM又は10 nMより小さくなるであろう。一般的に好ましい化合物は、MCH受容体アンタゴニストであり、実施例４で示す、標準的なin vitroのMCH受容体を介したカルシウム動態アッセイにおいて、EC50が約4マイクロモーラー以下、より好ましくは1マイクロモーラー以下、更に好ましくは100ナノモーラー以下、10ナノモーラー以下又は1ナノモーラー以下を示す。
特定の実施態様において、本出願で供給される調整因子は、ヒトのブラジキニンB2受容体に結合するリガンドを実質的に調整しない。言い換えれば、このような調整因子は、ヒトのブラジキニンB2受容体に結合する調整因子で測定したKiよりも、少なくとも10倍、好ましくは100倍、より好ましくは1000倍小さいKiでMCH受容体に結合する。一般的に、このような調整因子は、500ナノモーラー、好ましくは100ナノモーラー、より好ましくは10ナノモーラーより小さいKiでMCH受容体に結合する（本出願の実施例３に記載するアッセイを用いる）；そして、このような調整因子は、1マイクロモーラー、好ましくは2、5又は10マイクロモーラーより大きいKiでヒトのブラジキニンB2受容体に結合する（本出願の実施例６に記載するアッセイを用いる）。ヒトのブラジキニンB2受容体への結合は、任意の標準的なin vitroのブラジキニンB2受容体リガンド結合アッセイを用いて評価することができる。本出願での“ブラジキニンB2受容体リガンド結合アッセイ”という言及は、実施例６に示すような標準的なin vitroのブラジキニンB2受容体リガンド結合アッセイを指すと考えられる。簡単に記すと、ブラジキニンB2受容体調製物を、標識した（例えば3H）ブラジキニン及び標識していないテスト化合物と反応させる、競合アッセイを行うことができる。この受容体は、リコンビナントとして発現又は天然に発現させることができる。ブラジキニンB2受容体調製物は、例えば、リコンビナントのヒトのブラジキニンB2受容体（例えば、Menke et al.(1994) J. Biol. Chem. 21583-86で記載されているヒトのブラジキニンB2受容体の配列）を発現する、バキュロウィルスで感染させたSf9細胞由来の膜調製物とすることができる。
R5置換基の特性、ヒトのブラジキニンB2受容体に対する結合にとって特に重要であることが見出されている。特に、Yが-(C=O)-基、Xが結合、及びR5がハロゲン及び2のアルコキシ基で置換されたフェニルである特定の化合物は、特に、ブラジキニンB2受容体に活性である。従って、特に好ましい化合物は、このようなR5基を含まない。
加えて、又はあるいは、本発明の好ましい化合物は、ドーパミン受容体、特にヒトのドーパミンD2及びD4受容体と実質的に結合しない。ドーパミン受容体結合アッセイは、実施例５に記載したアッセイのような、標準的な方法を用いて行うことができる。好ましくは、化合物は、このようなアッセイにおいて、1マイクロモーラーより大きいKiを示す。
望むならば、本出願で供給される化合物は、これに限定するものでないが、経口での生物学的利用性（好ましい化合物は、この化合物の治療に効果的な濃度として、140 mg/kgより少ない、好ましくは50 mg/kgより少ない、より好ましくは30 mg/kgより少ない、更に好ましくは10 mg/kgより少ない、更に好ましくは1 mg/kgより少ない及び最も好ましくは0.1 mg/kgより少ない経口投与量に達することができる範囲まで、経口で生物学的に利用できる）、毒性（好ましい化合物は、治療に効果的な量を対象に投与した場合に、非毒性である）、副作用（好ましい化合物は、治療に効果的な量を対象に投与した場合に、プラセボと同程度の副作用を示す）、血清蛋白質結合及びin vitro及びin vivoでの半減期（好ましい化合物は、Q.I.D.投与、好ましくはT.I.D.投与、より好ましくはB.I.D.投与及び最も好ましくは一日一回の投与で、in vivo半減期と等しいin vitro半減期を示す）を含む特定の医薬特性で評価することができる。加えて、末端疾患を治療するのに用いられる化合物の低い脳レベルが好ましいのに対して、血液脳関門のディファレンシャルな浸透がCNS疾患を治療するのに用いる化合物に好ましいであろう（すなわち、このような投与では、MCH受容体活性を顕著に調整するのに十分な化合物の脳（例えば、CSF）レベルを供給しない）。この業界においてよく知られている一般的なアッセイは、これらの特性を評価し、特定の使用に優れた化合物を同定するのに用いることができる。例えば、生物学的利用性を予想するのに用いられるアッセイは、Caco-2細胞単層を含む、ヒトの腸細胞の単層を通過する輸送を含む。ヒトにおける、化合物の血液脳関門の浸透は、当該化合物を与えた（例えば、静脈内に）実験動物での当該化合物の脳レベルから予想することができる。血清蛋白質結合は、アルブミン結合アッセイによって予想することができる。このようなアッセイは、Oravcocaらによるレビューに記載されている（Journal of Chromatography B (1996) volume 677, pages 1-27）。化合物の半減期は、化合物の投与頻度と反比例する。in vitroでの化合物の半減期は、本出願の実施例８において記載されているミクロソーム半減期のアッセイで予想することができる。
毒性及び副作用は、任意の標準的な方法を用いて評価することができる。一般的に、本出願で用いられる“毒性”という単語は、相対的な意味で理解されるべきであり、United States Food and Drug Administration (“FDA”)によって哺乳類（好ましくはヒト）への投与が許可されている、又は、設定された基準を遵守すれば、FDAによって哺乳類（好ましくはヒト）への投与の許可を受けることができる任意の物質を指すと意図される。毒性は、また、実施例７で記す細胞内ATP産生の効果を検出するアッセイを用いて評価することができる。用いることができる他のアッセイは、アムズ試験のような細菌を用いた復帰変異試験と同様に、標準的な催奇形性試験及び腫瘍形成能試験を含む。好ましくは、特定の量（すなわち、in vivoで治療に効果的な濃度を生じる投与量、又は、好ましくは、非経口又は経口で投与された0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40又は50 mg/kgの投与量）の本出願で供給される化合物の投与によっては、心臓のQT間隔は延長しない（すなわち、モルモット、ミニブタ又はイヌでの心電図検査で求まる）。5日間又は好ましくは10日間毎日投与する場合は、体重に対する肝臓の比率が、実験に用いたげっ歯類（例えば、マウス又はラット）における対応コントロールと比較して100％を超える増加、好ましくはせいぜい75％の増加、及び、より好ましくはせいぜい50％の増加をもたらす肝腫大を引き起こさない。このような投与は、好ましくは、体重に対する肝臓の比率が、イヌ又は他の非げっ歯類の哺乳類の対応する非処理コントロールと比較して50％を超える増加、好ましくはせいぜい25％の増加、及び、より好ましくはせいぜい10％の増加をもたらす肝腫大を引き起こさない。
好ましい化合物は、また、in vivoで肝細胞から肝臓酵素（例えば、ALT、LDH、又はAST）の実質的な放出を促進しない。好ましくは、前記投与によって、このような酵素の血清レベルを、実験に用いたげっ歯類の対応する非処理のin vivoコントロールと比較して100％を超えて、好ましくは75％を超えて、より好ましくは50％を超えて上昇させない。同様に、2倍、好ましくは5倍、最も好ましくは5倍のin vivo最小診断濃度に相当する濃度（培地内又はin vitroで細胞と接触させて反応させる他の溶液における）は、in vitroの肝細胞から培地へ、如何なるこのような肝臓酵素も、非処理細胞からの培地で見られるベースラインのレベルを超えて検出できる程度の放出を引き起こさない。
好ましい化合物は、更に、ナトリウムイオンチャンネル遮断薬として顕著な活性を示すことはなく、4 uM以下の濃度で存在する時の、ナトリウムチャンネル特異的リガンド（例えば、バタラコトキシン、テトロドトキシン又はサキシトキシン）の結合を15％より少なく阻害、より好ましくは10％より少なく阻害する。ナトリウムチャンネル特異的リガンド結合アッセイはこの業界でよく知られている。加えて、好ましい化合物は、顕著なアンドロゲンのアンタゴニスト活性を示さない（例えば、in vivoでのハーシュバーガーアッセイ、又はNellemann et al. (2001) Toxicology 163(1):29-38で記載されたようなin vitroでのアッセイ）。好ましい化合物は、4 uM以下の濃度で存在する場合のin vitroでのアッセイにおいて、アンドロゲン受容体の活性化を15％より少なく阻害、より好ましくは10％より少なく阻害、より好ましくは5％より少なく阻害する。コントロールから変動した結果は、studentのT検定ような統計的有意差の標準的なパラメーターアッセイを用いて測定した場合に、有意差がp<0.1レベル又はより好ましくはp<0.05レベルで、顕著な活性であると意味する。
検出目的のために、以下により詳細に示すように、本出願で供給される化合物は、同位体標識又は放射線標識することができる。従って、化学式Iで記載した化学式について、1以上の原子を、天然で通常見られる原子量（すなわち質量数）と異なる原子量（すなわち質量数）を有する同じ元素の原子によって置換することができる。本出願で供給される化合物に存在することができる同位体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素を含む。加えて、重水素（すなわち、2H）のような重同位体への置換は、代謝系での安定性が増すことから、例えば、in vitroでの半減期の増大又は必要な投与量の減少のような、特定の治療の優位性に影響をあたえるかもしれず、それゆえ、ある環境においては好ましくなるかもしれない。
MCH受容体調整因子の調製
置換ベンゾイミダゾールアナログは、一般的に、標準的な合成方法を用いて調製することができる。一般的に、出発物質は、Sigma-Aldrich Corp.(St. Lous, MO)のような供給者から購入可能である。例えば、スキームIに示す方法と類似の合成経路を用いることができる。以下の記載で用いている数字は、スキームIでの数字のみを指す。スキームIに示すように、一般構造１の化合物は、2-シアノベンジルブロマイドを、一般構造４の二級アミンで処理し、その後に還元することによって一般構造２の化合物が得られることによって、調製することができる。２を一般構造５の化合物で処理し、その後に還元及び閉環することによって、一般構造１の化合物を得ることができる。化合物１を一般構造７のアミンで処理し、その後に一般構造８の酸塩化物又はカルボン酸でアシル化することによって、化学式IIの化合物（R4は置換ベンジル記）を得ることができる。この業界における当業者は、出発物質を変更して付加的な反応を行うことによって、本発明によって包含される他の化合物を生成することができることを認識するであろう。
Figure 2005526709
スキームIIに示す合成経路を用いて、化学式IIIの化合物を調製することができる。以下の記載で用いている数字は、スキームIIでの数字を指す。スキームIIに示すように、クロロメチルベンズイミダゾール誘導体をアミンで処理することによって、アミノベンズイミダゾール誘導体が生成する。この誘導体を、ベンゾイル-、チオベンゾイル-、スルフェニル-又はスルファノイルクロライド（すなわち、Yは、-(C=O)-、-(C=S)-、-(S=O)-又は-(SO2)-）で処理することによって、一般構造１０の化合物が生成する。その後、構造１０の化合物を水酸化ナトリウム及びシス-ジクロロアルケンで反応することによって、一般構造１１の化合物を生成する。二級アミンとの反応によって、化学式IIIの化合物が得られる。
Figure 2005526709
特定の状況において、本発明の化合物には1以上の不斉中心を含むことができ、それゆえ、当該化合物は異なる立体異性体の形態で存在することができる。これらの化合物は、例えば、ラセミ体又は光学活性体とすることができる。前記したように、全ての立体異性体は本発明に包含される。とはいえ、1のエナンチオマー（すなわち、光学活性な形態）が得られることが望ましい。1のエナンチオマーを調製するための標準的な方法は、不斉合成及びラセミ体の分割を含む。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下で結晶化、又は例えばキラルHPLCカラムを用いたクロマトグラフィーのような一般的な方法で、行うことができる。
前記のように、本発明は、本出願で記載する化合物の製薬上許容できる塩を包含する。本出願で用いる“製薬上許容できる塩”とは、一般的にこの業界で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を生じることなしに、ヒト又は動物の組織と接触させて使用するのに適していると想定される、酸の塩又は塩基の塩のことである。このような塩は、アミンのような塩基の無機塩及び有機塩と同様に、カルボン酸のような酸のアルカリ金属塩又は有機塩を含む。特異的な製薬上の塩は、これに限定するものではないが、塩酸、リン酸、シュウ酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、スクシニル酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ素化水素酸、フェニル酢酸、酢酸のようなアルカン酸、nが0-4であるHOOC-(CH2)n-COOH等のような酸の塩を含む。同様に、製薬上許容できるカチオンは、これに限定するものでないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを含む。この分野における当業者は、Remingtons’Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA. p.1418(1985)にリストアップされているものを含む、本出願で供給される化合物のための更なる製薬上許容できる塩を認識するであろう。従って、本出願の開示は、特に記載した化合物の全ての製薬上許容できる塩を含むと解釈すべきである。
