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JP2005522504A - パントラクトンおよびパントテン酸誘導体を含むアシル補酵素−ａのミミック、その組成物、ならびにコレステロール管理の方法および関連の使用 - Google Patents

パントラクトンおよびパントテン酸誘導体を含むアシル補酵素−ａのミミック、その組成物、ならびにコレステロール管理の方法および関連の使用 Download PDF

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JP2005522504A
JP2005522504A JP2003583996A JP2003583996A JP2005522504A JP 2005522504 A JP2005522504 A JP 2005522504A JP 2003583996 A JP2003583996 A JP 2003583996A JP 2003583996 A JP2003583996 A JP 2003583996A JP 2005522504 A JP2005522504 A JP 2005522504A
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JP
Japan
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compound
patient
prevention
dosage form
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003583996A
Other languages
English (en)
Inventor
ダソー，ジャン−ルイ
オニシウ，カルメン，ダニエラ
Original Assignee
エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド filed Critical エスペリオン セラピューティクス，インコーポレイテッド
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

本発明は新規なアシル補酵素Aミミック、ケトン化合物を含んでなる組成物、およびケトン化合物を含んでなる組成物を投与することを含む、心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症およびグルコース代謝障害を治療および予防するために有用な方法に関する。本発明のアシル補酵素Aミミック、組成物および方法はまた、アルツハイマー病、X症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症およびインポテンスを治療または予防するのにも有用である。ある実施形態では、本発明のアシル補酵素Aミミック、組成物および方法は低コレステロール薬および低血糖薬などの他の治療薬との併用療法に有用である。

Description

本願は2002年4月10日出願の米国仮出願第60/371,511号の優先権を主張するものである。なお、その全開示内容は参照により本明細書に組み入れる。
1. 発明の分野
本発明はアシル-補酵素-Aミミック；アシル補酵素-Aミミックを含んでなる組成物；およびアシル補酵素-Aミミックの投与を含んでなる、心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症およびインポテンスなどの疾患または障害の治療または予防方法に関する。
2. 発明の背景
肥満症、高脂血症、および糖尿病は現在、西洋社会における罹患率のかなりの割合を占めるアテローム性動脈硬化性心血管系疾患の原因となることが明らかになっている。さらに「X症候群」または代謝症候群と呼ばれるあるヒト疾患は、グルコース代謝不全(インスリン耐性)、血圧上昇(高血圧症)、および血中脂質の不均衡状態(異常脂血症)により現れる。例えば、Reaven, 1993, Annu. Rev. Med. 44:121-131参照。
血清コレステロールの上昇を冠動脈性心疾患に結びつける証拠は抗しがたい。循環コレステロールは、血中で脂質を輸送する複雑な脂質およびタンパク質組成物の粒子である血漿リポタンパク質によって運搬される。低密度リポタンパク質(LDL)および高密度リポタンパク質(HDL)は主要なコレステロール担体タンパク質である。LDLは肝臓から身体の肝外組織へのコレステロールの送達を担っていると考えられており、コレステロールは肝臓で合成されるか、食事源から得られる。「逆コレステロール輸送」とは、肝外組織から肝臓へのコレステロールの輸送をさし、コレステロールは肝臓で異化作用を受けて排出される。血漿HDL粒子は、組織コレステロールのスカベンジャーとして作用して、逆輸送プロセスで主要な役割を果たすものと考えられている。HDLはまた、血流から非コレステロール脂質、酸化コレステロールおよびその他の酸化生成物を除去する働きも担っている。
例えば、アテローム性動脈硬化症は動脈壁にコレステロールが蓄積することを特徴とする進行の遅い疾患である。アテローム性動脈硬化病巣に沈着した脂質は、主としてカイロミクロン類、VLDL、IDLおよびLDLなどの血漿アポリポタンパク質B(アポB)含有リポタンパク質に由来するものであるという動かしがたい証拠がある。アポB含有リポタンパク質、特にLDLは「悪玉」コレステロールとして広く知られるようになった。これに対し、HDLの血清レベルは冠動脈性心疾患と逆相関の関係にある。実際、高レベル血清HDLは負の危険因子であるとみなされる。高レベルの血漿HDLは冠動脈性心疾患に対して保護的であるだけでなく、実際にアテローム性動脈硬化性プラークの減少も誘導し得る(例えば、Badimonら, 1992, Circulation 86: (Suppl.In1 86-94 ; DanskyおよびFisher, 1999, Circulation 100 : 1762-3参照)。このように、HDLは「善玉」コレステロールとして広く知られるようになった。
2.1 脂肪酸の合成
脂肪酸の合成の最初の工程はアセチル補酵素A(coA)のマロニルcoAへのカルボキシル化であり、このプロセスは酵素アセチルcoAカルボキシラーゼにより触媒される。マロニルcoAならびにアセチルcoAはアシル担体タンパク質(ACP)と結びついてそれぞれマロニル-ACPおよびアセチル-ACPが生成する。マロニル-ACPおよびアセチル-ACPは縮合してアセトアクチルACPが生じ、一連の反応の後にブトリル-ACPが生じる。脂肪酸の伸張はブトリル-ACPにマロニルcoAサブユニットを次々付加することにより（マロニル-ACPの縮合による）進行し、脂肪酸シンターゼと呼ばれる酵素系により触媒される。それは、真核細胞においては、複数酵素の複合体からなる機構である。一般に、Stryer, 1988, Biochemistry W. H. Freeman & Co., New York, at chapter 20参照。
脂肪酸シンターゼは脂肪酸リガーゼとしても知られ、これらの酵素がアセチル-coA(マロニル-ACPの形で)を共役させる脂肪酸の炭素鎖の長さに基づいて分類されている。酢酸-CoAリガーゼ(EC 6.2.1.1, アセチル-CoAシンセターゼおよび短鎖脂肪酸アシル-CoAシンセターゼとしても知られている)はC2-C4脂肪酸を活性化し、酪酸-CoAリガーゼ(EC 6.2.1.2, 中鎖アシル-CoAシンセターゼおよびプロピオノイル-CoAシンセターゼとしても知られている)はC4-C12を活性化し、一方、長鎖脂肪酸-CoAリガーゼ(EC 6.2.1.3, パルミトイル-CoAシンセターゼおよび長鎖アシルCoAシンセターゼとしても知られている)は長鎖脂肪酸C10-C22を活性化する。新規な脂肪酸合成が鋭意、確認されている。例えば、Steinbergらは最近、ショウジョウバエ(Drosophila)「バブルガム(bubblegum)」タンパク質に相同なヒトの極めて長い鎖の脂肪酸リガーゼを確認し(Steinbergら, 2000, J. Biol. Chem. 275: 35162-69)、FujinoらはMACS1およびSaと呼ばれる2種のマウス中鎖脂肪酸リガーゼを確認している(Fujinoら, 2001, J. Biol. Chem. 276: 35961-66)。
2.2. コレステロールの輸送
脂肪輸送系は腸から吸収されたコレステロールおよびトリグリセリド類に関する外因性のものと肝臓その他の非肝臓組織から血流に入ってくるコレステロールおよびトリグリセリド類に関する内因性のものの2つの経路に分類することができる。
外因性経路では、食事の脂肪はカイロミクロン類と呼ばれるリポタンパク質粒子へとパッケージングされ、これが血流に入り、それらのトリグリセリドを貯蔵のために脂肪組織へ運んだり、酸化してエネルギーを得るために筋肉へ運んだりする。このカイロミクロンの残りの部分にはコレステロールエステルが含まれ、肝細胞にだけ見られる特異的な受容体によって循環から除去される。その後、このコレステロールは再び細胞代謝に、あるいは血漿リポタンパク質として肝外組織への再利用に利用可能となる。
内因的経路では、肝臓は大型の超低密度リポタンパク質粒子(VLDL)を血流中へ分泌する。VLDLの核は、ほとんどが肝臓で合成されトリグリセリドからなり、肝臓で合成されるか、またはカイロミクロンから循環された少量のコレステリルエステル類を含む。VLDLの表面には、アポリポタンパク質B-100(アポB-100)およびアポリポタンパク質E(アポE)という2つの主要なタンパク質が提示されるが、アポリポタンパク質Cm(アポCm)およびアポリポタンパク質CII(アポCII)などの他のアポリポタンパク質も存在している。VLDLが脂肪組織または筋肉の毛細血管に到達すると、それのトリグリセリドが抽出される。それによって、VLDLよりも小さく、コレステリルエステル含量が高いが、その2種類のアポタンパク質を保持する、中密度(IDL)またはVLDL残部と呼ばれる新たな種類の粒子が形成される。
ヒトでは、IDL粒子の約半数が迅速に、通常、それらの形成から2〜6時間内に循環から除去される。これはIDL粒子が肝細胞に強く結合し、肝臓はIDLコレステロールを抽出して新たなVLDLおよび胆汁酸を作り出すからである。肝臓によって取り込まれなかったIDLは、肝細胞上のプロテオグリカンと結合している肝リパーゼという酵素により異化される。アポEはそれがIDLから解離するとともに、LDLに変換される。アポB-100はLDLの唯一のタンパク質である。
基本的に、肝臓は、循環コレステロールを取り込み、それをコレステロール代謝の最終生成物である胆汁酸へと分解する。コレステロール含有粒子の取り込みには、肝細胞上に高濃度で存在するLDL受容体が介在する。LDL受容体はアポEおよびアポB-100の両者と結合し、IDLおよびLDLの両者と結合して循環から除去する役割を担う。さらに、受容体の残りの部分はカイロミクロンおよびVLDL残部（すなわちIDL）を排出する役割を担う。しかし、LDL受容体に対するアポEの親和性はアポB-100の親和性よりも高い。その結果、LDL粒子はIDL粒子よりも循環寿命がはるかに長く、LDLは肝臓および他の組織でLDL受容体に結合するまでに、平均2日半にわたって循環する。高血清レベルのLDL、すなわち「悪玉」コレステロールは冠動脈性心疾患と正の相関関連にある。例えば、アテローム性動脈硬化症では、循環LDL由来のコレステロールが動脈壁に蓄積する。この蓄積によって嵩の高いプラークが形成され、血流を妨げ、やがては血塊ができ、動脈が閉塞し、心臓発作や卒中をきたすまでになる。
結局、LDLから放出された細胞内コレステロールの量が、細胞コレステロール代謝を制御する。VLDLおよびLDL由来の細胞コレステロールの蓄積は、3種類のプロセスを制御する。第1に、コレステロール生合成経路の鍵酵素であるHMGCoAレダクターゼの合成を停止することで、細胞がそれ自身でコレステロールを作る能力を低下させる。第2に、LDL由来のコレステロールが入ってくると、コレステロールを貯蔵液滴に堆積するコレステリルエステルへと変換する細胞酵素であるACATの作用によりコレステロールの貯蔵が促進される。第3に、細胞内でのコレステロール蓄積によって、新たなLDL受容体の細胞合成を阻害するフィードバック機構が駆動される。従って細胞は、ＬＤＬ受容体の補充を調節することで、過剰供給を生じることなく、代謝上の必要性を満たす上で十分なコレステロールが得られるようになる(総説としては、Brown & Goldstein, In, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8th Ed. , Goodman & Gilman, Pergaman Press, NY, 1990, Ch.36, pp. 874-896参照)。
高レベルのアポB含有リポタンパク質は、動脈の内皮下空間に捕捉され、酸化を受け得る。酸化されたリポタンパク質は、マクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識される。酸化リポタンパク質とスカベンジャー受容体が結合すると、マクロファージは、LDL受容体とは無関係に、コレステロールおよびコレステリルエステル富化型となり得る。マクロファージはまた、ACATの作用によってコレステリルエステルを産生することもできる。LDLはまた、ジスルフィド架橋を介して、アポ(a)としても知られるアポリポタンパク質(a)と呼ばれる高分子量糖タンパク質と複合体形成し得る。このLDL-アポ(a)複合体は、リポタンパク質(a)またはLp(a)としても知られる。高レベルのLp (a)は有害であり、アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、心筋梗塞、卒中、脳梗塞、および血管形成術の再狭窄と関連がある。
2.3. 逆コレステロール輸送
末梢(非肝)細胞は主として、局部合成とVLDLおよびLDLからのすでに形成されているステロールの取り込みの組み合わせからコレステロールを得る。スカベンジャー受容体を発現する、マクロファージや平滑筋細胞などの細胞はまた、酸化アポB含有リポタンパク質からもコレステロールを得ることができる。これに対し、逆コレステロール輸送(RCT)は、肝臓外組織への循環、肝臓貯蔵または腸への胆汁分泌のために肝臓に末梢細胞コレステロールを戻すことができる経路である。このRCT経路はほとんどの肝外組織からコレステロールを排除する唯一の手段であり、体内のほとんどの細胞の構造および機能を維持するために重要である。
RCT経路に関与する血中酵素レシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼ(LCAT)は、細胞由来のコレステロールをコレステリルエステルへ変換し、それは除去されるHDLに封鎖される。LCATは主として肝臓で産生され、HDL画分に関連する血漿中で循環する。コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)および別の脂質転移タンパク質、リン脂質転移タンパク質(PLTP)は、循環HDL群をさらに再構成する上で寄与する(例えば、Bruceら, 1998, Annu. Rev. Nutr. 18: 297-330参照)。PLTPはHDLにレシチンを供給し、CETPはLCATによって作られたコレステリルエステルを他のリポタンパク質、特にVLDLなどのアポB含有リポタンパク質に移動させることができる。HDLトリグリセリドは、細胞外肝トリグリセリドリパーゼによって異化され得るものであり、リポタンパク質コレステロールはいくつかの機構によって肝臓により除去される。
各HDL粒子は少なくとも1分子、通常は2〜4分子のアポリポタンパク質(アポA-I)を含む。アポA-Iは、急速に開裂して243のアミノ酸残基を有する成熟型ポリペプチドを生じるプロタンパク質として分泌されるプレプロアポリポタンパク質として肝臓および小腸により合成される。アポA-Iは主として、ヘリックス破断をするプロリン残基が挿入された22アミノ酸の繰り返しセグメントからなる。アポA-Iは、脂質とともに３種類の安定な構造を形成する。それは、プレβ-1 HDLと呼ばれる小型の脂質欠乏複合体；プレβ-2 HDLと呼ばれる、極性脂質(例えば、リン脂質およびコレステロール)のみを含む扁平な円盤状粒子；そして、球状または成熟型HDL(HDL3およびHDL2)と呼ばれる極性および非極性双方の脂質を含有する球状粒子である。循環群中のほとんどのHDLは、アポA-Iと第2の主要なHDLタンパク質であるアポA-IIの双方を含む。このアポA-IおよびアポA-II含有画分は本明細書ではHDLのAI/AII-HDL画分と呼ぶ。しかし、本明細書でAI-HDL画分と呼ぶアポA-Iのみを含むHDL画分が、RCTにおいてより効果的であるものと思われる。ある疫学的研究では、AI-HDL画分が抗アテローム形成性であるという仮説を支持している(Parraら, 1992, Arterioscler. Thromb. 12:701-707; Decossinら, 1997, Eur.J Clin. Invest. 27: 299-307)。
細胞表面からのコレステロール転移の機構はまだ分かっていないが、脂質欠乏複合体であるプレβ-1 HDLが、PCTに関与する末梢組織から転移してくるコレステロールに対する好ましいアクセプターであると考えられている。細胞表面から新たにプレβ-1 HDLに転移したコレステロールは、円盤状のプレβ-2 HDLにおいて迅速に現れる。PLTPは円盤形成速度を引き上げる(Lagrostら, 1996, J. Biol. Chem. 271: 19058-19065)が、RCTにおけるPLTPの役割を示すデータはない。LCATは円盤状および球状HDLと優先的に反応し、レシチンまたはホスファチジルエタノールアミンの2-アシル基を脂肪族アルコール、特にコレステロールの遊離ヒドロキシル残基へ転移させて、コレステリルエステル(HDLに保持される)とリゾレシチンを形成する。このLCAT反応では、アクチベーターとしてアポA-IまたはアポA-IVなどのアポリポタンパク質を必要とする。アポA-IはLCATに対する天然の補因子の1つである。コレステロールがそのHDLに封鎖されるエステルへ変換されると、コレステロールの細胞への再流入が妨げられ、その結果、最終的に細胞コレステロールが除去される。AI-HDL画分の成熟型HDL粒子中のコレステリルエステルは、AI/AII-HDL画分に由来するものよりも効率的に、肝臓によって除去され、胆汁へと処理される。これは1つには、AI-HDLの肝細胞膜への結合がより効率的なことによる可能性がある。いくつかのHDL受容体が確認されており、そのほとんどがクラスBタイプIのスカベンジャー受容体(SR-BI)であると特性決定されている(Actonら, 1996, Science 271: 518-520)。SR-BIははステロイド生成組織(例えば、副腎)および肝臓で最も豊富に発現される(Landshulzら, 1996, J. Clin. Invest. 98:984-995; Rigottiら, 1996, J. Biol Chem. 271:33545-33549)。提案されているその他のHDL受容体としては、HB1およびHB2(Hidaka and Fidge, 1992, Biochem J L5:161-7; Kurataら, 1998, Atherosclerosis and Thrombosis 4:112-7)。
CETPはVLDLおよびLDL由来脂質の代謝に関与しているという共通の認識があるが、RCTにおけるその役割にはまだ議論の余地が残っている。しかし、CETP活性またはそのアクセプターであるVLDLおよびLDLにおける変化は、HDL群の「再構成」において何らかの役割を果たしている。例えば、CETPが存在しなければ、HDLは肥大粒子となり、循環から除去されにくくなる(RCTおよびHDLについての総説としては、FieldingおよびFielding, 1995, J. Lipid Res, 36:211-228; Barransら, 1996, Biochem. Biophys. Acta. 1300:73-85; Hiranoら, 1997, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17:1053-1059参照)。
2.4. 他の脂質の逆輸送
HDLはコレステロールの逆輸送に関与しているだけでなく、他の脂質の逆輸送、すなわち、異化および排泄のための細胞、器官および組織から肝臓への脂質の輸送においても何らかの役割を果たす。このような脂質としては、スフィンゴミエリン、酸化脂質、およびリソホスファチジルコリンが挙げられる。例えば、RobinsおよびFasulo (1997, J. Clin. Invest. 99:380-384)はHDLが肝臓による胆汁分泌物への植物ステロールの輸送を刺激することが示されている。
2.5. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体経路
ペルオキシソームは長鎖脂肪酸、飽和および不飽和超長鎖脂肪酸、ならびに長鎖ジカルボン酸などの真核細胞中のいくつかの基質のβ酸化に関与する一重膜オルガネラである。ペルオキシソーム増殖因子と呼ばれる化合物の構造的に多様な化合物種は、抗コレステロール血症治療薬として同定されている。ペルオキシソーム増殖因子は、齧歯類の試験で投与すると、肝臓および腎臓のペルオキシソームの大きさおよび数に劇的な増加を誘発すると同時に、β酸化サイクルに必要な酵素の発現の増強を介してペルオキシソームの脂肪酸異化能の増強を伴う(LazarowおよびFujiki, 1985, Ann. Rev. Cell Biol. 1:489-530; VamecqおよびDraye, 1989, Essays Biochem. 24:1115-225;およびNelaliら, 1988, Cancers. 48:5316-5324)。この群に含まれる化学物質としては、フィブレート系の低脂血薬、除草剤およびフタレート系可塑剤がある(ReddyおよびLalwani, 1983, Crit. Rev. Toxicol. 12:1-58)。ペルオキシソームの増殖はまた、高脂肪食や寒冷順応などの食事上の因子や生理的因子によっても誘発され得る。
ペルオキシソーム増殖因子がその多面発現効果を発揮する機構についての知見が、それらの化合物によって活性化される核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員を確認することで得られた(Isseman and Green, 1990, Nature 347: 645-650)。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)と呼ばれるこの受容体はその後、様々な中鎖および長鎖脂肪酸によって活性化されることが明らかになった。ＰＰＡＲαは、レチノイドX受容体(RXR)とのヘテロダイマーの形態にあるペルオキシソーム増殖因子応答エレメント(PPRE)と呼ばれるDNA配列エレメントに結合することで転写を活性化させる。RXRは、9-cisレチノイン酸によって活性化される(Kliewerら, 1992, Nature 358:771-774; Gearingら, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:1440-1444, Kellerら, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2160-2164; Heymanら, 1992, Cell 68:397-406、およびLevinら, 1992, Nature 355:359-361参照）。PPARαの発見以降、PPARの別のイソ型が確認されており、例えば類似の機能を有し、同様に調節されるPPARβ、PPARδおよびPPARγがある。
脂質代謝を調節する多くの遺伝子コードタンパク質のエンハンサーで、PPRE類が確認されている。これらのタンパク質としては、脂肪酸のペルオキシソームβ酸化に必要な3つの酵素、すなわちアポリポタンパク質A-I；ミトコンドリアβ酸化における鍵酵素である中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ；およびもっぱら脂肪細胞で発現される脂質結合タンパク質であるaP2が挙げられる（総説としては、KellerおよびWhali, 1993, TEM, 4:291-296、StaelsおよびAuwerx, 1998, Atherosclerosis 137 Suppl:S19-23も参照）。脂肪酸および低脂血薬によるPPAR類の活性化と相まったPPAR標的遺伝子の性質は、脂質ホメオスタシスにおけるPPAR類の生理的役割を示唆するものである。
チアゾリジンジオン系の高糖尿化合物であるピオグリタゾンはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ受容体遺伝子の上流の脂質結合タンパク質aP2のエンハンサー／プロモーターを含むキメラ遺伝子の発現を刺激することが報告されている(HarrisおよびKletzien, 1994, Mol. Pharmacol. 45:439-445)。欠失解析からピオグリタゾン応答性を担うおよそ30bpの領域が同定された。ある独立した研究で、この30bpの断片はPPREを含む事が示されている(Tontonozら, 1994, Nucleic Acids Res. 22:5628-5634)。これらの研究を考え合わせると、チアゾリジンジオン類はPPARとの相互作用を介して遺伝子発現を転写レベルで調節し、グルコースおよび脂質代謝が相互作用するという概念を補強する。
2.6. 現行のコレステロール管理治療
過去20年ほどにおいて、コレステロール血性化合物のHDLおよびLDLレギュレーターへの分離と、その血液レベルの低下の適正の認識は多くの薬物の開発を導いた。しかし、これらの薬物の多くは望ましくない副作用があり、かつ／または特定の患者において、特に他の薬物を併用投与する際は禁忌となる。
胆汁酸結合樹脂は、腸から肝臓への胆汁酸の循環を妨害する薬物種である。胆汁酸結合樹脂のレセプターＩＴＰしては、コレスチラミン(QUESTRAN LIGHT, Bristol-Myers Squibb)およびコレスチポール塩酸塩(COLESTID, Phannacia & Upjohn Company)である。経口摂取した場合、これらの正電荷を有する樹脂は腸内の負電荷を有する胆汁酸と結合する。この樹脂は腸から吸収することができないので排泄され、胆汁酸はそれらとともに運ばれる。しかしながら、このような樹脂を使用しても、血清コレステロールレベルは良くても20%ほどしか低下しない。さらに、それらの使用は、便秘およびある種のビタミン欠乏をはじめとする胃腸の副作用と関連している。また、これらの樹脂は薬物と結合しているので、他の経口薬はこれらの樹脂の摂取の少なくとも1時間前か、4〜6時間後に服用しなければならないので、心臓病患者の薬物療法計画が複雑なものとなる。
スタチン類はコレステロール合成の阻害剤である。これらのスタチン類は胆汁酸結合樹脂との併用両方で用いられることがある。アスペルギルス種(Aspergillus)のある系統に由来する天然産物であるロバスタチン(MEVACOR, Merck & Co., Inc.)、プラバスタチン(PRAVACHOL, Bristol-Myers Squibb Co.)；およびアトルバスタチン(LIPITOR, Warner Lambert)は、コレステロール生合成経路に関与する鍵酵素HMGCoAを阻害することによりコレステロール合成を遮断する。ロバスタチンは血清コレステロールおよびLDLの血清レベルを著しく低下させる。それは冠動脈性アテローム性動脈硬化症の進行を遅くもする。LDL低下作用の機構はVLDL濃度の低下とLDL受容体の細胞発現の誘導の双方を含み、LDLの生産の低下および／またはLDL受容体の異化の増加をもたらす。これらの薬物の使用には肝不全および腎不全を含む副作用が伴う。
ニコチン酸としても知られるナイアシンはダイエタリーサプリメントおよび抗高脂血症薬として用いられる水溶性ビタミンB複合体である。ナイアシンはVLDLの産生を低下させ、LDLを低下させる際に効果的である。それは胆汁酸結合樹脂と併用する。ナイアシンは治療上有効な量で投与すればHDLを増加するが、その有用性は重篤な副作用により制限される。
フィブレート類は高コレステロール血症とも関連する可能性がある血清トリグリセリドの上昇である種々の形態の高脂血症を治療するのに用いる脂質低下薬の一種である。フィブレート類はVLDL画分を低下させ、HDLを緩やかに増加させるが、血清コレステロールに対するこれらの薬物の作用は様々である。米国では、フィブレート類は抗脂血薬としての使用が認められているが、高コレステロール血症薬としても認められていない。例えば、クロフィブレート(ATROMID-S, Wyeth-Ayerst Laboratories)はVLDL画分を低下させることにより血清トリグリセリドを低下させる作用をする抗脂血薬である。ATROMID-Sは患者群の一部では血清コレステロールレベルを低下させ得るが、この薬物に対する生化学的応答は様々であり、どの患者が望ましい結果を得るのか予測することが常に可能なわけではない。ATROMID-Sは冠動脈性心疾患の予防に有効であるとは示されていない。化学的および薬理学的に関連する薬物であるゲムフィブロジル(LOPID, Parke-Davis)は血清トリグリセリドおよびVLDLコレステロールを適度に低下させる脂質調節薬である。LOPIDはまた、HDLコレステロール、特にHDL2およびHDL3部分画分、ならびにAI/AH-HDL画分も増加させる。しかしながら、LOPIDに対する脂質応答は、特に患者群が異なれば、不均一である。また、既往の冠動脈性心疾患の病歴または症候のない40〜55歳の間の男性患者において冠動脈性心疾患の予防が見られたが、これらの試験がどの程度他の患者群(例えば、女性、高齢者および弱年の男性)に外挿できるのかは明らかでない。実際、確立した冠動脈性心疾患を有する患者では効力はなかった。フィブレート類の使用には、毒性、悪性疾患(特に、悪性胃腸癌)、膀胱疾患、および非冠動脈性疾患の罹患率の増加を含む重篤な副作用が伴う。これらの薬物は、それらの唯一の脂質異常として高LDLまたは低HDLを有する患者の治療には支指示されない。
閉経後の女性の高コレステロール血症を緩和するために、経口エストロゲン置換療法が考えられる。しかしながら、HDLの増加にはトリグリセリドの増加が伴い得る。エストロゲン処置はもちろん特定の患者群、すなわち閉経後の女性に限られるが、これには悪性腫瘍の誘発、膀胱疾患、血栓塞栓性疾患、肝腺腫、高血圧、耐糖障害およびは高カルシウム血症をはじめとする重篤な副作用が伴う。
長鎖カルボン酸、特に明瞭な置換パターンを有する長鎖α,ω-ジカルボン酸、およびそれらの単純な誘導体および塩がアテローム性動脈硬化症、肥満症および糖尿病の治療のために開示されている(例えば、Bisgaierら, 1998, J Lipid Res. 39:17-30およびそこに挙げられている参考文献、国際特許公報WO 98/30530、米国特許第4,689,344号、国際特許公報WO 99/00116、および米国特許第5,756,344号参照)。しかしながら、これらの化合物のいくつか、例えば、α,α-炭素で置換されたα,ω-ジカルボン酸(米国特許第3,773,946号)は血清トリグリセリドおよび血清コレステロール低下活性を持ちながら、肥満症および高コレステロール血症の治療に有用でない(米国特許第4,689,344号)。
米国特許第4,689,344では、所望によりα,α',α',α'位で置換されていてもよいβ,β'β',β'-テトラ置換-α,ω-アルカンジオン酸が開示されており、それらが肥満症、高脂血症および糖尿病の治療に有用であるとしている。この参考文献によれば、トリグリセリドおよびコレステロールの両者は3,3,14,14-テトラメチルヘキサデカン-1,16-ジオン酸などの化合物によって有意に低下される。米国特許第4,689,344号はさらに、米国特許第3,930,024号のβ,β'β',β'-テトラメチル-アルカンジオールも高コレステロール血症または肥満症の治療に有用ではないことを開示している。
他の化合物が米国特許第4,711,896号に開示されている。米国特許第5,756,544号では、α,ω-ジカルボン酸末端を有するジアルカンエーテルが、動物において、Lp(a)、トリグリセリド、VLDL-コレステロールおよびLDL-コレステロールをはじめとする血漿脂質の低下、およびHDL-コレステロールなどの他のものの上昇に活性を有することが開示されている。これらの化合物はまた、インスリン感受性を高めるとも述べられている。米国特許第4,613,593号では、ブタ肝臓から単離されたポリフェノールであるドリコールのリン酸塩が、肝臓組織の再生、一般に高尿酸尿症、高脂血症、糖尿病および肝臓疾患の治療に有用であると述べられている。
米国特許第4,287,200号では、高糖尿病性、低脂血性、および抗高血圧性を有するアゾリジンジオン誘導体が開示されている。しかしながら、これらの化合物を患者へ投与すると、骨髄機能低下、ならびに肝臓および心臓双方への細胞傷害性などの副作用が起こる可能性がある。さらに、米国特許第4,287,200号に開示されている化合物は肥満患者では体重増を刺激する。
市販のコレステロール管理薬で、血中の脂質、リポタンパク質、インスリンおよびグルコースのレベルを調節する上で汎用性を有するものは存在しないのは明らかである。そこで、これらの用途のうちの1以上を有する化合物が必要とされていることは明らかである。さらに、血清コレステロール低下、HDL血清レベルの上昇、冠動脈性心疾患の予防および／またはアテローム性動脈硬化症、肥満症、糖尿病および脂質代謝および／または脂質レベルによって影響される他の疾患のような既存の疾患の治療において有効である、より安全な薬剤を開発する必要があることは明らかである。さらに、他の脂質変化をもたらす治療法とともに相乗的に使用することができる薬剤を開発することが必要であることも明らかである。さらに、溶解度および親水性／親油性バランス(HLB)を容易に変えることができる有用な治療薬を提供することも必要とされている。
本願の第2節における参考文献の引用または確認は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
3. 発明の概要
一実施形態では、本発明は、式I：
Figure 2005522504
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ
［式中、
RaおよびRbは各々独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Zは(C6-C14)アリール、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、または-(CH2)n-X-(CH2)n-Yであり；
XはO、S、Se、C(O)、C(H)F、CF2、S(O)、NH、O-P(O)(OH)-O、NH-C(O)-NHまたはNH-C(S)-NHであり；
Yは-COOH、COO-{(C1-C6)アルキル}、COO-{(C6-C14)アリール}、-COO-(シクロアルキル)、-COO-(ヘテロアリール)、-COO-(ヘテロシクロアルキル)、-OH、-OPO3H、-OP2O6H2、-OPO3-(ヌクレオチド)、-OP2O6(H)-(ヌクレオチド)、または
Figure 2005522504
であり；
(a) R1が水素、メチルまたはフェニルであり；R2がメチルまたはフェニルであるか；あるいは(b) R1およびR2は一緒になって3〜6個の炭素原子のシクロアルキルを形成しており；
nおよびmは独立に0〜6の整数である］
に関する。
別の実施形態では、本発明は、式II：
Figure 2005522504
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ
［式中、
RaおよびRbは各々独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Zは(C6-C14)アリール、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、または-(CH2)n-X-(CH2)n-Yであり；
XはO、S、Se、C(O)、C(H)F、CF2、S(O)、NH、O-P(O)(OH)-O、NH-C(O)-NHまたはNH-C(S)-NHであり；
Yは-COOH、COO-{(C1-C6)アルキル}、COO-{(C6-C14)アリール}、-COO-(シクロアルキル)、-COO-(ヘテロアリール)、-COO-(ヘテロシクロアルキル)、-OH、-OPO3H、-OP2O6H2、-OPO3-(ヌクレオチド)、-OP2O6(H)-(ヌクレオチド)、または
Figure 2005522504
であり；
(a) R1が水素、メチルまたはフェニルであり；R2がメチルまたはフェニルであるか；あるいは(b) R1およびR2は一緒になって3〜6個の炭素原子のシクロアルキルを形成しており；
mは0〜6の整数である］
に関する。
別の実施形態では、本発明は、
式III：
Figure 2005522504
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ
［式中、
RaおよびRbは各々独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり；
Zは(C6-C14)アリール、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、または-(CH2)n-X-(CH2)n-Yであり；
XはO、S、Se、C(O)、C(H)F、CF2、S(O)、NH、O-P(O)(OH)-O、NH-C(O)-NHまたはNH-C(S)-NHであり；
Yは-COOH、COO-{(C1-C6)アルキル}、COO-{(C6-C14)アリール}、-COO-(シクロアルキル)、-COO-(ヘテロアリール)、-COO-(ヘテロシクロアルキル)、-OH、-OPO3H、-OP2O6H2、-OPO3-(ヌクレオチド)、-OP2O6(H)-(ヌクレオチド)、または
Figure 2005522504
であり；
(a) R1が水素、メチルまたはフェニルであり；R2がメチルまたはフェニルであるか；あるいは(b) R1およびR2は一緒になって3〜6個の炭素原子のシクロアルキルを形成しており；
mは0〜6の整数である］
に関する。
式I、式II、式IIIの化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物またはプロドラッグはアシル補酵素-Aミミックであり、かつ／または心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症およびインポテンスの治療または予防に有用である。
式I、式II、式IIIの化合物およびその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物またはプロドラッグはアシル補酵素Aミミックであり、かつ／または患者のHDLコレステロールレベルの上昇、患者のLDLコレステロールレベルの低下、患者のVLDLコレステロールレベルの低下、患者のトリグリセリドレベルの低下、患者のインスリンレベルの低下、患者のグルコースレベルの低下、患者のケトン体内レベルの上昇、患者における脂肪酸合成の阻害、および患者におけるコレステロール合成の阻害に有用である。
本発明のさらなる実施形態は、式I、式II、式IIIの化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグと製薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症およびインポテンスの治療または予防に有用である。
本発明の組成物は、患者のHDLコレステロールレベルの上昇、患者のLDLコレステロールレベルの低下、患者のVLDLコレステロールレベルの低下、患者のトリグリセリドレベルの低下、患者のインスリンレベルの低下、患者のグルコースレベルの低下、患者のケトン体内レベルの上昇、患者における脂肪酸合成の阻害、および患者におけるコレステロール合成の阻害に有用である。
本発明のなおさらなる実施形態は、それを必要とする患者に有効量の式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、ある症状の治療または予防方法を提供し、その症状は心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症およびインポテンスである。
本発明のなおさらなる実施形態は、それを必要とする患者に有効量の式Iの化合物、式IIの化合物、式IIIの化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含んでなる、患者のHDLコレステロールレベルの上昇、患者のLDLコレステロールレベルの低下、患者のVLDLコレステロールレベルの低下、患者のトリグリセリドレベルの低下、患者のインスリンレベルの低下、患者のグルコースレベルの低下、患者のケトン体内レベルの上昇、患者における脂肪酸合成の阻害、および患者におけるコレステロール合成の阻害のための方法を提供する。
本発明の別の実施形態は、アシル補酵素Aミミックを得る方法であって、試験化合物が脂肪酸リガーゼと結合するかどうか、または脂肪酸リガーゼの活性を阻害するかどうかを決定することを含んでなる方法を包含し、ここで脂肪酸リガーゼと結合する、または脂肪酸リガーゼの活性を阻害する試験化合物はアシル補酵素Aミミックである。
本発明のさらなる実施形態は、アシル補酵素Aミミックを得る方法であって、短鎖脂肪酸リガーゼに対する試験化合物の結合と長鎖脂肪酸リガーゼに対する試験化合物の結合とを比較することを含んでなる方法を包含し、ここで、短鎖脂肪酸リガーゼと優先的に結合する試験化合物はアシル補酵素Aミミックである。
本発明のなおさらなる実施形態は、アシル補酵素Aミミックを得る方法であって、試験化合物による短鎖脂肪酸リガーゼの阻害と試験化合物による長鎖脂肪酸リガーゼ活性の阻害とを比較することを含んでなる方法を包含し、ここで、短鎖脂肪酸リガーゼを優先的に阻害する試験化合物はアシル補酵素Aミミックである。
一実施形態では本発明は、アシル補酵素A分子の形成または代謝を触媒する酵素と結合し、かつ／または阻害する化合物を得る方法を対象とする。
ある好ましい実施形態では、本発明は、短鎖アシル補酵素Aリガーゼの阻害剤である化合物を得るための方法を対象とする。この方法は、(1)試験化合物の三次元構造を短鎖アシル補酵素Aリガーゼの基質結合部位の三次元構造とドッキングさせ、その相互作用の第1の結合エネルギー値を求める工程、および(2)試験化合物の三次元構造を長鎖アシル補酵素Aリガーゼの 基質結合部位の三次元構造とドッキングさせ、その相互作用の第2の結合エネルギー値を求める工程を含んでなる。この方法は、第1の結合エネルギー値と第2の結合エネルギー値の比を求めることをさらに含んでもよい。
