JP2005521647A

JP2005521647A - ベンゾチアゾール

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Publication number: JP2005521647A
Application number: JP2003554677A
Authority: JP
Inventors: フロール，アレキサンダー; ヤーコップ−レートネ，ローランド; ノルクロス，ロジャー・ダヴィド; リーメル，クラウス
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-12-12
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2022-12-05
Also published as: RU2004121683A; TW200409772A; CN1286834C; CA2469876A1; RU2293736C2; AU2002356628B2; US6734179B2; KR100582696B1; AU2002356628A1; JP4283116B2; WO2003053961A1; KR20040073473A; PE20030751A1; GT200200270A; PL371064A1; DE60207294D1; MXPA04005554A; ATE309242T1; CA2469876C; US20030144288A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ¹は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２，３若しくは４−イル、シクロへキサ−１−エニル、シクロヘキシルであるか、又は１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル若しくはピペリジン−４−イル（これらは、場合により１位のＮ−原子において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃で置換されている）であり；Ｒ²は、低級アルキル、ピペリジン−１−イル（場合によりヒドロキシで置換されている）であるか、又はフェニル（場合により−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ′₂、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキルで置換されている）であるか、又はモルホリニルであるか、又はピリジニル（これは、場合によりハロゲン、−Ｎ（Ｒ′）−（ＣＨ₂）ｎ−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、モルホリニル又は−（ＣＨ₂）_n−ピロリジニルで置換されている）であり；ｎは、０，１又は２であり；Ｒ′は、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、及びその薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。一般式Ｉの化合物はアデノシンレセプターリガンドであることが見い出された。特に本発明の化合物は、Ａ_2A−レセプターに対して良好な親和性を有し、このレセプターに関連する疾患の処置に使用されてもよい。

Description

本発明は、一般式Ｉ：

〔式中、
Ｒ¹は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２，３、若しくは４−イル、シクロへキサ−１−エニル、シクロヘキシルであるか、又は１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル若しくはピペリジン−４−イル（これらは、場合により１位のＮ−原子において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃で置換されている）であり；
Ｒ²は、低級アルキル、ピペリジン−１−イル（場合によりヒドロキシで置換されている）であるか、又はフェニル（場合により−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ′₂、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ′）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキルで置換されている）であるか、又はモルホリニルであるか、又はピリジニル（これは、場合によりハロゲン、−Ｎ（Ｒ′）−（ＣＨ₂）ｎ−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、モルホリニル又は−（ＣＨ₂）_n−ピロリジニルで置換されている）であり；
ｎは、０，１又は２であり；
Ｒ′は、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、
及び、その薬学的に許容されうる酸付加塩に関する。

驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、アデノシンレセプターリガンドであることが見い出された。特に本発明の化合物は、Ａ_2A−レセプターに対して良好な親和性を、Ａ₁−とＡ₃レセプターに対して高度な選択性を有する。

アデノシンは、特定の細胞表面レセプターと相互に作用して、生理機能を広範囲に調節する。アデノシンレセプターの薬剤標的としての潜在能力は、１９８２年に最初に再検討された。アデノシンは、生体活性ヌクレオチドアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に構造上及び代謝上の両方で；生化学的メチル化剤Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオン（ＳＡＭ）に；補酵素ＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａに構造的に；並びにＲＮＡに関連する。アデノシンとこれらの関連する化合物は、細胞代謝の多くの局面での制御及び異なる中枢神経系作用の調節において共に重要である。

アデノシンのレセプターはＡ₁、Ａ_2A、Ａ_2B及びＡ₃レセプターに分類され、Ｇタンパク質共役レセプターファミリーに属する。アデノシンによるアデノシンレセプターの活性化は、情報伝達機構を始動させる。これらの機構は、Ｇタンパク質関連レセプターに依存する。アデノシンレセプターサブタイプは、それぞれ伝統的に、ｃＡＭＰをセカンドメッセンジャーとして利用するアデニレートシクラーゼエフェクター系により特徴付けられてきた。Ｇ_iタンパク質と共役するＡ₁及びＡ₃レセプターは、アデニレートシクラーゼを阻害し、細胞ｃＡＭＰ濃度を減少させるが、Ｇ_sタンパク質と共役し、アデニレートシクラーゼを活性化するＡ_2A及びＡ_2Bレセプターは、細胞ｃＡＭＰ濃度を増加させる。Ａ₁レセプター系は、ホスホリパーゼＣの活性化、並びにカリウム及びカルシウムの両方のイオンチャンネルの調節を含むことが知られている。Ａ₃サブタイプは、アデニレートシクラーゼと関連することに加えて、ホスホリパーゼＣも刺激し、その結果カルシウムイオンチャンネルを活性化する。