様々な合成方法が、製薬上許容できる塩の調製に利用できる。一般的に、製薬上許容できる塩は、塩基部分又は酸部分を含む親化合物から、任意の一般的な化学方法によって合成することができる。簡単に記すと、このような塩は、水又は有機溶媒中、又はこれら2つの混合物中で、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論的な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。その際、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトにトリルのような非水溶性の溶媒が好ましい。
本出願で供給されるプロドラッグは、修飾を切断して親化合物になるように、化合物中の官能基を修飾することによっても調製することができる。プロドラッグは、水酸基、アミン基又はメルカプト基が任意の基と結合した化合物を含み、哺乳類に投与した場合、切断されてそれぞれ遊離水酸基、アミノ基又はメルカプト基が形成される。プロドラッグの例には、これに限定するものではないが、本出願で供給される化合物のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体を含む。好ましいプロドラッグは、アシル化誘導体を含む。この分野における当業者は、本出願で供給される化合物のプロドラッグを調製するのに用いることができる様々な合成方法を認識するであろう。
化合物は、放射性同位体である少なくとも1の原子を含む前駆体を用いて合成を行うことによって、放射線標識することができる。各放射性同位体は、好ましくは、炭素（例えば、14C）、水素（例えば、3H）、硫黄（例えば、35S）、又はヨウ素（例えば、125I）である。重水素で標識した化合物は、また、基質として当該化合物を用いて、重水素化酢酸中での白金触媒を用いた交換、重水素化トリフルオロ酢酸中での酸触媒を用いた交換、又は重水素ガスを用いた不均一系触媒を用いた交換を介して触媒作用的に調製される。加えて、特定の前駆体を、必要に応じて、重水素ガスを用いた重水素-ハロゲン交換、不飽和結合の重水素ガス還元、又は重水素化臭化ナトリウムを用いた還元に供することができる。放射線で標識した化合物の調製は、放射線標識プローブ化合物のカスタム合成を専門とする放射性同位体の供給者によって、一般的に行われることができる。
医薬組成物
本発明は、また、少なくとも1の生理学的に許容できる担体又は賦形剤とともに、
本出願で記載するMCH受容体調整因子を含む医薬組成物を供給する。医薬組成物は、また、例えば、1以上の水、バッファー（例えば、中性の緩衝液又はリン酸緩衝液）、エタノール、ミネラルオイル、植物油、ジメチルスルホキシド、炭化水素（例えば、グルコース、マンノース、スクロース又はデキストラン）、マンニトール、蛋白質、アジュバンド、グリシンのようなアミノ酸又はポリペプチド、抗酸化剤、EDTAのようなキレート剤又はグルタチオン及び／又は防腐剤を含むことができる。
望むならば、他の活性な成分も含むことができる。例えば、摂食障害、特に肥満及び神経性大食症の治療を意図した組成物は、更にレプチン、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体4（MC4）、シブトラミン、デキスフェンフルラミン、成長ホルモン分泌促進物質、ベータ-3アゴニスト、5HT-2アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、神経ペプチドY1又はY5アンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、CCKアゴニスト、GLP-1アゴニスト及び／又は副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストを含むことができる。
医薬組成物を、例えば、局所、経口、鼻から又は非経口の投与を含む、任意の適切な投与方法のために作製することができる。本出願で用いられる非経口という単語は、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋骨、髄腔内及び腹腔内注入とともに、任意の類似の注入又は点滴方法を含む。特定の実施態様においては、ヒト又は他の動物（例えば、イヌのようなペット）へ経口投与に適した形態の組成物が好まれる。このような形態は、例えば、タブレット、トローチ、薬用キャンデー、水溶性又は油性の懸濁液、分散粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ又はエリキシル剤を含む。他の実施態様においては、本発明の組成物を凍結乾燥物として作成することができる。
経口を意図した組成物は、魅力的で口当たりがおいしい調製物を供給するために、更には、甘味剤、芳香剤、着色剤及び／又は防腐剤のような1以上の構成物を含むことができる。タブレットは、タブレットの製造に適した生理学的に許容できる賦形剤との混合剤内に、活性成分を含む。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）、造粒剤及び／又は崩壊剤（例えば、コーンスターチ又はアルギン酸）、結合剤（例えば、スターチ、ゼラチン又はアカシア）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）を含む。タブレットをコーティングしなくてもよく、または、胃腸管で分散及び吸収を遅らせるために既知の方法でコーティングしてもよく、これにより長期間にわたって活性が維持される。例えば、グリセリンモノステアリン酸又はグリセリルジステアリン酸のような時間遅延物質を用いることができる。
経口での使用のための製剤は、また、活性成分を不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合させたハードなゼラチンカプセル、又は、活性成分を水又はオイル媒体（例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィルム又はオリーブオイル）と混合させたソフトなゼラチンカプセルとすることができる。
水溶性懸濁液は、水溶性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性成分を含む。このような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム）；及び分散剤又は湿潤剤（例えば、レクチンのような天然に存在するリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸とアルキレンオキサイドの縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドの縮合物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのような脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールとエチレンオキサイドの縮合物、又はモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトール無水物とエチレンオキサイドの縮合物）である。水溶性懸濁液は、また、パラオキシ安息香酸プロピル又はエチルのような1以上の防腐剤、1以上の着色剤、1以上の芳香剤、及びスクロース又はサッカリンのような1以上の甘味剤を含むこともできる。
油性の懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイオイル、オリーブオイル、ゴマオイル又はココナッツオイル）又は液体パラフィンのようなミネラルオイル中に活性成分を懸濁することによって作製することができる。油性の懸濁液は、蜜蝋、ハードパラフィン又はセチルアルコールのような濃縮剤を含むことができる。前記のような甘味剤及び／又は芳香剤を加えて、口当たりが良い経口用調製物を供給することができる。このような懸濁液は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水の添加による水溶性懸濁液の調製に適した分散粉末及び顆粒によって、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び1以上の防腐剤との混合物中に、活性成分を供給する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに前記で示したものによって例示される。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような付加的な賦形剤もまた、存在することができる。
医薬組成物は、また、水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油層は、植物油（例えば、オリーブオイル又はラッカセイオイル）又はミネラルオイル（例えば、液体パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。最適なエマルジョン剤は、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆、レクチン及び脂肪酸又はヘキシトール由来のエステル又は部分エステル）、無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）及びエチレンオキサイドと脂肪酸由来の部分エステル及びヘキシトールの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）とすることができる。このエマルジョンは、また、甘味剤及び／又は芳香剤を含むことができる。
シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘味剤とともに調製することができる。このような調製物は、また、1以上の緩和剤、防腐剤、芳香剤及び／又は着色剤を含むことができる。
医薬組成物は、滅菌した注射可能な水溶性の又は油性の懸濁液として調製することができる。用いるベヒクル及び濃度に依存して、調整因子をベヒクル内で懸濁又は溶解させることができる。このような組成物は、前記に記したような、適した分散、湿潤剤及び／又は懸濁剤を用いて、既知技術に従って調製することができる。利用可能なベヒクル及び溶媒としては、水、1,3-ブタンジオール、リンガー溶液及び生理食塩水を用いることができる。加えて、滅菌した不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として用いることができる。この目的のために、合成モノ-又はジグリセリドを含む、任意の無菌性の不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な組成物の調製において用途を見出せ、局所麻酔剤、防腐剤及び／又は緩衝剤をこのベヒクルに溶かすことができる。
調整因子は、また、座薬の形態として調製することができる（例えば、直腸投与）。このような組成物は、当該薬を、通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体であり、それゆえ直腸で溶けて当該薬を放出する、適した非刺激性の賦形剤と混ぜ合わせて調製することができる。適した賦形剤は、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールを含む。
医薬組成物は、放出を保つ剤形とすることができる（すなわち、投与後、調整因子をゆっくりと放出する効果を有するカプセルのような剤形）。このような剤形は、一般的に、既知の技術を用いて調製することができ、例えば、経口、直腸又は皮下埋め込み、又は望む標的部位への埋め込みによって投与することができる。このような剤形で使用する担体は生態適合性があり、生態分解性もある；好ましくは、当該剤形は、比較的一定のレベルの調整因子の放出を供給する。放出を保つ剤形に含まれる調整因子の量は、埋め込む部位、放出の速度及び持続期間、及び、治療又は保存状況の特性に依存する。
前記投与様式に加えて、又は、前記投与様式とともに、調整因子は、便利なことに、食料又は飲料水に加えることができる（例えば、（イヌ及びネコのような）ペット及び家畜を含むヒトでない動物の投与のため）。動物の食事及び飲料水用の組成物を調製することができ、その結果、動物は、食事とともに適切な量の当該組成物を摂ることができる。食事又は飲料水に添加するために前もって混合したものとして存在することも便利である。