別の実施形態では、本発明は、短鎖アシル補酵素Aリガーゼの選択的阻害剤であるアシル補酵素Aミミックを得るための方法を対象とし、ここでは、試験化合物の三次元構造を、一組の短鎖アシル補酵素Aリガーゼ由来の共通基質結合部位の三次元構造とドッキングし、この相互作用の第1の結合エネルギー値を求める。この試験化合物の三次元構造をまた、一組の長鎖アシル補酵素Aリガーゼ由来の共通基質結合部位の三次元構造とドッキングし、第2の結合エネルギー値を求める。この方法はさらに、第1の結合エネルギー値と第2の結合エネルギー値の比を求める工程を含んでもよい。
さらに別の実施形態では、本発明は、短鎖アシル補酵素A代謝酵素の選択的阻害剤であるアシル補酵素Aミミックである化合物を得る方法を対象とする。この方法は試験化合物の三次元構造を短鎖アシル補酵素A代謝酵素の基質結合部位の三次元構造とドッキングし、この相互作用の第1の結合エネルギー値を求めることを含んでなる。さらに、この方法は、試験化合物の三次元構造を長鎖アシル補酵素A代謝酵素の基質結合部位の三次元構造とドッキングし、この相互作用の第2の結合エネルギー値を求めることを含む。この方法はさらに、第1の結合エネルギー値と第2の結合エネルギー値の比を求める工程を含む。もし、この比が1より大きければ、その試験化合物は試験した短鎖アシル補酵素Aリガーゼの選択的阻害剤であるとみなされる。好ましい実施形態では、この比は少なくとも2、少なくとも10、または少なくとも100である。
なおさらなる実施形態では、本発明は、短鎖アシル補酵素A代謝酵素の選択的阻害剤であるアシル補酵素Aミミックである化合物を得ることを対象とし、ここでは、試験化合物の三次元構造を一組の短鎖アシル補酵素A代謝酵素由来の共通基質結合部位の三次元構造とドッキングし、第1の結合エネルギー値を求める。この方法はさらに、試験化合物の三次元構造を一組の長鎖アシル補酵素A代謝酵素由来の共通基質結合部位の三次元構造とドッキングし、この相互作用の第2の結合エネルギー値を求める工程を含む。この方法はまた、第1の結合エネルギー値と第2の結合エネルギー値の比を求めることを含んでもよい。
従って本発明はまた、患者においてある症状を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に、短鎖アシル補酵素Aリガーゼの選択的阻害剤であるアシル補酵素Aミミックを得るために、また、短鎖アシル補酵素A代謝酵素の選択的阻害剤であるアシル補酵素Aミミックを得るために本明細書で開示された方法に従って同定された化合物またはその製薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含んでなる方法も対象とする。この実施形態のある態様では、治療または予防される症状は心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群もしくは代謝症候群、敗血症、血栓症、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連疾患、肥満症、高血圧症、膵炎、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症またはインポテンス、およびその組み合わせからなる群から選択される。本実施形態のさらなる態様では、患者はヒトである。
本発明のさらに別の実施形態は、アシル補酵素Aミミックを得る方法であって、
a. 短鎖脂肪酸リガーゼを試験化合物と接触させ；
b. 長鎖脂肪酸リガーゼを試験化合物と接触させ；
c. その試験化合物が短鎖脂肪酸リガーゼと選択的に結合するかどうか、または短鎖脂肪酸リガーゼの活性を選択的に阻害するかどうかを決定する
ことを含んでなる方法を包含する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、参照によりその全開示内容を本明細書に組み入れる米国仮出願第60/393,184号に記載の第2または第3の有効薬剤と同時投与することができる。
本発明は詳細な説明および本発明の非限定的な実施形態を例示することを意図する実施例を参照すれば、さらに詳しく理解することができる。
5. 発明の詳細な説明
5.1. 定義および略号
アポ(a)：アポリポタンパク質(a)
アポA-I：アポリポタンパク質A-1
アポB：アポリポタンパク質B
アポE：アポリポタンパク質E
FH：家族性高コレステロール血症
FCH：家族性混合型高脂血症
GDM：妊娠糖尿病
HDL：高密度リポタンパク質
IDL：中密度リポタンパク質
IDDM：インスリン依存型糖尿病
LDH：乳酸デヒドロゲナーゼ
LDL：低密度リポタンパク質
Lp(a)：リポタンパク質(a)
MODY：若年者成人発症型糖尿病
NIDDM：非インスリン依存型糖尿病
PPAR：ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
RXR：レチノイドX受容体
VLDL：超低密度リポタンパク質
本発明の化合物は、1以上のキラル中心および／または二重結合を有する場合があることから、鏡像異性体、ジアスレオマー、または幾何異性体(二重結合異性体など)のような立体異性体として存在する場合がある。本発明によれば、本明細書に示した化学構造、従って本発明の化合物は、対応する化合物の全ての鏡像異性体および立体異性体、すなわち立体化学的に純粋な形(例えば、幾何異性体として純粋な形、鏡像異性体として純粋な形、またはジアステレオマーとして純粋な形)と鏡像異性体混合物および立体異性体混合物の両方を包含するものである。
本明細書において、特に断りのない限り、「治療上有効量」とは疾患または障害、もしくはその少なくとも1つの識別可能な症候の改善をもたらすための本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物もしくはプロドラッグの量をさす。「治療上有効量」とは、少なくとも1つの測定可能な物理学的パラメーター(必ずしも患者により識別できる必要はない)の改善をもたらすための本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物もしくはプロドラッグの量をさす。さらに別の実施形態では、「治療上有効量」とは、物理学的(例えば、識別可能な症候の安定)、生理学的(例えば、物理学的パラメータの安定)、またはその双方の疾患または障害の進行を阻害するための本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物もしくはプロドラッグの量をさす。さらにまた別の実施形態では、「治療上有効量」とは、疾患または障害の発症を遅延させる本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物もしくはプロドラッグの量をさす。
ある実施形態では、本発明の化合物および組成物は動物、好ましくはヒトに、かかる疾患に対する予防手段として投与する。本明細書において、「予防上有効量」とは、ある疾患または障害に罹患する危険性の低下をもたらす本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物もしくはプロドラッグの量をさす。ある好ましい様式の実施形態では、本発明の組成物は、コレステロール、異脂血症、または限定されるものではないが、心血管系疾患；アテローム性動脈硬化症；卒中；末梢血管疾患；異常脂血症；異常リポタンパク質血症；再狭窄；グルコース代謝障害；アルツハイマー病；X症候群；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連疾患；敗血症；血栓症；肥満症；膵炎；高血圧症；腎臓病；癌；炎症；炎症性筋疾患（リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎および結合組織炎など）；インポテンス；胃腸疾患；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；炎症性疾患(喘息、脈管炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、川崎病、ウェゲナー顆粒球増加症、(RA)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、多発性硬化症(MS)、および自己免疫性慢性肝炎など)；インポテンス；関節炎(慢性関節リウマチ、若年性慢性関節リウマチ、および骨関節炎など)；骨粗鬆症；軟組織リウマチ(腱炎など)；滑液嚢炎；自己免疫疾患(全身性紅斑および狼瘡など)；強皮症；強直性脊椎炎；痛風；偽痛風；非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)；敗血性ショック；多嚢胞性卵巣症；高脂血症(家族性高コレステロール血症(FH)、家族性混合型高脂血症(FCH)；リポタンパク質リパーゼ欠乏症(高トリグリセリド血症、低αリポタンパク質血症、および高コレステロール血症)；糖尿病に関連するリポタンパク質異常；肥満に関連するリポタンパク質異常；およびアルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常をはじめとする関連の疾患に対する遺伝的素質を有する動物、好ましくはヒトに予防手段として投与される。このような遺伝性素質の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病の可能性を高めるアポリポタンパク質Eのε4対立遺伝子；リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域またはプロモーターにおける機能喪失またはヌル突然変異(例えば、そのコード領域の突然変異による置換D9NおよびN291Sの形成；心血管系疾患、異常脂血症および異常リポタンパク質血症の危険性を上昇させるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝子突然変異の総説については、HaydenおよびMa, 1992, Mol. Cell Biochem. 113:171-176参照）；ならびに家族性複合型高脂血症および家族性高コレステロール血症が挙げられる。本発明の別の方法では、本発明の化合物または本発明の組成物は、コレステロール、異常脂血症または関連の疾患に対する非遺伝的素質を有する患者に対して予防手段として投与する。このような非遺伝的素質の例としては、限定されるものではないが、再狭窄、加速型アテローム性動脈硬化を生じる場合が多い心臓バイパス手術および経皮経管血管冠動脈形成術；多嚢胞性卵巣を生じる場合が多い女性における糖尿病；ならびにインポテンスを生じる場合が多い心血管系疾患が挙げられる。従って、本発明の組成物を用いて、1種類の疾患または障害を予防することができ、さらには別のものを同時に治療することができる(例えば、多嚢胞性卵巣の予防と同時に糖尿病治療；インポテンスの予防と同時に心血管系疾患の治療）。特定の理論にこだわるものではないが、パンテチンまたはその誘導体は30日を超えて患者に投与する場合に効果的である。従って、本発明はコレステロール、異常脂血症または関連の疾患を治療、予防または管理する方法を包含し、その方法はこのような治療、予防または管理を必要とする患者に少なくとも30日間、パンテチンまたはその誘導体の有効量および第2の有効薬またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、多形体、プロドラッグまたは薬理学的に有効な代謝物を投与することを含んでなる。
本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約90%ee(鏡像異性体過剰率)以上である場合、好ましくは95%ee以上である場合に、キラル中心に関して光学的に活性である、または鏡像異性体として純粋(すなわち、実質的にR型または実質的にS型)であると見なされる。本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約80%ee以上の鏡像異性体過剰率を有する場合に、鏡像異性体富化型であると見なされる。本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約90%de(ジアステレオマー過剰率)以上である場合、好ましくは95%de以上である場合に、複数のキラル中心に関してジアステレオマーとして純粋であると見なされる。本発明の化合物は、その化合物が特定のキラル中心に関して約80%de以上のジアステレオマー過剰率を有する場合に、ジアステレオマー富化型であると見なされる。本明細書において、ラセミ混合物とは、その分子の全てのキラル中心に関して一方の鏡像異性体が約50%、そして対応する鏡像異性体が約50%であることを意味する。このように本発明は、全ての鏡像異性体として純粋な、鏡像異性体富化型の、ジアステレオマーとして純粋な、ジアステレオマー富化型の、そしてラセミ混合物である式Iの化合物およびその製薬上許容される塩を包含する。
鏡像異性体混合物および立体異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化あるいは化合物のキラル溶媒中での結晶化などの公知の方法によって、それらの構成成分である鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。鏡像異性体および立体異性体はまた、公知の不斉合成法によって、ジアステレオマーとして、または鏡像異性体として純粋な中間体、試薬および触媒から得ることもできる。
本明細書において、特に断りのない限り、「立体異性体として純粋」とは、化合物の一方の立体異性体を含み、その化合物のもう一方の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物はその化合物のもう一方の鏡像異性体を実質的に含まない。2つのキラル中心を有する化合物の立体異性体として純粋な組成物はその化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体として純粋な化合物は、約80重量%を超えるその化合物の1つの立体異性体と約20重量%未満のその化合物の他の立体異性体、より好ましくは、約90重量%を超えるその化合物の1つの立体異性体と約10重量%未満のその化合物の他の立体異性体、いっそうより好ましくは、約95重量%を超えるその化合物の1つの立体異性体と約5重量%未満のその化合物の他の立体異性体、最も好ましくは、約97重量%を超えるその化合物の1つの立体異性体と約3重量%未満のその化合物の他の立体異性体を含んでなる。
本明細書において、特に断りのない限り、「鏡像異性体として純粋」とは、立体異性体として純粋な組成物または化合物を意味する。鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物はキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物のキラル塩錯体としての結晶化あるいは化合物のキラル溶媒中での結晶化などの公知の方法によって、それらの構成成分である鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。鏡像異性体およびジアステレオマーはまた、公知の不斉合成法によって、ジアステレオマーとして、または鏡像異性体として純粋な中間体、試薬および触媒から得ることもできる。
本明細書において、特に断りのない限り、「ラセミ混合物」とは、一方の鏡像異性体が約50%、そしてその分子の全てのキラル中心に関して対応する鏡像異性体が約50%であることを意味する。このように本発明は、全ての鏡像異性体として純粋な、鏡像異性体富化型の、ジアステレオマーとして純粋な、ジアステレオマー富化型の、そしてラセミ混合物である式I、IIおよびIIIの化合物ならびにその製薬上許容される塩を包含する。
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造および／または化学名で定義される。化合物が化学構造および化学名の双方で言及されており、その化学構造と化学名とは矛盾する場合、化学構造がその化合物を識別する決定因子となる。
本明細書において、特に断りのない限り、「第2の有効薬」とは、本発明の化合物と組み合わせ、かつ／またはともに投与する化合物または化合物の混合物をさす。第2の有効薬の例としては、限定されるものではないが、スタチン類、フィブレート類、グリタゾン類、ビグアニド類、異常脂血症抑制化合物、本発明の小ペプチド、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書において、特に断りのない限り、「第3の有効薬」とは、本発明の化合物および第2の有効薬と組み合わせ、かつ／またはともに投与する化合物または化合物の混合物をさす。特定の第3の有効薬は、限定されるものではないが、肝臓毒性、筋疾患または横紋筋変性などの疾患を軽減する。第3の有効薬の例としては、限定されるものではないが、胆汁酸結合樹脂、ナイアシン、ホルモン、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、およびその組み合わせが挙げられる。
患者に、例えば獣医学的用途または家畜の改良のために動物に、あるいは臨床用途のためにヒトに投与する場合、本発明の化合物は単離された形態で、または医薬組成物中の単離形態として投与する。本明細書において、「単離された」とは、本発明の化合物が(a)植物または細胞、好ましくは細菌培養物などの天然源、または(b)合成的有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されていることを意味する。好ましくは、通常の技術によって、本発明の化合物を精製する。本明細書において、「精製された」とは、単離した際に単離物がその単離物の重量に基づき少なくとも95%、好ましくは少なくとも98%の本発明の単一エーテル化合物を含むことを意味する。
本明細書において、特に断りのない限り、「製薬上許容される」とは、動物、より特にはヒトでの使用に関して連邦政府もしくは州政府の規制当局が認可しているか、あるいは米国薬局方その他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを意味するものである。「ビヒクル」とは、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体をさす。このような医薬ビヒクルは、水、ならびに石油、動物、植物もしくは合成起源のもの(例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など)をはじめとするオイルのような液体であってもよい。医薬ビヒクルは、生理食塩水、アラビアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、カオリン、コロイド状シリカ、尿素などであってもよい。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤剤および着色剤を用いてもよい。患者に投与する場合、本発明の化合物および組成物ならびに製薬上許容されるビヒクルは好ましくは無菌である。本発明の化合物を静脈投与する場合には、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水ならびに水性ブドウ糖およびグリセリン溶液も、特に注射液の場合に液体媒体として用いることができる。好適な医薬ビヒクルとしてはまた、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどの賦形剤も挙げられる。所望に応じて本発明の組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤を含有することもできる。
本明細書において、特に断りのない限り、「製薬上許容される塩」とは、限定されるものではないが、本発明の化合物に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を含む。性質上塩基性である化合物は、各種の無機酸および有機酸と非常に多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の製薬上許容される酸付加塩を製造するのに用いることができる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理上許容されるアニオンを含む塩を形成するものであり、限定されるものではないが、例えば、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカレート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩））などが挙げられる。アミノ部分を含む本発明の化合物は、上記の酸以外に、各種アミノ酸と製薬上許容される塩を形成することもできる。性質上酸性である本発明の化合物は、各種の薬理上許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にはカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、鉄塩が挙げられる。
本明細書において、特に断りのない限り、「製薬上許容される溶媒和物」とは、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはそれの塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、無毒性および／または微量であればヒトへの投与において許容されるものである。この溶媒和物には水和物が含まれ、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味し、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物などがある。
本明細書において、特に断りのない限り、「製薬上許容されるプロドラッグ」とは、その化合物を提供するために生物条件下(in vitroまたはin vivo)で加水分解、酸化またはその他の反応が可能な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性炭酸カーボネート、生加水分解性ウレイド、および生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を含む化合物が挙げられる。他のプロドラッグの例としては、NO、NO2、ONO、およびONO2部分を含んでなる化合物が挙げられる。プロドラッグは典型的には1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172 178, 949 982(Manfred E.Wolffed., 第5版 1995)、およびDesign of Prodrugs (H. Bundgaard編, Elselvier, New York 1985)に記載のものなどの公知の方法を用いて製造することができる。
本発明において、特に断りのない限り、「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性炭酸カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、「生加水分解性ホスフェート」とは、1)その化合物の生物活性を妨害せずに、取り込み、作用時間、または作用の開始などin vivoにおいて有利な特性を化合物に付与することができるか、あるいは2)生物学的に不活性であるが、in vivoにおいて生物学的に活性な化合物へと変換される化合物の、それぞれアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイドまたはホスフェートを意味する。生加水分解性エステルの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルエステル、低級アシルオキシアルキルエステル(アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシ-メチル、ピバロイルオキシメチル、およびピバロイルオキシエチルエステルなど)、ラクトニルエステル(フタリジルおよびチオフタリジルエステルなど)、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル(メトキシカルボニルオキシ-メチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど)、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、およびアシルアミノアルキルエステル(アセタミドメチルエステルなど)が挙げられる。生加水分解性アミドとしては、限定されるものではないが、低級アルキルアミド、αアミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、およびアルキルアミノアルキル-カルボニルアミドが挙げられる。生加水分解生カルバメートの例としては、限定されるものではないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式およびヘテロ芳香族アミン、およびポリエーテルアミンが挙げられる。
本明細書において、特に断りのない限り、「製薬上許容される水和物」とは、非共有結合的分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物またはそれの塩を意味する。
本明細書において、特に断りのない限り、「製薬上許容される包接化合物」とは、内部にゲスト分子(例えば、溶媒または水)が捕捉された空間(例えば、チャネル)を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
本明細書において、特に断りのない限り、「脂質代謝の変化」とは、限定されるものではないが、総血中脂質含有量、血中HDLコレステロール、血中LDLコレステロール、血中VLDLコレステロール、血中トリグリセリド、血中Lp(a)、血中アポA-I、血中アポEおよび血中非エステル化脂肪酸をはじめとする、脂質代謝の少なくとも１側面における観察可能な(測定可能な)変化をさす。
本明細書において、特に断りのない限り、「グルコース代謝の変化」とは、限定されるものではないが、総血中グルコース含有量、血中インスリン、血中インスリン／血中グルコース比、インスリン感受性および酸素消費をはじめとするグルコース代謝の少なくとも１側面における観察可能な(測定可能な)変化をさす。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキル基」および「(C1-C6)アルキル」とは、飽和した1価の非分枝または分枝の炭化水素鎖をさす。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルなどの(C1-C6)アルキル基、ならびにヘプチルおよびオクチルなどの長鎖アルキル基が挙げられる。アルキル基は非置換であるか、1または2個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルケニル基」とは、1以上の二重結合を有する1価の非分枝または分枝の炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、未共役であるか、別の不飽和基と共役していてもよい。好適なアルケニル基としては、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、2-エチルヘキセニル、2-プロピル-2-ブテニル、4-(2-メチル-3-ブテン)-ペンテニルなどの(C2-C6)アルケニル基が挙げられる。アルケニル基は、非置換であるか、1または2個の好適な置換基で置換されていてもよい。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルキニル基」とは、1以上の三重結合を有する1価の非分枝または分枝の炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、非共役であるか、別の不飽和基と共役していてもよい。好適なアルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、4-メチル-1-ブチニル、4-プロピル-2-ペンチニルおよび4-ブチル-2-ヘキシニルなどの(C2-C6)アルキニル基が挙げられる。アルキニル基は、非置換であるか1または2個の好適な置換基で置換されていてもよい。
本明細書において、特に断りのない限り、「アリール基」および「(C6-C14)アリール」とは、炭素原子および水素原子を含む単環式または多環式の芳香族基を意味する。好適なアリール基の例としては限定されるものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびナフチル、ならびに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられる。アリール基は、非置換であるか1または2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアリール基は、本明細書において「(C6)アリール」と呼ばれる、環が6個の炭素原子を含む単環式環である。
本明細書において、特に断りのない限り、「ヘテロアリール基」とは、炭素原子、水素原子および窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1以上のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含む単環式または多環式の芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、(1,2,3)-および(1,2,4)-トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チオフェニル、イソキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソキサゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、非置換であるか、1または2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはヘテロアリール基は、本明細書において「(C2-C5)ヘテロアリール」と呼ばれる、環が2〜5個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含む単環式環である。
本明細書において、特に断りのない限り、「シクロアルキル基」とは、炭素原子および水素原子を有し、炭素-炭素多重結合を持たない単環式または多環式の飽和環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの(C3-C7)シクロアルキル基、ならびに飽和環式および二環式のテルペン類が挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であるか、1または2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはシクロアルキル基は、単環式環または二環式環である。
本明細書において、特に断りのない限り、「ヘテロシクロアルキル基」とは、炭素原子および水素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含み、不飽和を持たない単環式または多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノおよびピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、1または2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはヘテロシクロアルキル基は、本明細書において(C1-C6)ヘテロシクロアルキル基と呼ばれる、3〜6個の炭素原子および1〜3個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の環、より好ましくは単環式の環である。
本明細書において、特に断りのない限り、「複素環式基」または「複素環」とは、ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を意味する。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルコキシ基」とは、アルキルが上記定義の通りである-O-アルキル基を意味する。アルコキシ基は非置換であるか、1または2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアルキルオキシ基のアルキル鎖は、長さが1〜6炭素原子のものであり、本明細書においては「(C1-C6)アルコキシ」と呼ばれる。
本明細書において、特に断りのない限り、「アリールオキシ基」とは、アリールが上記定義の通りである-O-アリール基を意味する。アリールオキシ基は、非置換であるか、11または2個の好適な置換基で置換されていてもよい。好ましくはアリールオキシ基のアリール環は、環が6個の炭素原子を含む単環式の環であり、本明細書においては「(C6)アリールオキシ」と呼ばれる。
本明細書において、特に断りのない限り、「ベンジル」とは、-CH2-フェニルを意味する。
本明細書において、特に断りのない限り、「フェニル」とは、-C6H5を意味する。フェニル基は、非置換であるか、1または2個の好適な置換基で置換されていてもよい。
本明細書において、特に断りのない限り、「ヒドロカルビル」基は、1または2個の好適な置換基で置換されていてもよい(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニルおよび(C2-C8)アルキニルから選択される1価の基を意味する。好ましくはヒドロカルビル基の炭化水素鎖は、長さが1〜6炭素原子のものであり、本明細書においては「(C1-C6)ヒドロカルビル」と呼ばれる。
本明細書において、特に断りのない限り、「カルボニル」基は式-C(O)-の二価の基である。
本明細書において、特に断りのない限り、「アルコキシカルボニル」基は、式-C(O)-アルコキシの1価の基を意味する。好ましくは、アルコキシカルボニル基の炭化水素鎖は、長さが1〜8炭素原子のものであり、本明細書においては「低級アルコキシカルボニル」基と呼ばれる。
本明細書において、特に断りのない限り、「カルバモイル」基は-C(O)N(R')2基を意味し、R'は水素、アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
本明細書において、特に断りのない限り、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。それに対応して、「ハロ」および「Hal」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
本明細書において、特に断りのない限り、「好適な置換基」とは、本発明の化合物またはそれの製造に有用な中間体の合成上または医薬上の有用性を障害しない基を意味する。好適な置換基の例としては、限定されるものではないが、(C1-C8)アルキル；(C1-C8)アルケニル；(C1-C8)アルキニル；(C6)アリール；(C2-C5)ヘテロアリール；(C3-C7)シクロアルキル；(C1-C8)アルコキシ；(C6)アリールオキシ；-CN；-OH；オキソ；ハロ、-CO2H；-NH2；-NH((C1-C8)アルキル)；-N((C1-C8)アルキル)2；-NH((C6)アリール)；-N((C6)アリール)2；-CHO；-CO((C1-C8)アルキル)；-CO((C6)アリール)；-CO2((C1-C8)アルキル)；および-CO2((C6)アリール)が挙げられる。当業者であれば、本発明の化合物の安定性ならびに薬理的および合成的な活性に基づいて、好適な置換基を容易に選択することができる。
本明細書において、特に断りのない限り、「ヌクレオチド」とは、プリンまたはピリミジンと、また、1以上のリン酸基と結合したアリボースまたはデオキシリボース糖を有する基を意味する。ヌクレオチドの例としては、限定されるものではないが、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、ならびにそのチオおよびチオ三リン酸類似体が挙げられる。
本明細書において、特に断りのない限り、「短鎖アシル補酵素A」リガーゼとは、C2-C8カルボン酸と補酵素Aの縮合による短鎖アシル-補酵素A生成物の形成を触媒する酵素をさす。同様に、「中鎖アシル補酵素A」リガーゼとは、C10-C16カルボン酸と補酵素Aの縮合により短鎖アシル-補酵素A生成物の形成を触媒する酵素をさす。従って、「長鎖アシル補酵素A」リガーゼとは、16を超える炭素原子の炭素鎖を含むカルボン酸と補酵素Aの縮合による長鎖アシル-補酵素A生成物の形成を触媒する酵素をさす。
本明細書において、特に断りのない限り、「長鎖アシル補酵素A」代謝酵素、「中鎖アシル補酵素A」代謝酵素、および「長鎖アシル補酵素A」代謝酵素とは、それぞれ短鎖、中鎖および長鎖アシル補酵素A分子を基質として用いる酵素をさす。
本明細書において、特に断りのない限り、「ドッキングする」とは、ある生体高分子と、その生体高分子と相互作用するリガンドの間のエネルギー的に有利な相互作用を決定および評価するためのコンピューター支援法をさす。本明細書においてリガンドとは、それと結合する生体高分子の天然基質、ならびに生体高分子の生化学活性の非基質性阻害剤の双方を包含する。
5.2. 式Iの化合物
別の実施形態では、本発明は、式I：
Figure 2005522504
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ
［式中、
RaおよびRbは各々独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
Zは(C6-C14)アリール、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、または-(CH2)n-X-(CH2)n-Yであり；
XはO、S、Se、C(O)、C(H)F、CF2、S(O)、NH、O-P(O)(OH)-O、NH-C(O)-NHまたはNH-C(S)-NHであり；
Yは-COOH、COO-{(C1-C6)アルキル}、COO-{(C6-C14)アリール}、-COO-(シクロアルキル)、-COO-(ヘテロアリール)、-COO-(ヘテロシクロアルキル)、-OH、-OPO3H、-OP2O6H2、-OPO3-(ヌクレオチド)、-OP2O6(H)-(ヌクレオチド)、または
Figure 2005522504
であり；
(a) R1が水素、メチルまたはフェニルであり；R2がメチルまたはフェニルであるか；あるいは(b) R1およびR2は一緒になって3〜6個の炭素原子のシクロアルキルを形成しており；
nおよびmは独立に0〜6の整数である］
に関する。
5.4. 式IIおよびIIIの化合物
別の実施形態では、本発明は、式II：
Figure 2005522504
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ
［式中、
RaおよびRbは各々独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
Zは(C6-C14)アリール、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、または-(CH2)n-X-(CH2)n-Yであり；
XはO、S、Se、C(O)、C(H)F、CF2、S(O)、NH、O-P(O)(OH)-O、NH-C(O)-NHまたはNH-C(S)-NHであり；
Yは-COOH、COO-{(C1-C6)アルキル}、COO-{(C6-C14)アリール}、-COO-(シクロアルキル)、-COO-(ヘテロアリール)、-COO-(ヘテロシクロアルキル)、-OH、-OPO3H、-OP2O6H2、-OPO3-(ヌクレオチド)、-OP2O6(H)-(ヌクレオチド)、または
Figure 2005522504
であり；
(a) R1が水素、メチルまたはフェニルであり；R2がメチルまたはフェニルであるか；あるいは(b) R1およびR2は一緒になって3〜6個の炭素原子のシクロアルキルを形成しており；
mは0〜6の整数である］
に関する。
別の実施形態では、本発明は、
式III：
Figure 2005522504
の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ
［式中、
RaおよびRbは各々独立にH、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
Zは(C6-C14)アリール、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、または-(CH2)n-X-(CH2)n-Yであり；
XはO、S、Se、C(O)、C(H)F、CF2、S(O)、NH、O-P(O)(OH)-O、NH-C(O)-NHまたはNH-C(S)-NHであり；
Yは-COOH、COO-{(C1-C6)アルキル}、COO-{(C6-C14)アリール}、-COO-(シクロアルキル)、-COO-(ヘテロアリール)、-COO-(ヘテロシクロアルキル)、-OH、-OPO3H、-OP2O6H2、-OPO3-(ヌクレオチド)、-OP2O6(H)-(ヌクレオチド)、または
Figure 2005522504
であり；
(a) R1が水素、メチルまたはフェニルであり；R2がメチルまたはフェニルであるか；あるいは(b) R1およびR2は一緒になって3〜6個の炭素原子のシクロアルキルを形成しており；
mは0〜6の整数である］
に関する。
5.5. 式I-IIIの化合物の例示
式I-IIIの例示化合物としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
Figure 2005522504
化合物A
リン酸モノ-(3-ヒドロキシ-3-{[(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-メトキシメチル]-カルバモイル}-2,2-ジメチル-プロピル)エステル