Ａ₁レセプター（３２６〜３２８個のアミノ酸）は、哺乳動物種の中で配列が９０〜９５％一致する多様な種（イヌ科動物、ヒト、ラット、イヌ、ヒヨコ、ウシ、モルモット）からクローニングされた。Ａ_2Aレセプター（４０９〜４１２個のアミノ酸）は、イヌ科動物、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローニングされた。Ａ_2Bレセプター（３３２個のアミノ酸）は、ヒト及びマウスからクローニングされたが、ヒトＡ_2BレセプターはヒトＡ₁及びＡ_2Aレセプターと４５％の相同性を有していた。Ａ₃レセプター（３１７〜３２０個のアミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローニングされた。

Ａ₁及びＡ_2Aレセプターサブタイプは、エネルギー供給のアデノシン制御に代償的な役割を演じると提唱されている。ＡＴＰの代謝生成物であるアデノシンは、細胞から拡散して、局所的に作用してアデノシンレセプターを活性化させ、酸素需要量を減少させるか（Ａ₁）又は酸素供給量を増加させ（Ａ_2A）、その結果、組織内のエネルギーの需要と供給のバランスを元にもどす。両方のサブタイプの作用は、組織の有効酸素量を増加させ、短期間の酸素の不均衡により引き起こされる損傷から細胞を保護する。内因性アデノシンの重要な機能の一つは、低酸素症、虚血、低血圧症及び発作作用などの傷害の間における損傷を防止することである。

更に、ラットＡ₃レセプターを発現するマスト細胞へのアデノシンレセプターアゴニストの結合は、結果としてイノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度を増加させるが、それは炎症性仲介物質の抗原誘発分泌を増強させることが知られている。したがって、Ａ₃レセプターは、喘息発作及び他のアレルギー反応を仲介する役割を演じている。

アデノシンは、生理学的脳機能の多くの局面を調節することができる神経調節物質である。エネルギー代謝とニューロン活動との間の中心的リンクである内因性アデノシンは、行動状態と（病態）生理学的条件に従って変化する。エネルギーの増大する要求量と低下する利用能の条件下（例えば、低酸素症、低血糖症、及び／又は過剰なニューロン活動）、アデノシンは強力で保護的なフィードバック・メカニズムを提供する。アデノシンレセプターとの相互作用は、てんかん、睡眠、行動障害（パーキンソン病又はハンチントン病）、アルツハイマー病、うつ病、精神分裂病、又は耽溺などの多くの神経及び精神疾患における治療的介入に有望な目標を示している。低酸素症、虚血及び発作などの障害に続いて、神経伝達物質の放出が増加する。これらの神経伝達物質は、個体の脳損傷又は脳死を引き起こす、神経変性及び神経死の究極的な原因である。したがって、アデノシンの中枢神経阻害効果を模倣するアデノシンＡ₁アゴニストは、神経保護剤として有用でありうる。アデノシンは、内因性抗痙攣剤として提唱され、興奮性ニューロンから放出されるグルタミン酸塩を阻害し、ニューロン発火を阻害する。したがってアデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として使用してもよい。アデノシンアンタゴニストはＣＮＳの活性を刺激し、認知力改善剤として有効であることが証明されている。選択的Ａ_2aアンタゴニストは、痴呆、例えばアルツハイマー病における痴呆、及び神経変性障害、例えば発作などの多様な形態の処置において、治療上の可能性を有する。アデノシンＡ_2aレセプターアンタゴニストは、線条体ＧＡＢＡ作動性ニューロンの活性を調節し、円滑で充分に同調された動作を制御するので、パーキンソン病の症状の治療において可能性を提供する。アデノシンは、鎮静、催眠、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸、うつ病及び薬物耽溺（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイド）に係るいくつかの生理学的過程にも関連している。したがってアデノシンレセプターに作用する薬剤は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗神経病薬、抗不安薬、鎮痛剤、呼吸促進剤、抗うつ剤として、及び薬物乱用を処置するために治療上の潜在能力を有する。それらはまたＡＤＨＤ（注意欠陥多動障害）の処置に使用してもよい。