調整因子は、一般的に、治療効果を有する量で医薬組成物に存在する。治療効果を有する量とは、本出願で記載した、病気の原因となるMCH受容体と関連する病気又は疾患の回復を増すような、認識できる程度の患者の利益をもたらす量である。好ましい量によって、体液中（例えば、血液、血漿、血清、CSF、髄液、リンパ、細胞間質液、涙又は尿）で、in vitroでMCH受容体へのMCHの結合を阻害するのに十分な量となるであろう。一日につき、1キログラムの体重あたり約0.1 mgから約140 mgの範囲の投与レベルを供給する組成物が、一般的に好ましい（一日につき、ヒトの患者あたり約0.5 mgから約7 mg）。
担体物質と組み合わせて一回に投与する活性物質の量は、例えば、治療する患者及び投与の特定の様式に依存して、変更するであろう。投与単位フォームは、一般的に、約1 mgから約500 mgの間の活性成分を含むであろう。最適な投与量は、この業界においてよく知られた一般的なテスト及び方法を用いて、求めることができる。
医薬組成物は、メラニン凝集ホルモン受容体の変調に応答する疾患を治療（例えば、糖尿病のような代謝障害、心臓病、脳卒中、肥満症又は過食症のような摂食障害、又はオルガズムの又は心因性のインポテンスのような性障害）するためにパッケージすることができる。パッケージされた医薬組成物は、治療効果を有する量の少なくとも1の前記MCH受容体調整因子、及び、含まれている組成物が患者にMCH受容体の変調に応答する疾患を治療するのに用いられることを示す、取扱説明書（例えば、ラベル）を含む容器を含むことができる。
使用方法
本出願で供給されるMCH受容体調整因子は、in vitro及びin vivoの両方で、様々な状況において、MCH受容体のアゴニスト又は（好ましくは）アンタゴニストとして用いることができる。特定の側面においては、MCH受容体アンタゴニストは、in vitro又はin vivoで、MCH受容体へのMCH受容体リガンド（例えばMCH）の結合を阻害するのに用いることができる。一般的に、このような方法は、水溶性の溶液中のMCH受容体リガンドの存在下、及び、MCH受容体へのリガンドの結合に適した他のコンディションで、MCH受容体を、十分な量の本出願で供給される1以上のMCH受容体調整因子と接触させることを含む。MCH受容体は、培養した又は単離した細胞調製物において、又は、患者の内部において、溶液又は懸濁液中（例えば、単離した膜調製物）に存在することができる。好ましくは、MCH受容体は、視床下部に存在するMCHR1受容体である。一般的に、受容体と接触させるMCH受容体アンタゴニストの量は、例えば、実施例３に記載する結合アッセイ及び／又は実施例４で記載するカルシウム動態アッセイにおいて、in vivoでMCH受容体へのMCH受容体リガンドの結合を阻害するのに十分な水溶性溶液中の濃度となるのに十分な量とすべきである。
本出願では、MCH受容体のシグナル伝達活性を調整する、好ましくは阻害する方法も供給する。このような調整は、（in vitro又はin vivoでのヒト又は動物の）MCH受容体を、効果的な量の1以上のMCH受容体調整因子と、受容体への調整因子の結合に適した条件で接触させることによって達成することができる。好ましくは、このような方法において、シグナル伝達活性は、調整因子によって阻害される。受容体は、培養した又は単離した細胞調製物において、又は、患者の内部において、溶液又は懸濁液中に存在することができる。シグナル伝達活性の調整は、カルシウムイオンのコンダクタンス（カルシウム動態又はカルシウム排出量とも言う）の効果を検出することによって、評価することができる。一般的に、MCH受容体の調整因子の効果的な量は、実施例４で記載するカルシウム動態アッセイにおいて、in vivoでMCH受容体のシグナル伝達活性を調整するのに十分な（受容体と接触する水溶性溶液中の）濃度となるのに十分な量である。MCH受容体調整因子を、好ましくは、経口又は局所的に患者（例えば、ヒト）に投与し、MCH受容体のシグナル伝達活性を調整する間、患者の少なくとも1の体液に存在する。
本発明は、更には、MCH受容体の変調に応答する状態を治療する方法を供給する。本発明の文脈おいて、“治療”という単語は、再発予防進行抑制治療及び対症療法の両方を包含し、これらのどちらかは予防薬（すなわち、症状の重症度を防ぎ、遅らせ、又は減ずるために、症状の始まる前に投与する）又は治療薬（すなわち、症状の重症度を減ずるために、症状が始まった後に投与する）でも良い。局所的に存在するMCH受容体リガンドの量に関わらず、状態が、MCH受容体の不適切な活性（すなわち、病原性のMCH受容体活性）によって特徴付けられるならば、及び／又はMCH受容体活性の変調がこれらの状態又は症状を緩和するならば、状態は “MCH受容体の変調に対応”する。このような状態は、例えば、（糖尿病のような）代謝障害、心臓病、脳卒中、（肥満症及び神経性大食症のような）摂食障害、又はオルガズムの又は心因性のインポテンスのような性障害を含む。これらの状態は、この業界において定められている基準を用いて診断しモニターすることができる。患者は、前記の投与量及び治療計画での、ヒト、飼いならされた連れ合いの動物（イヌのようなペット）及び家畜動物を含む。
治療計画は、使用する化合物及び治療すべき特定の状態に依存して変更するであろう。しかしながら、大部分の疾患の治療にとっては、毎日4回以下の投与計画（投与頻度）が好ましい。肥満症を含む、摂食障害の治療には、毎日1又は2回の投与計画が好ましい。インポテンスの治療には、効果的な濃度に迅速に達する、1回の投与が望ましい。しかしながら、任意の特定の患者の特定の投与レベル及び治療計画は、用いた特定の化合物、年齢、体重、全般的な健康、性、食事、投与時間、投与経路、及び排出速度、薬の組み合わせ及び治療を行う特定の病気の重症度を含む様々な要素に依存するであろうことは、理解されるであろう。一般的に、効果的な治療を供給するのに十分な最小投与量が好ましい。患者は、一般的に、この業界の当業者に良く知られているであろう、治療又は予防条件に適した医学の又は獣医の基準を用いて、治療効果をモニターすることができる。
別の側面においては、本発明は、本出願で供給される化合物の様々なin vitroでの使用を供給する。例えば、それぞれの化合物は、組織切片のようなサンプルにおいて、MCH受容体の検出及び局在性のためのプローブとして、受容体活性のアッセイにおけるポジティブコントロールとして、MCHに結合する候補剤の能力を求めるためのスタンダード及び剤として、又は陽電子放射断層撮影（PET）又はシングルフォトンエミッションCT（SPECT）のための放射線追跡子として用いることができる。このようなアッセイは、生物におけるMCH受容体を特徴付けるのに用いることができる。
サンプル中にMCH受容体が存在するか、又は、存在しないかを求める方法においては、MCH受容体へ化合物を結合させることができる条件で、本出願で供給される化合物とサンプルを反応させることができる。そして、サンプル中のMCH受容体に結合する化合物の量が求まる。例えば、化合物は、任意の様々な良く知られた方法で標識することができ（例えば、本出願で記載するトリチウムのような放射性核種で放射線標識）、（例えば、培養した細胞調製物、組織調製物又は組織画分である）サンプルと反応させることができる。適した反応時間は、一般的に、期間にわたって生じる結合レベルを調べることによって求めることができる。反応後、結合しなかった化合物を取り除き、用いた標識の任意の方法で検出する（例えば、放射線標識した化合物のためのオートラジオグラフィー又はシンチレーションカウント；発光団及び蛍光団を検出するために分光計測方法を用いることができる）。コントロールとして、同等のサンプルを、同時に、放射線標識した化合物及びより量が多い標識していない化合物と接触させることができる。そして、結合していない標識した及び標識していない化合物を同じ方法で取り除き、結合した標識を検出する。コントロールに比べてテストサンプルに、より多い検出できる標識があるということは、サンプル中にMCH受容体が存在していることを示す。培養した細胞又は組織サンプル中のMCH受容体の受容体オートラジオグラフィー（受容体マッピング）を含む、検出アッセイが、Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New Yorkに記載されている。
本出願で供給される調整因子は、また、様々な既知の細胞分離方法においても用いることができる。例えば、調整因子を、選別、アッセイ及び培地内での生育のためにMCHを発現する細胞を固定化して単離するのに用いるために、組織培養プレート又は他の支持体の内部表面に結合することができる。調整因子は、また、MCH受容体を発現する細胞を選択することにより、in vitroでの細胞の同定及び分類を容易に行うことにも用いることができる。好ましくは、このような方法に用いるための調整因子は、本出願で記載するように標識される。1の好ましい実施態様においては、フルオレセインのような蛍光マーカーに結合した調整因子を細胞と接触させ、その後、蛍光活性化細胞分類法（FACS）によって分析（又は単離）される。
以下に記す実施態様は、例証として提示するものであり、限定するものではない。特定の定めがない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準的な市販用のグレードであり、更なる精製を行わずに用いられる。
実施例１
代表的なMCH受容体調整因子の調製
この実施例では、代表的な化学式II及びIIIのMCH受容体調整因子の調製を示す。
Ａ．N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド
Figure 2005526709
300 mlの無水DMF中の35 g(0.18 mol)のシアノブロモトルエン及び16.18 g(0.19 mol)のピペリジン溶液を、73 g(0.5 mol)のK2CO3で、50℃で2時間処理した。反応混合物をセライトプラグでろ過し、400 mlの酢酸エチルで洗浄してから、ろ液を酢酸エチルと50％飽和ブラインの間で分離させた。有機溶媒層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮したところ、100％の収率で36 g(0.18mol)の2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.6 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.4 (m. 4H), 1.5 (m, 6H)
100 mlの無水THF中の5 g(0.025 mol)の2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンゾニトリル溶液を、0.95 g(0.025 mol)のLAHで、0℃で2時間処理した。過剰のNa2CO3・10H2Oを加えて、得られた混合物を、セライトプラグでろ過し、200 mlの無水THFで洗浄した。ろ液を濃縮したところ、84％の収率で、4.4 g(0.021 mol)の化合物Ａが得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.2 (m, 4H), 3.8 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.4 (m. 4H), 1.4 (m, 6H)
100 mlの無水DMF中の4.4 g(0.021 mol)の化合物Ａ溶液を、8.9 g(0.06 mol)のK2CO3で、室温で一晩処理した。得られた溶液を、セライトプラグでろ過し、400 mlの酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルと50％飽和ブラインの間で分離させ、無水Na2SO4で乾燥させた。得られたオイルを、SiO2のフラッシュクロマトグラフィーを用いて50％酢酸エチル/ヘキサンで精製したところ、88％の収率で、6.0 g(0.018 mol)の化合物Ｂが得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.5 (s, NH), 8.2 (m, 1H), 7.23 (m, 5H), 6.9 (m. 1H), 4.8 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.4 (s, 4H), 1.4 (m, 6H)
100 mlの1:1 エタノール 酢酸エチル中の0.6 g(0.018 mol)の化合物Ｂ、0.6 gの10％Pd/C溶液を、40 psiの水素で、室温で2時間処理した。得られた溶液を、セライトプラグでろ過し、100 mlのエタノールで洗浄した。得られた溶液を濃縮し、残渣を200 mlの無水エタノールで集め、6.7 g(0.042 mol)のimidate Cで、室温で2時間処理した。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルと飽和NaHCO3の間で分離した。有機溶媒層を無水Na2SO4で一晩乾燥させ、濃縮した。得られたオイルを、SiO2のフラッシュクロマトグラフィーを用いて50％酢酸エチル/ヘキサン及びHBr塩で精製したところ、71％の収率で、5.6 g(0.012 mol)の化合物Ｄが得られた。LCMS MF=C21H24N3Cl MW=353.9 found 354 (M+)