Figure 2005522504
化合物B
リン酸モノ-(3-ヒドロキシ-3-{2-[2-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-エトキシ]-エチルカルバモイル}-2,2-ジメチル-プロピル)エステル
Figure 2005522504
化合物C
リン酸モノ-(3-ヒドロキシ-3-{3-[3-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-プロポキシ]-プロピルカルバモイル}-2,2-ジメチル-プロピル)エステル
Figure 2005522504
化合物D
リン酸モノ-{3-ヒドロキシ-3-[3-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-2-オキソ-プロピルカルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピル}エステル
Figure 2005522504
化合物E
リン酸モノ-{3-ヒドロキシ3-[5-(2-ヒドロキシ-3,3ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-3-オキソ-ペンチルカルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピル}エステル
Figure 2005522504
化合物F
リン酸モノ-{3-ヒドロキシ-3-[7-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-4-オキソ-ヘプチルカルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピル}エステル
Figure 2005522504
化合物G
ジリン酸モノ-(3-ヒドロキシ-3-{3-[2-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-3-ホスホノオキシ-プロピルカルバモイル)-エトキシ]-プロピオニルアミノ}-2,2-ジメチル-プロピル)エステル
Figure 2005522504
化合物H
ニリン酸モノ-(3-ヒドロキシ-3-{3-[3-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-プロポキシ]-プロピルカルバモイル}-2,2-ジメチル-プロピル)エステル
Figure 2005522504
化合物I
リン酸モノ-{3-ヒドロキシ-3-[5-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-3-オキソ-ペンチルカルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピル}エステル
Figure 2005522504
化合物J
ニリン酸モノ-{3-ヒドロキシ-3-[5-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-3-オキソ-ペンチルカルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピル}エステル
Figure 2005522504
化合物K
ニリン酸モノ-{3-ヒドロキシ-3-[7-(2-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-4-ホスホノオキシ-ブチリルアミノ)-4-オキソ-ヘプチルカルバモイル]-2,2-ジメチル-プロピル}エステル
Figure 2005522504
化合物L
ビス(3-アザ-4-オキソ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)エーテル
Figure 2005522504
化合物M
ビス(4-アザ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-6-メチルヘプチル)エーテル
Figure 2005522504
化合物N
ビス(3-アザ-4-オキソ-5-ヒドロキシ-5-メチルヘキシル)エーテル
Figure 2005522504
化合物O
ビス[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)-3,5-ジメチルフェニル]ケトン
Figure 2005522504
化合物P
ビス[N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-3,5-ジメチル-4-アニリノ]エーテル
Figure 2005522504
化合物Q
N,N’-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノイル)3-オキソ-ペンタン-1,5-ジアミン
Figure 2005522504
化合物R
((2-アザ-3-オキソ-4,6-ジヒドロキシ-5,5-ジメチル)ケトン
Figure 2005522504
化合物S
2,2,12,12-テトラメチル-4,8-ジオキソ-5,9-ジアザトリデカン-1,2,13-トリオール
Figure 2005522504
化合物T
(2-アザ-3-オキソ-4,6-ジヒドロキシ)エーテル
Figure 2005522504
化合物U
ビス(3-アザ-4-オキソ-5,7-ジヒドロキシヘプチル)エーテル
Figure 2005522504
化合物V
(R,S)-N-[2-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチリルアミノ)-エチル]-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミド
Figure 2005522504
化合物W
5,8-ジアザ-4,9-ジオキソ-2,2,11,11-テトラメチル-ドデカン-1,3,10,12-テトラオール
Figure 2005522504
化合物X
(3R,10R)-5,8-ジアザ-4,9-ジオキソ-2,2,11,11-テトラメチル-1,3,10,12-テトラヒドロキシドデカン
Figure 2005522504
化合物Y
(3S,10S)-5,8-ジアザ-4,9-ジオキソ-2,2,11,11-テトラメチル-1,3,10,12-テトラヒドロキシドデカン
Figure 2005522504
化合物Z
N-(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド
Figure 2005522504
化合物AA
2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-N-ピリジン-3イルメチル-ブチルアミド
Figure 2005522504
化合物AB
2,4-ジヒドロキシ-N-[4-(6-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ヘキシルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド
Figure 2005522504
化合物AC
6-[4-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル
Figure 2005522504
化合物AD
6-4-[(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-3,5-ジメチルフェノキシ-2,2-ジメチルヘキサン酸
Figure 2005522504
化合物AE
2,4-ジヒドロキシ-N-{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-a-D-キシロピラソニル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド
Figure 2005522504
化合物AF
2,4-ジヒドロキシ-N-[4-(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド
Figure 2005522504
化合物AG
N-{2,6.ジメチル-4-[4-(3,4,5-トリヒドロキシ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-ブトキシ]-フェニル}-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド
Figure 2005522504
化合物AH
2,4-ジヒドロキシ-N-[2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-プロピル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド
5.6. 式I-IIIの化合物の合成
本発明の化合物はスキーム1-11の合成方法によって得ることができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するために有用な出発物質は市販されているか、または既知の合成方法により製造することができる。
スキーム1はI型のα,γ-ヒドロキシアミド誘導体の製造を示している。用いられる最も一般的な方法は、Fizet, C. Helv. Chim. Acta 1986, 69, 404に記載のものと類似の条件下での第一級アミンとパントラクトンの反応である。この経路によりラセミ混合物および立体異性体が得られる。
スキーム1
Figure 2005522504
スキーム2は両部位(ラセミ化合物の場合には、R-RおよびS-S)における協調的な二置換環の開環、またはメソ型の製造のための段階的置換かのいずれかにより得られるI型の対称ビス-α,γ-ヒドロキシアミド誘導体の合成を表す(下記参照)。
スキーム2
Figure 2005522504
I型の化合物(モノおよびビス双方のα,γ-ヒドロキシアミド誘導体の合成)はまたスキーム3に記載のように、塩基性条件(溶媒としてメタノール、エタノール、および塩基としてナトリウムもしくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、好ましくはメタノール中、水酸化カリウムを用い、室温または若干の加熱下、好ましくは室温を用い)ラセミRまたはS-パントラクトンを開環して塩VIIIを生成し、これを保護した後(触媒量の4-ジメチルアミノピリジンの存在下、ジイソプロピルエチルアミン中、塩化t-ブチルジメチルシリルなど)、加水分解して(viii生成の場合と同じ条件)酸Xを得るという一連の反応により得られる。類似の方法がMorton, D. R.ら, J. Org. Chem. 1978,39, 2102に記載されている。酸XはBergeron, R. J.ら, Tetrahedron: Assymetry 1999, 10, 4285に記載のように、活性種XIにおいてN-ヒドロキシスクシンイミドおよびジシクロヘキシルカルボジイミドで処理することにより、XII型アミンによる求核置換を活性化するように変換するが、これは好ましくは室温または還流までの加熱下、無水テトラヒドロフラン中で行う。XII型アミンは市販されているか(例えば、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin)、または文献で公知の方法により得られる。このようにして得られた誘導体XIIIを脱保護すれば、所望のI型化合物(スキーム3にはモノ誘導体だけを提示)が得られる。
スキーム3
Figure 2005522504
スキーム4はアルデヒドXIVからイミンXVを経たアミンXIIの合成を示している(Wangら, J. Org. Chem. 1995, 60, 7364, Tanakaら, J. Med. Chem. 1998, 41, 2390, SmithおよびMarch, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 第5版; Wiley: New York, 2001; p 1203およびそこに挙げられている参照文献、ならびにLarock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版, Wiley: New York 1999, p. 835に記載の方法を参照)。典型的な手順では、アルデヒドとギ酸アンモニウムまたはシュウ酸アンモニウムの混合物を120℃より高い温度、好ましくは140℃で、それ以上水が留去されなくなるまで加熱する。次に、この反応混合物を2〜10時間150℃を超えるまで、例えば180〜200℃までに昇温する。この反応混合物を室温まで冷却し、室温以上で2〜6時間濃HClで処理し、有機不純物をジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、好ましくはトルエンなどの有機溶媒で抽出する。その後、水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ化し、有機溶媒中にアミンを抽出し、当技術分野で一般に用いられている方法により精製する。アミンXIIはまた、ハライドXVI(X=Hal)およびジベンジルアミンからも製造される。典型的な手順では、ハライドXVIは100〜150℃、好ましくは130℃の範囲の温度にてジベンジルアミンニートで、あるいは120〜180℃の範囲の温度、好ましくは140℃にて炭酸カリウムの存在下、ジグリム中で、限定されるものではないが高速液体クロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーなどの分析法によって出発材料の変化が見られなくなるまで処理する。反応が完了したところで、そのアミンを塩酸塩へ変換し、2-プロパノールなどの乾燥溶媒中で塩酸塩として沈殿させる。このジベンジルアミン誘導体XVIIを還流下で2〜24時間、メタノール中10% Pd/Cおよびギ酸アンモニウムで処理した後、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させると、粗アミンXIIが得られ、これを常法により精製する(Purchaseら, J. Org. Chem. 1991, 56, 457-459)。
スキーム4
Figure 2005522504
スキーム4はまた、ハロ-誘導体XVIから出発してGabriel合成によって式XIIのアミンを製造する方法を示している(一般的な参考文献としては、Gibsonら, Angew. Chem. 1968, 80, 986, Macholan, L. Coll. Czech. Chem. Comm. 1974, 39, 653-661, SmithおよびMarch, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures,第5版; Wiley: New York, 2001;513頁、およびそこに挙げられている参照文献を参照)。改変型Gabriel合成については、Sheehanら, J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2786-2788も参照。典型的な手順では、臭化物XVI(X=Br)およびカリウムフタルイミドをDMF中室温で維持するか、または90℃で0.5〜4時間加熱し、溶媒中に抽出するか、または水の添加によって沈殿させ、再結晶化する。このようにして得られた式XVIIIのフタルイミドをメタノール中、ヒドラジン水和物の85%水溶液で15分〜1時間処理する。水を加え、メタノールを除去した後、HClを加え、還流下で1時間加熱し、0℃に冷却することで結晶性のフタルイミドを除去し、その後、濾液から得られたアミンXIIに後処理を施す。別の手順では、カリウムフタルイミドおよび炭酸カリウムを、アセトン中、触媒量の塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在下で40分間還流した後、式XVIの臭化物還流下4時間かけて滴下する。反応が完了したところで、クロマトグラフィーまたは再結晶化などの公知の方法により、この混合物に分離および精製を施す。参考文献としては、Sasseら, J. Med. Chem. 2001, 44, 694-702、およびKhan, J. Org. Chem. 1996, 61, 8063-8068参照。上記の反応はすべてHPLC、tlcまたはNMRなどの分析方法によりモニターする。式XVIIIのN-アルキルフタルイミドはまた、Mitsunobuの条件(Mitsunobuら, J. Amer. Chem. Soc. 1972, 94, 679-680)下でアルコールおよびフタルイミドから出発して製造される。典型的な手順では、式XVIのアルコール(X=OH)を、0℃にて乾燥THF中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、フタルイミドで処理した後、その混合物を室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発させた後、常法にてフタルイミドを分離および精製する。次に、エタノール中のこのフタルイミドを還流下で15分、ヒドラジン水和物で処理した後、その懸濁液を冷却し、酸性化し、濾過する。式XIIのアミンを通常の分離方法によって、濾液から塩酸塩として、あるいは遊離塩基として回収する。
上記の手順の別法として、ビス誘導体に関してスキーム5に示されているように、1-クロロ-3,5-ジメトキシ-s-トリアジンを用いた活性化によるI型誘導体(モノおよびビス双方のα,γ-ヒドロキシアミド誘導体)の製法がある。乾燥アセトニトリル中、塩基としてN-メチル-モルホリンの存在下、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジンによるXXIの活性化[Hipskind, P. A.ら, J. Org. Chem. 1995, 60, 7033-7036; Kaminski, Z. J. Int. J Peptide Protein Res. 1994, 43, 312-319]は明らかにトリアジン中間体XIXをもたらす。室温、または若干の加熱、好ましくは室温下でアミンによりこの中間体をin situ処理すると、I型の生成物が得られる。典型的な手順では、窒素雰囲気下、アセトニトリル(50mL)中、室温で、XXI(10mmol)の攪拌溶液にN-メチル-モルホリン(過剰量、20〜24mmol)および2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン(過剰量、20〜24mmol)を加える。10〜20時間後、このアミンXII(モノアミンの場合は30〜55mmol、ビスアミンに場合は15〜30mmol)を加え、この反応混合物を室温で15〜30時間攪拌する。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷1N HClで抽出し、有機層を常法により精製し、脱保護した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー、結晶化または蒸留により単離する。
スキーム5
Figure 2005522504
α,γ-ヒドロキシアミド部分の段階的付加はスキーム6で示される上記手順の別法である。この方法はII型のキラル誘導体の合成に有用である。典型的な手順では、Fizet, C. Helv. Chim. Acta 1986, 69, 404に記載されているように、キラルパントラクトンを一保護されたジアミンXXIVで処理すると、XXV型の一置換誘導体が得られる。蒸留、クロマトグラフィーまたは再結晶化などの常法により精製した後の中間体を脱保護し、その後、さらなるモル数のキラルパントラクトンで処理すると、I型の化合物が得られる。
スキーム6
Figure 2005522504
II型の誘導体の合成はスキーム7に示されている。パントテン酸ナトリウムを、室温にて、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンまたは溶媒混合物、好ましくはジメチルホルムアミド:ジクロロメタン(3:2)などの種々の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、等モルのN-ヒドロキシスクシンイミドと反応させて活性化エステルXXVIIIを製造し、これをin situでアミンXIIで反応させる。同様の反応条件がHaque, T.S. J. Amer. Chem. Soc. 1996, 118, 6975に記載されている。
スキーム7
Figure 2005522504
III型の誘導体の合成は、α-ヒドロキシ酸のアミドの合成に関して文献、例えばBarany, G.; Merrifield, R.B. in Peptides, Gross, E. ; Meienhofer, J. (編), Academic Press: New York 1980, 第2巻, 208-211頁; Kleinberg, J.ら, Organic Syntheses, Collective Volume 3, Wiley, 516-518頁に記載されているものと同様の方法により行われる。例はRatchford, A.; Lengel, C.; Fisher,I. J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 649; Rekkerら, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 14 ; Mulliez, M.ら, Bull. Soc. Chim. Fr. 1986, 101に見られる。
III型の化合物の典型的な合成はスキーム8に記載されている。50〜200℃の範囲の温度で、硫酸を含む、また含まないエタノール、イソプロパノール、THF、DMFなどの種々の溶媒を用い、アミンXIIを等モル量または過剰量のα-ヒドロキシ酪酸エステルXXIXで処理する。好ましくは、α-ヒドロキシ酪酸エステルを反応物兼溶媒として用い、反応混合物を還流下で加熱することにより所望の化合物を得る。同様の例がいくつか、Ratchford, A.ら, J. Amer. Chem. Soc. 1949, 71,649; Rekkerら, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1951, 70, 14; Mulliezら, Bull. Soc. Chim. Fr. 1986, 101に示されている。
スキーム8
Figure 2005522504
III型の化合物はまた、スキーム9に記載されているように、Rekkerら, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1951,70, 241-247; Davies, H.J. Chem. Soc. 1950, 30-34;およびSpielman, J. Amer. Chem. Soc. 1944, 66, 1244が適用した方法と同様、3,5,5-トリメチル-オキサゾリジン-2,4-ジオンXXXを経て製造される。
スキーム9
Figure 2005522504
III型の化合物は、Cavicchioni, G., Synth. Commun. 1994, 24, 2223-2228に記載のように、Ag2OおよびH2Oの存在下、スキーム10に示されているようにして得られたa-ブロモ-イソ酪酸アミドから、3〜48時間室温でアセトニトリル中、試薬を攪拌することにより得られる。
スキーム10
Figure 2005522504
III型の化合物はまた、 2N HClの存在下、-60〜0℃の温度で、ジクロロメタン中、N-アルキル-C-(トリクロロチタニオ)- ホルミミドイルクロリドXXXVおよびプロパン-2-オンから得られる(Schiess, M.ら, Helv. Chim. Acta 1983, 66, 1618-1623)(スキーム11)。
スキーム11
Figure 2005522504
5.7. 本発明の化合物または組成物の治療上の使用
本発明によれば、本明細書に記載の方法によって同定された式I、式II、式IIIの化合物またはその製薬上許容される塩またはアシル補酵素Aミミック(ひとまとめにして「本発明の化合物」)は、心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝異常、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症またはインポテンスの患者またはその危険性を有する患者、好ましくはヒトに投与するのに有用である。一実施形態において「治療」または「治療する」とは、疾患または障害、またはそれの少なくとも一つの識別可能な症候の改善をさす。別の実施形態において「治療」または「治療する」とは、物理的に（例えば、識別できる症候の安定化）、生理的に（例えば、物理パラメータの安定化）、あるいはその両方で、弛緩または障害の発症を遅延させる、またはその進行を阻止することをさす。
ある実施形態では、本発明の化合物または本発明の組成物を、そのような疾患に対する予防的手段として患者、好ましくはヒトに投与する。本明細書において「予防」または「予防する」とは、所定の疾患または障害を罹患する危険性を低下させることをさす。その実施形態の好ましい様式では、本発明の組成物を、心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症またはインポテンスの遺伝的素質を有する患者、好ましくはヒトに対して予防的手段として投与する。そのような遺伝的疾患の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病の可能性を高めるアポリポタンパク質Ｅのε4対立遺伝子；リポタンパク質リパーゼ遺伝子コード領域またはプロモーターにおける機能喪失またはヌル突然変異（例えば、そのコード領域の突然変異による置換D9NおよびN291Sの形成；心血管系疾患、異常脂血症および異常リポタンパク質血症の危険性を高めるリポタンパク質リパーゼ遺伝子における遺伝子突然変異の総説については、HaydenおよびMa, 1992, Mol. Cell Biochem. 113: 171-176参照）；ならびに家族性複合高脂血症および家族性高コレステロール血症が挙げられる。
この実施形態の別の好ましい様式では、本発明の化合物または本発明の組成物を、心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症またはインポテンスの非遺伝的素質を有する患者に対して、予防的手段として投与する。そのような非遺伝的素質の例としては、限定されるものではないが、再狭窄、加速型アテローム性動脈硬化を生じる場合が多い心臓バイパス手術および経皮経管血管冠動脈形成術；多嚢胞性卵巣を生じる場合が多い女性における糖尿病；ならびにインポテンスを生じる場合が多い心血管系疾患が挙げられる。従って、本発明の組成物を用いて、1種類の疾患または障害を予防することができ、さらには別のものを同時に治療することができる（例えば、多嚢胞性卵巣の予防と同時に糖尿病治療；インポテンスの予防と同時に心血管系疾患の治療）。
5.7.1. 治療または予防に関する心血管系疾患
本発明は、心血管系疾患の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容されるビヒクルを含む組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。本明細書において、「心血管系疾患」とは、心臓および循環系の疾患をさす。これらの疾患は多くの場合、異常リポタンパク質血症および／または異常脂血症に関連している。本発明の組成物が予防または治療に有用である心血管系疾患には、動脈硬化症；アテローム性動脈硬化症；卒中；虚血；内皮機能障害、特に血管弾性に影響を与える機能障害；末梢血管疾患；冠動脈心疾患；心筋梗塞；脳梗塞および再狭窄が挙げられる。
5.7.2. 治療または予防に関する異常脂血症
本発明は、異常脂血症の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容されるビヒクルを含む組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
本明細書において、「異常脂血症」とは、循環脂質の異常レベルを生じるか、またはそれによって発現される障害をさす。血中の脂質レベルが高すぎる程度に応じて、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。脂質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。例えば、LDL、HDL、遊離トリグリセリドおよび他の脂質代謝に関連するパラメータの推奨血中レベルは、米国心臓協会のウェブサイトおよび米国心臓・肺・血液協会の米国コレステロール教育プログラムのウェブサイト（それぞれhttp://www.americanheart.org/cholesterol/about_level.htmlおよびhttp://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hbc_what.html)にある。現時点では、推奨される血中HDLコレステロールレベルは35mg/dLより上であり、推奨される血中LDLコレステロールレベルは130mg/dL以下であり、推奨される血中LDL:HDLコレステロール比は5:1、理想的には3.5:1以下であり、推奨される血中遊離トリグリセリドレベルは200mg/dL未満である。
本発明の組成物が予防または治療において有用である異常脂血症としては、限定されるものではないが、高脂血症および高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールの低血中レベルがある。ある種の実施形態では、本発明の化合物によって予防または治療される高脂血症は、家族性高コレステロール血症；家族性複合高脂血症；低または欠乏リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性(例えば、リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下または欠乏)；高トリグリセリド血症；高コレステロール血症；高血中ケトン体(例えば、β-OH酪酸)レベル；高血中Lp(a)コレステロールレベル；高血中低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールレベル；高血中超低密度リポタンパク質(VLDL)コレステロールレベルおよび高血中非エステル化脂肪酸レベルである。
本発明はさらに、患者において脂質代謝を変える方法、例えば患者の血中LDLを低下させる方法、患者の血中遊離トリグリセリドを低下させる方法、患者の血中HDL/LDL比を上昇させる方法、ならびに鹸化および／または非鹸化脂肪酸合成を阻害する方法であって、患者に対して、脂質代謝を変える上で有効な量で化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
5.7.3. 治療または予防に関する異常リポタンパク質血症
本発明は、異常リポタンパク血症の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容されるビヒクルを含んでなる組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
本明細書において、「異常リポタンパク質血症」とは、循環リポタンパク質の異常レベルを生じるか、またはそれによって発現される障害をさす。血中リポタンパク質レベルが高すぎる程度に応じて、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。逆に、血中リポタンパク質レベルが低すぎる程度に応じて、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。リポタンパク質の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
本発明の組成物が予防または治療において有用である異常リポタンパク血症としては、限定されるものではないが、高血中LDLレベル；高血中アポリポタンパク質B(アポB)レベル；高血中Lp(a)レベル；高血中アポ(a)レベル；高血中VLDLレベル；低血中HDLレベル；低または欠乏リポタンパク質リパーゼレベルまたは活性(リポタンパク質リパーゼ突然変異によって生じる低下または欠乏など)；低α−リポタンパク質血症；糖尿病関連のリポタンパク質異常；肥満関連のリポタンパク質異常；アルツハイマー病関連のリポタンパク質異常；ならびに家族性複合高脂血症が挙げられる。
本発明はさらに、患者の血中アポC-IIレベルを低下させる方法；患者の血中アポC-IIIレベルを低下させる方法；患者の血中HDL関連タンパク質(限定されるものではないが、アポA-I、アポA-II、アポA-IVおよびアポEなど)のレベルを上昇させる方法；患者の血中アポEレベルを上昇させる方法；ならびに患者の血液からのトリグリセリドのクリアランスを促進する方法であって、患者に対して、前記の低下、上昇または促進をそれぞれ生じる上で有効な量で化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。
5.7.4. 治療または予防に関するグルコース代謝障害
本発明は、グルコース代謝障害の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容されるビヒクルを含む組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。本明細書において、「グルコース代謝障害」とは、グルコース貯蔵および／または利用異常を生じるか、それによって発現される障害をさす。グルコース代謝の指標(すなわち、血中インスリン、血糖)が高すぎる程度に応じて、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。逆に、グルコース代謝の指標が低すぎる程度に応じて、本発明の組成物を患者に投与して正常レベルを回復する。グルコース代謝の正常レベルは、当業者に公知の医学論文に報告されている。
本発明の組成物が予防または治療において有用であるグルコース代謝障害としては、限定されるものではないが、耐糖性障害；インスリン耐性；インスリン耐性関連の乳癌、結腸癌または前立腺癌；限定されるものではないが、非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、消化管性糖尿病(GDM)および若年者成人発症型糖尿病(MODY)などの糖尿病；膵炎；高血圧症；多嚢胞性卵巣；ならびに高血中インスリンおよび／またはグルコースレベルが挙げられる。
本発明はさらに、患者においてグルコース代謝を変える方法、例えば患者のインスリン感受性および／または酸素消費を上昇させる方法であって、グルコース代謝を変える上で有効な量で化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
5.7.5. 治療または予防に関するPPAR関連障害
本発明は、PPAR関連障害の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容されるビヒクルを含む組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。本明細書において、「PPAR関連障害の治療または予防」とは、慢性関節リウマチ；多発性硬化症；乾癬；炎症性腸疾患；乳癌、結腸癌または前立腺癌；低血中HDLＬレベル；低血中、リンパ中および／または脳脊髄液中アポEレベル；低血中、リンパ中および／または脳脊髄液中アポA-Iレベル；高血中VLDLレベル；高血中LDLレベル；高血中トリグリセリドレベル；高血中アポBレベル；高血中アポC-IIIレベル；ならびに低ヘパリン投与後肝臓リパーゼ／リポタンパク質リパーゼ活性比の治療または予防を包含する。HDLはリンパ液および／または脳脊髄液で上昇し得る。
5.7.6. 治療または予防に関する腎臓病
本発明は、腎臓病の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容されるビヒクルを含む組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の化合物によって治療できる腎臓病としては、糸球体疾患(限定されるものではないが、急性および慢性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、病巣増殖性糸球体腎炎；全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、多発性骨髄腫、糖尿病、腫瘍形成、鎌状赤血球症および慢性炎症疾患などの全身疾患に関連する糸球体病変を含むど）、細尿管疾患(限定されるものではないが、急性尿細管壊死および急性腎不全、多嚢胞性腎臓病、髄質性海綿腎、骨髄性嚢胞疾患、腎原発性糖尿病および尿細管性酸血症を含む)、尿細管間質疾患(限定されるものではないが、腎盂腎炎、薬物および毒物誘発尿細管間質腎炎、高カルシウム血症性腎症および低カリウム血症性腎症を含む)、急性および急速進行性腎不全、慢性腎不全、腎結石症、あるいは腫瘍(限定されるものではないが、腎臓細胞癌および腎芽細胞腫を含む)が挙げられる。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物によって治療される腎臓病としては、限定されるものではないが、高血圧症、腎硬化症、細血管性溶血性貧血、アテローム塞栓性腎臓病、びまん性皮質壊死および腎梗塞を含む血管疾患がある。
5.7.7. 治療または予防に関する癌
本発明は、癌の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容される美服類似体を含む組成物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の化合物または組成物を投与することで治療または予防することができる癌としては、限定されるものではないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛膜癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、睾丸腫瘍、肺癌、小細胞性肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽腫などのヒトの肉腫および癌；急性リンパ球性白血病および急性骨髄球性白血病(骨髄芽球性、骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤血白血病)などの白血病；慢性白血病(慢性骨髄球性(顆粒細胞性)白血病および慢性リンパ球性白血病)；ならびに真正赤血球増加症、リンパ腫(ホジキン病および非ホジキン病)、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症およびＨ鎖疾患が挙げられる。最も好ましい実施形態では、本発明の化合物を投与することで治療または予防される癌は、インスリン耐性もしくはX症候群関連の癌、例えば限定されるものではないが、乳癌、前立腺癌および結腸癌などである。
5.7.8. 治療または予防に関する他の疾患
本発明は、アルツハイマー病、X症候群、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、炎症、細菌感染性多発性硬化症、インポテンスおよび多発性硬化症の治療または予防方法であって、患者に対して、治療上有効量の化合物または本発明の化合物ならびに製薬上許容されるビヒクルを投与することを含んでなる方法を提供する。
本明細書において、「アルツハイマー病の治療または予防」とは、アルツハイマー病に関連するリポタンパク質異常の治療または予防を包含する。
本明細書において、「X症候群または代謝症候群の治療または予防」とは、限定されるものではないが、耐糖性障害、高血圧症および脂質代謝異常／異常リポタンパク血症をはじめとする症状の治療または予防を包含する。
本明細書において、「敗血症の治療または予防」とは、敗血性ショックの治療または予防を包含する。
本明細書において、「血栓症の治療または予防」とは、高血中フィブリノーゲンレベルおよび線維症促進の治療または予防を包含する。
肥満症の治療または予防以外に、本発明の組成物を対象者に投与して、その個体の減量を促進することができる。
5.8. 手術用途
アテローム性動脈硬化症などの心血管系疾患では、血管形成術などの外科手術が必要となる場合が多い。血管形成術では、「ステント」として知られる補強金属製チューブ型構造物を損傷を受けた冠動脈に入れることで行われる場合が多い。より重篤な状態の場合、冠動脈バイパス術などの開心手術が必要となることがある。これらの外科手術では、侵襲性の手術機器および／またはインプラントを使用する必要があり、再狭窄および血栓症の危険性が高くなる。従って、本発明の化合物および組成物を手術機器(例えば、カテーテル)およびインプラント(例えば、ステント)のコーティングとして用いて、心血管系疾患の治療で用いられる侵襲的手術に関連する再狭窄および血栓症の危険性を軽減することができる。
5.9. 獣医学的用途および家畜用途
本発明の組成物は、獣医学的用途でヒト以外の動物に投与して、本明細書に開示の疾患または障害を治療または予防することができる。
具体的な実施形態では、ヒト以外の動物は家庭ペットである。別の具体的な実施形態では、ヒト以外の動物は家畜動物である。好ましい実施形態では、ヒト以外の動物は哺乳類であり、最も好ましくは雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットである。別の好ましい実施形態では、ヒト以外の動物は鳥類であり、最も好ましくはニワトリ、七面鳥、アヒル、ガチョウまたはウズラである。
獣医学的用途以外に、本発明の化合物および組成物を用いて家畜の脂肪含有量を低減して、赤身肉を生産することができる。あるいは、本発明の化合物および組成物を用い、ニワトリ、ウズラまたは雌アヒルにその化合物を投与することで、卵のコレステロール含有量を低減することができる。ヒト以外の動物での使用の場合、本発明の化合物および組成物は、動物飼料を介して投与することができるか、飲薬組成物として経口投与することができる。
5.10. 治療的／予防的投与および組成物