心臓血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としての役割である。内因性アデノシン濃度は、虚血及び低酸素症に応答して増加し、障害の間及び後で心臓組織を保護する（プレコンディショニング(preconditioning)）。Ａ₁レセプターに作用することによって、アデノシンＡ₁アゴニストは、心筋虚血及び再灌流に起因する損傷に対して保護することができる。アドレナリン機能に対するＡ_2aレセプターの調節の影響は、冠動脈疾患及び心不全などの種々の障害に関連しうる。Ａ_2aアンタゴニストは、急性心筋虚血の間などの亢進した抗アドレナリン性反応が望ましい状況において治療上有益でありうる。Ａ_2aレセプターの選択的アンタゴニストは、また上室性不整脈を終結させるアデノシンの効果を向上させることもできる。

アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過量及び腎血流量を含む腎機能の多くの局面を調節する。アデノシンの腎作用と拮抗する化合物は、腎保護剤として可能性を有する。更に、アデノシンＡ₃及び／又はＡ_2Bアンタゴニストは、喘息及び他のアレルギー反応の処置、或いは／並びに真性糖尿病及び肥満の処置に有用でありうる。

数多くの文献、例えば下記の出版物がアデノシンレセプターについて最新の知識を記載している：

本発明の目的は、式Ｉの化合物それ自体、アデノシンＡ₂レセプターに関連する疾患を処置する薬剤の製造のための式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩の使用、それらの製造、本発明の化合物に基づく薬剤及びそれらの調製、ならびにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、薬物耽溺、例えば、アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど、又は喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び薬物乱用などのアデノシン系の調節に基づく疾患の制御又は防止における式Ｉの化合物の使用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠動脈疾患及び心不全などの障害のための心臓保護剤として有用でありうる。本発明の最も好ましい適応症は、Ａ_2Aレセプターアンタゴニスト活性に基づく、中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、アルツハイマー病、特定の抑うつ性疾患、薬物耽溺、神経保護及びパーキンソン病、ならびにＡＤＨＤの治療又は予防である。

本明細書で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、炭素原子１〜４個を有する基である。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。

用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、酸素原子を介して結合している基を意味する。

用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機及び有機酸との塩を包含する。

本出願の好ましい化合物は、Ｒ¹が３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである式Ｉの化合物であり、例えば下記の化合物である：
〔７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル。

更に好ましいものは、Ｒ¹がテトラヒドロピラン−４−イルである化合物であり、例えば下記の化合物である：
４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド、
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−６−メチル−ニコチンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
２−エトキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
２−エチル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−プロピル−イソニコチンアミド、
２−イソプロポキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
２−イソプロピル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド、
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、又は
２−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド。

更に好ましいものは、Ｒ¹がテトラヒドロピラン−２−イルである化合物であり、例えば下記の化合物である：
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド、
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド。

化合物の更に好ましい群は、Ｒ¹が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃で置換されている１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルであるものであり、例えば下記の化合物である：
Ｎ−〔７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド。

本出願の好ましい化合物は、Ｒ¹がＮ−原子において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃で置換されているピペリジン−４−イルである式Ｉの化合物であり、例えば下記の化合物である：
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
モルホリン−４−カルボン酸〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド、
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド。

式Ｉの化合物の好ましい群は更に、Ｒ¹がシクロヘキサ−１−エニルであるものであり、例えば下記の化合物：
（７−シクロヘキサ−１−エニル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルボン酸メチルエステルである。

本出願の好ましい化合物は、Ｒ¹がシクロヘキシルである式Ｉの化合物であり、例えば下記の化合物である：
Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド、又は
Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−イソニコチンアミド。