0.9 g(1.7 mmol)の化合物Ｄ溶液を、50 mlのアセトニトリル中の10 mlのブチルアミンで、室温で2時間処理した。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルと1 NのNaOHの間で分離した。有機溶媒層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮したところ、0.55 gのブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミンが得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.8 (d, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 6.4 (d. 1H), 5.8 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.6 (t, 6H), 1.2-1.6 (m, 14H), 0.8 (t, 3H) トルエンに溶かしたブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミンの0.2 M溶液0.1 mlを、ジクロロエタンに溶かした2,3-ジフルオロ-ベンゾイルクロライドの0.2 M溶液0.15 mlで、室温で1時間処理する。得られた混合物を、SiO2のフラッシュクロマトグラフィーを用いて酢酸エチルで精製したところ、9 mgのN-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミドが得られた。LCMS MF=C32H36F2N4O MW=530.6 found 531
Ｂ．N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(4-ピペリジン-1-イル-ブタ-2-エニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド
Figure 2005526709
ブチルアミン（30 ml, 300 mmol）を150 mlのアセトニトリル中に、室温で溶かした。50 mlのジメチルホルムアミドに溶かした2-クロロメチルベンズイミダゾール（5 g, 30 mmol）を滴下した。室温で3時間攪拌後、溶媒を真空下で取り除いた。残渣を100 mlの酢酸エチルに溶かし、100 mlのH2Oで二回洗浄し、その後100 mlのブラインで一回洗浄した。有機溶媒層をMg2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、最初に酢酸エチルで、その後10/2/1の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミンで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィーで精製したところ、2.6 gの2-ブチルアミノメチルベンズイミダゾールが得られた。
Figure 2005526709
2-ブチルアミノメチルベンズイミダゾール（2.6 g, 13 mmol）を30 mlのトルエン中に溶かした。飽和NaHCO3溶液（30 ml）を加え、その後、2,3-ジフルオロベンゾイルクロライド(1.3 ml, 10 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を100 mlの酢酸エチルで希釈し、その後、100 mlの1 N NaOHで一回洗浄し、100 mlのH2Oで一回洗浄した。有機溶媒層をMg2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、1/1の酢酸エチル/ヘキサンで、その後酢酸で溶出することによってフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、2.0 gのN-ブチル-N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-2,3-ジフルオロベンズアミドが得られた。
Figure 2005526709
N-ブチル-N-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-2,3-ジフルオロベンズアミド（226 mg, 0.66 mmol）を3 mlのジメチルアセタミド中に、室温で溶かした。水酸化ナトリウム（29 mg, 0.72 mmmol, 60%油分散）を加え、反応混合物を5分間攪拌した。シス-1,4-ジクロロ-2-ブテンを加え、反応混合物を90分間攪拌した。反応混合物を10 mlの酢酸エチルで希釈し、分液ろうとに入れ、10 mlのH2Oで一回洗浄し、その後10 mlのブラインで一回洗浄した。有機溶媒層をMg2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、その後、1/1の酢酸エチル/ヘキサンで溶出することによってフラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、206 mgの2,3-ジフルオロ-N-ブチル-N-[(4-クロロブタ-2-エニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミドが得られた。
Figure 2005526709
2,3-ジフルオロ-N-ブチル-N-[(4-クロロブタ-2-エニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド（26 mg, 0.06 mmol）を0.3 mlのトルエン中に溶かした。0.5 mlの95/5のトルエン/4-メチルモルフォリンに溶かしたピペリジン(10 ul, 0.1 mmol)を加え、反応混合物を90℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1 gのシリカSPEカラムに吸着させた。カラムを4 mlの酢酸エチルで洗浄して不純物を取り除き、その後、4 mlの10/2/1の酢酸エチル/メタノール/トリエチルアミンで生成物を溶出したところ、24 mgのN-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(4-ピペリジン-1-イル-ブタ-2-エニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミドが得られた。
実施例２
更なる代表的なMCH受容体調整因子の調製
前記の容易で明らかな変更によって、以下の更なる代表的な化合物を調製した。
Figure 2005526709
Figure 2005526709
Figure 2005526709
Figure 2005526709
Figure 2005526709
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実施例３
メラニン凝集ホルモン結合アッセイ
本実施例は、MCH受容体への化合物の結合親和性を求めるのに用いることができる、標準的なメラニン凝集ホルモン受容体結合のアッセイを例示する。
全てのRNAを、カニクイザルの視床下部から調製した。標準的な方法に従ってランダムプライマー及び逆転写を用いて、サルの視床下部のcDNAを調製した。サルのMCH1受容体をコードするcDNAを、配列番号３で表されるフォワード(5’)プライマー及び配列番号４で表されるリバース(3’)プライマーを用いて、PCR増幅で調製した。全長のPCR産物を、最初に、ベクターpCR 2.1(Invitrogen, Carlsbad, CA)にクローニングした。最適な翻訳開始部位(Kozak配列)を含むように設計されたフォワードプライマーを用いて、cDNAを再増幅した。サルのMCH1受容体をコードするcDNA発現カセットフラグメントは平滑末端であり、PCR-SCRIPTベクター(STRATAGENE, La Jolla, CA)へライゲーションした。受容体の配列を、EcoRI及びNot Iを用いてベクターから切り離し、PCDNA3.1(INVITROGEN Corp., Carlsbad, CA)のEcoRI/Not部位へサブクローニングした。MCH受容体DNA配列は配列番号１で示し、コードアミノ酸配列を配列番号２で示す。
標準的なリン酸カルシウム法を用いて、HEK 293細胞(Amrican Type Culture Collection, Manassas, VA)をMCH受容体発現ベクターと安定にトランスフェクトさせ、10％のウシ胎児血清及び25 mMのHEPES、及び500 ug/mlのG418を添加したDMEM高グルコース培養培地(catalog #10-017-CV, MEDIATECH, Herndon, VA)中で、48-72時間37℃5％CO2で、密集するように培養した。細胞を穏やかな遠心で沈殿させた。細胞ペレットを冷やしたPBSで二回洗浄し、5 mMのEDTAを含む冷したPBSで集め、-80℃で保存した。
アッセイ時には、洗浄バッファー（1.0 mMのCaCl2、5.0 mMのMgCl2、120 mMのNaClを含む25 mMのHepes、PH 7.4）を加えて溶解させ、BRINKMAN POLYTRONを5に設定して、30秒間ホモゲナイズした。細胞を10分間48,000xgで遠心した。上清を捨て、ペレットを新しい洗浄バッファーで再懸濁させ、再びホモゲナイズした。この膜ホモジュネートの一定量を、ブラッドフォード法(BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hercules, CA)によって蛋白質濃度を求めるのに用いた。この方法によって、1リットルの細胞培地によって、通常は、50-75 mgの全膜蛋白質が得られた。ホモジュネートを前記のように遠心し、50 ugの膜蛋白質/150 ulの結合バッファーとなるアッセイ容量のために、結合バッファー（0.1%のBSA及び終濃度10 uMのホスホラミドンを加えた洗浄バッファー）で蛋白質濃度が333 ug/mlとなるように再懸濁した。ホスホラミドンは、SIGMA BIOCHEMICALS, St. Louis, MO (cat#R-7385)で購入した。
競合結合アッセイを、Falcon 96穴丸底ポリプロピレンプレート内で、室温で行った。各アッセイウェルに、前記で調製した膜蛋白質を含む150 ulのMCH受容体、50 ulの125I-Thr MCH、50 ulの結合バッファー及び2 ulのDMSOに溶かしたテスト化合物を入れた。125I-Thr MCH（特異的活性＝2200 Ci/mMol）をNEN, Boston, MA(Cat#NEX373)から購入し、結合バッファーで希釈して、30 pMの最終的なアッセイ濃度を得た。
非特異的結合は、1 uMの標識をしていないMCHの存在下で測定した結合によって定義した。MCHは、BACHEM U.S.A., King of Prussia, PA (cat # H-1482)から購入した。MCH結合を求めるアッセイウェルに、膜を含む150 ulのMCH受容体、50 ulの125I-Thr MCH、25 ulの結合バッファー及び25 ulの結合バッファーを入れた。
アッセイプレートを、室温で1時間反応させた。使用前2時間1.0％のPEI（ポリエチレンイミン）に予め浸しておいたWALLAC（商標）ガラス繊維フィルター（PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD）上で、膜を集めた。フィルターを一晩乾燥させ、その後、WALLAC BEAT SCINT（商標）シンチレーション溶液を加えてから、WALLAC 1205 BETA PLATE カウンターでカウントした。
飽和結合においては、125I-Thr MCHの濃度は、7から1,000 pMと様々であった。通常は、飽和結合曲線に、11の濃度点であった。コンピュータープログラムFitp（商標）(BIOSOFT, Ferguson, MO)を活用して、アロステリックな変化を表すHill式を、測定して得られた値にフィッティングすることによって、平衡結合パラメーターを求めた。本出願で記載した化合物においては、Kiの値は1マイクロモーラーより小さく、好ましくは500マイクロモーラーより小さく、より好ましくは100マイクロモーラーより小さかった。
実施例４
カルシウム動態アッセイ
本実施例は、メラニン凝集ホルモンに対する、メラニン凝集ホルモン受容体を発現する細胞の応答をモニターする、代表的で有効なアッセイを例示する。このアッセイは、また、テスト化合物がメラニン凝集ホルモン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとして作用するかを求めることにも用いることができる。
リン酸カルシウム法を用いて、チャイニーズハムスターの卵巣（CHO）細胞(American Type Culture Collection; Manassas, VA)を、実施例２で記載したMCH受容体発現ベクターと安定にトランスフェクトし、FALCON（商標）black-walled, clear-bottomed 96穴プレート(#3904, BECTON-DISKINSON, Franklin Lakes, NJ)中で、15,000 cells/wellの密度になるように、10％のウシ胎児血清及び25 mMのHEPES、及び500 ug/mlの（活性な）G418を添加したHam’s F12培養培地(MEDIATECH, Herndon, VA)で培養した。アッセイに供する前に、培養培地を96穴プレートから捨てた。Fluo-3カルシウム感受性色素（Molecular Probes, Eugene, OR）を、各ウェルに加えた（色素溶液：1 mgのFLUO-3 AM、440 ulのDMSO及びDMSOに溶かした440 ulの20％プルロニック酸、1:4で希釈、ウェルあたり50 ulの希釈した溶液）。プレートをアルミホイルでカバーして、37℃で1-2時間反応させた。反応後、色素をプレートから捨て、細胞を一回100 ulのKRHバッファー（0.05 mMのKCl、0.115 MのNaCl、9.6 mMのNaH2PO4、0.01 mMのMgSO4、25 mMのHepes、PH 7.4）で洗い、過剰の色素を除去した；洗浄後、80 ulのKRHバッファーを各ウェルに加えた。