本発明の化合物および組成物の活性のゆえに、それらは獣医薬およびヒト医薬において有用である。上記のように、本発明の化合物および組成物は、心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク血症、グルコース代謝障害、アルツハイマー病、X症候群、PPAR関連障害、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、高血圧症、腎臓病、癌、炎症、細菌感染症およびインポテンスの治療または予防のために有用である。
本発明は、治療上有効量の化合物または本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することによる治療および予防方法を提供する。患者は、限定されるものではないが、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどの動物をはじめとする動物であり、より好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。
本発明の化合物および組成物は、好ましくは経口投与される。本発明の化合物および組成物はまた、他の便宜な経路、例えば静脈注入もしくはボラス注射、上皮もしくは粘膜皮膚裏層(例えば、口腔粘膜、直腸および小腸粘膜など)を介した吸収によって投与することもでき、別の生理活性剤と併用投与することができる。投与は全身的であっても局所的であってもよい。各種投与系が知られており、例えばリポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入が知られており、それを用いて本発明の化合物を投与することができる。ある種の実施形態では、1を超える本発明の化合物を患者に投与する。投与方法としては、限定されるものではないが、特に耳、鼻、眼球または皮膚への皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、静脈投与、皮下投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入または局所投与などがある。好ましい投与形態は担当医の裁量に委ねられ、対象となる医学的状態の部位によってある程度は決まるものである。ほとんどの場合、投与によって本発明の化合物が血流中に放出されるようになる。
具体的な実施形態では、1以上の本発明の化合物を治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。それは例えば、限定されるものではないが、手術時の局所注入、局所塗布(例えば、手術後に包帯と組み合わせて)、注射、カテーテル、坐剤、あるいはインプラント(そのインプラントは、シアラスチック膜などの膜または繊維などの多孔質、非多孔質またはゼラチン質材料製である)によって行うことができる。一実施形態では、投与は、アテローム性動脈硬化性プラーク組織の部位(または既往部位)に直接注射することで行うことができる。
ある種の実施形態、例えば、アルツハイマー病の治療の場合、脳室内注射、硬膜内注射および硬膜外注射などの好適な経路によって、中枢神経系に1以上の本発明の化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えばオマヤレザバーなどのレザバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
肺投与も用いることができ、例えば吸入器またはネブライザーおよびエアロゾル化剤を含む製剤を用いることで、あるいはフルオロカーボン系または合成肺界面活性剤において潅流することで行うことができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤およびビヒクルを用いて、坐剤として製剤することができる。
別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、小胞、特にリポソームで送達させることができる(Langer, 1990, Science 249: 1527-1533; Treatら, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (編), Liss, New York, 353-365頁(1989); Lopez-Berestein, 同上, 317-327頁参照；前掲参照)。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、徐放系で送達することができる。一実施形態では、ポンプを用いることができる(Langer, 前掲; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwaldら, 1980, Surgery 88: 507; Saudekら, 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる(Medical Applications of Controlled Release, Langerおよび Wise (編), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, SmolenおよびBall (編), Wiley, New York (1984); RangerおよびPeppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macrorraol. Chem. 23: 61参照、Levyら, 1985, Science 228: 190; Duringら, 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howardら, 1989, J. Neurosurg. 71: 105も参照)。さらに別の実施形態では、徐放系を肝臓などの治療標的領域の近くに置くことができ、従って全身用量の一部のみが必要である(Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 前掲, 第2巻, 115-138頁(1984)参照）。Langer, 1990, Science 249: 1527-1533による総説で論じられている他の徐放系を用いることもできる。
本組成物は、治療上有効量の本発明の化合物、所望により1を超える本発明の化合物を、好ましくは純粋な形で、患者に対して適切な投与を行う上での形態を提供するための好適な量の製薬上許容されるビヒクルとともに含有する。
具体的な実施形態では、「製薬上許容される」とは、動物、より詳細にはヒトでの使用に関して、連邦政府または州政府の規制当局によって認可されていること、あるいは米国薬局方その他の一般に認められている薬局方に挙げられていることを意味するものである。「ビヒクル」とは、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体をさす。そのような医薬ビヒクルとしては、水、ならびに石油、動物、植物もしくは合成起源のオイルであって、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などのオイルのような液体であり得る。医薬ビヒクルは、生理食塩水、アラビアアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、カオリン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を用いることができる。患者に投与する場合、本発明の化合物および組成物ならびに製薬上許容されるビヒクルは好ましくは無菌である。本発明の化合物を静脈投与する場合には、水が好ましいビヒクルである。生理食塩水ならびにブドウ糖およびグリセリン水溶液も、特に注射液の場合に液体ビヒクルとして用いることができる。好適な医薬ビヒクルとしては、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、ライス、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどの賦形剤が挙げられる。所望に応じて本組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
本組成物は、液剤、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、散剤、持続性製剤、坐剤、エマルション、エアロゾル、噴霧剤、懸濁液または他の使用に好適な剤型を取ることができる。一実施形態では、製薬上許容されるビヒクルはカプセルである(例えば、米国特許第5,698,155号参照）。好適な医薬ビヒクルの他の例は、E. W. MartinによるRemington′s Pharmaceutical Sciencesに記載されている。
好ましい 実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ヒトへの静脈投与に適した医薬組成物として、通常の手順に従って製剤される。典型的には、静脈投与用の本発明の化合物および組成物は、無菌等張水性バッファー中の液剤である。必要に応じてその組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈投与用の組成物には所望により、リグノカインなどの局所麻酔剤を含有させて、注射部位での痛みを緩和することができる。一般に、これらの成分は、別個に、あるいは例えば活性薬剤の量を示したアンプルまたは小袋などの密封容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単回投与剤形で混和して供給される。本発明の化合物を静脈注入によって投与する場合、それは例えば無菌の医薬用水または生理食塩水の入った注入瓶を用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射によって投与する場合、注射用無菌水または生理食塩水のアンプルを提供して、投与前に成分を混合できるようにすることが可能である。
経口投与用の本発明の化合物および組成物は、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁液、粒剤、散剤、エマルション、カプセル、シロップまたはエリキシル剤の形態であってもよい。経口投与用の本発明の化合物および組成物は、食品および食品混合物として製剤することもできる。経口投与される組成物は、1以上の任意の薬剤、例えば、果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油またはチェリーなどの香味剤；着色剤；ならびに保存剤を含有することで、医薬的に風味の良い製剤を提供することができる。さらに錠剤または丸薬の場合、前記の組成物をコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅延させることで、長時間にわたる持続作用を提供することができる。浸透圧的に活性な推進化合物周囲の選択的透過性膜も、経口投与される本発明の化合物および組成物に好適である。これらの遅延構造では、カプセル周囲の環境からの流体が推進化合物によって吸収されて、その化合物が膨張することで、開口部から薬剤または薬剤組成物を放出する。この投与構造は、即時放出製剤のピーク状のプロフィールとは対照的に、実質的にゼロレベルの投与プロフィールを与えることができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの遅延材料も用いることができる。経口組成物は、マニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なビヒクルを含むことができる。そのようなビヒクルは好ましくは医薬級のものである。
本明細書に記載の特定の障害または症状の治療または予防において有効である本発明の化合物の量は、その障害または症状の性質によって異なり、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、所望によりin vitroまたはin vivoアッセイを用いて、至適な用量範囲を確認する上で役立てることができる。前記組成物で用いられる正確な用量は、投与経路および疾患または障害の重篤度によっても異なり、担当医および各患者の周囲の判断によって決定されるべきものである。しかしながら、経口投与に好適な用量範囲は、本発明の化合物約0.001mg〜200mg/kg体重である。本発明の具体的な好ましい実施形態では、経口用量は0.01mg〜70mg/kg体重、より好ましくは0.1mg〜50mg/kg体重、より好ましくは0.5mg〜20mg/kg体重、さらに好ましくは1mg〜10mg/kg体重である。最も好ましい実施形態では、経口用量は、本発明の化合物5mg/kg体重である。本明細書に記載の用量は、投与される総量をさす。すなわち、1を超える本発明の化合物を投与する場合、好ましい用量は、投与される本発明の化合物の総量に相当する。経口組成物は好ましくは、10重量%〜95重量%の有効成分を含有する。
静脈(i.v.)投与に好適な用量範囲は、0.01mg〜100mg/kg体重、0.1mg〜35mg/kg体重、および1mg〜10mg/kg体重である。経鼻投与に好適な用量範囲は一般に約0.01pg/kg体重〜1mg/kg体重である。坐剤は通常は、本発明の化合物0.01mg〜50mg/kg体重を含み、0.5重量%〜10重量%の範囲で有効成分を含む。皮内投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、硬膜外投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与または吸入投与において推奨される用量は、0.001mg〜200mg/kg体重の範囲である。局所投与のための本発明の化合物の好適な用量は、0.001mg〜1mgの範囲であり、化合物を投与する領域によって決まる。有効用量は、in vitroまたは動物モデル試験系から誘導された用量応答曲線から外挿することができる。そのような動物モデルおよび系は当業界で公知である。
本発明はまた、1以上の本発明の化合物が充填された1以上の容器を含んでなる医薬パックまたはキットも提供する。そのような容器には所望により、医薬または生物製品の製造、使用または販売を規制する政府当局が規定した書式での注意書きを設けることができ、その注意書きはヒト投与に関する製造、使用または販売の当局による承認を反映したものである。ある種の実施形態では、そのキットは1を超える本発明の化合物を含む。別の実施形態では、そのキットは、本発明の化合物および別の脂質介在化合物（限定されるものではないが、スタチン、チアゾリジンジオンまたはフィブレートなど)を含んでなる。
本発明の化合物については好ましくは、ヒトでの使用に先だって、所望の治療活性または予防活性に関してin vitroおよびin vivoでのアッセイを行う。例えばin vitroアッセイを用いて、具体的な本発明の化合物または本発明の化合物の組み合わせの投与が脂肪酸合成を低下させる上で好ましいかどうかを確認することができる。本発明の化合物および組成物については、動物モデル系を用いて、有効性および安全性を示すこともできる。
他の方法は当業者には公知であり、本発明の範囲に含まれる。
5.11. 併用療法
本発明のある実施形態では、本発明の化合物および組成物は、少なくとも1種類の他の治療薬との併用療法で用いることができる。本発明の化合物および前記治療薬は、相加的またはより好ましくは相乗的に作用することができる。好ましい実施形態では、化合物または本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与され、その治療薬は本発明の化合物と同じ組成物の一部であっても、または異なる組成物の一部であってもよい。別の実施形態では、化合物または本発明の化合物を含む組成物は、別の治療薬の投与の前または後に投与する。本発明の化合物および組成物が治療において有用である障害の多くが慢性障害であることから、一実施形態における併用療法では、化合物または本発明の化合物を含む組成物と別の治療薬を含む組成物とを交互に投与して、例えば特定の薬剤に関連する毒性を低減するようにする。各薬剤または治療薬の投与期間は、例えば1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月または1年とすることができる。ある種の実施形態では、本発明の組成物を限定されるものではないが毒性をはじめとする有害な副作用を生じ得る別の治療薬と同時に投与する場合、その治療薬は有利には、その有害副作用が誘発される閾値以下となる用量で投与することができる。
本組成物は、スタチンとともに投与することができる。本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用されるスタチン類としては、限定されるものではないが、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチンおよびセリバスタチンが挙げられる。
本組成物はまた、PPARアゴニスト、例えばチアゾリジンジオンまたはフィブレートとともに投与することもできる。本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用されるチアゾリジンジオン類としては、限定されるものではないが、5-((4-(2-(メチル-2-ピリジニルアミノ)エトキシ)フェニル)メチル)-2,4-チアゾリジンジオン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、WAY-120,744、エングリタゾン、AD5075、ダルグリタゾンおよびロシグリタゾンが挙げられる。本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用されるフィブレート類としては、限定されるものではないが、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、クロフィブレートまたはシプロフィブレートが挙げられる。前述のように、治療上有効量のフィブレートまたはチアゾリジンジオンは多くの場合、有毒な副作用を有する。従って本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物をPPARアゴニストと組み合わせて投与する場合、PPARアゴニストの用量は有毒な副作用を伴う用量以下である。
本組成物は、胆汁酸結合樹脂とともに投与することもできる。本発明の化合物および組成物と組み合わせて使用される胆汁酸結合樹脂としては、限定されるものではないが、コレスチラミンおよびコレスチポール塩酸塩が挙げられる。本組成物はまた、ナイアシンまたはニコチン酸とともに投与することもできる。本組成物はまた、RXRアゴニストとともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるRXRアゴニストとしては、限定されるものではないが、LG100268、LGD1069、9-シスレチノイン酸、2-(1-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-シクロプロピル)-ピリジン-5-カルボン酸、または4-((3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)-2-カルボニル)-安息香酸が挙げられる。本組成物はまた、抗肥満薬とともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用される抗肥満薬としては、限定されるものではないが、β-アドレナリン受容体アゴニスト、好ましくはβ-3受容体アゴニスト、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、ブプロピオン、フルオキセチンおよびフェンテルミンが挙げられる。本組成物はまた、ホルモンとともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるホルモンとしては、限定されるものではないが、甲状腺ホルモン、エストロゲンおよびインスリンが挙げられる。好ましいインスリン類としては、限定されるものではないが、注射用インスリン、経皮インスリン、吸入インスリンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。インスリンに代わるものとして、インスリン誘導体、分泌促進剤、増感剤またはミメティックを用いることができる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるインスリン分泌促進剤としては、限定されるものではないが、フォルスコリン、ジブチルcAMPまたはイソブチルメチルキサンチン(IBMX)が挙げられる。
本組成物はまた、チルホスチンまたはその類似体とともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるチルホスチン類としては限定されるものではないが、チルホスチン51が挙げられる。
本組成物はまた、スルホニル尿素系薬剤とともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるスルホニル尿素系薬剤としては、限定されるものではないが、グリソキセピド、グリブリド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリボムリド、トルブタミド、トラザミド、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミドおよびトルシクラミドが挙げられる。本組成物はまた、ビグアニドとともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるビグアニド類としては、限定されるものではないが、メトホルミン、フェンホルミンおよびブホルミンが挙げられる。
本組成物はまた、α-グルコシダーゼ阻害剤とともに投与することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用されるα-グルコシダーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、アカルボースおよびミグリトールが挙げられる。
本組成物はまた、アポA-Iアゴニストとともに投与することもできる。一実施形態において、前記アポA-Iアゴニストは、ミラノ型のアポA-I(アポA-IM)である。その実施形態の好ましい様式では、本発明の化合物と組み合わせて投与されるアポA-IMは、Abrahamsenの米国特許第5,721,114号の方法によって製造される。別のより好ましい実施形態では、アポA-Iアゴニストはペプチドアゴニストである。その実施形態の好ましい様式では、本発明の化合物と組み合わせて投与されるアポA-Iペプチドアゴニストは、Dasseuxの米国特許第6,004,925号または同第6,037,323号のペプチドである。
本組成物はまた、アポリポタンパク質E(アポE)とともに投与することもできる。その実施形態の好ましい様式では、本発明の化合物と組み合わせて投与されるアポEは、Agelandの米国特許第5,834,596号の方法によって製造される。
さらに別の実施形態では、本組成物は、HDL上昇薬；HDL促進剤；またはアポリポタンパク質A-I、アポリポタンパク質A-IVおよび／またはアポリポタンパク質遺伝子の調節剤とともに投与することができる。
5.12. 心臓血管薬との併用療法
本組成物は、公知の心臓血管薬とともに投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用される、心血管系疾患を予防または治療する心臓血管薬としては、限定されるものではないが、末梢抗アドレナリン作働薬、中枢作用性抗高血圧薬(例えば、メチルドーパ、メチルドーパHCl)、抗高血圧指向性血管拡張剤(例えば、ジアゾキシド、ヒドララジンHCl)、レニン-アンギオテンシン系に影響する薬剤、末梢血管拡張剤、フェントラミン、抗狭心症薬、強心配糖体、イノジレータ類(例えば、アムリノン、ミルリノン、エノキシモン、フェノキシモン、イマゾダン、スルマゾール）、抗リズム障害薬、カルシウム進入遮断薬、ラニチン、ボセンタンおよびレズリンが挙げられる。
5.13. 癌治療との併用療法
本組成物は、放射線照射または1以上の化学療法剤による治療とともに投与することができる。放射線治療の場合、放射線はγ線またはＸ線である。放射線療法の概論については、Hellman, Chapter 12: Principles of Radiation Therapy Cancer, in: Principles and Practice of Oncology, DeVitaら編, 第2版, J. B. Lippencott Company, Philadelphia参照。有用な化学療法薬としては、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、デカルバジン、プロカルバジン、エトポシド類、カンパテンシン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセルおよびドセタキセルが挙げられる。具体的な実施形態では、本発明の組成物はさらに、1以上の化学療法薬を含み、かつ／または放射線療法と同時に投与される。別の具体的な実施形態では、化学療法または放射線療法を本組成物の投与の前または後に行い、好ましくは本発明の組成物投与後の少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週間、1ヶ月、より好ましくは数ヶ月(例えば、3ヶ月以内)で行う。
5.14. アシル補酵素Aリガーゼおよびアシル補酵素A代謝酵素の非基質性阻害剤の同定のためのドッキング手順
本発明は1つには、上記で開示された症状を予防および治療する上で有用な組成物の取得を対象とする。より詳しくは、本発明は、アシル補酵素Aリガーゼおよびアシル補酵素A代謝酵素の選択的非基質性阻害剤であるアシル補酵素Aミミックを取得することを対象とする。このような阻害剤の同定は、限定されるものではないが、ドッキング手順ならびにファルマコホアモデルの開発および使用をはじめとするコンピューター支援による方法を用いて行われる。
ある種の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質はアシル補酵素Aまたは脂肪酸リガーゼである。アシルCoAリガーゼの例としては、限定されるものではないが、酢酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.1)、酪酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.2)、長鎖脂肪酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.3)、コハク酸--coAリガーゼ(GDP形成)(EC 6.2.1.4)、コハク酸--coAリガーゼ(ADP形成)(EC 6.2.1.5)、グルタル酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.6)、コール酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.7)、シュウ酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.8)、マレイン酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.9)、酸--coAリガーゼ(GDP形成)(EC 6.2.1.10)、ビオチン--coAリガーゼ(EC 6.2.1.11)、4-クマリン酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.12)、酢酸-coAリガーゼ(ADP形成)(EC 6.2.1.13)、6-カルボキシヘキサン酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.14)、アラキドン酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.15)、アセト酢酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.16)、プロピオン酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.17)、クエン酸-coAリガーゼ(EC 6.2.1.18)、長鎖脂肪酸--ルシフェリン成分リガーゼ(EC 6.2.1.19)、長鎖脂肪酸--アシル担体タンパク質リガーゼ(EC 6.2.1.20)、[クエン酸(pro-3S)-リアーゼ]リガーゼ(EC 6.2.1.22)、ジカルボン酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.23)、フィチン酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.24)、安息香酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.25)、0-スクシニル安息香酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.26)、4-ヒドロキシ安息香酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.27)、3-α,7-α-ジヒドロキシ-5-β-コレスタネート--coAリガーゼ(EC 6.2.1.28)、3-α,7-α,12-α-トリヒドロキシ-5-β-コレスタネート--coAリガーゼ(EC 6.2.1.29)、フェニル酢酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.30)、2-フロ酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.31)、アントラニル酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.32)、4-クロロ安息香酸--coAリガーゼ(EC 6.2.1.33)、およびトランス-フェルロイル-coAシンターゼ(EC 6.2.1.34)が挙げられる。アシル補酵素Aリガーゼの単離および／またはそれへの結合の測定および／またはその活性の測定方法は、AasおよびBremer, 1968, Biochim Biophys Acta 164(2):157-66; Barthら, 1971, Biochim Biophys Acta 248(1):24-33; Groot, 1975, Biochim Biophys Acta 380(1):12-20; Scholteら, 1971, Biochim Biophys Acta 231(3):479-86; ScholteおよびGroot, 1975, Biochim Biophys Acta 409(3):283-96; ScaifeおよびTichivangana, 1980, Biochim Biophys Acta. 619(2):445-50; ManおよびBrosnan, 1984, Int J Biochem. 1984;16(12):1341-3; PatelおよびWalt, 1987, J Biol Chem. 262(15):7132-4; PhilippおよびParsons, 1979, J Biol Chem. 254(21):19785-90; Vanden Heuvelら, 1991, Biochem Pharmacol. 42(2):295-302;Youssefら, 1994, Toxicol Lett. 74(1):15-21;およびVesseyら, 1999, Biochim Biophys Acta 1428(2-3):455-62に記載されている。
他の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質は、アシル担体タンパク質(ACP)を用いる反応に関与する酵素またはタンパク質である。ACPの例としては、限定されるものではないが、[アシル担体タンパク質]アセチルトランスフェラーゼ(EC 2.3.1.38)、[アシル担体タンパク質]マロニルトランスフェラーゼ(EC 2.3.1.39)、[アシル担体タンパク質]ホスホジエステラーゼ(EC 3.1.4.14)、エノイル-[アシル担体タンパク質]レダクターゼ(NADPH)(EC 1.3.1.10)、ホロ-[アシル担体タンパク質]シンターゼ(EC 2.7.8.7)、3-オキソアシル-酵素[アシル担体タンパク質]、3-オキソアシル-[アシル担体タンパク質]レダクターゼ(EC 1.1.1.100)、または3-オキソアシル-[アシル担体タンパク質]シンターゼ(EC 2.3.1.41)が挙げられる。
さらにその他の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質は、補酵素Aを用いる反応に関与する酵素またはタンパク質である。補酵素Aを用いる反応に関与する酵素またはタンパク質の例としては、限定されるものではないが、酢酸-coAリガーゼ(EC 6.2.1.1)、アセトアセチル-coAヒドロラーゼ(EC 3.1.2.11)、アセトアセチル-coA:酢酸coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.8)、アセチル-coAアセチルトランスフェラーゼ[チオラーゼ](EC 2.3.1.9)、アセチル-coAアシルトランスフェラーゼ(EC 2.3.1.16)、アセチル-coAカルボキラーゼ(EC 6.4.1.2)、[アセチル-coAカルボキシラーゼ]ホスファターゼ(EC 3.1.3.4)、アセチル-coAリガーゼ(EC 6.2.1.1)、アシル-coAアシルトランスフェラーゼ(EC 2.3.1.16)、アシル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.3.99.3)、アシル-coAデヒドロゲナーゼ(NADP+)(EC 1.3.1.8)、ブチリル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.3.99.2)、コール酸-coAリガーゼ(EC 6.2.1.7)、デホスホ-coAキナーゼ(EC 2.7.1.24)、エノイル-coAヒドラターゼ(EC 4.2.1.17)、ホルミル-coAヒドロラーゼ(EC 3.1.2.10)、グルカン-1,4-a-グルコシダーゼ[グルコアミラーゼ](EC 3.2.1.3)、グルタリル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.3.99.7)、グルタリル-coAリガーゼ(EC 6.2.1.6)、3-ヒドロキシアシル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.1.1.35)、3-ヒドロキシブチリル-coAデヒドラターゼ(EC 4.2.1.55)、3-ヒドロキシブチリル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.1.1.157)、3-ヒドロキシイソブチリル-coAヒドロラーゼ(EC 3.1.2.4)、ヒドロキシメチルグルタリル-coAリアーゼ(EC 4.1.3.4)、ヒドロキシメチルグルタリル-coAレダクターゼ(EC 1.1.1.88)、ヒドロキシメチルグルタリル-coAレダクターゼ(NADPH)(EC 1.1.1.34)、[ヒドロキシメチルグルタリル-coAレダクターゼ(NADPH)]キナーゼ(EC 2.7.1.109)、[ヒドロキシメチルグルタリル-coAレダクターゼ(nadph)]ホスファターゼ(EC 3.1.3.47)、ヒドロキシメチルグルタリル-coAシンターゼ(EC 4.1.3.5)、ラクトイル-coAデヒドラターゼ(EC 4.2.1.54)、マロン酸-coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.3)、マロニル-coAデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.9)、メチルクロトニル-coAカルボキシラーゼ(EC 6.4.1.4)、メチルグルタコニル-coAヒドラターゼ(EC 4.2.1.18)、メチルマロニル-coAカルボキシトランスフェラーゼ(EC 2.1.3.1)、メチルマロニル-coAデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.41)、メチルマロニル-coAエピメラーゼ(EC 5.1.99.1)、メチルマロニル-coAムターゼ(EC 5.4.99.2)、シュウ酸-coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.2)、オキサリル-coAデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.8)、3-オキソ酸-coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.5)、3-オキソアジピン酸coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.6)、パルミトイル-coA-酵素パルミトイルトランスフェラーゼ、プロピオン酸-coAリガーゼ(EC 6.2.1.17)、プロピオニル-coAカルボキシラーゼ(EC 6.4.1.3)、コハク酸-coAリガーゼ(ADP形成)(EC 6.2.1.5)、コハク酸-coAリガーゼ(GDP形成)(EC 6.2.1.4)、またはコハク酸プロピオン酸coAトランスフェラーゼが挙げられる。
さらに他の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質は、coAの生合成または分解をもたらす反応に関与する酵素またはタンパク質である。coAの生合成または分解をもたらす反応に関与する酵素またはタンパク質の例としては、限定されるものではないが、パントテン酸キナーゼ(EC 2.7.1.33)、パントテン酸-B-アラニンリガーゼ(EC 6.3.2.1)、ホスホパントテン酸-システインリガーゼ(EC 6.3.2.5)、パンテテイン(pantetheine)キナーゼ(EC 2.7.1.34)、パンテテインリン酸アデニリルトランスフェラーゼ(EC 2.7.7.3)、2-デヒドロパント酸レダクターゼ(EC 1.1.1.169)、パントテナーゼ(EC 3.5.1.22)、パントテノイルシステインデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.30)、ホスホパントテン酸-システインリガーゼ(EC 6.3.2.5)、ホスホパントテノイルシステインデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.36)が挙げられる。
さらに他の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質は、EdmondおよびPopjak, 1974, J. Biol. Chem. 249:66-71に記載のような「メバロン酸シャント」に関与する酵素またはタンパク質である。
具体的な実施形態では、本発明は、短鎖アシル補酵素Aリガーゼおよび短鎖アシル補酵素A代謝酵素の選択的非基質性阻害剤であるアシル補酵素Aミミックの取得を対象とする。
ドッキング手順はとりわけ、コンピューター支援の、生体高分子とリガンドの間の相互作用の決定および評価を含む。ある種の実施形態では、生体高分子は酵素およびその酵素の基質または非基質性の阻害剤であり得るリガンドである。非基質性阻害剤としては、限定されるものではないが、その酵素の天然基質の全体または一部における構造類似体または分子ミミックであり得る。従って、ドッキング手順は本発明において、例えば短鎖アシル補酵素Aリガーゼおよび短鎖アシル補酵素A代謝酵素の推定阻害剤の同定のために定性的および定量的の双方で用いられる。このようなドッキング手順はまた、長鎖アシル補酵素Aリガーゼおよび長鎖アシル補酵素A代謝酵素の推定同定阻害剤の結合を評価するためにも用いられる。同定された推定阻害剤の相対的結合強度を各クラスのアシル補酵素A結合酵素と比較すると、その阻害剤の特異性および選択性が示される。
本発明のドッキング手順は、米国特許第5,866,343号、同第6,341,256B1号および同第6,365,626B1号(これらは各々参照によりその全開示内容を本明細書に組み入れる)に開示されているものなど、構造に基づく薬物デザインに有用であることが示されている、生体高分子とリガンドの間のエネルギー的に有利な結合相互作用の確認および評価のためのコンピューターツールを用いる。本発明の種々の態様に有用なこのドッキングアプローチは2つの主なカテゴリー、すなわち、定性法と定量法に分類される。定性法は基本的に形状、相補性に基づく計算に制限され、2つの形状の間の最適な適合を見つけ出すことからなり、これは、非限定的なアプローチにおいて、B. K. Shoichetら(Shichetら, Protein Engineering, 7:723-732, 1993、なお、参照によりその全開示内容を本明細書に組み入れる)が記載しているような「Dock」と呼ばれるコンピュータープログラムを用いて行うことができる。本発明のドッキング法に有用な定量方法は、基本的にタンパク質標的と相互作用とのリガンド結合相互作用の、全体として最小のエネルギーを決定するよう設計されたエネルギー計算法に基づくものである。本発明のこの態様において有用な方法の1つの非限定的な説明が、Kollman(Kollam, Chem. Rev.93:2395-2417,1993、その全開示内容が参照により本明細書の一部とされる)により示されている。さらに、本発明のドッキング法はさらに、標的タンパク質と推定リガンドの個々の断片との結合について相互作用エネルギーが計算されるハイブリッド法を含み、その結果得られたデータを次に形状、相補性基準に基づいて組み立て、新しいリガンド分子を形成する。本発明のこの態様は、1つの非限定的な実施例において、P. A. Goodford (Goodford, J. Med. Chem, 28:849-857,1985、その全開示内が参照により本明細書の一部とされる)が記載しているアプローチを用いる。