式Ｉの本件化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ）式（６）：

の化合物を式（７）：

の化合物と、若しくは式（８）：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

の化合物とすること（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義である）、又は
ｂ）式（Ｉ−４）：

の化合物を水素化して、式（Ｉ−５）：

の化合物とすること（式中、ＸはＯ、Ｎ又はＣからなる群より選択される環原子であって、これは異なる環位置にあってもよく、そしてその環Ｎ原子は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃で置換されてもよい）、又は
ｃ）式（Ｉ−３）：

の化合物をＡｃ₂Ｏと反応させて、式（Ｉ−５）：

の化合物とすること（式中、点線は結合であってもよく、そしてＲ²は上記で記載されている）と、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することとを含む方法により調製することができる。

式Ｉの化合物は、方法の変形ａ）〜ｃ）に従い、下記スキーム１〜５を用いて調製することができる。

（式中、Ｒ¹′は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、シクロへキサ−１−エニル、又は１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルであり、そしてＲ¹″はテトラヒドロピラン−２，３若しくは４−イル、シクロヘキシル、又はピペリジン−４−イルである。）

式（４）の化合物の調製
式（１）で示される出発物質７−ヨード−ベンゾチアゾール誘導体は、ＥＰ00113219.0に開示の方法に従って調製してもよい。式（２）で示される出発物質トリブチルスタンナン化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。

式（１）の７−ヨード−ベンゾチアゾール誘導体を、過剰量の式（２）で示されるトリブチルスタンナン化合物と、パラジウム触媒、好ましくはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）、及び触媒量のホスフィンリガンド、好ましくはトリフリルホスフィンを含む、有機溶媒、好ましくはジオキサン中で、反応させる。反応は、高温、好ましくは約１００℃で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間実施される。式（４）の生成物を、従来の方法により単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶の方法を用いて精製する。

式（４）の化合物の代替調製
式（３）で示される出発物質ボロン酸化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。

式（４）の化合物は、代替的に、式（１）の７−ヨード−ベンゾチアゾール誘導体を、式（３）の過剰量のボロン酸化合物で処理することにより調製してもよい。反応は、パラジウム触媒、好ましくはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）、及び触媒量のホスフィンリガンド、好ましくはトリフリルホスフィン、及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含む、水性溶媒、好ましくは水とジオキサンとの混合物中で実施される。反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間好ましくは実施される。式（４）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。

式（５）の化合物の調製
式（５）の化合物は、水素化触媒、好ましくは１０％パラジウム担持炭の存在下、式（４）の化合物の水素化により調製してもよい。これらの反応は、メタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランなどの種々の有機溶媒、好ましくはメタノール中、室温及び１気圧以上、好ましくは１気圧で、１６〜７２時間、好ましくは約７２時間実施してもよい。式（５）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。

式（６−１）又は（６−２）の化合物の調製
式（６−１）又は（６−２）の化合物の調製の一つの方法は、式（４）又は（５）の化合物を、過剰量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムにより、水性溶媒、好ましくはエチレングリコール水溶液中で処置することである。反応は、高温、好ましくは約１００℃で、約１〜１６時間、好ましくは約３時間実施される。式（６−１）又は（６−２）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶の方法を用いて精製する。

式Ｉ−１又はＩ−２の化合物の調製
式Ｉ−１又はＩ−２の化合物の調製の一つの方法は、式（６−１）又は（６−２）の化合物を、市販されているか又は当該技術に周知の方法により調製できる、僅かに過剰な式（７）の適切な塩化アクリルにより処理することである。反応は、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンを含む、非プロトン性有機溶媒、好ましくはジクロロメタンとテトラヒドロフランとの混合物中、室温で２〜２４時間、好ましくは２４時間で実施する。式Ｉの生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。

式Ｉ−１又はＩ−２の化合物の代替的調製
式Ｉの化合物の代替的調製方法は、式（８）で示される適切なカルボン酸を、化学量論量的当量のペプチド−カップリングリガンド、好ましくはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）により、塩基、好ましくはＮ−エチルジイソプロピルアミンを含む、エーテル性溶媒、好ましくはテロラヒドロフラン中、室温で３０〜９０分間、好ましくは１時間、処理することを含む。この混合物を、次に式（６）の化合物により、溶媒混合物、好ましくはテトラヒドロフランとジオキサンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物中、室温で１６〜２４時間、好ましくは１６時間処理する。式Ｉの生成物を、従来の方法で単離し、クロマトグラフィー又は再結晶の方法を用いて精製する。