ヒトMCH受容体又はテスト化合物のどちらかを加え、FLIPR（商標）プレートリーダー(Molecular Devises, Sunyvale, CA)によって、480 nMで励起及び530nMでエミッションして、蛍光をモニターした。テスト化合物が、MCH受容体を発現する細胞のMCHへの応答を拮抗する能力を有するかを測定するために、MCHのEC50を最初に求めた。更なる20 ulのKRH及び1 ulのDMSOを、前記のように調製した細胞の各ウェルに加えた。KRHバッファー中の100 ulのヒトMCHを、FLIPR装置によって自動的に各ウェルに移した。最終MCH濃度が1 nMから3 uM である、8点の濃度応答曲線を、MCH EC50を求めるのに用いた。
テスト化合物をDMSOに溶かし、20 ulのKRHバッファーで希釈して、前記で調製した細胞に加えた。調製した細胞及びテスト化合物を含む96穴プレートを、暗下、室温で0.5-6時間反応させた。6時間を越えて連続して反応を行わないことが重要である。蛍光感応を求まる前に、KRHバッファーで希釈した100 ulのヒトMCH（2xEC50）を、最終的なサンプル容量を200 ulとして最終的なMCH濃度をEC50とするために、FLIPR装置によって自動的に96穴プレートの各ウェルへ加えた。アッセイウェル中のテスト化合物の最終的な濃度は、1 uMと5 uMの間であった。通常、1のEC50のMCHを提示する細胞は、約10,000蛍光強度の蛍光感応を示す。MCH受容体のアンタゴニストは、パラメトリック検定を用いた統計的有意さを測定すると、コントロール細胞よりも顕著に小さい感応（p≦0.05）を示す。通常、MCH受容体のアンタゴニストは、対応するコントロールと比較して、蛍光感応を約20％まで、好ましくは約50％まで、及びより好ましくは少なくとも80％まで減少させた。
化合物がMCH受容体のアゴニストとして機能する能力を有しているかを、MCH不在下で、前記の方法を用い、MCH受容体を発現した細胞の蛍光感応を測定することによって求めた。バックグラウンドを越えて蛍光を示す化合物が、MCH受容体のアゴニストである。
実施例５
D2及びD4受容体結合活性の測定
本実施例は、ドーパミンD2及びD4受容体に対する、化合物の結合親和性を求めるための、代表的で標準的なアッセイを例示する。
霊長類のD2、ヒトのD4ドーパミン受容体をリコンビナントとして発現するチャイニーズハムスターの卵巣（CHO）細胞のペレットを、本アッセイに用いた。4℃及びpH 7.4で、120 mMのNaCl、5 mMのMgCl2及び1 mMのEDTAを含む100 容量 (w/vol)の0.05 M Tris HClバッファー中で、サンプルをホモゲナイズした。その後、サンプルを30,000 xgで遠心し、再懸濁して再びホモゲナイズした。その後、サンプルを前記のように遠心し、最終的な組織サンプルを使用するまで凍結した。組織は、120 mM NaClを含む0.05 M Trisバッファーで、1:20(wt/vol)で再懸濁した。
ドーパミン作用結合のための反応は、25℃で行い、0.4 mlの組織サンプル、0.1 nMの3H-YM 09151-2（ネモナプリド、シス-5-クロロ-2-メトキシ-4-(メチルアミノ)-N-(2-メチル-2-(フェニルメチル)-3-ピロリジニル)ベンズアミド)及び実験に供する化合物を、トータル1.0 mlで含むこととする。非特異的な結合は、1マイクロモーラーのスピペロン存在下での結合と定義した；更に加わることなく、非特異的結合は、全体の結合の20％より少なかった。
実施例６
ヒトのブラジキニンB2受容体結合活性の測定
本実施例は、ヒトのブラジキニンB2受容体に対する、化合物の結合親和性を求めるための、代表的で標準的なアッセイを例示する。
リコンビナントのヒトのブラジキニンB2受容体を発現する、バキュロウィルス感染Sf9を、感染48時間後に、3000 xgでの遠心によって集めた。細胞を氷冷したPBSで洗い、使用するまで-70℃で保存する。凍結した細胞ペレットを氷冷した洗浄バッファー（50 mMのTris, pH7.0）で再懸濁し、POLYTRONを5に設定して、30秒間ホモゲナイズする。ポリトロンを用いて、ペレットを洗浄バッファー中で再懸濁し、再び遠心する。膜を133 ug/mlの濃度で、結合バッファーで再懸濁する。非特異的な結合を測定する場合、150 ulのSf9細胞膜、50 ulの3H-ブラジキニン（0.25 nM）、終濃度1 uMでの25 ulの標識していないブラジキニン及び2 ulのDMSOを含んで、反応を行う。テスト化合物の結合を求めるための反応は、175 ulのSf9細胞膜、50 ulの3H-ブラジキニン（0.25 nM）、2 ulのDMSOに溶かしたテスト化合物を含む。テスト化合物の濃度は、一般的に、置換実験においては1 uMである。結合バッファーは、50mMのTris, pH 7.0、リットルあたり0.14グラムのbacatracin(約50,000活性ユニット/リットル、Amersham)及び10-6 Mのカプトプリル（Sigma）である。
結合反応コンポーネントを、Falcon U底プレートで、2時間4℃で反応させた。microbeta harvester上の0.5% PEI前処理ユニフィルター上でペレットを集めた。集めた後、フィルターを一晩乾燥した。ユニフィルターをmicrobeta counter内でカウントする前に、17 ulのbeta-scintを各ウェルに加える。データを二回測定して集め、平均化し、全体の特異的な結合の％阻害を計算する。全体の特異的な結合は、「全体の結合−非特異的な結合」である。同様に、標識していない剤の量は様々な値になり、結合の全体的な置換カーブを行う。Kiを、Cheng-Prusoff方程式(Cheng and Prusoff (1972) Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108)によって求める。ヒトのブラジキニンB2受容体に実質的に結合しない化合物は、一般的に、Ki＞1マイクロモーラーである。
実施例７
MDCK細胞毒性アッセイ
本実施例は、Mardin Darbyイヌ腎臓（MDCK）細胞毒性アッセイを用いて、化合物の細胞毒性の評価を例示する。
化合物の最終濃度が10マイクロモーラー、100マイクロモーラー又は200マイクロモーラーになるように、1 ulのテスト化合物を、clear bottom96穴プレート(PACKRD, Merden,CT)の各ウェルに加える。テスト化合物を含まない溶媒をコントロールウェルに加える。
ATCC生産情報シートの指示に従って、MDCK細胞、ATCC no.CCL-34(American Type Culture Collection, Manassas, VA)を滅菌状態に保つ。密集したMDCK細胞をトリプシン処理し、集め、加温した（37℃）培地（VITACELL Minimum Essential Medium Ragle, ATCC catalog #30-2003）で、0.1x106 cells/mlの濃度になるように希釈する。100 ulの希釈した細胞を各ウェルに加えるが、細胞が存在しない100 ulの加温した培地を含む、5の標準曲線コントロールには加えない。その後、37℃、95％O2、5％CO2の存在下で2時間、一定に振とうしながらプレートを培養する。培養後、50 ulの哺乳類細胞溶解液をウェルに加えて、ウェルをPACKARD TOPSEALステッカーでカバーし、適したシャーカーを用いて約700 rpmで2分間、プレートを振とうする。
毒性の原因となる化合物は、処理を行っていない細胞に比べてATP産生を減じるであろう。処理を行った及び処理を行っていないMDCK細胞のATP産生を測定するために、PACKRD, (Meriden, CT) ATP-LITE-M Luminescent ATP detection kit, product no.6016941を、商品の取扱説明書に従って、一般的に用いる。PACKRD ATP-LITE-M試薬を室温で平衡化させる。いったん平衡化したら、凍結乾燥した基質溶液を、5.5 mlの基質バッファー溶液（キット付属）で再溶解する。凍結乾燥したATP標準溶液を脱イオン水で再溶解させ、10 mMのストック溶液を得る。5のコントロールウェルのために、10 ulの連続して希釈したPACKARD標準を、それぞれの標準曲線コントロールウェルに加え、最終濃度が200 nM、100 nM、50 nM、25 nM及び12.5 nMの各ウェルを得る。PACKRD基質溶液（50 ul）を全てのウェルに加え、その後カバーし、適したシャーカーを用いて約700 rpmで2分間、プレートを振とうする。白いPACKARDステッカーを各プレートの底に貼り、プレートをホイルでラッピングしてサンプルを暗くし、暗下で10分間静置させる。その後、発光カウンター（例えば、PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintillation and Lumicescence Counter又はTECAN SPECTRAFLUOE PLUS）を用いて、22℃で、発光を測定し、ATPレベルを標準曲線から計算する。テスト化合物で処理した細胞のATPレベルを、処理を行っていない細胞から求めたレベルと比較する。10 uMの好ましいテスト化合物で処理した細胞は、ATPレベルが、処理を行っていない細胞の少なくとも80％、好ましくは少なくとも90％を示す。100 uMの濃度のテスト化合物を用いた場合、好ましいテスト化合物で処理した細胞は、ATPレベルが、処理を行っていない細胞で検出されたATPレベルの少なくとも50％、好ましくは少なくとも80％を示す。
実施例８
ミクロソームのin vitro半減期
本実施例は、代表的な肝ミクロソーム半減期アッセイを用いて、化合物の半減期値(t1/2値)の評価を例示する。
プールしたヒトの肝ミクロソームを、XenoTech LLC, 3800 Cambridge St., Kansas City, Kansas 66103 (catalog #H0610)から得る。このような肝ミクロソームは、また、In Vitro Technologies (Baltimore, MD)又はTissue Transformation Technologies (Edison, NJ)からも得ることができる。6のテスト反応物を調製し、それぞれは、25 ulのミクロソーム、5 ulの100 uMテスト化合物溶液、及び399 ulの0.1 Mリン酸バッファー(19 mlの0.1 M NaH2PO4、81 mlの0.1 M Na2HPO4、H3PO4でpHを7.4に調整)を含む。7番目の反応物は、25 ulのミクロソーム、399 ulの0.1 Mリン酸バッファー、及び既知の代謝特性を有する化合物の100 uM溶液（例えば、DIAZEPAM又はCLOZEPINE）を5 ul含む、ポジティブコントロールとして調製する。反応物は、39℃で10分間あらかじめ培養する。
16.2 mgのNADP及び45.4 mgのグルコース-6-リン酸を4 mlの100 mM MgCl2に希釈することによって、CoFactor Mixtureを調製する。214.3 ulのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ検査液(Boehringer-Manhim catalog no. 0737224, distributed by Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)を1285.7 ulの蒸留水に希釈することによって、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ溶液を調製する。71 ulのStarting Reaction Mixture(3 ml CoFactor Mixture; 1.2 ml グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ溶液)を、6のテスト反応物のうちの5つ及びポジティブコントロールに加える。71 ulの100mM MgCl2を6番目のテスト反応物に加え、これをネガティブコントロールとして用いる。それぞれの時間（0、1、3、5及び10分）において、75 ulの氷冷したアセトニトリルを入れた96穴深底プレートのウェルに、75 ulの各反応混合物をピペットで入れる。サンプルをボルテックスに供し、10分間3500 rpmで遠心する(Sorval T 6000D centrifuge, H1000B rotor)。ウェルあたり既知のLCMSプロファイルを有する化合物（内部標準）の0.5 uM溶液を150 ul含む96穴プレートのウェルに、各反応物由来の75 ulの上清を移す。各サンプルのLCMS分析を行い、代謝されないテスト化合物の量をAUCとして求め、化合物濃度vs時間をプロットし、テスト化合物のt1/2値を推定する。
本発明の好ましい化合物は、ヒトの肝ミクロソームにおいて、10分間より大きく4時間より小さい、好ましくは30分間から1時間の間のin vitro t1/2値を示す。

Claims (41)