本発明のドッキング法を用いれば、生体高分子とリガンドの間の分子間の動きが、分子間力を見積もって分子間の好ましい「ドッキング」相互作用を評価することでシミュレートされる。これらの方法によれば、最も適正なまたは最小のポテンシャルエネルギーを有するものを最良の結合部位として決定するためにこの2つの分子間の相互作用のエネルギーが計算される。すなわち、生体高分子に対するそれらの相対的結合能に関して一連の推定リガンドをランク付けすることができる。従ってさらに、所定のリガンドと、2つの異なる生体高分子、例えば短鎖アシル補酵素Aリガーゼおよび長鎖アシル補酵素Aリガーゼとの相互作用の強度を比較することもできる。このような定量方法の推定精度はモデルの解像度または正確性によって制限されることに注意しなければならない。このような結合相互作用の計算ではほとんどの場合、分子構造がグリッド状にマッピングされる。このマッピングは、静電気的ポテンシャル表示の場合は、伝達関数、例えば1/r-関数を用いて、あるいは用いずに行う。2つの生体高分子とリガンドの間の相互作用の計算(2分子間のポテンシャルエネルギーの計算など)はその2分子の各相対的位置、すなわち、その2分子間の各相対的移動位置および各回転方向について行われる。
従って、ある好ましい実施形態では、本発明のドッキング法は、ある分子を表すポテンシャルグリッドと第2の分子を表す相互作用フィールドグリッドの間の相関を用い、その2分子間の選択された各相対的回転に関して、その2分子の間の空間における相対的移動位置に対する2分子の結合エネルギーを表すポテンシャルエネルギーを得る。従って、その2分子間の各相対的回転に関する単一の複合相関計算を用いれば、得られたグリッドをスキャンして、2分子間の最もエネルギー的に有利な結合相互作用を得ることができる。より具体的には、0.25Å〜0.45Åの範囲のグリッド解像度を用いれば、このアプローチから2分子間の空間におけるすべての相対的移動位置に関する分子結合エネルギーを求めるために許容度の高い定量結果が得られる。
従って、本発明はの一実施形態では、2分子、すなわち生体高分子とリガンドの間のエネルギー的に有利な結合相互作用に関する定量値が得られるドッキング法が用いられる。本発明の具体的な実施形態では、生体高分子はアシル補酵素Aの合成または代謝に関与するものであり、リガンドはこの酵素にその結合し、かつ／またはその酵素を阻害するアシル補酵素Aミミックである。このような方法の1つは、a) 分子内の各原子位置に関するポテンシャルエネルギー構造データを得る工程；b) 分子内の結合原子間の平均距離よりも実質的に小さいサンプリンググリッドサイズに相当するグリッド解像度を選択する工程；c) その2分子間の相対的回転の範囲を選択する工程；d) それらの分子の一方のものの複数のポテンシャルエネルギーフィールドコンポーネントを、1つの分子の解像を有する複数のエネルギーフィールドコンポーネントグリッドの対応するものの所定の回転および位置にマッピングする工程(このコンポーネントグリッドの各格子点はポテンシャルエネルギー構造データから外挿されたポテンシャルエネルギー値を有する)；e) それらの分子のもう一方のものの複数の相互作用フィールドコンポーネントを、他の分子の解像を有する複数の相互作用フィールドコンポーネントグリッドの対応するものの所定の回転および位置にマッピングする工程(この相互作用コンポーネントは分子間の力の場の係数に相当し、コンポーネントグリッドの各格子点はポテンシャルエネルギー構造データから外挿された相互作用値を有する)；f) 各ポテンシャルエネルギーフィールドコンポーネントグリッドと各相互作用フィールドコンポーネントグリッドの相関を計算し、これらの分子間の空間における相対的移動位置に関する相対的回転における2分子の結合エネルギーを表す分子結合エネルギー値のグリッドを得る工程；g) その結合エネルギー値の少なくとも1つの最大値を求め、その最大結合エネルギー値に対する相対的移動位置を記録すること；h) その範囲において各相対的回転に従って分子の少なくとも一方を回転させ、分子の少なくとも一方に関するマッピングを繰り返した後、各相対的回転に関して計算および決定を行う工程(f)および(g)を繰り返す工程；およびi) その範囲における相対的回転のうちエネルギー的に有利なものと最大結合エネルギー値に基づく相対的移動位置を選択して、その2分子間のエネルギー的に有利な結合位置の位置の値を作製する工程を含んでなる。
従って、この方法によれば、一方の分子(例えば生体高分子)だけを他方(例えば、その生体高分子の生化学活性の推定阻害剤であるリガンド)に対して回転させればよい。そのため、一方の分子のマップは繰り返し使うことができ、もう一方の分子のマップは新しい回転位置の各々について再計算すればよい。すなわち、標的高分子のマップは繰り返し使うことができ、各リガンド／推定阻害剤のマップを変更する。これらの相互作用フィールドコンポーネントはマッピングが容易であるので、相互作用コンポーネントグリッドだけを新しい回転の各々について再マッピングするのが好ましい。また好ましくは、この相関を行うために好ましい変換は離散フーリエ変換である。
好ましくは、ポテンシャルエネルギーフィールドコンポーネントはクーロンの法則に基づき、1/rの関数として変化するく静電気ポテンシャル、1/r12の関数として変化する第1のファンデルワールスA項の第2のコンポーネント、および1/r6の関数として変化する第2のファンデルワールB項の第3のコンポーネントからなる。各フィールドコンポーネントの相関の結果には、所定の相対的回転に関して、また、グリッド内に設けられた空間における相対的移動位置に関してその2分子の全結合エネルギーを得るために、他のコンポーネントの結果を合算しなければならない。
本発明のドッキング法はリガンド(非基質性阻害剤であってもよい)と生体高分子(タンパク質であり、より具体的には短鎖アシル補酵素Aリガーゼ、長鎖アシル補酵素Aリガーゼ、短鎖アシル補酵素A代謝酵素、および長鎖アシル補酵素A代謝酵素である)の間の相互作用を取得および評価することを対象とする。タンパク質およびリガンドからなる系のポテンシャルエネルギーは、そのタンパク質によって作り出されたポテンシャルエネルギーフィールドを決定した後、そのタンパク質のポテンシャルエネルギーフィールド内の空間における特定の位置に関するリガンドの各原子の分布から得られるポテンシャルエネルギーを計算することにより計算する。ポテンシャルエネルギーは3つの基本的な項を用いて計算する。第1項は静電気ポテンシャルである。これは、分子によって作り出された静電気フィールドポテンシャルと相互作用するリガンド内の特定の原子における静電気電荷から得られる。このようなポテンシャルは極性分子またはイオン分子では大きくなる。第2および第3のポテンシャルエネルギー項はファンデルワールスポテンシャルによるものであり、一般に6-12Lennard Jonesポテンシャルである。これら3つのポテンシャルエネルギー項の組み合わせを用いると、ポテンシャルエネルギーの最小値(最大結合エネルギー)が特定の半径の長さとして得られる。ポテンシャル項は、非限定的な例として、米国特許第5,642,292号および同第6,308,145B1号(各々その全開示内を参照により本明細書に組み入れる)に開示されている方法およびアプローチを用いて水素結合相互作用に関する明確な項により拡張することができる。
選択されたタンパク質および選択されたリガンド／推定阻害剤に関して、分子内の原子位置における静電気電荷ならびにファンデルワール力の係数は既存のデータベースから得られる。このようなポテンシャルエネルギー構造データはまず経験的に、および／または理論的モデルでの計算により決定する。次に、分子内の原子間の平均距離よりも実質的に小さいサンプリンググリッドサイズに相当するグリッド解像度を選択する。サンプルグリッドサイズが0.4Åならば、大抵の場合、タンパク質リガンド対に関して良好な結果を得るのに十分高い解像度が得られる。グリッド解像度が0.25Åであれば、コンピューター上より集約的となるとともに、実質的により正確な結果が得られる。
ひと度、グリッド解像度が選択されれば、分子の一方、好ましい実施形態ではタンパク質の各ポテンシャルエネルギーフィールドコンポーネントを対応するエネルギーフィールドコンポーネントグリッドにマッピングする。これは典型的には、各格子点に関して、そのタンパク質の各原子位置によって作り出されたポテンシャルエネルギーフィールドを計算し、すべてのポテンシャルを合算してフィールドポテンシャルを得ることを含む。マッピングのこの工程は各標的タンパク質に対して一度行うだけでよいので、タンパク質内のすべての原子位置の効果を考慮に入れることができ、必要な全コンピューター演算時間をかけてもよい。格子点に極めて近い原子については、コンピューターにおける数値表示の範囲外の選択からコンピューターエラーが生じる可能性があるので、ポテンシャルフィールドに対するそれらの関与に関しては任意の高い値がとられる。タンパク質およびリガンドに関する各原子部位の相対的空間座標は既存のデータベースから、あるいは推定される構造データから得られる構造データから既知である。
上記に示す酵素の非基質性阻害剤であり得るリガンドは一般にはるかに小さな分子であることから、グリッド上へのマッピングがより容易である。ポテンシャルエネルギーフィールドコンポーネントはグリッド上にはマッピングされず、むしろ相互作用フィールドコンポーネントがグリッド上にマッピングされる。相互作用フィールドコンポーネントは静電気ポテンシャルの場合には電荷量に関連し、ファンデルワールスポテンシャルの場合にはファンデルワールス係数に関連する。各原子部位については、それに伴う係数を、実際の空間の各原子部位の周囲の格子点にマッピングする。このようなマッピングに関する内挿法は三直線またはガウス分布であり得る。リガンドに関する相互作用フィールドグリッドの値の計算には、リガンドにおける各原子部位について一連の単純な計算を行うことを含む。相互作用コンポーネントグリッドは、リガンドのすべての原子部位に関する相互作用フィールドコンポーネントを計算することによりグリッド空間内のリガンドの特定の回転方向に対して構築される。
ポテンシャルエネルギーフィールドグリッドおよびそれに対応する相互作用フィールドコンポーネントグリッドは同じグリッド解像度およびグリッドサイズを有するので、この2つのグリッドの間の相関が計算できる。ある好ましい実施形態では、高速フーリエ変換法を用いた離散フーリエ変換を各グリッドに当てはめる。次に、この2つの変換グリッドを、要素を用い、要素の掛け算によって積を求めて中間産物グリッド得た後、この中間産物グリッドに対して逆高速フーリエ変換を行い、タンパク質とリガンドの間の空間における各移動位置に間する各コンポーネントに対する結合エネルギーをグリッドの各点に関して表したグリッドを得る。結合エネルギーに関して得られたコンポーネントグリッドを合算することにより、単一の全結合エネルギーグリッドが得られる。この全結合エネルギーグリッドをスキャンして、リガンドの特定の回転に関する最大結合エネルギー値を求める。また、当然分かるであろうが、実際の回転の結果として原子部位が偶然に直接格子点に来た場合には、コンピューター演算精度は妥当でなくなる。このため、相互作用フィールドコンポーネントを計算する分子を回転させ、ポテンシャルエネルギーフィールドコンポーネントをマッピングする分子を回転させるのではなくグリッドにマッピングするのがさらに好ましい。これまでに記載されている方法は、タンパク質とリガンドの間の考えられるすべての相対的回転を行う。多くの場合、本発明のリガンド／推定阻害剤は補酵素Aの全体または部分の構造類似体または分子ミミックであり、酵素と補酵素Aの間の相互作用はこれまでに同定されてるので、あり得る配向すべてを検討する必要はない。
一般に、タンパク質の小部分だけが新たなリガンドの異なるコンホメーションに対して調節されるので、ポテンシャルエネルギーコンポーネントは2つに分けてマッピングするのが好ましい。まず、ポテンシャルエネルギーフィールドグリッドを、コンホメーションに変化がないタンパク質のより大きな部分についてマッピングし、この第1のグリッドを保存し、毎回再利用する。タンパク質の各コンホメーションに関して全ポテンシャルエネルギーフィールドグリッドを計算するには、異なるコンホメーションを仮定したタンパク質の第2の部分に関するポテンシャルエネルギーグリッドを計算する。第1の部分のポテンシャルエネルギーフィールドグリッドを第2の部分のポテンシャルエネルギーグリッドに加算し、そのコンホメーション状態におけるタンパク質の全ポテンシャルエネルギーフィールドグリッドを得る。ポテンシャルエネルギーコンポーネントグリッドをマッピングするこの方法は、ポテンシャルエネルギーコンポーネントをコンポーネントグリッド上にマッピングするのに必要なコンピューター演算時間がより大きな分子に対して十分であるので好ましい。
一実施形態では、本発明のドッキング法は、相互作用の生体高分子成分として短鎖アシル補酵素Aリガーゼ(限定されるものではないが、短鎖アシル補酵素Aシンターゼまたは酪酸-CoAリガーゼなど)を用いて適用される。別の実施形態では、相互作用の生体高分子成分は、アセトアセチル-CoAチオラーゼ、HMG-CoAシンターゼ、およびHMG-CoAレダクターゼからなる群から選択される短鎖アシル補酵素A代謝酵素である。これらの実施形態の各々では、検討する生体高分子との相互作用の計算結合エネルギーにより同定されたリガンドである推定阻害剤を、同じ方法を用いて、1以上の長鎖アシル補酵素Aリガーゼおよび／または1以上の長鎖アシル補酵素A代謝酵素(限定されるものではないが、脂肪アシルCoAシンセターゼおよびパリミトイル(palymitoyl)CoAシンセターゼ長鎖アシル-CoAオキシダーゼ、長鎖エノイル-CoAヒドラターゼ、および長鎖ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼからなる群から選択されるものなど)とドッキングさせる。
上記で開示した症状の治療に有用な非基質性阻害剤を得るためのスクリーニング目的に特に有用な本発明の別の実施形態では、以下の酵素：(a) 短鎖アシル補酵素Aリガーゼ、(b) 短鎖アシル補酵素Aリガーゼ、(c) 長鎖アシル補酵素Aリガーゼ、および(d) 長鎖アシル補酵素A代謝酵素の各々に関して共通の三次元構造が構築される。このような共通構造の構築は代表的な酵素の公的に得られる結晶構造の存在により容易になる。また、これらの構造は酵素と基質の複合体を含むことから、当業者ならば、基質結合により生じるコンホメーション変更、ならびに基質結合部位の図形、およびその結合に関与し、かつ／またはその結合に重要なアミノ酸残基を推定し得る。例えば、Protein Data Bank (http://rutgers.rcsb.org/pdb)により示され、また、Bermanら(Bermanら 2000, Nucleic Acids Research 28(1):235-42)が記載している構造を参照。
例えば、このような共通構造は、インプットされた各アミノ酸配列がそれらの構造の重ね合わせに基づいてアラインされる、最良の全体構造比較を得るためのInsightIIコンピュータープログラム((1996), Molecular Simulations, Inc., San Diego, Calif.)を用いて公的に入手できる結晶構造の各々の座標を重ね合わせることにより構築することができる。このような配列アライメントは他のタンパク質配列とは異なるタンパク質におけるループのような特徴に適合する。構造の重ね合わせはInsightII ((1996), Molecular Simulations, Inc., San Diego, Calif.)プログラムのホモロジーモジュール、ある非限定的な実施例ではSilicon Graphics INDIG02コンピューター(Silicon Graphics Inc., Mountain View, Calif.)を用いて行われる。この配列アライメントは手動で調節することができ、配列バリエーションプロフィールはインプットされた各アミノ酸配列に関して示すことができる。次に、この配列バリエーションプロフィールを、このようにして決定された共通構造と検討する新しい各タンパク質とを比較するために使用することができる。この手順では、標的タンパク質の配列をプログラムに読み込み、これまでに記載されている配列バリエーションプロフィールに基づいて既知のタンパク質とともに手動でアラインする。次に、InsightIIプログラム((1996), Molecular Simulations, Inc., San Diego, Calif.)のホモロジーモジュールを用いて標的タンパク質に一組の三次元座標を割り付けることができる。得られた、例えばいくつかのアミノ酸挿入から得られた新たな標的タンパク質におけるループ領域の座標は、プログラムCHAIN (Sack, J. S. (1988) J. Mol. Graphics 6, 244-245)を用い、コンピュータープログラムにより自動的に生成し、また、手動で調節してより理想的な幾何形状とすることができる。最後に、新たな標的タンパク質のために導き出された分子モデルにX-plorプログラム(Brunger, A. T. (1992), New Haven, Ct.)を用いてエネルギー最小化処理を施し、モデル構築プロセス中に導入された立体的緊張が緩和されるようにする。次に、このようなモデルを望ましくない立体接触に関してスクリーニングすることができ、必要であれば、このような側鎖をロータマーライブラリーデータベースの使用によるか、あるいは個々の側鎖の手動回転によるかのいずれかで改造した。次に、このようにして構築された分子構造を上記のドッキング法で用いて所望の阻害剤を得ることができる。
リガンドの三次元構造が既知でなければ、限定されるものではないが、CATALYST (Molecular Simulations, Inc., San Diego, California)をはじめとする1以上のコンピュータープログラムを用いて化合物の三次元構造を推定することができる。三次元コンホーマーは、限定されるものではないが、BestまたはFast Conformational Analyses (Molecular Simulations, Inc., San Diego, California)などの当技術分野で公知のソフトウエアを用いて出発構造から作製される。さらに、リガンドまたは推定阻害剤は標的酵素の天然基質の全体または一部の構造類似体または分子ミミックである場合、その基質の三次元構造を用いて被験リガンドの三次元構造を推定することができる。これは特に、天然基質の三次元構造が酵素-基質複合体のX線結晶学によって確立されている場合に役立つ。
一実施形態では、このようなものの分析はプログラムINSIGHTII内のドッキングモジュールを用いて、また、リガンドを生体高分子、すなわち酵素に自動的にドッキングするためのプログラムのアフィニティースーツ(Affinity suite)を用いて行われる。上記に述べたように、リガンドおよび酵素上で水素原子が生成され、ドッキング手順の開始前に酵素およびリガンド双方へポテンシャルが割り付けられる。InsightIIプログラムにおけるドッキング方法はドッキング構造を検索および評価するためにCVFFフォースフィールドとモンテカルロ(Monte Carlo)検索法を用いる。受容体バルクの座標を固定したまま、基質結合部位の定義領域を緩めることにより、タンパク質を種々の阻害剤の結合に対して調節することができる。結合セットは阻害剤から5Åの距離内に規定され、これによりこの距離内の残部がエネルギー的に有利な位置へシフトおよび／または回転してリガンドを妥当なものとすることができる。受容体および阻害剤分子からなるアセンブリが定義され、ドッキングは固定ドッキングモードを用いて行われる。疎水性相互作用および親水性相互作用を概算する計算を用いて各リガンドの酵素の基質結合部位の10箇所の最良ドッキング位置を決定する。リガンドの種々のドッキング位置を、相対的結合能および検討標的酵素の推定阻害をランク付けするため各化合物の結合定数(Ki)を見積もるのに使用できるINSIGHTIIのLudi(Bohm, H. J.(1992) J. Comput. Aided Mol. Des. 6(6):593-606;およびBohm, H. J. (1994) J. Comput. Aided Mol. Des.8(3):243-56)を用いて定性的に評価する。試験リガンド／阻害剤の潜在能力を決定する構造-活性関係(SAR)を解明するため、リガンドのこのKi傾向を、実験的に決定されたリガンド／阻害剤の傾向と比較する。
本発明の別の態様では、標的酵素の三次元構造、より詳しくはその酵素の基質結合部位が、その標的タンパク質のアミノ酸配列を、結晶構造が決定されているホモログと比較することで推定される。本発明のなおさらなる態様では、標的酵素の三次元構造、より詳しくはその酵素の基質結合部位が、当技術分野で公知のX線結晶学、NMRまたはこのような方法の組み合わせを用いてその構造を決定することにより決定される。
5.15. 短鎖アシル補酵素Aリガーゼおよび短鎖アシル補酵素A代謝酵素の非基質性阻害剤の同定のためのファルマコホアモデルおよびその使用
本発明のさらに別の態様では、標的酵素の構造は事前に決定されていない。むしろ、短鎖アシル補酵素Aリガーゼおよび／または短鎖アシル補酵素A代謝酵素の非基質性阻害剤である(長鎖アシル補酵素Aリガーゼおよび／または長鎖アシル補酵素A代謝酵素ではない)所望の化合物は、1以上のファルマコホアモデルを構築した後、そのモデルを用いてファルマコホアに相当する化合物の三次元構造のデータベースを検索することにより同定される。次に、このようにして同定された化合物を上記のドッキング法で用いてもよいし、あるいは本明細書に記載のように動物モデル、組織抽出物、または精製酵素を用いたin vitroアッセイ系で試験し得る阻害剤のデザインおよび合成のためのリード化合物として用いてもよい。標的生体高分子と結合するリガンド／阻害剤の同定のためのファルマコホアモデルの構築および使用に有用な方法は米国特許第6,365, 626B1号(参照によりその全開示内容が本明細書に組み入れられる)に記載されている。
ファルマコホアモデルを用いて、リガンド／阻害剤とタンパク質の基質結合部位内の化学構造との間の結合相互作用に重要であると推定される、同定された阻害剤に共通の化学的特徴に基づいて化合物を表す(例えば、Tomiokaら, (1994) J. Comput. Aided. Mol. Des. 8(4):347-66; Greeneら (1994) J. Chem. Inf. Comput. Sci. 34:1297-1308)。 よって、本明細書に開示される症状の予防および治療のために本発明の方法で有用な化合物は、ある実施形態においては、短鎖アシルCoA化合物を形成および／または代謝する酵素の選択的阻害剤である、可能性のあるアシルCoAミミックを検出するコンピューター支援の方法を用いて同定される。このような方法は、データベースに化合物に関する構造情報を含んでなる化合物のデータベースにアクセスし、データベース中の化合物をファルマコホアと比較して、短鎖アシル補酵素A形成および／または代謝の選択的阻害剤である既知のアシル補酵素Aミミックのコレクションに共通の特徴を有する化合物を取得することを含み得る。
このような構造比較は一般に製造業者が提供しているデフォルトパラメータを用いて上記のソフトウエアを用いて行うことができる。しかし、このようなパラメータは所望により変更することができる。所定のデータベースで見出せるヒット数は用いるファルマコホアまたはクエリー構造の性質、用いるソフトウエアおよびそのソフトウエアにより実行される検索に当てはまる制限によって影響を受けることがある。
上記のファルマコホアと併用されるコンピューター支援の方法は当業者に、次に本明細書に開示されるアッセイ系を用いてin vivoまたはin vitroのいずれかで活性に関して評価することができる化合物を得る手段を提供する。例えば、当業者ならば、ファルマコホアをCATALYST (Molecular Simulations, Inc., San Diego, California)などのコンピュータープログラムとともに用いて、導き出されたファルマコホアに適合し、所望の阻害活性を有する化合物に関して、既存の化合物のデータベースを検索することができる。検討化合物構造のファルマコホアに対する適合の程度は、その化合物がファルマコホアの化学的特徴を有するかどうか、また、それらの特徴がモデルと適合するに必須の三次元構造をとることができるかどうかを決定するためのコンピューター支援の方法を用いて計算される。このコンピューター出力から、検討化合物が適合するファルマコホアの特徴に関する情報が得られる。ファルマコホアの特徴を有すれば、その化合物はファルマコホアに「適合」する。
本発明の方法に有用な化学化合物のデータベース検索に有用なコンピュータープログラムとしては、ISIS (MDL Information Systems, Inc., San Leandro, CA)、SYBYL (Tripos, Inc., St. Louis, MO)、INSIGHTII (Pharmacopeia, Inc., Princeton, NJ)、およびMOE (Chemical Computing Group, Inc., Montreal, Quebec, Canada)が挙げられる。このような構造認識ソフトウエアを用いて検索できる化学化合物のデータベースの例としては、限定されるものではないが、BioByte MasterFile (BioByte Corp., Claremont, CA)、NCI (Laboratory of Medicinal Chemistry, National Cancer Institute, NIH, Frederick, MD)、Derwent (Derwent Information, London, UK)およびMaybridge (Maybridge plc, Trevillett, Tintagel, Cornwall, UK)データベース(これらは、Pharmacopeia, Inc., Princeton, NJから入手できる)が挙げられる。本発明の化合物に関する化学データベースの、ソフトウエア支援の検索は多様なコンピューターワークステーションまたは汎用コンピューターシステムを用いて実行できる。
5.16. アシル補酵素Aミミックを同定する生物学的方法
本発明は本発明の症状を治療または予防するのに有用なアシル補酵素Aミミックを取得および同定するための生物学的アッセイを提供する。
Figure 2005522504
特定の理論に何らこだわるつもりはないが、本発明者らは、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質の活性を結合および／または阻害するリガーゼアシル補酵素Aミミックは本発明の疾患を治療または予防するのに有用であると考えている。本明細書において「アシル補酵素Aミミック」とはまた、補酵素Aのミミックおよび類似体、ならびに補酵素Aの一部(限定されるものではないが、補酵素Aのパントテン酸部分など)の類似体(限定されるものではないが、パントテン酸のリン酸化誘導体およびその類似体など)である化合物を含む。
アシル補酵素Aミミックによってアシル補酵素A代謝または結合タンパク質の結合または阻害を測定する方法は当技術分野で公知のものである。ある種の実施形態では、該結合または阻害は高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、質量分析により測定される。これらのアッセイは、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質を含む細胞抽出物で、あるいは、精製された、例えば組換え発現されたアシル補酵素A代謝または結合タンパク質に対して行うことができる。
ある好ましい実施形態では、アシル補酵素Aミミックはアシル補酵素Aの競合的阻害剤であり、最も好ましくはアセチル補酵素Aの競合的阻害剤である。補酵素Aミミックが補酵素Aの競合的阻害剤であるかどうかを調べるためには、そのミミックの脂肪酸リガーゼに対する結合を2種類の異なる濃度のアシル補酵素Aで判定する。そのリガーゼへの結合がより高い濃度のアシル補酵素Aで低下する化合物はアシル補酵素Aの競合的阻害剤である。他の実施形態では、アシル補酵素Aミミックはアシル補酵素A、好ましくはアセチル補酵素Aの非競合的阻害剤である。さらにその他の実施形態では、アシル補酵素Aミミックはアシル補酵素A、好ましくはアセチル補酵素Aのアロステリック阻害剤である。
本発明で使用できる試験化合物は、限定されるものではないが、化合物ライブラリーをはじめとするいずれの供給源からのいずれの化合物も含み得る。これらの化合物は単独形式のアッセイまたは多重形式のアッセイでアッセイすることができる。
ある種の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質はアシル補酵素Aまたは脂肪酸リガーゼである。アシルCoAリガーゼの例としては、限定されるものではないが、酢酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.1)、酪酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.2)、長鎖脂肪酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.3)、コハク酸--CoAリガーゼ(GDP形成)(EC 6.2.1.4)、コハク酸--CoAリガーゼ(ADP形成)(EC 6.2.1.5)、グルタル酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.6)、コール酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.7)、シュウ酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.8)、マレイン酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.9)、酸--CoAリガーゼ(GDP形成)(EC 6.2.1.10)、ビオチン--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.11)、4-クマリン酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.12)、酢酸-CoAリガーゼ(ADP形成)(EC 6.2.1.13)、6-カルボキシヘキサン酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.14)、アラキドン酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.15)、アセト酢酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.16)、プロピオン酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.17)、クエン酸-CoAリガーゼ(EC 6.2.1.18)、長鎖脂肪酸--ルシフェリン成分リガーゼ(EC 6.2.1.19)、長鎖脂肪酸--アシル担体タンパク質リガーゼ(EC 6.2.1.20)、[クエン酸(pro-3S)-リアーゼ]リガーゼ(EC 6.2.1.22)、ジカルボン酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.23)、フィチン酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.24)、安息香酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.25)、0-スクシニル安息香酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.26)、4-ヒドロキシ安息香酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.27)、3-α,7-α-ジヒドロキシ-5-β-コレスタネート--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.28)、3-α,7-α,12-α-トリヒドロキシ-5-β-コレスタネート--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.29)、フェニル酢酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.30)、2-フロ酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.31)、アントラニル酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.32)、4-クロロ安息香酸--CoAリガーゼ(EC 6.2.1.33)、およびトランス-フェルロイル-CoAシンターゼ(EC 6.2.1.34)が挙げられる。アシル補酵素Aリガーゼの単離および／またはそれへの結合の測定および／またはその活性の測定方法は、AasおよびBremer, 1968, Biochim Biophys Acta 164(2):157-66; Barthら, 1971, Biochim Biophys Acta 248(1):24-33; Groot, 1975, Biochim Biophys Acta 380(1):12-20; Scholteら, 1971, Biochim Biophys Acta 231(3):479-86; ScholteおよびGroot, 1975, Biochim Biophys Acta 409(3):283-96; ScaifeおよびTichivangana, 1980, Biochim Biophys Acta. 619(2):445-50; ManおよびBrosnan, 1984, Int J Biochem. 1984;16(12):1341-3; PatelおよびWalt, 1987, J Biol Chem. 262(15):7132-4; PhilippおよびParsons, 1979, J Biol Chem. 254(21):19785-90; Vanden Heuvelら, 1991, Biochem Pharmacol. 42(2):295-302;Youssefら, 1994, Toxicol Lett. 74(1):15-21;およびVesseyら, 1999, Biochim Biophys Acta 1428(2-3):455-62に記載されている。ある具体的な実施形態では、脂肪酸リガーゼは短鎖脂肪酸リガーゼである。このような実施形態では、好ましいアシル補酵素Aミミックは、長鎖脂肪酸リガーゼよりも短鎖脂肪酸リガーゼと優先的に結合するか、またはその活性を阻害する。
アシル補酵素Aミミックが長鎖脂肪酸リガーゼよりも短鎖脂肪酸リガーゼに優先的に結合するということは、アシル補酵素Aミミックが長鎖脂肪酸リガーゼよりも短鎖脂肪酸リガーゼに、少なくとも3倍高い親和性で、より好ましくは少なくとも5倍高い親和性で、最も好ましくは少なくとも10倍高い親和性で結合することを意味する。アシル補酵素Aミミックが長鎖脂肪酸リガーゼよりも短鎖脂肪酸リガーゼを優先的に阻害するということは、特定の量または濃度のアシル補酵素Aミミックが、それが長鎖脂肪酸リガーゼの活性を阻害するよりも少なくとも50%を超える、より好ましくは少なくとも70%を超える、なおさらに好ましくは少なくとも90%を超える程度で短鎖脂肪酸リガーゼの活性を阻害することを意味する。よって、アシル補酵素Aミミックが所定の濃度で長鎖脂肪酸リガーゼの活性を40%阻害するならば、そのアシル補酵素Aミミックは短鎖脂肪酸リガーゼの活性を、長鎖脂肪酸リガーゼの活性を阻害するよりも少なくとも50%高い程度(この場合、60%(40%+(50%x40%))で阻害するとされる。
本明細書において、短鎖脂肪酸リガーゼは、アシル基が8〜10未満の炭素原子を含む場合において、アシル補酵素A分子に対する補酵素Aの付加を触媒する酵素である。さらに本明細書において、長鎖脂肪酸リガーゼは、アシル基が12〜16個の炭素原子を含む場合において、アシル補酵素A分子に対する補酵素Aの付加を触媒する酵素である。
一実施形態では、脂肪酸リガーゼ活性、最も好ましくは短鎖および長鎖脂肪酸リガーゼ活性を有することが分かっているか、またはそう思われる生体サンプルを試験化合物と接触させ、リガーゼ活性の出力(すなわち、アシル補酵素A合成の測定値)または試験化合物のリガーゼとの結合を測定する。一実施形態では、生体サンプルは肝臓抽出液、例えば、牛肉肝臓抽出液(Mahlerら, 1953, J. Biol. Chem. 204:453-468参照)、または脂肪組織抽出物である。別の実施形態では、生体サンプルはミトコンドリア抽出物、サイトソル抽出物、滑面小胞体抽出物、ミクロソーム抽出物、またはペルオキシソーム抽出物である。
他の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質はアシル担体タンパク質(ACP)を用いる反応に関与する酵素またはタンパク質である。ACPの例としては、限定されるものではないが、[アシル担体タンパク質]アセチルトランスフェラーゼ(EC 2.3.1.38)、[アシル担体タンパク質]マロニルトランスフェラーゼ(EC 2.3.1.39)、[アシル担体タンパク質]ホスホジエステラーゼ(EC 3.1.4.14)、エノイル-[アシル担体タンパク質]レダクターゼ(NADPH)(EC 1.3.1.10)、ホロ-[アシル担体タンパク質]シンターゼ(EC 2.7.8.7)、3-オキソアシル-酵素[アシル担体タンパク質]、3-オキソアシル-[アシル担体タンパク質]レダクターゼ(EC 1.1.1.100)、または3-オキソアシル-[アシル担体タンパク質]シンターゼ(EC 2.3.1.41)が挙げられる。
さらにその他の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質は、補酵素Aを用いる反応に関与する酵素またはタンパク質である。補酵素Aを用いる反応に関与する酵素またはタンパク質の例としては、限定されるものではないが、酢酸-coAリガーゼ(EC 6.2.1.1)、アセトアセチル-coAヒドロラーゼ(EC 3.1.2.11)、アセトアセチル-coA:酢酸coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.8)、アセチル-coAアセチルトランスフェラーゼ[チオラーゼ](EC 2.3.1.9)、アセチル-coAアシルトランスフェラーゼ(EC 2.3.1.16)、アセチル-coAカルボキラーゼ(EC 6.4.1.2)、[アセチル-coAカルボキシラーゼ]ホスファターゼ(EC 3.1.3.4)、アセチル-coAリガーゼ(EC 6.2.1.1)、アシル-coAアシルトランスフェラーゼ(EC 2.3.1.16)、アシル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.3.99.3)、アシル-coAデヒドロゲナーゼ(NADP+)(EC 1.3.1.8)、ブチリル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.3.99.2)、コール酸-coAリガーゼ(EC 6.2.1.7)、デホスホ-coAキナーゼ(EC 2.7.1.24)、エノイル-coAヒドラターゼ(EC 4.2.1.17)、ホルミル-coAヒドロラーゼ(EC 3.1.2.10)、グルカン-1,4-a-グルコシダーゼ[グルコアミラーゼ](EC 3.2.1.3)、グルタリル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.3.99.7)、グルタリル-coAリガーゼ(EC 6.2.1.6)、3-ヒドロキシアシル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.1.1.35)、3-ヒドロキシブチリル-coAデヒドラターゼ(EC 4.2.1.55)、3-ヒドロキシブチリル-coAデヒドロゲナーゼ(EC 1.1.1.157)、3-ヒドロキシイソブチリル-coAヒドロラーゼ(EC 3.1.2.4)、ヒドロキシメチルグルタリル-coAリアーゼ(EC 4.1.3.4)、ヒドロキシメチルグルタリル-coAレダクターゼ(EC 1.1.1.88)、ヒドロキシメチルグルタリル-coAレダクターゼ(NADPH)(EC 1.1.1.34)、[ヒドロキシメチルグルタリル-coAレダクターゼ(NADPH)]キナーゼ(EC 2.7.1.109)、[ヒドロキシメチルグルタリル-coAレダクターゼ(nadph)]ホスファターゼ(EC 3.1.3.47)、ヒドロキシメチルグルタリル-coAシンターゼ(EC 4.1.3.5)、ラクトイル-coAデヒドラターゼ(EC 4.2.1.54)、マロン酸-coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.3)、マロニル-coAデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.9)、メチルクロトニル-coAカルボキシラーゼ(EC 6.4.1.4)、メチルグルタコニル-coAヒドラターゼ(EC 4.2.1.18)、メチルマロニル-coAカルボキシトランスフェラーゼ(EC 2.1.3.1)、メチルマロニル-coAデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.41)、メチルマロニル-coAエピメラーゼ(EC 5.1.99.1)、メチルマロニル-coAムターゼ(EC 5.4.99.2)、シュウ酸-coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.2)、オキサリル-coAデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.8)、3-オキソ酸-coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.5)、3-オキソアジピン酸coAトランスフェラーゼ(EC 2.8.3.6)、パルミトイル-coA-酵素パルミトイルトランスフェラーゼ、プロピオン酸-coAリガーゼ(EC 6.2.1.17)、プロピオニル-coAカルボキシラーゼ(EC 6.4.1.3)、コハク酸-coAリガーゼ(ADP形成)(EC 6.2.1.5)、コハク酸-coAリガーゼ(GDP形成)(EC 6.2.1.4)、またはコハク酸プロピオン酸coAトランスフェラーゼが挙げられる。