式（６−２）の化合物の代替的調製
式（６−２）の化合物の代替的調製方法は、式（１３）で示される中間体からであり、その調製を、下記反応スキーム２に示す。

ここで、Ｒ¹′及びＲ¹″はスキーム１と同義である。

式（１０）の化合物の調製
式（９）で示される出発物質臭化アリール化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。式（２）で示される出発物質トリブチルスタンナン化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。

式（９）の臭化アリール化合物を、過剰量の式（２）のトリブチルスタンナン化合物と、パラジウム触媒、好ましくはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）、及び触媒量のホスフィンリガンド、好ましくはトリフリルホスフィンを含む有機溶媒、好ましくはジオキサン中で、反応させる。反応は、高温、好ましくは約１００℃で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間実施される。式（１０）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。

式（１０）の化合物の代替的調製
式（３）で示される出発物質ボロン酸化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。

式（１０）の化合物は、代替的に式（９）の臭化アリール化合物を、式（３）の過剰量のボロン酸化合物で処理することにより調製してもよい。反応は、パラジウム触媒、好ましくはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｏ）、及び触媒量のホスフィンリガンド、好ましくはトリフリルホスフィン、及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含む、水性溶媒、好ましくは水とジオキサンとの混合物中で実施する。反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で、約２〜２４時間、好ましくは約１６時間実施される。式（１０）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶の方法を用いて精製する。

式（１１）の化合物の調製
式（１１）の化合物は、水素化触媒、好ましくは１０％パラジウム担持炭の存在下、式（１０）の化合物の水素化により調製してもよい。これらの反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタンなどの種々の有機触媒、好ましくはメタノールとジクロロメタンとの混合物中、室温及び１気圧以上、好ましくは１気圧で、０．５〜１６時間、好ましくは約１時間、実施することができる。式（１１）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶を用いて精製する。

式（１２）の化合物の調製
式（１２）の化合物の調製の一つの方法は、式（１１）の化合物を、僅かに過剰なベンゾイルイソチオシアナートにより、アセトン中で、室温と還流の間の温度、好ましくは室温で、１０〜３０分間、好ましくは３０分間、処理することを含む。式（１２）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。

式（１３）の化合物の調製
式（１２）の化合物を、亜当量のアルカリ金属アルコラートにより、対応するアルコール溶媒、好ましくはメタノール中のナトリウムメチラート中で処理する。反応は、室温で約０．５〜２時間、好ましくは約１時間実施する。式（１３）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。

式（６−２）の化合物の調製
式（６−２）の化合物の調製の一つの方法は、式（１３）の化合物を、化学量論的当量の臭素により、ハロゲン化有機溶媒、好ましくはクロロホルム中で処理することである。反応は、高温で、好ましくは溶媒の還流温度で、約１２〜１８時間、好ましくは約１６時間実施される。式（６）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。

式（１０）の化合物の代替的調製
式（１０）の化合物の代替的調製方法は、式（１４）の中間体からであり、その調製を下記反応スキーム３に示す。

ここで、Ｒ¹′はスキーム１で記載されている。

式（１４）の化合物の調製
式（９）で示される臭化アリール化合物を、僅かに過剰量のビス（ビナコラト）ジボロンと、パラジウム触媒、好ましくはジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物、及び過剰量の酢酸カリウムを含む、有機溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中で反応させる。反応は、高温、好ましくは約８０℃で、約２〜２４時間、好ましくは約２時間実施する。式（１４）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。

式（１０）の化合物の調製
式（１５）で示される出発物質臭化ビニル、ヨウ化ビニル又はビニルトリフラート化合物は、例えばFlukaから市販のものを得てもよく、又は当該技術に周知の方法に従って調製してもよい。

式（１０）の化合物の調製の一つの方法は、式（１４）の化合物を、式（１５）の化合物により、パラジウム触媒、好ましくはジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物、及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で処理することである。反応は、溶媒混合物、好ましくはエタノールとトルエンと水との混合物中で実施される。反応は、高温、好ましくは約８０℃で、約０．１〜２時間、好ましくは約２０分間実施される。式（１０）の生成物を、従来の方法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶を用いて精製する。