  1. 化学式：
    Figure 2005526709
     （式中：
    2個以下のA、B、E及びDがNを表することを条件として、A、B、E及びDは、それぞれ、独立してCH又はNを表し；
    R1は：
    (i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;
    (ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキル及びモノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノから独立して選択される1から9の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、モノ-又はジ-（C1-C8）アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；又は
    (iii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されている、R1と結合してなる5から7員へテロ環；であり、
    R2は：
    (i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;
    (ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；又は
    (iii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されている、R2と結合してなる5から7員へテロ環；であり、
    R3は0から4の置換基を表し、それぞれの置換基はA、B、E又はDで炭素原子に結合し、それぞれの置換基は：
    (i)水素、ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
    (ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-C1-C8アルキル）カルボキサミド；から独立して選択され、
    LはC1-C3アルキルであり；
    QはC0-C3アルキル、C2-C3アルケニル又はC2-C3アルキニルであり；
    R6及びR7は；
    (i)それぞれ独立して、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びハロC1-C8アルコキシから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキルを表し；又は、
    (ii)窒素原子と結合し、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びハロC1-C8アルコキシから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されている、3から7員ヘテロ環を結合形成し；
    XはC0-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル又はC1-C3アルキルチオであり；
    R5は、1から2の縮合環又はペンダント環を有する芳香族炭素環又はヘテロ環基を表し、それぞれの環は5から6員環を含み、芳香族基は：
    (i)水素、ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
    (ii)水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から5の第二の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；
    から独立して選択される1から5の置換基によって任意に置換され；及び
    YはCH2、-(C=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-又は-(SO2)-である）を有し、
    MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて500ナノモーラー以下のKiを示し、ヒトのブラジキニンB2受容体リガンド結合アッセイにおいて1マイクロモーラーより大きいKiを示す化合物又はこれらの製薬上許容できる塩。
  2. 前記化合物が、化学式：
    Figure 2005526709
     （式中、
    Figure 2005526709
     は、窒素原子によってQに結合した、C5-C7ヘテロシクロアルキルであり、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル及びハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシから選択される1から3の置換基で任意に置換されている）を有する請求項１に記載の化合物。
  3. 式中
    Figure 2005526709
     が、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから選択される1から3の置換基で任意に置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、メチル-ピペリジニル、モルフォリニル、ヘキサメチレンイミニル又はピペラジニルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Qが-CH2-である、請求項３に記載の化合物。
  5. Lが-CH2-であり、
    Figure 2005526709
     がピペリジニルである、請求項4に記載の化合物。
  6. R5が、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ及びC1-C6アルキルチオから選択される1から3の置換基によって任意に置換されている、3から10員環の単環-又は二環式芳香族基である、請求項１に記載の化合物。
  7. R5が、3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン、メチルフェニル、2,3-又は2,5-ジフルオロフェニル、4-メチルスルファニルフェニル、2-エトキシフェニル、2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル、1-ナフチル、8-ブロモ-1-ナフチル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-メチル-5-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,5-又は2,6-ジクロロフェニル、2-クロロチエニル又は4,5-ジクロロ-イソチアゾールである、請求項６に記載の化合物。
  8. R1が、C1-C6アルキル、C2-C6アルキルエーテル又はジ（C1-C6アルキル）アミノ（C1-C6アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  9. R1が、プロピル、n-ブチル、3-メチル-ブチル、イソブチル又はシクロプロピルメチルである、請求項８に記載の化合物。
  10. R2が、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルコキシ又はC2-C6アルキルエーテルである、請求項１に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、
    (2,3-ジフルオロ-フェニル)-{2-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピロリドン-1-イル}-メタノン；
    (2,3-ジフルオロ-フェニル)-{2-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-ピペリジン-1-イル}-メタノン；
    2,3-ジフルオロ-N-(3-メトキシ-プロピル)-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2,3-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-N-プロピル-ベンズアミド；
    2,3-ジフルオロ-N-イソブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2,3-ジフルオロ-N-メチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2,4-ジフルオロ-N-イソブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2-ブロモ-N-イソブチル-4,5-ジメトキシ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2-クロロ-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-ブチル)-N-[1-(2-モルフォリン-4-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2-クロロ-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-ブチル)-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2-クロロ-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-ブチル)-N-[1-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2-クロロ-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-ブチル)-N-{1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-ベンズアミド；
    2-クロロ-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-ブチル)-N-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-ベンズアミド；
    2-クロロ-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-ブチル)-N-{1-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-ベンズアミド；
    2-クロロ-4,5-ジメトキシ-N-(3-メチルブチル)-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2-クロロ-N-(1-{2-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチルブチル)-ベンズアミド；
    2-クロロ-N-[1-(2-ジエチルアミノメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミド；
    2-クロロ-N-{1-[2-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-3,4-ジメトキシ-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミド；
    2-クロロ-N-イソブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
    2-クロロ-N-イソブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
    2-エトキシ-N-(3-メチルブチル)-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    2-フェニル-シクロプロパンカルボン酸(3-メチル-ブチル)-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-イソブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アクリルアミド；
    3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-N-イソプロピル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アクリルアミド；