さらに他の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質は、coAの生合成または分解をもたらす反応に関与する酵素またはタンパク質である。coAの生合成または分解をもたらす反応に関与する酵素またはタンパク質の例としては、限定されるものではないが、パントテン酸キナーゼ(EC 2.7.1.33)、パントテン酸-B-アラニンリガーゼ(EC 6.3.2.1)、ホスホパントテン酸-システインリガーゼ(EC 6.3.2.5)、パンテテイン(pantetheine)キナーゼ(EC 2.7.1.34)、パンテテインリン酸アデニリルトランスフェラーゼ(EC 2.7.7.3)、2-デヒドロパント酸レダクターゼ(EC 1.1.1.169)、パントテナーゼ(EC 3.5.1.22)、パントテノイルシステインデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.30)、ホスホパントテン酸-システインリガーゼ(EC 6.3.2.5)、ホスホパントテノイルシステインデカルボキシラーゼ(EC 4.1.1.36)が挙げられる。
さらに他の実施形態では、アシル補酵素A代謝または結合タンパク質は、EdmondおよびPopjak, 1974, J. Biol. Chem. 249:66-71に記載のような「メバロン酸シャント」に関与する酵素またはタンパク質である。
本発明は以下の非限定的な実施例によりさらに理解されよう。以下の実施例は単に例として示すものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
6. 実験
6.1. 実施例
実施例１：2,4-ジヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルカルバモイル)-エチル]-3,3-ジメチルブチルアミド(S)の合成
Figure 2005522504
4-クロロ-2,2-ジメチル酪酸エチル Ar雰囲気下、無水THF(300mL)中、イソ酪酸エチル(50.0g, 0.43mol)の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M, 237mL, 0.47mmol)を-78℃で50分かけて滴下した。室温で1.5時間攪拌した後、1-ブロモ-2-クロロエタン(61.7g, 0.43mmol, 35.6mL)を30分かけて滴下し、混合物を1時間かけて室温まで温めた。室温で1時間後、この溶液を飽和NH4Cl溶液(1L)へ注ぎ、酢酸エチル(3 x 200mL)で抽出した。合した有機層を飽和NH4Cl溶液(200mL)および飽和NaCl溶液(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣(79.0g)をKugelrohr蒸留(2mmHgで空気浴温度85〜90℃)により精製し、4-クロロ-2,2-ジメチル酪酸エチル(55.20g, 72%)を無色透明なオイルとして得た。沸点85〜90℃/2mmHg(Kugelrohr)(文献Kuwahara, M.; Kawano, Y.; Kajino, M.; Ashida, Y.; Miyake, A. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(9), 1447-1457)によれば沸点54〜56℃/0.25mmHg。1H NMR (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 4.14 (q, 2 H, J= 7.1 Hz), 3.50 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 1.26 (t, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.22 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 176.87, 60.76, 43.25, 41.78, 40.85, 25.28, 14.25。
Figure 2005522504
4-クロロ-2,2-ジメチルブタン-1-オール Ar雰囲気下、ジクロロメタン(150mL)を水素化ホウ素リチウム(9.2g, 0.42mmol)に加えた後、室温で1時間かけて無水メタノール(13.6g, 17.2mL, 0.42mmol)を滴下した。H2の気沸が止まったところで、4-クロロ-2,2-ジメチル酪酸エチル(50.5g, 0.28mmol)を1時間かけて滴下した。反応混合物 を16時間、加熱還流し、室温まで冷却し、飽和NH4Cl溶液(250mL)で注意深く加水分解した。生じた懸濁液をジクロロメタン(3 x 100mL)で抽出した。合した有機層を1N HCl(200mL)で洗浄し、飽和NaCl溶液(100mL)、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し、高真空下で乾燥させ、4-クロロ-2,2-ジメチルブタン-1-オール(36.6g, 96%)を無色透明のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3/TMS) :δ (ppm): 3.57 (m, 2 H), 3.54-3.38 (m br., 1 H), 3.34 (s, 2 H), 1.80 (m, 2H), 0.92 (s, 6 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 71.43, 41.98, 41.78, 35.66, 24.00。
2-(4-クロロ-2,2-ジメチルブチルオキシ)-テトラヒドロピラン Ar雰囲気下、ジクロロメタン(200mL)中、4-クロロ-2,2-ジメチルブタン-1-オール(35.3g, 0.26mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(260mg, 1.4mmol)の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(27.2g, 29.5mL, 0.32mmol)を0℃にて15分かけて滴下した。添加後、反応混合物を室温で1時間攪拌した後、酸化アルミニウムベッド(活性化、塩基性)で濾過し、真空濃縮し、高真空下で乾燥させ、2-(4-クロロ-2,2-ジメチルブチルオキシ)-テトラヒドロピラン(56.3g, 98%)を無色透明のオイルとして得た。16.5gのサンプルを高真空下で蒸留し、生成物(13.6g)を無色透明のオイルとして得た。沸点75〜84℃/0.5mmHg。1H NMR (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 4.55 (t, 1 H, J= 2.9 Hz), 3.81 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.48 (d, 1 H, J= 9.3 Hz), 3.00 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 1.84 (m, 2 H), 1.80-1.46 (m, 6 H), 0.95 (s, 3 H), 0.94 (s, 3 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 98.08, 76.30, 62.02, 43.01, 41.59, 34.84, 30.67, 25.62, 24.72, 19.45. HRMS (LSIMS, nba): C11H32ClO2 (MH+)についての計算値: 221.1308, 実測値: 221.1346。
Figure 2005522504
2-[3,3-ジメチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオン 無水DMF(10mL)中、2-(4-クロロ-2,2-ジメチルブチルオキシ)-テトラヒドロピラン(1.10g, 5mmol)の溶液に、室温でカリウムフタルイミド(0.93g, 5mmol)を加えた。反応混合物を90℃まで6時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水(100mL)に注いだ。生成物を酢酸エチル(3 x 30mL)で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して粗生成物(1.36g)を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、所望の生成物(0.92g, 55.8%)を無色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 7.90-7.80 (m, 2 H), 7.80-7.60 (m, 2 H), 4.59 (t, J= 3.2 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.75 (t, J= 8.3 Hz, 2 H), 3.53 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.07 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 1.90-1.40 (m, 8H), 1.03 (s, 3 H), 1.01 (s, 3 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3/TMS) :δ (ppm): 168.2, 133.7, 132.2, 123.0, 99.0, 76.3, 61.8, 37.6, 34.4, 33.8, 30.5, 25.5, 24.6, 24.4, 19.3. HRMS (LSIMS, nba): C19H26NO4 (MH+) についての計算値: 332.1861; 実測値: 332.1860。
Figure 2005522504
3,3-ジメチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ブチルアミン 無水エタノール(4mL)中、2-[3,3-ジメチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ブチル]-イソインドール-1,3-ジオン(0.662g, 2mmol)の溶液を70℃で10分間、出発材料が完全に溶解するまで加熱した。ヒドラジン一水和物(85%, 0.2g, 3.4mmol)を添加し、反応混合物を1時間加熱還流した。生じた固体を濾去した。濾液を真空濃縮した。粗生成物をクロロホルム(60mL)に溶解し、10%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、その水溶液をクロロホルム(2 x 30mL)で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して純粋な生成物(0.32g, 80%)を淡黄色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 4.55 (t, J= 3.0 Hz, 1 H), 3.90-3.70 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.47 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 2.98 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 2.72 (pseudo-t, 2 H), 1.95-1.35 (m, 8 H), 1.23 (br. , 2 H), 0.92 (s, 3 H), 0.91 (s, 3 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 99.0, 76.6, 61.9, 43.7, 37.8, 33.8, 30.6, 25.5, 24.7, 19.4. HRMS (LSIMS, nba): C11H24NO2 (MH+) についての計算値: 202.1807; 実測値: 202.1806。
Figure 2005522504
N-{2-[3,3-ジメチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ブチルカルバモイル-エチル)-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミド D-パントテン酸、ナトリウム塩(1.8g, 7.5mmol)をDMF/ジクロロメタン混合物(40mL/26mL)に溶解した。上記溶液にN-ヒドロキシスクシンイミド(0.87g, 7.5mmol)を加えた後、N,N'-ジシクロヘキシル-カルボジイミド(DCC)(1.67g, 8.1mmol)を加えた。この反応を室温で3時間維持した。DMF/ジクロロメタン混合物(3mL x 2mL)中の3,3-ジメチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ブチルアミン(1.33g, 6.62mmol)を加え、13時間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液を高真空下で濃縮し、粗生成物を得た(3.6g)。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(まず、酢酸エチル；次に、酢酸エチル：ヘキサン=4:1)により精製し、所望の化合物を無色のオイルとして得た(1.43g, 53.8%)。1H NMR (300 MHz, CD3CN/TMS): δ (ppm): 7.65 (br. , 1 H), 7.28 (br. , 1 H), 4.98 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 4.53 (s, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.92 (d, J= 4.9 Hz, 1 H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.50-3.28 (m, 6H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.99 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 2.38 (d, J= 6.3 Hz, 2 H), 1.86-1.70 (m 1H), 1.70-1.36 (m, 7H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 6H), 0.86 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CD3CN/TMS): δ (ppm): 174.6, 171.9, 100.0, 77.8, 77, 1, 71.1, 62.6, 40.5, 39.9, 36.7, 36.4, 34.7, 31.8, 26.7, 25.4, 22.3, 22.1, 20.6, HRMS (ESI): C20H38N2O6Na (MNa+) についての計算値: 425.2622; 実測値: 425.2652。
Figure 2005522504
2,4-ジヒドロキシ-N-[2-(4-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルカルバモイル)-エチル]-3,3-ジメチルブチルアミド N-{2-[3,3-ジメチル-4-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-ブチルカルバモイル]-エチル}-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミド(1.44g, 3.58mmol)および無水エタノール(32mL)中p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.18g, 0.72mmol)を55℃で6時間攪拌した。この反応混合物を蒸発乾固させた。残渣(1.2g)をメタノール(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム溶液(水10mL中、0.5g)を加えた。この溶液を蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム：エタノール=4:1, Rf=0.4)により精製し、生成物を泡沫として得た(0.8g, 63.5%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD/TMS) :δ (ppm): 4.11 (s, 1 H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.45 (s, 2 H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2 H), 1.65 (t, J= 8.5 Hz, 2 H), 1.12 (s, 6 H), 1.09 (s, 6 H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 175.9, 173.3, 77.2, 71.7, 70.3, 40.4, 38.8, 36.6, 35.5, 24.6, 21.4, 21.2.HRMS (LSIMS, gly): C15H31N2O5 (MH+) についての計算値: 319.2232, 実測値: 319.2217。
実施例2：N-[3-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミノ)-2-ヒドロキシプロピル]-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド(W)
Figure 2005522504
無水エタノール(50mL)中、パントラクトン(5.2g, 40mmol)の溶液に1,3-ジアミノ-イソプロパノール(1.8g, 20mmol)を加えた。反応混合物を72時間加熱還流し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル、Rf=0.5)により精製し、発泡固体を得た(6g)。メタノールから再結晶化し、白色固体を得た(1.6g, mp 169〜171℃)。母液をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)により精製し、さらなる生成物画分を得(2.6g)、合わせた収率は60%となった。融点169〜171℃(メタノール)。1H NMR (300 MHz, CD3OD/TMS) :δ (ppm): 4.90 (br., 7 H), 3.92 (s, 2 H), 3.80-3.65 (m, 1 H), 3.46 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 3.40 (d, J= 11.0 Hz, 2 H), 3.30-3.18 (m, 4 H), 0.94 (s, 12H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm):176.7, 77.5, 70.4, 43.3, 40.6, 21.6, 21.1. HRMS (LSIMS, gly): C15H31N2O7 (MH+) についての計算値: 351.2131, 実測値: 351.2136. HPLC(Alltima C8, 5μ, 4.6mm x 250mm, アセトニトリル/0.05M KH2PO4水溶液=70/30, 流速1mL/分, RI検出, 保持時間2.55分):98.9%。
実施例3：N-[2-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチリルアミノエチル]-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミド(ラセミ)(V2)
Figure 2005522504
アルゴン雰囲気下、エタノール(50mL)中、パントラクトン(5.0g, 38mmol)およびエチレンジアミン(1.2g, 19mmol)の溶液を2日間加熱還流した。この反応混合物を蒸発乾固させ、エタノール(100mL)に溶解した。この溶液をさらなるエタノールで溶出するAmberlyst-15イオン交換カラム(強酸性、予めHCl、脱イオン水およびエタノールで洗浄)で濾過した。濃縮し、真空乾燥し、粗生成物(5.24g, 収率86%)を無色透明のガラスとして得た。ヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し、生成物を蝋物質として得た(1.18g, 回収率25%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 3.90 (s, 2 H), 3.50-3.37 (m, 4 H), 3.35 (s, 4 H), 0.93 (s, 12 H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 176.6, 77.5, 70.4, 40.5, 39.8, 21.5, 21.1. 元素分析； C14H28N2O6についての計算値: C, 52.48; H, 8.81; N, 8.74. 実測値: C, 52.35; H, 8.81; N, 8.54。
実施例4：(R,S)-N-[2-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチリルアミノ)-エチル]-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド(メソ化合物)(V1)
Figure 2005522504
(R)-N-(2-アミノエチル)-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミド エタノール(100mL)中、(R)-(-)-パントラクトン(22.4g, 172mmol)およびエチレンジアミン(21.5g, 358mmol)の溶液を3日間加熱還流した。この溶液を真空濃縮し、残渣(42.28g)をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ショートシリカカラム、20%エタノール/ジクロロメタン)により精製した。この精製材料(36.32g)をメチルtert-ブチルエーテル/エタノールから2回再結晶化し、化合物を白色プレートとして得た(21.26g, 収率62%)。[α]D=+67.6(c=1.06, 25℃,メタノール)。1H NMR (300 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 3.90 (s, 1 H), 3.47 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 3.39 (d, 1 H, J = 11.0 Hz), 3.29 (t, 2 H, J= 6.0 Hz), 2.74 (t, 2 H, J= 6.0 Hz), 0.93 (s, 6 H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3/TMS): δ (ppm): 176.6, 77.6, 70.4, 42.5, 42.1, 40.4, 21.6, 21.1。
Figure 2005522504
(R,S)-N-[2-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミノ)-エチル]-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド(メソ化合物) エタノール(120mL)中、(2R)-N-(2-アミノエチル)-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミド(15.4g, 76.9mmol)および(S)-(+)-パントラクトン(10.0g, 76.1mmol)の溶液を3日間加熱還流した。この溶媒を減圧下で除去した。残渣をメチルtert-ブチルエーテル(550mL)およびエタノール(50mL)に溶解し、一晩-5℃で維持した。粘稠なオイルまたはワックスを分離し、上清をデカントした。残渣を乾燥させ、酢酸エチル(100mL)およびエタノール(5mL)に溶解し、-5℃で3日間保存し、再び上清をデカントした。残渣を高真空下で乾燥させ、生成物を粘稠なオイルとして得た(8.40g, 収率33%)。[α]D=-0.76(c=1.19, 24℃,メタノール)。1H NMR (300 MHz, CDCl3/TMS) :δ (ppm): 3.82 (s, 1 H), 3.38 (d, 1 H, J= 5.5 Hz), 3.30 (d, 1 H, J=5.5 Hz), 3.27 (s, 2 H), 0.83 (s, 6H).'C NMR (75 MHz, CDCl3/TMS) :δ (ppm): 176.5, 77.3, 70.4, 40.4, 39.7, 21.5, 21.1。
実施例5：(R,R)-N-[2-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチリルアミノ)-エチル]-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミド(V3)
Figure 2005522504
(R)-パントラクトン(5.0g, 38mmol)およびエチレンジアミン(1.1g, 18mmol)の溶液をエタノール(25mL)中で3日間加熱還流した。溶媒を蒸発させて粗物質(5.87g)を得、これを、生成物が完全に溶解するに丁度十分なエタノールを含有する温酢酸エチル(100mL)から再結晶化させた。冷却すると、鋭利な岩塩状の結晶が現れ、これを濾過し、乾燥させ、(R,R)生成物(3.39g, 収率56%)を得た。融点：124.8〜124.9℃。[α]D=+67.6(c=1.06, 25℃,メタノール)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TMS): δ (ppm): 7.84 (s, 2 H), 5.35 (d, 2 H, J=5.0Hz), 4.49 (m, 2 H), 3.71 (d, 2 H, J= 5.0 Hz), 3.50-3.14 (m, 8 H), 0.81 (s, 6 H), 0.79 (s, 6 H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/TMS): δ (ppm): 173.3, 75.1, 68.0, 39.0, 38.3, 21.1, 20.4. HRMS (LSIMS, gly): C14H29N2O6 (MH+) についての計算値: 321.2026, 実測値: 321.2034. HPLC: 97.5%純度. 元素分析； C14H28N2O6についての計算値: C, 52.48; H, 8.81; N, 8.74. 実測値: C, 52.05; H, 8.82; N, 8.79。
実施例6：(S,S)-N-[2-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチリルアミノ)-エチル]-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミド(V4)
Figure 2005522504
(S)-パントラクトン(5.0g, 38mmol)およびエチレンジアミン(1.1g, 18mmol)の溶液をエタノール(25mL)中で3日間加熱還流した。この溶液を真空濃縮して粗物質(6.18g)を得、これを、生成物が完全に溶解するに丁度十分なエタノールを含有する温酢酸エチル(100mL)から再結晶化させた。鋭利な岩塩状の結晶が得られ、これを濾過し、乾燥させ、(S,S)生成物(4.25g, 収率70%)を得た。融点：124.8〜124.℃。[α]D=-69.2(c=1.09, 25℃,メタノール)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6/TMS) :δ (ppm): 7.84 (s, 2 H), 5.35 (d, 2 H, J= 5.0 Hz), 4.49 (m, 2 H), 3.71 (d, 2 H, J= 5.0 Hz), 3.50-3.14 (m, 8 H), 0.81 (s, 6 H), 0.79 (s, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6/TMS) :δ (ppm): 173.3, 75.1, 68.0, 39.0, 38.3, 21.1, 20.4. HRMS (LSIMS, gly): C14H29N2O6 (MH+) についての計算値: 321.2026, 実測値: 321.2041. HPLC: 99.2%純度. 元素分析； C14H28N2O6についての計算値: C, 52.48; H, 8.81; N, 8.74. 実測値: C, 52.29; H, 8.82; N, 8.85。
実施例7：N-{2-[2-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチリルアミノ)-エトキシ]-エチル}-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブチルアミド(U)
Figure 2005522504
エタノール(100mL)中、パントラクトン(7.25g, 55.1mmol)、2,2'-オキシ-ビス(エチルアミン)ジヒドロクロリド(5.03g, 27.6mmol)および重炭酸ナトリウム(4.78g, 56.9mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で3日間加熱還流した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗物質(12.20g)をシリカフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%エタノール/クロロホルム)により精製し、目的化合物を無色透明のオイルとして得た(7.92g, 収率79%)。1H NMR (300 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 3.91 (s, 2 H), 3.6-3.3 (m, 14 H), 0.93 (s, 12 H). 13C NMR (75 MHz, CD3OD/TMS): δ (ppm): 176.2, 77.4, 70.5, 70.4, 40.5, 39.8, 21.5, 21.0。
実施例8：2,4-ジヒドロキシ-N-{4-[4-(2,3,4-トリ-0-アセチル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド(AG)の合成
Figure 2005522504
5,5-ジメチル-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸メチルエステル 1,4-ジオキサン(100mL)中、(D,L) -パントラクトン(20.4g, 156mmol)およびベンズアルデヒドジメチルアセタール(40mL, 265mmol)の溶液にTsOH-(0.606g, 3.2mmol)を加えた。この反応混合物を2日間攪拌し、NaHCO3(5.1g)で処理し、さらに3時間攪拌した。Et2O(250mL)を加え、得られた混合物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)および水(200mL)の混合物、および塩水(100mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して液体を得た(52.2g)。この液体をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/EtOAc=7:1)に付して白色固体(15.5g)を得、これをヘプタン(30mL)から再結晶化させ、5,5-ジメチル-2-フェニル-[1,3]-ジオキサン-4-カルボン酸メチルエステル(14.0g, 36%, 融点86.5〜88℃)を無色の結晶として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.54-7.50 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) =168.9, 137.5, 128.9, 128.1 (2x), 126.1 (2x), 101.4, 83.7, 78.1, 51.5, 32.7, 21.5, 19.4; 元素分析； C14H18O4についての計算値: C, 67.18; H, 7.25; 実測値: C, 67.18; H, 7.23。
[4-(4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-(4-ニトロ-フェニル)-ジアゼン DMSO(100mL)中、(4-ブロモブトキシメチル)-ベンゼン(18.3g, 75.2mmol, Comins, D. L.; LaMunyon, D. H.; Chen, X., J. Org. Chem., 1997, 62, 8182-8187に従って製造)および3,5-ジメチル-4-(4-ニトロ-フェニルアゾ)-フェノール(19.59 g, 72.3mmol, Smith, L. I. ; Irwin, W.B., J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 1036-1043)の溶液にK2CO3(10.4g, 75.2mmol)を加えた。この混合物を一晩攪拌した後、氷水(300mL)に注いだ。非晶質固体を濾過し、水(4 x 75mL)で洗浄し、風乾した。残渣(28.3g)をカラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン:EtOAc=12:1)により精製し、[4- (4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]- (4-ニトロ-フェニル)-ジアゼン(18.4g, 63%)を結晶性固体として得た。2-プロパノール(50mL)から0.757gを再結晶化することで[4-(4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-(4-ニトロ-フェニル)-ジアゼンの分析サンプルを得た(0.682g, 融点：68〜69.5℃, 赤褐色の針状結晶)。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 8.34 (d 細分裂, J= 9 Hz, 2H), 7.91 (d 細分裂, J= 9 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.67 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.05 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) =160.7, 156.6, 148.0, 143.7, 138.5, 137.2 (2x), 128.4 (2x), 126.2 (2x), 127.56, 124.7 (2x), 122.7 (2x), 115.3 (2x), 72.9, 69.8, 67.8, 26.3, 26.1, 21.1 (2x); 元素分析； C25H27N3O4についての計算値: C, 69.27; H, 6.28; N, 9.69, 実測値: C, 69.26; H, 6.17; N, 9.59。
4-(4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニルアミン EtOH(460mL)および水(460mL)中、[4-(4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-(4-ニトロ-フェニル)-ジアゼン(18.35g, 42.4mmol)および亜ジシオン酸ナトリウム(73.7g, 0.424mol)の混合物を還流下で1.5時間攪拌した。ほとんど無色の混合物が得られ、これを室温まで冷却し、約450mLの量まで真空濃縮した後、Et2O(1 x 300mL, 2 x 100mL)で抽出した。合した有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮してオイルを(12.7g)を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン:EtOAc=4:1)により精製し、4-(4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニルアミン(10.6g, 84%)を褐色のオイルとして得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.33-7.26 (m, 5H), 6.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.52 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.84-1.77 (m, 4H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm)= 151.4, 138.6, 136.3, 128.3 (2x), 127.6 (2x), 127.4, 123.1 (2x), 114.7 (2x), 72.8, 70.0, 68.2, 26.35, 26.27, 17.9 (2x); HRMS C19H25NO2 (M)+についての計算値: 299.1885, 実測値: 299.1881。
5,5-ジメチル-2-フェニル-[1,3]-ジオキサン-4-カルボン酸[4-(4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-アミド MeOH(200mL)中、5,5-ジメチル-2-フェニル-[1,3]-ジオキサン-4-カルボン酸メチルエステル(9.87g, 39.5mmol)の溶液をLiOH-H2O(1.99g, 47.4mmol)および水(6mL)で処理した。この反応混合物を40℃で2日間攪拌し、真空濃縮し、トルエン(2 x 100mL)から共蒸発させた。残った薄いオイルをトルエン(300mL)に溶解し、〜200mLの量まで濃縮した。得られた固体をSOCl2(4.0mL, 6.5g, 54mmol)を室温で1時間攪拌し、-40℃まで冷却した後、ピリジン(40mL)で処理した。冷却浴を取り外し、ピリジン(40ml)中、4-(4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニルアミン(10.62g, 35.5mmol)の溶液を素早く一度に加えた。この反応混合物を45分間攪拌した後、水および氷の混合物(1L)に注いだ。1時間後、得られた混合物を分離し、水層をトルエン(2 x 200mL)で抽出した。合した有機層をHCl水溶液(4M, 350mL)および氷(150mL)の混合物、塩水(150mL)、および飽和NaHCO3水溶液(150mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残ったオイル(19.6g)をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:EtOAc=3:2)により精製してオイルを得、これをEt2O(100mL)から共蒸発させ、5,5-ジメチル-2-フェニル-[1,3]-ジオキサン-4-カルボン酸[4-(4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-アミド(13.9 g, 76%)を暗黄色のオイルとして得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.70 (br s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 5H), 6.56 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.51 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.89-1.71 (m, 4H). 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm)= 167.3, 157.4, 138.3, 137.6, 136.2 (2x), 129.0, 128.2 (2x), 128.1 (2x), 127.4 (2x), 127.3, 125.9 (2x), 125.7, 113.9 (2x), 101.4, 84.1 78.7, 72.9, 69.9, 67.7, 33.7, 26.5, 26.3, 22.1, 19.8, 19.1 (2x); HRMS C32H39NO5 (M) についての計算値: 517.2828, 実測値: 517.2829。