    3,6-ジクロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-ブロモ-5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(3-メトキシ-プロピル)-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(3-メチル-ブチル)-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-(2-アゼパン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ブチル-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-プロピルアミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-[1-(2-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-[1-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-[5-シアノ-1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-{1-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-エチル}-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-{1-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-{1-[2-(2-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-{1-[2-(4-メチル-ピペリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ブチル-{1-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸シクロプロピルメチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸イソブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸イソブチル-[1-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸イソプロピル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    3-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸ブチル-[1-(2-ピロリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    4,5-ジクロロ-イソチアゾール-3-カルボン酸イソブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    4-ブロモ-N-ブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    4-クロロ-N-イソブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    5-クロロ-チオフェン-2-スルホン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    6-クロロ-イミダゾール[2,1-b]チアゾール-5-スルホン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    8-ブロモ-ナフタレン-1-カルボン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    8-ヨード-ナフタレン-1-カルボン酸ブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    ブチル-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミン；
    ブチル-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-{1-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-エチル}-アミン；
    N-(3-メチル-ブチル)-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド；
    ナフタレン-1-カルボン酸イソブチル-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アミド；
    N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-5-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド
    N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-{1-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-エチル}-ベンズアミド；
    N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-{1-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-ベンズアミド；
    N-ブチル-2,4-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-2,5-ジクロロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-2-クロロ-3,4-ジメトキシ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-2-クロロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
    N-ブチル-2-クロロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-5-トリフルオロメチル-ベンズアミド；
    N-ブチル-2-メチル-5-フルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アクリルアミド；
    N-ブチル-3,4-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-3-クロロ-4-メトキシ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-3-フルオロ-4-メトキシ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-3-フルオロ-4-メチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-3-フルオロ-4-メチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-3-フルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-クロロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-クロロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンゼンスルホンアミド；
    N-ブチル-4-シアノ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-エトキシ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-エチルアミノメチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-フルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンゼンスルホンアミド；
    N-ブチル-4-メタンスルホニル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-メチルアミノメチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-メチルスルファニル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-メチルスルファニル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-モルフォリン-4-イルメチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-ペンチルオキシ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-4-ピペリジン-1-イルメチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-ブチル-5-フルオロ-2-メチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンゼンスルホンアミド；
    N-ブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-o-トリル-アクリルアミド；
    N-ブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンズアミド；
    N-ブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンゼンスルホンアミド；
    N-ブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-4-ピロリジン-1-イルメチル-ベンズアミド；
    N-ブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-4-プロピルアミノメチル-ベンズアミド；
    N-ブチル-N-[5-シアノ-1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-2,3-ジフルオロ-ベンズアミド；
    N-シクロプロピルメチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-シクロプロピルメチル-4-メチルスルファニル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-シクロプロピルメチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンズアミド；
    N-エチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-イソブチル-3-ナフタレン-1-イル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アクリルアミド；
    N-イソブチル-4-ペンチルオキシ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-イソブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-o-トリル-アクリルアミド；
    N-イソブチル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-イソプロピル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；
    N-イソプロピル-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-3-o-トリル-アクリルアミド；
    N-フェニル-3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-アクリルアミド；及び
    N-プロピル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. 化学式：
    Figure 2005526709
     （式中：
    2個以下のA、B、E及びDがNを表することを条件として、A、B、E及びDは、それぞれ、独立してCH又はNを表し；
    R1は：
    (i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;
    (ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキル及びモノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノから独立して選択される1から9の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8アルカノイル、C2-C6アルキルエーテル、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；又は
    (iii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されている、R1と結合してなる5から7員へテロ環；であり、
    R2は：
    (i)水素、-C(=O)-NH2、-SO2NH2、又は-COOH;