2,4-ジヒドロキシ-N-[4-(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブチルアミド N2雰囲気下、EtOH(200mL)中、5,5-ジメチル-2-フェニル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸[4-(4-ベンジルオキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-アミド(13.5g, 26.2mmol)の溶液にPd/C(10%(w/w), 1.0g, 0.94mmol)を加えた。反応容器をH2ガスでフラッシュし、反応混合物を5バールのH2雰囲気下で24時間攪拌した。TLC分析では、出発材料が変換されていなかったことを示した。従って、反応混合物 を濾過し、残渣をEtOH(5 x 50mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、〜100mLの量まで真空濃縮した後、EtOH(200mL)を加えた。得られた溶液をPd/C(10%(w/w), 1.0 g, 0.94mmol)で処理し、5バールで24時間水素化した。反応混合物のTLC分析では、完全な反応が示された。従って、反応混合物を再び濾過し、残渣をEtOH(5 x 50mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、〜100mLの量まで真空濃縮した後、EtOH(200mL)を加えた。得られた溶液をPd/C(10%(w/w), 1.0g, 0.94mmol)で処理し、5バールで3日間水素化し、濾過し、残渣をEtOH(4 x 50mL)で洗浄した。合した濾液および洗液を真空濃縮し、トルエン(2 x 100mL)から共蒸発させてオイルを得、これをEtOAcおよびiPr2Oの混合物から結晶化させ、2,4-ジヒドロキシ-N-[4-(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド(10.8g, 84%)を黄色がかった結晶として得た。融点101〜103℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.89 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 5.60 (d, J= 5.9 Hz, 1H, D2O の添加により交換), 4.52 (d, J= 5.9 Hz, 1H, D2O の添加により交換), 4.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H, D2O の添加により交換), 3.93 (s, 1H), 3.93 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.48-3.37 (m, 3H), 3.26 (dd, J= 10.4, 5.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.76-1.67 (m, 2H). 1.59-1.50 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ (ppm)= 171.5, 156.2, 136.0 (2x), 127.6, 113.0 (2x), 75.4, 68.0, 67.2, 60.3, 39.2, 29.0, 25.5, 21.3, 20.5, 18.8 (2x); 元素分析； C18H29N3O5についての計算値: C, 63.69; H, 86.1; N, 41.3, 実測値: C, 63.96; H, 8.68; N, 3.85。
2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸[4(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-アミド 2,2-ジメトキシプロパン(10mL, 8.4g, 81mmol)および1,4-ジオキサン(100mL)中、2,4-ジヒドロキシ-N-[4-(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド(7.31g, 21.6mmol)の混合物をp-TsOH・H2O(200mg, 1.05mmol)で処理し、1.5時間攪拌し、NaHCO3(2.5g)で処理し、1時間攪拌した後、一週間置く。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して固体物質を得、これをEtOAc(100mL)に溶解した後、ガラスフィルター内のシリカゲルの層で濾過した。残渣をEtOAc(5 x 10mL)で溶出し、濾液と溶出液を合わせ、〜30mLの量まで真空濃縮した。得られた溶液に、自然に結晶化が始まるまでヘプタンを加えた。得られた結晶塊を濾過し、ヘプタンおよびEtOAcの混合物(10:1, 3 x 20mL)で洗浄し、風乾し、2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸[4(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-アミド(5.45g, 67%)を無色の結晶として得た。母液を真空濃縮してオイルを得たが、これはより主として極性の高い生成物からなり、これは同定できず、HOAcおよび水(4:1, 10mL)の混合物に溶解し、15分間攪拌した。得られた溶液にNaOAc(2.5g)および水(20mL)を加え、生じた結晶性物質を濾過し、水(3 x 10mL)で洗浄し、風乾し、2-プロパノール/水から再結晶化し、さらなる画分の2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸[4(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-アミド(2.09g, 26%)を無色の結晶として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.77 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.97 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.90-1.82 (m, 2H). 1.78-169 (m, 2H), 1.52 (s, 3H) 1.50 (s, 3H) 1.19 (s, 3H) 1.11 (s, 3H) ; 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 168.3, 157.5, 136.4, (2x), 126.2, 114.0 (2x), 99.3, 77.6, 71.7, 67.8, 62.4, 33.3, 29.51, 29.46, 25.8, 22.1, 19.4, 18.9 (2x), 18.8; 元素分析；. C21H33NO5についての計算値: C, 66.46; H, 8.76; N, 3.69, 実測値: C, 66.42; H, 8.92; N, 3.65。
2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド -78℃、窒素雰囲気下で、Et2O(140mL)中、O-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-β-D-キシロピラノシル)-トリクロロアセチミデート(13.6g, 24.0mmol, Schmidt, R. R.; Michel, J.; Roos, M., Liebigs Ann. Chem., 1984, 1343-1357に従って製造)、2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸[4-(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-アミド(7.00g, 18.5mmol)および1,2-ジクロロエタン(70mL)の混合物にトリメチルシリルトリフレート(0.30mL, 0.26g, 1.17mmol)を加えた。-78℃で45分後、固体NaHCO3(5g)を加え、反応混合物を攪拌しながら室温まで冷却した。この反応混合物をEt2O(100mL)で希釈した後、塩水(100mL)および水(75mL)の混合物で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。得られたオイル(22.2g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘプタン:EtOAc=3:1)に付し、 2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(8.20g, 57%, α:β〜2:1)を無色のオイルとして得、その後、不純物を含むさらなるバッチの{4-[4-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(7.26g)を得た。後者は2,2,2-トリクロロアセトアミドを含んでおり、これをCH2Cl2およびヘプタンの混合物から結晶化させることで部分的に除去した。残ったオイル(4.93g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘプタン:EtOAc=3:1)により精製し、さらなる画分の{4-[4-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(3.90g, 27%, α:β〜2:1)を無色のオイルとして得た。1H-NMR (CDCl3) α アノマー: δ (ppm)= 7.76 (br s; 1H), 7.40-7.25 (m, 15H), 6.63 (s, 2H), 4.91 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.76 (d,J=10.8 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 4H), 4.27 (s, 1H), 3.94-3.86 (m, 3H), 3.73 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 377-3.64 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.33 (d,J= 11.7 Hz, 1H) 2.18 (s,6H), 1.89-1.76 (m, 4H) 1.51 (s, 3H) 1.49 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), βアノマーからの可視シグナル: δ (ppm) = 6.60, 4,32 (d, J= 7.5 Hz), 3.22-3.15 (m); 13C-NMR (CDCl3) α アノマー: δ (ppm) = 167.9, 157.3, 138.7, 138.1, l38.0, 136.1 (2x), 128.16 (2x), 128.14 (2x), 128.07 (2x), 127.74 (2x), 127.69 (2x), 127.56 (2x), 125.86, 113.8 (2x), 99.1, 96.9, 81.3, 79.8, 78.1, 77.5, 75.7, 73.5, 73.2, 71.7, 67.7, 67.6, 60.0, 33.5, 29.7, 26.32, 26.28, 22.3, 19.6, 19.1 (2x), 19.0. (3重アノマーシグナルが128.2〜127.2の領域にあった。それらはβ-アノマーの三重芳香シグナルの存在のために帰属することができなかった。)。
2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド N2雰囲気下、EtOH(100mL)中、2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(7.85g, 10.1mmol, α:β〜2:1)の溶液に、Pd/C(10%(w/w)、0.50g, 0.47mmol)およびNaHCO3(1.00g, 11.9mmol)を加えた。反応フラスコをH2ガスでフラッシュし、反応混合物をH2雰囲気下で48時間攪拌した。TLC分析では、出発物質がほとんど変換されていなかったことが示された。従って、この反応混合物を濾過し、残渣をEtOH(4 x 20mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、真空濃縮した後、EtOH(140mL)を加えた。得られた溶液をPd/C(10%(w/w), 0.50g, 0.47mmol)、CaCO3(1.70g, 17.0mmol)で処理し、3.5時間水素化した。TLC分析では、完全な反応が示された。この反応混合物をNaHCO3(1.00g, 11.9mmol)で処理し、0.5時間攪拌し、濾過した。残渣をEtOH(4 x 20mL)で洗浄し、合した濾液および洗液を真空濃縮して(6.23g)を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=9:1)により精製し、2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(4.49g, 87%, α:β〜2:1)を泡沫として得た。1H-NMR (DMSO-d6 + D2O) α アノマー: δ (ppm) =8.66 (br s, 1H), 6.60 (s, 2H), 4.58 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.92 (br q, J= 5.6 Hz, 2H), 3.80-3.44 (m, 3H), 3.41-3.15 (m, 6H), 2.05 (s, 6H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), OH シグナルは視認できない; 13C-NMR (CDCl3) α アノマー: δ (ppm)= 168.5, 157.2, 136.3 (2x), 125.7, 113.9 (2x), 99.2, 98.4, 77.4, 74.5, 72.0, 71.6, 69.9, 68.0, 67.4, 61.7, 33.4, 29.6, 26.28, 26.0, 22.3, 19.5, 19.0 (2x), 18.9 (α-アノマーは、個々のジアステレオマーにおける対応する炭素原子の多くのシグナルが若干異なる化学シフトを有するため、2種のジアステレオマーの混合物である。) HRMS C26H42NO9(MH+)の理論値512.2859、測定値512.2842。
2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミドおよび2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル-アミド ピリジン(15mL)中、2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(5.74g, 11.2mmol, α:β〜2:1)の溶液に、0℃でAc2O(10mL)を加えた。反応混合物を0℃で30分間、室温で一晩攪拌した後、水および氷(200mL)の混合物を攪拌しながら注いだ。2時間後、得られた混合物をCH2Cl2(2 x 100mL)で抽出した。合した有機層をHCl水溶液(2M, 200mL)および飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残った残渣を反復精密カラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン:EtOAc=1:1)により精製し、2画分の2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(4.10g, 57%, α:β〜12:1, 1.39g, 20%, α:β〜1:1)をすべて無色の泡沫として得、1画分の2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(1.25g, 17%, α:β〜1:8)を無色の泡沫として得た。2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド：1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.74 (br s, 1H), 6.59 (s, 2H), 5.47 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J= 10.5, 9.5, 5.9 Hz, 1H), 4.79 (dd. J= 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.93 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.80-3.72 (m, 3H), 3.61 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 3.45 (dt, J= 9.9, 6.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 169.9, 169.64, 169.59, 167.9, 157.2, 136.2 (2x), 126.0, 113.8 (2x), 99.2, 95.6, 77.6, 71.7, 71.1, 69.7, 69.4, 68.1, 67.5, 58.4, 33.5, 29.7, 26.26, 26.21, 22.3, 20.94, 20.89, 20.85, 19.6, 19.1 (2x), 19.0;.元素分析； C32H47NO12についての計算値: C, 60.27; H, 7.43; N, 2.20, 実測値: C, 60.21 ; H, 7.57; N, 2.41. 2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸(4-[4- (2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラソニル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル)アミド: 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.74 (br s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.14 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.97-4.88 (m, 2H), 4.46 (d, J= 6.6 H, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.10 (dd, J= 11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 3H), 3.74 (d, J= 11.7 Hz:, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.35 (dd, J= 11.7, 9.2 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 11.4 Hz, 1H) 2.19 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.84-1.70 (m, 4H), 1.51 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (s, 3 H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 169.7, 169.4, 169.0, 167.9, 157.2, 136.1 (2x), 125.9, 113.8 (2x), 100.5, 99.1, 77.5, 71.7, 71.4, 70.8, 69.1, 68.9, 67.4, 62.0, 33.4, 29.7, 26.3, 25.9, 22.3, 20.88, 20.85 (2x), 19.6, 19.1 (2x), 19,0; 元素分析； C32H47NO12についての計算値: C, 60.27; H,.7.43; N, 2,20, 実測値: C, 60.25; H, 7.59; N, 2.31。
2,4-ジヒドロキシ-N-{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド 攪拌下、2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(3.70g, 5.76mmol, α:β〜12:1)にHOAc(32mL)および水(8mL)の混合物を加えた。反応混合物を24時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた泡沫(3.90g)をトルエン(3 x 20mL)から共蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2:MeOH=19:1)により精製し、2,4-ジヒドロキシ-N-{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド(3.26g, 95%, α:β〜14:1)を泡沫として得た。1H-NMR (CDCl3 + D2O) δ (ppm) = 8.06 (br s, 1H, 6.60 (s, 2H), 5.46 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.99 (d,J= 3.6 Hz, 1H), 4.94 (dt, J= 9.9, 5.9 Hz, 1H), 4.79 (dd, J= 9.9, 3.6 Hz, 1H, 4.15 (s, 1H), 3.93 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.80-3,71 (m, 2H), 3.61 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.44-341 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.04 (s, 3 H), 2.03 (s, 6H), 1.86-1.75 (m, 4 H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s,3 H), OH シグナルは視認できない; 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 171.6, 169.9, 169.7, 169.6, 157.4, 136.2 (2x), 125.9, 113.9 (2x), 95.6, 78.2, 71.6, 71.1, 69.7, 69.5, 68.1, 67.5, 58.3, 39.6, 26.3, 26.2, 21.8, 20.95, 20.90, 20.86, 20.4, 19.1 (2x); 元素分析；. C29H43NO12についての計算値: C, 58.28; H, 7.25; N, 2.34, 実測値: C, 58.22; H, 7.23; N, 2.40。
2,4-ジヒドロキシ-N-{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド 攪拌下、2,2,5,5-テトラメチル-[1,3]ジオキサン-4-カルボン酸{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-アミド(0.950g, 1.49mmol, α:β〜1:8)にHOAc(9.6mL)および水(2.4mL)の混合物を加えた。反応混合物を24時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた泡沫(0.978g)をトルエン(3 x 10mL)から共蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, CH2Cl2:MeOH=19:1)により精製し、2,4-ジヒドロキシ-N-{4-[4-(2,3,4-トリ-O-アセチル-β-D-キシロピラノシル)-ブトキシ]-2,6-ジメチル-フェニル}-3,3-ジメチル-ブチルアミド(0.805g, 96%, α:β〜1:7)を泡沫として得た。1H-NMR (CDCl3 + D2O) δ (ppm) = 8.07 (br s, 1H), 6.58 (s, 2H), 5.13 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.99-4,87 (m, 2H), 4.46 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.06 (dd, J= 11.7, 5.1 Hz, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.88 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.35 (dd, J= 11.7, 8.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.04 (s, 3H) , 2.03 (s, 6 H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), OH シグナルは視認できない; 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 171.7, 169.8, 169.5, 169.1, 157.4, 136.2 (2x), 125.9, 113.8 (2x), 100.5, 78.2, 71.6, 71.5, 70.8, 69.1, 68.9, 67.4, 62.0, 39.6, 26.3, 25.9, 21.8, 20.91, 20.87 (2x), 20.4, 19.1 (2x); 元素分析；. C29H43NO12についての計算値: C, 58.28; H, 7.25; N, 2.34, 実測値: C, 58.09; H, 7.38; N, 2.38。
実施例9：N-(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド(AA)の合成
Figure 2005522504
(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-(4-ニトロ-フェニル)-ジアゼン p-ニトロ-アニリン(19.4g, 0.141mol)、水(50.5mL)およびHCl(50.5mL)を、透明な溶液が得られるまで加熱した後、氷塩浴を用いて0℃まで冷却した。この冷却混合物に、温度が5℃以下に保たれるような速度で、水(31mL)中、NaNO2(14.4g, 0.209mol)の溶液を滴下した。ヨウ素/デンプン紙上に陽性反応が得られたとき、亜硝酸ナトリウムの添加を止めた。得られた溶液を低温(0℃)で維持し、0.5時間かけて、AcOH(500mL)中、3,5-ジメチル-1-ペンチルオキシ-ベンゼン(27g, 0.141mol, Benneville, P. L.; Bock, L. H., 特許US2499214, 1947に従って製造)の溶液に滴下した。添加の開始時にはこの3,5-ジメチル-1-ペンチルオキシ-ベンゼン溶液を氷浴で15℃に冷却した。添加中、温度は8℃に落とした。氷浴にて冷却下(反応混合物は10℃であった)、この反応混合物にAcOH(500mL)を、ほぼ均一な溶液が得られるまで添加した。水(20mL)を加え、反応混合物を冷蔵庫に置いた。3日後、混合物を濾過し、得られた結晶性物質を水性AcOH(50%, 3 x 130mL)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、冷蔵庫に置いた。残渣を水(3 x 100mL)で洗浄し、風乾し、(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-(4-ニトロ-フェニル)-ジアゼン(22.0g, 46%)を赤褐色の結晶性物質として得た。3日間おいた後、上記と同様の手順を用い、第2および第3の画分の(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-(4-ニトロ-フェニル)-ジアゼン(6.1g, 13%および2.0g, 4%)を得た。室温で5日間放置した後、第4の画分(2.1g, 4%)が単離された。この第3および第4の画分(粘稠な物質)を合わせ、2-プロパノールから再結晶化させ、純粋な(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)- (4-ニトロ-フェニル)-ジアゼン(3.1g, 6%)を得た。合した(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-(4-ニトロ-フェニル)-ジアゼンの収量は31.1g(65%)であった。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 8.32 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.01 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.81 (五重項, J= 6.9 Hz, 2H), 1.51-1.34 (m, 4H), 0.95 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 160.8, 156.5, 147.9, 143.6, 137.2 (2x), 124.6 (2x), 122.6 (2x), 115.3 (2x), 68.1, 28.9, 28.1, 22.4, 21.1, 14.0; HRMS C??H??N?O? (M+) についての計算値: 実測値: 元素分析； C19H23N3O3についての計算値: C, 66.84; H, 6.79; N, 12.31, 実測値: C, 67.06; H, 6.56; N, 12.23。
2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニルアミン EtOH(660mL)および水(660mL)中、亜ジチオン酸ナトリウム(112g, 0.644mol)の攪拌混合物に、(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-(4-ニトロ-フェニル)-ジアゼン(22.0g, 0.0644mol)を10分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を還流下で1時間攪拌した後、室温にした。わずかに黄色がかった混合物が得られた。この反応混合物を半量に減らした後、Et2O(1 x 600mL, 2 x 100mL)で抽出した。合した有機層を塩水(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残った残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン:EtOAc=4:1)により精製し、2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニルアミン(10.7g, 80%)を紫色の薄いオイルとして得た。LC/MSでは混入物はないことが示されたが、TLCでは少量の不純物が見られた。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 6.55 (s, 2H), 3.86 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.32 (br s, 2H) 2.15 (s, 6H), 1.73 (五重項, J= 7.0 Hz, 2H), 1.47-1.35 (m, 4H), 0.92 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm)= 151.5, 136.2 (2x), 123.1, 114.7 (2x), 68.5, 29.1, 28.2, 22.4, 17.9 (2x), 14.0; HRMS C13H21NO (M+) についての計算値: 207.1623, 実測値 207.1623。
N-(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-2-(1-エトキシ-エトキシ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド 乾燥DMF(22mL)中、2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニルアミン(4.44g, 21.4mmol)の溶液をNaH(鉱油中60%(w/w)分散液, 0.856g, 21.4mmol)で処理し、アルゴン雰囲気下で5分間攪拌した。その後、この混合物に3-(1-エトキシ-エトキシ)-4,4-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オン(4.32g, 21.4mmol, Dujardin, G.; Rossignol, S.; Brown, E. Synthesis, 1998, 5, 763-770に従って製造)を加えた。得られた混合物を一晩攪拌した後、水/氷(200mL)および塩水(50mL)の混合物に注ぎ、Et2O(2 x 100mL)で抽出した。合した有機層を塩水(3 x 100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)真空濃縮して暗褐色のオイルを得た(7.50g)。このオイルをカラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン:EtOAc=4:1, その後2:1)に付し、第1の画分の2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニルアミン(1.88g, 42%)、次いでN-(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-2-(1-エトキシ-エトキシ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド(2画分として分離されたジアステレオマーを合わせたもの, 5.06g, 58%)を黄色のオイルとして得た。1H-NMR (CDCl3) (ジアステレオマーの混合物), 主要なジアステレオマー :δ (ppm) = 7.68 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 4.74 (q, J=5.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.31 (dd, J= 13.7, 10.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.76 (五重項, J= 6.9 Hz, 2H), 1.44-1.38 (m, 7H), 1.25 (t, J= 7.1, 3H), 1.09 and 1.06 (2s, 6H), 0.93 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 主要なジアステレオマーと重なりがないピーク: δ (ppm) = 7.99 (s), 6.59 (s), 4.63 (q, J= 5.1 Hz), 3.98 (s), 3.77 (m), 3.50-3.37 (m), 2.21 (s), 1.16 (t, J= 7.1 Hz), 0.97 (s); 13C-NMR (CDCl3) (ジアステレオマーの混合物), 主要なジアステレオマー: δ (ppm)= 170.7, 157.9, 136.2 (2x), 125.7, 114.1 (2x), 100.6, 81.1, 70.1, 67.9, 62.5, 39.9, 28.8, 28.1, 22.3, 21.6, 20.7, 20.4, 19.3 (2x), 15.0, 13.9, 主要なジアステレオマーと重なりがないピーク: δ (ppm) = 171.5, 157.7, 136.3, 125.9, 113.9, 103.8, 83.5, 70.3, 63.7, 40.8, 23.4, 20.6, 19.2, 19.1, 15.3; HRMS C23H40NO5 (MH+) についての計算値: 410.2906, 実測値: 410.2919。
N-(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド N-(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-2-(1-エトキシ-エトキシ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド(5.00g, 12.2mmol)をHOAc(40mL)および水(10mL)の混合物に溶解し、2時間置き、真空濃縮した(10mmHg, 37℃)。得られたオイルをトルエン(2 x 30mL)から濃縮した後、iPr2O(30mL)から結晶化させ、N-(2,6-ジメチル-4-ペンチルオキシ-フェニル)-2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミド(3.56g, 86%)をベージュ色の結晶として得た。融点：101〜102.5℃。1H-NMR (CDCl3) δ = 7.99 (s, 1H, NH), 6.62 (s, 2H), 4.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H, D2Oで交換: s, 1 H), 3.90 (t, J.= 6.6 Hz, 2H), 3.70 (br s, 1H,OH), 3.65 (dd, J= 11.1, 5.7 Hz, 1H, D2Oで交換: d, J= 11.1 Hz), 3.56 (dd, J=11.1, 5.7 Hz, 1H, D2Oで交換: d, J= 11.1 Hz), 3.08 (br s, 1H, OH), 2.20 (s, 1H), 1.75 (五重項, J= 6.9 Hz, 2H), 1.47-1.31 (m, 4H), 1.14 および 1.04 (2s, 6H), 0.92 (t, J= 7.2 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ = 172.2, 157.9, 136.4 (2x), 125.8, 114.0 (2x),78.2, 71.6, 68.0, 39.5, 28.9, 28.1, 22.4, 21.5, 20.3, 18.9 (2x), 14.0; HRMS C19H32NO4 (MH+) についての計算値: 338.2331, 実測値: 338.2337。
実施例10：2,4-ジヒドロキシ-N-[4-(6-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ヘキシルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル-3,3-ジメチル-ブチルアミド(AC)
Figure 2005522504
6-[3,5-ジメチル-4-(4-ニトロ-フェニルアゾ)-フェノキシ]-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル DMSO(50mL)中、3,5-ジメチル-4-(4-ニトロ-フェニルアゾ)-フェノール(10g, 36.9mmol, Smith, L. I.; Irwin, W. B., J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 1036-1043に従って製造)および6-ブロモ-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(9.26g, 36.9mmol, Ackerley, N.; Brewster, A. G.; Brown, G. R.; Clarke, D. S.; Foubister, A. J.,J. Med. Chem., 1995, 38; 1608-1628に従って製造)の溶液をK2CO3(5.09g, 36.9mmol)で処理した。暗黒〜青色の反応混合物を3日間室温で攪拌すると、結晶塊が現れた。反応混合物を水および氷の混合物(300mL)に注ぎ、得られた混合物を濾過し、水(300mL)で洗浄し、風乾して結晶塊を得、これをEtOH(100mL)から再結晶化させ、6-[3,5-ジメチル-4-(4-ニトロ-フェニルアゾ)-フェノキシ]-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(11.5g, 71%)を暗赤褐色の針状結晶として得た。融点：89〜90℃。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 8.34 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.79 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 177.8, 160.7, 156.5, 47.9, 143.7, 137.2 (2x), 124.7 (2x), 122.6 (2x), 1 15.3 (2x), 67.8, 60.2, 42.1, 40.3, 29.6, 25.1 (2x), 21.5, 21.1 (2x), 14.2; 元素分析； C24H31N3O5についての計算値: C, 65.29; H, 7.08; N, 9.52, 実測値: C, 65.62; H, 7.01; N, 9.71。
6-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル EtOH(250mL)および水(250mL)中、6-[3,5-ジメチル-4-(4-ニトロ-フェニルアゾ)-フェノキシ]-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(10.75g, 24.4mmol)および亜ジチオン酸ナトリウム(44.9g, 0.244mol)を1時間加熱還流下で攪拌した後、室温とした。橙色の混合物が得られ、これを真空濃縮により200mLまで量を減らした後、Et2O(1 x 300mL, 2 x 100mL)で抽出した。合した有機層を塩水(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残った残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン:EtOAc=2:1)により精製し、6-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(6.74g, 90%)を褐色がかった薄いオイルを得、これを-20℃に維持すると固化した。EtOHおよび水の混合物(1:1)から結晶化させると、0.727gの6-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(0.583g, 淡赤褐色の結晶)が得られた。融点32〜34℃。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 6.54 (s, 2H), 4.11 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.70 (五重項, J= 6.9 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.67 (s, 6H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm)= 177.8, 151.3, 136.3, 123.0 (2x), 114.7 (2x), 68.2, 60.1, 42.1, 40.3, 29.8, 25.0 (2x), 21.4, 17.8 (2x), 14.1; 元素分析；. C18H29NO3についての計算値: C, 70.32; H, 9.51; N, 4.56, 実測値: C, 70.50; H, 9.59; N, 4.31。