    (ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルキルエーテル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、又は、モノ-又はジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；又は
    (iii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されている、R2と結合してなる5から7員へテロ環；であり、
    R3は0から4の置換基を表し、それぞれの置換基はA、B、E又はDで炭素原子に結合し、それぞれの置換基は：
    (i)水素、ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
    (ii) 水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から9の第二の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-(C1-C8アルキル）カルボキサミド；から独立して選択され、
    LはC1-C3アルキルであり；
    QはC0-C3アルキル、C2-C3アルケニル又はC2-C3アルキニルであり；
    R6及びR7は；
    (i)それぞれ独立して、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びハロC1-C8アルコキシから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキルを表し；又は、
    (ii)窒素原子と結合し、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル、ハロC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ及びハロC1-C8アルコキシから独立して選択される1から3の置換基で任意に置換されている、3から7員ヘテロ環を結合形成し；
    XはC0-C3アルキル、C2-C3アルケニル、C2-C3アルキニル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルコキシカルボニル又はC1-C3アルキルチオであり；
    R5は、1から2の縮合環又はペンダント環を有する芳香族炭素環又はヘテロ環基を表し、それぞれの環は5から6員環を含み、芳香族基は：
    (i)水素、ハロゲン、水酸基、アミノ、シアノ、ニトロ、-C(=O)NH2、-SO2NH2、及び-COOH;及び
    (ii)水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから独立して選択される1から5の第二の置換基で任意に置換されている、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルカノイル、C2-C8アルカノイルオキシ、C1-C8アルコキシカルボニル、C1-C8カルボネート、C1-C8アルキルチオ、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）アミノ、C1-C8カルバメート、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）スルホンアミド、及び、モノ-及びジ-（C1-C8アルキル）カルボキサミド；
    から独立して選択される1から5の置換基によって任意に置換され；及び
    YはCH2、-(C=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-又は-(SO2)-である）を有し、
    MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて500ナノモーラー以下のKiを示し、ヒトのブラジキニンB2受容体リガンド結合アッセイにおいて1マイクロモーラーより大きいKiを示す化合物又はこれらの製薬上許容できる塩。
  13. R1が、C1-C6アルキル、C2-C6アルキルエーテル又はジ（C1-C6アルキル）アミノ（C1-C6アルキル）である、請求項１２に記載の化合物。
  14. R1が、プロピル、n-ブチル、3-メチル-ブチル、イソブチル又はシクロプロピルメチルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. R2が、H、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルキル、ハロC1-C6アルコキシ又はC2-C6アルキルエーテルである、請求項１２に記載の化合物。
  16. R5が、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロC1-C6アルコキシ及びC1-C8アルキルチオから選択される1から3の置換基によって任意に置換されている、3から10員環の単環-又は二環式芳香族基である、請求項１２に記載の化合物。
  17. R5が、3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン、メチルフェニル、2,3-又は2,5-ジフルオロフェニル、4-メチルスルファニルフェニル、2-エトキシフェニル、2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル、1-ナフチル、8-ブロモ-1-ナフチル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、2-メチル-5-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,5-又は2,6-ジクロロフェニル、2-クロロチエニル又は4,5-ジクロロ-イソチアゾールである、請求項１６に記載の化合物。
  18. L及びQがそれぞれ-CH2-である、請求項１２に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、化学式：
    Figure 2005526709
     （式中、
    Figure 2005526709
     は、窒素原子によってQに結合した、(C5-C7)ヘテロシクロアルキルであり、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから選択される1から3の置換基で任意に置換されている）を有する、請求項１２に記載の化合物。
  20. 式中
    Figure 2005526709
     が、水酸基、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、C1-C8アルキル及びハロC1-C8アルキルから選択される1から3の置換基で任意に置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、メチル-ピペリジニル、ヘキサメチレンイミニル又はピペラジニルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. 前記化合物が、N-[1-(4-ヘキサメチレンイミン-1-イル-ブタ-2-エニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-N-ブチル-2,3-ジフルオロ-ベンズアミド；N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(4-モルフォリン-1-イル-ブタ-2-エニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(4-ピペリジン-1-イル-ブタ-2-エニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-[1-(4-ピロリジン-1-イル-ブタ-2-エニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-ベンズアミド；N-ブチル-2,3-ジフルオロ-N-{1-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-ブタ-2-エニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル}-ベンズアミド；及びN-ブチル-N-[1-(4-ジエチルアミノ-ブタ-2-エニル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル]-2,3-ジフルオロ-ベンズアミドから選択される、請求項１２に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて100ナノモーラー以下のKiを示す、請求項１又は１２に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、MCH受容体リガンド結合アッセイにおいて10ナノモーラー以下のKiを示す、請求項１又は１２に記載の化合物。
  24. 生理学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１又は１２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  25. 前記組成物が、注入可能な溶液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ又は経皮パッチとして形成される、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 治療を必要とする患者に、効果的な量の請求項１又は１２に記載の化合物を投与することを含む、病気の原因となるメラニン凝集ホルモン受容体活性化に関連する疾患又は病気を治療する方法。
  27. 前記疾患又は病気が、摂食障害、性障害、肥満症、糖尿病、心臓病又は脳卒中である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記化合物を経口で投与する、請求項２６に記載の方法。
  29. 前記化合物を鼻腔内に、静脈内に又は局所的に投与する、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記患者がヒト又はイヌである、請求項２６に記載の方法。
  31. 前記化合物が放射線標識されている、請求項１又は１２に記載の化合物。
  32. (a)サンプルを、請求項１又は１２に記載の化合物を含む剤と、メラニン凝集ホルモン受容体に前記剤が結合する条件下で接触させる工程；及び
    (b)メラニン凝集ホルモン受容体に結合した剤のレベルを検出し、サンプル中にメラニン凝集ホルモン受容体が存在するか存在しないかを求める工程；
    を含む、サンプル中にメラニン凝集ホルモン受容体が存在するか存在しないかを求める方法。
  33. 前記剤が請求項３１に記載の放射線標識された化合物であり、検出工程が；
    (i)結合した剤から非結合の剤を分離する工程；及び
    (ii)サンプル中に結合した剤が存在するか存在しないかを求める工程；
    を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. in vitroでの、メラニン凝集ホルモン受容体へのメラニン凝集ホルモンの結合を調整する方法であり、前記方法が、メラニン凝集ホルモン受容体に結合するメラニン凝集ホルモンを検出可能な程度に調整するのに十分な条件及び量で、請求項１又は１２に記載の化合物とメラニン凝集ホルモン受容体を接触させることを含む方法。
  35. メラニン凝集ホルモン受容体へのメラニン凝集ホルモンの結合を調整する方法であり、前記方法が、in vitroで、クローニングしたメラニン凝集ホルモン受容体を発現する細胞に結合するメラニン凝集ホルモンを検出可能な程度に調整するのに十分な量で、請求項１又は１２に記載の化合物とメラニン凝集ホルモン受容体を発現する細胞を接触させることを含む方法。
  36. 患者に、請求項１又は１２に記載の化合物を投与すること、及び、それにより患者の内部において、メラニン凝集ホルモン受容体へのメラニン凝集ホルモンの結合を調整することを含む、患者の内部においてメラニン凝集ホルモン受容体へのメラニン凝集ホルモンの結合を調整する方法。
  37. 前記調整が阻害である、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記メラニン凝集ホルモン受容体がヒトのメラニン凝集ホルモン受容体である、請求項３４から３６のいずれか一項に記載の方法。
  39. (a)容器内に請求項２４に記載の医薬組成物；及び
    (b)メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニズム又はアゴニズムに感応する疾患を患う患者を治療するために、前記組成物を使用するための取扱説明書：
    を含む、パッケージされた医薬調製物。
  40. 前記患者が、摂食障害、性障害、肥満症、糖尿病、心臓病又は脳卒中を患っている、請求項３９に記載のパッケージされた医薬調製物。
  41. 病気の原因となるメラニン凝集ホルモン受容体活性化に関連する疾患又は病気を治療するための薬品を製造するための、請求項１又は１２に記載の化合物の使用。




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