6-{4-[2-(1-エトキシ-エトキシ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミノ]-3,5-ジメチル-フェノキシ}-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル DMF(30mL)中、6-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェノキシ-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(5.42g, 17.7mmol)の溶液をNaH(鉱油中60%(w/w)分散液, 0.76g, 19mmol)の溶液をN2雰囲気下で30分間攪拌した。反応混合物に3-(1-エトキシ-エトキシ)-4,4-ジメチル-ジヒドロ-フラン-2-オン(3.57g, 17.7mmol, Dujardin, G.; Rossignol, S.; Brown, E. Synthesis, 1998, 5, 763-770に従って製造)を加え、さらの6時間攪拌を続けた。その後、混合物を氷(100mL)、水(100mL)および飽和NaHCO3水溶液(100mL)の混合物に注いだ。1時間後、混合物をEt2O(3 x 100mL)および合した有機層を塩水(3 x 75mL)で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して暗褐色のオイルを得(7.93g)、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン:EtOAc=2:1)に付した。最初の溶出画分は6-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(1.59g)であった。溶出を続けたところ、6-{4-[2-(1-エトキシ-エトキシ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミノ]-3,5-ジメチル-フェノキシ}-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(3.47g, 39%, 2種のジアステレオマー組(比3:1)が褐色のオイルとして、続いて、6-{4-[2-(1-エトキシ-エトキシ)-4-ヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミノ]-3,5-ジメチル-フェノキシ}-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステルと未同定の化合物の混合物(1.15g)が得られた。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.67 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.74 (q, J= 5.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.31 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 6H), 1.73 (五重項, J= 6.9 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.44 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 1.42-1.37 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 主要なジアステレオマーと重なりがないピーク: δ (ppm) = 8.02 (s), 6.60 (s), 4.65 (q, J=5.1 Hz), 2.32 (s); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 177.8, 170.7, 157.8, 136.2 (2x), 125.8, 114.2 (2x), 100.6, 81.1, 70.1, 67.6, 62.6, 60.1, 42.0, 40.2, 39.9, 29.6, 25.0 (2x), 21.6, 21.4, 20.7, 20.4, 19.3 (2x), 15.0, 14.1, 主要なジアステレオマーと重なりがないピーク: δ (ppm)= 171.5, 157.6, 136.4, 126.0, 114.0, 103.8, 83.6, 70.3, 63.7, 40.8, 23.5, 20.6, , 19.1 17.8, 15.3; HRMS C28H48NO7 (MH+) についての計算値, 510.3431, 実測値: 510.3385。
6-[4-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル HOAc(28mL)および水(7mL)中、6-{4-[2-(1-エトキシ-エトキシ)-4-ヒドロキシ-3,3- ジメチル-ブチルアミノ]-3,5-ジメチル-フェノキシ}-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(2.98g, 5.86mmol)を4時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた暗緑色のオイル(3.30g)をトルエン(2 x 20mL)から共蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン:EtOAc=1:2)により精製し、6-[4-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(1.94g, 76%)淡褐色のオイルとして得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 8.12 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.50 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.72 (五重項, J= 7.0 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 178.1, 172.3, 157.8, 136.4 (2x), 125.9, 114.0 (2x), 78.1, 71.6, 67.6, 60.3, 42.1, 40.3, 39.5, 29.7, 25.1 (2x), 21.5, 21.4, 20.2, 18.9 (2x), 14.2; HRMS C24H40NO6 (MH+) についての計算値, 438.2856, 実測値: 438.2833。
2,4-ジヒドロキシ-N-[4-(6-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ヘキシルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド DME(450mL)中、LiAlH4(1.67g, 43.8mmol)の懸濁液に、1,2-ジメトキシエタン(DME, 90mL)中、6-[4-(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-ブチルアミノ)-3,5-ジメチル-フェノキシ]-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(4.48g, 10.25mmol)の溶液を、0℃、N2雰囲気下、30分かけて滴下した。0℃で1時間反応混合物を攪拌した後、0℃、N2雰囲気下、30分かけて水(7mL)を滴下した。得られた混合物をNa2SO4(〜40g)で処理した後、ガラスフィルター内のNa2SO4(1cm)の層で濾過した。残渣をDME(5 x 100mL)で洗浄し、合した濾液を真空濃縮し、褐色の薄いオイル(3.18g)を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン:EtOAc=3:1)により精製し、2,4-ジヒドロキシ-N-[4-(6-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ヘキシルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-3,3-ジメチル-ブチルアミド(2.67g, 67%)をほぼ無色の泡沫として得た。1H-NMR (CDCl3 + D2O) δ (ppm) = 8.20 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.89 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.71 (五重項, J= 6.8 Hz, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.85 (s, 6H).; 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 172.8, 157.7, 136.4 (2x), 125.9, 113.9 (2x), 77.7, 71.6, 71.3, 67.8, 39.4, 38.2, 35.0, 30.0, 23.8 (2x), 21.3, 20.3 (2x), 18.8 (2x).; HRMS C22H37NO5 (M+) についての計算値: 395.26644, 実測値: 395.2671。
実施例11：6-4-[(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-3,5-ジメチルフェノキシ-2,2-ジメチルヘキサン酸（AE）
Figure 2005522504
6-4-[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル)カルボニル]アミノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2-ジメチルヘキサン酸エチル 5,5-ジメチル-2-フェニル-[1,3]-ジオキサン-4-カルボン酸メチルエステル(A3, 2.22g, 4.0mmol)、LiOH・H2O(0.56g, 13.3mmol)、水(10滴)およびMeOH(50mL)の混合物を40℃で18時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエン(4 x 50mL)から共蒸発させ、白色固体を得た。トルエン(100mL)を加え、混合物を少量(〜50mL)になるまで真空濃縮した。SOCl2(0.80mL, 11mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、混合物を-10℃まで冷却し、ピリジン(〜8mL)を加えると、黄色がかった固体物質が現れると同時に凝固した。この反応フラスコをアルゴンガスでフラッシュし、ピリジン(〜10mL)中、6-(4-アミノ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-2,2-ジメチル-ヘキサン酸エチルエステル(C3, 2.52g, 7.4mmol)の溶液を迅速に加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を水/氷混合物(200mL)に注ぎ、その後、10分間激しく攪拌した。得られた混合物をEt2OH(1 x 100mL, 2 x 50mL)で抽出し、合した有機相をNaCl(10%, 100mL)水溶液、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、粘稠な黄褐色のオイルを得た(4.08g)。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ, ヘプタン/EtOAc=2:1)により精製し、CH2Cl2(100mL)でストリッピングし、6-4-[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル)カルボニル]アミノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2-ジメチルヘキサン酸エチル(3.31g, 〜8%(w/w)CH2Cl2を含有, 78%)を若干褐色がかったオイルとして得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.71 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42-7.37
(m, 3H), 6.56 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.09 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.78 (d, J= 11.4 Hz:, 1H), 3.72 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.72 (五重項, J= 6.8 Hz, 2H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.42-1.34 (n, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.0 Hz:, 3H), 1.17 (s, 3H, 1.16 (s, 6 H); 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 183.4, 167.3, 157.4, 137.5, 136.2 (2x), 129.1, 128.2 (2x), 125.9 (2x), 125.7, 113.9 (2x), 101.4, 84.1, 78.7, 67.7, 60.3, 42.3, 40.5, 33.7, 29.8, 25.3 (2x), 22.1, 21.7, 19.8, 19.2 (2x), 14.5; HRMS C31H43NO6 (M+) についての計算値: 525.3032, 実測値 525.3044。
6-4-[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル)カルボニル]アミノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2-ジメチルヘキサン酸 6-4-[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル)カルボニル]アミノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2-ジメチルヘキサン酸エチル(11.5g, 95%純度, 20.0mmol)をEtOH(300mL)に加熱により溶解した。この溶液に水(100mL)、次いでLiOH・H2O(3.72g, 89mmol)を加えた。反応混合物を38時間還流し、室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去すると、黄色のスラッジが得られた。この粗物質を水(200mL)に溶解し、CH2Cl2(200mL)を加え、乳汁様懸濁液を得た。HCl水溶液(2M, 200mL)を加えると層が分離し、水層をCH2Cl2(1 x 200mL, 1 x 100mL)で抽出した。合した有機相を水(200mL)および飽和NaHCO3(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4, 最少量)、真空濃縮し、6-4-[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル)カルボニル]アミノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2-ジメチルヘキサン酸(9.66g, 97%)を白色泡沫として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 7.72 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 6.57 (s, 2H), 5.60 (s, 1 H), 4.31 (s, 1H), 3.89 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.78 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 11.4 Hz, 1 H), 2.17 (s, 6H), 1.73(五重項, J= 6.8 Hz, 2H), 1.61-1.36 (m, 4 H), 1.32 (s, 3 H), 1.19 (s, 6H), 1.17 (s, 3H). CO2 H シグナルは視認できない; 13C-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 183.4, 167.5, 157.5, 137.5, 136.2 (2x), 129.0, 128.2 (2x), 125.9 (2x), 125.6, 114.0 (2x), 101.4, 84.1, 78.7, 67.7, 42.2, 40.2, 33.7, 29.9, 25.1 (2x), 22.1, 21.6, 19.8, 19,1 (2x);
6-4-[(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-3,5-ジメチルフェノキシ-2,2-ジメチルヘキサン酸 EtOH(100mL)中、6-4-[(5,5-ジメチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-4-イル)カルボニル]アミノ-3,5-ジメチルフェノキシ)-2,2-ジメチルヘキサン酸(8.96g, 18.0mmol)の溶液が入ったフラスコをN2ガスでフラッシュした。Pd/C(5%(w/w), 〜0.03g, 〜0.14mmol)を加え、フラスコをH2ガスでフラッシュした。室温で15時間攪拌した後、TLC分析を行ったところ変換されていないことが示され、この反応混合物は灰色であり、出発物質が沈殿していることが示唆された。EtOH(100mL)を加え、混合物を軽く加熱して沈殿を溶解した。再びH2雰囲気とし、1日攪拌を継続した。しかし、出発物質は再び沈殿しており、TLCでは変換されていないことが示された。沈殿を防ぐためにこの反応混合物を35℃に温め、Pd/C(5%(w/w), 〜0.03g, 〜0.14mmol)を加えた。このフラスコをH2ガスで再びフラッシュし、室温で5日間攪拌した後、TLC分析を行ったところ、完全な反応が示された。反応混合物を濾紙2枚を折りたたんで重ねたもので濾過した。透明な淡黄色の濾液を真空濃縮し、6-4-[(2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチルブタノイル)アミノ]-3,5-ジメチルフェノキシ-2,2-ジメチルヘキサン酸(7.14g, 96%)を硬質の白色泡沫として得た。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 6.63 (s, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.92 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.56 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.72 (五重項, J= 6.8 Hz, 2H), 1,61-1.38 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), NHおよびOHシグナルは視認できない; 13C-NMR (CD3OD) δ (ppm) = 182.0, 175.6, 159.4, 138.1 (2x), 128.1, 115.1 (2x), 77.9, 70.7, 68.9, 43.2, 41.7, 40.8, 31.0, 25.8 (2x), 22.9, 21.6, 21.3, 19.2 (2x); 元素分析； C29H39NO6についての計算値: C, 70.00; H, 7.90; N, 2.81, 実測値: C, 69.54; H, 7.88; N, 2.77。
実施例12：2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-N-ピリジン-3イルメチル-ブチルアミド(AB)
Figure 2005522504
2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-N-ピリジン-3イルメチル-ブチルアミド 無水EtOH(50mL)中、3-(アミノメチル)-ピリジン(5.00g, 4.72mL, 43.7mmol)および(D,L)-パントラクトン(5.68g, 43.7mmol)の溶液を5日間還流下で攪拌した後、真空濃縮して固体を得、EtOH/iPr2Oから再結晶化させ、2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-N-ピリジン-3イルメチル-ブチルアミド(9.26g, 84%)を無色の結晶として得た。融点120〜121.5℃。1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 8.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.36 (t, J= 6.2 Hz, 1H, D2O と交換すると消滅), 7.67 (d 細分裂, J= 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 4.8, 7.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 5.5 Hz, 1H, D2O と交換すると消滅), 4.47 (t, J= 5.6 Hz, 1H, D2O と交換すると消滅), 4.30 (m, 2H), 3.78 (d, 5.6 Hz, 1H), 3.31 (dd, J= 5.8, 10.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J= 5.8, 10.4 Hz, 1H), 0.80 (s, 3H), 0.79 (s, 3H); 13C-NMR (CD3OD) δ (ppm) = 176.4, 149.7, 148.8, 137.8, 137.0, 125.2, 77.5, 70.4, 41.2, 40.6, 21.5, 21.0; 元素分析； . C12H18N2O3についての計算値: C, 60.49; H, 7.61., N, 11.76, 実測値: C, 60.41; H, 7.57; N, 11.70。
6.2. 実施例: 肥満雌Zuckerラットに対する経路の例示化合物の効果
いくつかの異なる実験において、表1に記載の化合物を、固形飼料を与えられている11〜13週齢の肥満雌Zuckerラットへ、20%エタノール/80%ポリエチレングリコール-200(投与ビヒクル)(「EP」)にて経口胃管栄養法により14日間毎朝投与した。並行実験として対照動物には投与ビヒクルを投与した。
投与の前に体重を毎日測定した。研究の間中、動物には齧歯類用固形飼料と水を任意に摂らせた。午後に6時間の絶食後、麻酔を用いずに尾の静脈から血糖を測定した。1週間の処置の前後に眼窩の静脈神経叢から(O2/CO2麻酔を用いて)続いて得た血液サンプルから血清も調製し、脂質およびインスリン測定に用いた。2週間目に、6時間の絶食後、麻酔を用いずに尾の静脈から血糖を再び測定した。その後間もなく、午後に動物をCO2吸入により屠殺し、心血清を回収し、各種脂質およびインスリンについて評価した。
一般に、例示化合物は、非HDLコレステロールのHDLコレステロール含量に対する比を対照に比べて改善し、さらに、例示化合物は血清トリグリセリド含量を低下させた。
例示化合物は有害なトリグリセリドの血清レベルを低下させ、有害な非エステル化脂肪酸の血清レベルを低下させ、有益なβ-ヒドロキシ酪酸のレベルを上昇させた。
Figure 2005522504
よって、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物もしくはプロドラッグは、該化合物を投与される患者に体重増加を促進する副作用なく、血中のHDL:非HDLコレステロールの比を向上させ、血清トリグリセリドを低下させ、かつ／またはHDLコレステロールを上昇させるのに有用である。
6.3. 実施例: 雄SDラットから単離された肝細胞中の総脂質の合成に対する本発明の例示化合物の効果
雄SDラットにペントバルビタールナトリウムを80mg/kgで腹腔内投与して麻酔した。肝臓のin situ灌流を次の通り行った。動物を開腹し、門脈をカニューレ処置し、WOSH溶液(149mM NaCl, 9.2mM Na HEPES, 1.7mMフルクトース, 0.5mM EGTA, 0.029mMフェノール赤, 10U/mlヘパリン, pH 7.5)を用いて、流速30ml/分にて6分間肝臓を灌流した。肝臓を消化するため、DSC溶液(6.7mM KCl, 143mM NaCl, 9.2mM Na HEPES, 5mM CaCl2-2H20, 1.7mMフルクトース, 0.029mMフェノール赤, 0.2% BSA, 100U/ml I型コラゲナーゼ, 160 BAEE/mlトリプシン阻害剤, pH 7.5)を肝臓に通して流速30ml/分にて6分間37℃で灌流した。消化後、細胞をDMEM-(2mM GlutMax-1, 0.2% BSA, 5% FBS, 12nMインスリン, 1.2μMヒドロコルチゾンを含むDMEM)の溶液中に分散させて消化プロセスを停止させた。粗細胞懸濁液を、それぞれ250、106、および75μmの孔径の3層のステンレス鋼メッシュに通して濾過した。濾過した細胞を50xgで2分間遠心分離し、上清を廃棄した。得られた細胞ペレットをDMEMに再懸濁し、再び遠心分離した。この最終細胞ペレットをDMEM+HS溶液(2mM GlutMax-1, 20mMδ-アミノレブリン酸, 17.4mM MEM非必須アミノ酸, 20% FBS, 12nMインスリン, 1.2μMヒドロコルチゾンを含むDMEM)中に再懸濁し、コラーゲンコーティングした培養皿上に密度100 x 103細胞/cm2の単層培養となるようにプレーティングした。最初のプレーティングから4時間後、培地をDMEM+(2mM GlutMax-1, 20nMδ-アミノレブリン酸, 17.4mM MEM非必須アミノ酸, 10% FBS, 12nMインスリン, 1.2μMヒドロコルチゾンを含むDMEM)に交換し、細胞上に一晩置いた。
総脂質の合成率に対する本発明の例示化合物の効果を試験するため、単層培養を、1μCi/ml 14C-酢酸、D-グルコース、hepes、グルタミン、ロイシン、アラニン、乳酸、ピルビン酸、非必須アミノ酸、BSA、インスリンおよびゲンタマイシンを含むDMEM+中、1、3、10、30、100、または300μMの化合物に曝した。対照細胞は、ロバスタチンまたは試験化合物を欠く同じ培地に曝した。全ての細胞を0.1% DMSOに曝した。14C-酢酸を用いる代謝ラベリングを37℃で4時間継続した。ラベリング後、細胞を1mLのPBSで2回洗浄した後、シンチラント(Microscent E)を添加し、Topcount(登録商標)にて計数した。IC50値を表2に示しているが、これはラット一次肝細胞における総脂質合成の低下を示している。
Figure 2005522504
従って、本発明の化合物(化合物ACまたはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、もしくはプロドラッグを具体例とする)は、患者の脂質合成を低下させるのに有用である。
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を目的とする実施例に開示される特定の実施形態により範囲を限定されるものではなく、機能的に同等ないずれの実施形態も本発明の範囲内にある。実際、本明細書に例示および記載される改変の他、本発明の種々の改変は当業者には自明であり、これらも付属の請求項の範囲内にあるものとする。

Claims (66)

  1. 式I：
    Figure 2005522504
     の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ
    ［式中、
    Zは(C6-C14)アリール、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、または-(CH2)n-X-(CH2)n-Yであり；
    XはO、S、Se、C(O)、C(H)F、CF2、S(O)、NH、O-P(O)(OH)-O、NH-C(O)-NHまたはNH-C(S)-NHであり；
    Yは-COOH、COO-{(C1-C6)アルキル}、COO-{(C6-C14)アリール}、-COO-(シクロアルキル)、-COO-(ヘテロアリール)、-COO-(ヘテロシクロアルキル)、-OH、-OPO3H、-OP2O6H2、-OPO3-(ヌクレオチド)、-OP2O6(H)-(ヌクレオチド)、または
    Figure 2005522504
     であり；
    (a) R1が水素、メチルまたはフェニルであり；R2がメチルまたはフェニルであるか；あるいは(b) R1およびR2は一緒になって3〜6個の炭素原子のシクロアルキルを形成しており；
    nおよびmは独立に0〜6の整数である］。
  2. 式II：
    Figure 2005522504
     の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ
    ［式中、
    Zは(C6-C14)アリール、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、または-(CH2)n-X-(CH2)n-Yであり；
    XはO、S、Se、C(O)、C(H)F、CF2、S(O)、NH、O-P(O)(OH)-O、NH-C(O)-NHまたはNH-C(S)-NHであり；
    Yは-COOH、COO-{(C1-C6)アルキル}、COO-{(C6-C14)アリール}、-COO-(シクロアルキル)、-COO-(ヘテロアリール)、-COO-(ヘテロシクロアルキル)、-OH、-OPO3H、-OP2O6H2、-OPO3-(ヌクレオチド)、-OP2O6(H)-(ヌクレオチド)、または
    Figure 2005522504
     であり；
    (a) R1が水素、メチルまたはフェニルであり；R2がメチルまたはフェニルであるか；あるいは(b) R1およびR2は一緒になって3〜6個の炭素原子のシクロアルキルを形成しており；
    mは0〜6の整数である］。
  3. 式III：
    Figure 2005522504
     の化合物、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、包接化合物、水和物もしくはプロドラッグ
    ［式中、
    Zは(C6-C14)アリール、(C1-C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、または-(CH2)n-X-(CH2)n-Yであり；
    XはO、S、Se、C(O)、C(H)F、CF2、S(O)、NH、O-P(O)(OH)-O、NH-C(O)-NHまたはNH-C(S)-NHであり；
    Yは-COOH、COO-{(C1-C6)アルキル}、COO-{(C6-C14)アリール}、-COO-(シクロアルキル)、-COO-(ヘテロアリール)、-COO-(ヘテロシクロアルキル)、-OH、-OPO3H、-OP2O6H2、-OPO3-(ヌクレオチド)、-OP2O6(H)-(ヌクレオチド)、または
    Figure 2005522504
     であり；
    (a) R1が水素、メチルまたはフェニルであり；R2がメチルまたはフェニルであるか；あるいは(b) R1およびR2は一緒になって3〜6個の炭素原子のシクロアルキルを形成しており；
    mは0〜6の整数である］。
  4. 請求項１に記載の化合物および製薬上許容されるビヒクル、賦形剤または希釈剤を含んでなる組成物。
  5. 請求項２に記載の化合物および製薬上許容されるビヒクル、賦形剤または希釈剤を含んでなる組成物。
  6. 請求項３に記載の化合物および製薬上許容されるビヒクル、賦形剤または希釈剤を含んでなる組成物。
  7. 患者における心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、高血圧症、またはインポテンスを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  8. 患者におけるアルツハイマー病、X症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、腎臓病、癌、炎症、または細菌感染症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  9. 患者における心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、高血圧症、またはインポテンスを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  10. 患者におけるアルツハイマー病、X症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、腎臓病、癌、炎症、または細菌感染症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  11. 患者における心血管系疾患、異常脂血症、異常リポタンパク質血症、グルコース代謝障害、高血圧症、またはインポテンスを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  12. 患者におけるアルツハイマー病、X症候群、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体関連疾患、敗血症、血栓症、肥満症、膵炎、腎臓病、癌、炎症、または細菌感染症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  13. 患者における心血管系疾患を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  14. 患者における心血管系疾患を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  15. 患者における心血管系疾患を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  16. 患者における異常脂血症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  17. 患者における異常脂血症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  18. 患者における異常脂血症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  19. 患者における高血圧症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  20. 患者における高血圧症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  21. 患者における高血圧症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  22. 患者における癌を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  23. 患者における癌を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  24. 患者における癌を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  25. 患者における炎症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  26. 患者における炎症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  27. 患者における炎症を治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  28. 患者におけるインポテンスを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  29. 患者におけるインポテンスを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項２に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  30. 患者におけるインポテンスを治療または予防する方法であって、かかる治療または予防を必要とする患者に治療上または予防上有効量の請求項３に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
  31. 請求項１に記載の化合物を約0.001mg〜約200mgの量で含んでなる、単回投与剤形。
  32. 前記の量が約0.025mg〜約150mgである、請求項３１に記載の投与剤形。
  33. 前記の量が約0.05mg〜約100mgである、請求項３２に記載の投与剤形。
  34. 経口投与用に調剤されている、請求項３１に記載の投与剤形。
  35. 固形である、請求項３４に記載の投与剤形。
  36. 非経口投与用に調剤されている、請求項３１に記載の投与剤形。
  37. 滅菌溶液である、請求項３６に記載の投与剤形。
  38. 粘膜投与または経皮投与に好適な、請求項３１に記載の投与剤形。
  39. 請求項２に記載の化合物を約0.001mg〜約200mgの量で含んでなる、単回投与剤形。
  40. 前記の量が約0.025mg〜約150mgである、請求項３９に記載の投与剤形。
  41. 前記の量が約0.05mg〜約100mgである、請求項３９に記載の投与剤形。
  42. 経口投与用に調剤されている、請求項３９に記載の投与剤形。
  43. 固形である、請求項４２に記載の投与剤形。
  44. 非経口投与用に調剤されている、請求項３９に記載の投与剤形。
  45. 滅菌溶液である、請求項４４に記載の投与剤形。
  46. 粘膜投与または経皮投与に好適な、請求項３９に記載の投与剤形。
  47. 請求項３に記載の化合物を約0.001mg〜約200mgの量で含んでなる、単回投与剤形。
  48. 前記の量が約0.025mg〜約150mgである、請求項４７に記載の投与剤形。
  49. 前記の量が約0.05mg〜約100mgである、請求項４７に記載の投与剤形。
  50. 経口投与用に調剤されている、請求項４７に記載の投与剤形。
  51. 固形である、請求項５０に記載の投与剤形。
  52. 非経口投与用に調剤されている、請求項４７に記載の投与剤形。
  53. 滅菌溶液である、請求項５２に記載の投与剤形。
  54. 粘膜投与または経皮投与に好適な、請求項４７に記載の投与剤形。
  55. 患者における症状の治療または予防に有用な化合物を同定する方法であって、
    a) 試験化合物の三次元構造を短鎖アシル補酵素Aリガーゼの基質結合部位の三次元構造とドッキングさせ、その第1の結合エネルギー値を求めること；
    b) 試験化合物の三次元構造を長鎖アシル補酵素Aリガーゼの 基質結合部位の三次元構造とドッキングさせ、その第2の結合エネルギー値を求めること；および
    c) 第1の結合エネルギー値と第2の結合エネルギー値の比を求めること
    を含んでなる、方法。
  56. 前記短鎖アシル補酵素Aリガーゼが短鎖アシル補酵素Aシンセターゼまたは酪酸-CoAリガーゼである、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記長鎖アシル補酵素Aリガーゼが脂肪酸アシルCoAシンセターゼおよびパルミトイルCoAシンセターゼからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
  58. 前記の比が少なくとも2である、請求項５５に記載の方法。
  59. 前記の比が少なくとも10である、請求項５５に記載の方法。
  60. 前記の比が少なくとも100である、請求項５５に記載の方法。
  61. 請求項１に記載の化合物の量が約0.001mg〜約200mg/kg体重である、請求項７に記載の方法。
  62. 請求項１に記載の化合物の量が約0.001mg〜約200mg/kg体重である、請求項８に記載の方法。
  63. 請求項１に記載の化合物の量が約0.001mg〜約200mg/kg体重である、請求項９に記載の方法。
  64. 請求項１に記載の化合物の量が約0.001mg〜約200mg/kg体重である、請求項１０に記載の方法。
  65. 請求項１に記載の化合物の量が約0.001mg〜約200mg/kg体重である、請求項１１に記載の方法。
  66. 請求項１に記載の化合物の量が約0.001mg〜約200mg/kg体重である、請求項１２に記載の方法。
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