ここで、Ｒ²は上記で記載されている。

上記スキームに記載の化合物の調製は、従来の方法により実施される。

下記の略号が使用されている：
ＨＡＴＵＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′
−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＨＦテトラヒドロフラン

化合物の単離及び精製
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取用低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせなどの任意の適切な分離又は精製手順を用いて行うことができる。適切な分離及び単離手順の詳細な例示として、本明細書中、下記の調製例及び実施例を参照できる。しかし、他の等価な分離又は単離手順も、当然用いることができる。

式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、例えば、残基Ｒが脂肪族又は芳香族アミン部分などの塩基性基を含む場合、塩基性であることができる。そのような場合には、式Ｉの化合物は対応する酸付加塩に変換してもよい。

変換は、少なくとも、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の適切な酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の、化学量論的量で処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等の不活性有機溶媒に溶解させ、同じ溶媒に酸を添加する。温度は０℃〜５０℃に維持される。得られる塩を自然に沈澱させるか、又は極性の低い溶媒によって溶液から取り出してもよい。

式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、少なくとも化学量論的当量の適切な塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等による処理によって、対応する遊離塩基に変換してもよい。

式Ｉの化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。とりわけ、本発明の化合物がアデノシンレセプターリガンドであり、アデノシンＡ_2Aレセプターに対して高度な親和性を有することが見出された。

下記に示した試験に従って化合物を調べた。

ヒトアデノシンＡ_2Aレセプター
ヒトアデノシンＡ_2Aレセプターを、セムリキ森林ウイルス（semliki forest virus）発現システムを使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に組換え的に発現させた。細胞を採取し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジネートして、再び遠心分離により洗浄した。最終洗浄膜ペレットを、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ₂及び１０mM ＭｇＣｌ₂（ｐＨ７．４）を含有するＴｒｉｓ（５０mM）緩衝液（緩衝液Ａ）に懸濁した。〔³Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br J Pharmacol 121, 353;１nM）結合アッセイを、緩衝液Ａの最終容量２００μl中に膜タンパク質２．５μg、Ｙｓｉ−ポリ−１−リジンＳＰＡビーズ０．５mg及びアデノシンデアミナーゼ０．１U存在下９６ウエルプレートで実施した。非特異的結合をキサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて測定した。化合物を１０μM〜０．３nMの十の濃度で試験した。すべてのアッセイを二重に実施し、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、その後遠心分離し、次にPackard Topcountシンチレーション計数計を使用して結合リガンドを測定した。ＩＣ₅₀値を、非線形曲線適合プログラムを使用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。

好ましい化合物はｐＫｉ＞８．０を示す。

式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、薬剤として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。

式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、治療上有用なその他の物質も更に含有することができる。

式Ｉの化合物又は薬学的に許容されうるその塩と治療上不活性な担体とを含有する薬剤もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望の場合、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。

本発明によると、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されうるその塩は、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作及び物質乱用などのアデノシンレセプターアンタゴニスト活性に基づく疾患の制御又は防止に有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静剤、筋肉弛緩剤、抗神経病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬及び心臓保護剤として、並びに対応する薬剤を生産するために有用でありうる。

本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、特定の抑うつ疾患、神経保護及びパーキンソン病の処置又は予防である。

用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物を１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩を対応する量で変えることができる。１日量を、単回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

下記の調製及び実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を制限するものではない。

実施例１
〔７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕カルバミン酸メチルエステル
ジオキサン１０ml中の（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバミン酸メチルエステル６００mg（１．６５mmol）の撹拌した溶液に、トリ−ｎ−ブチル−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−スタンナン１．２３ｇ（３．３０mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム２８mg（０．０５mmol）及びトリフリルホフィン６１mg（０．２６mmol）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１/９〜１/３、酢酸エチル/ヘキサン）により、〔７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル２００mgを明褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%):319 ([M-H]^-, 100)。

実施例２
〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
メタノール２０ml中の〔７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル２００mg（０．６２mmol）の撹拌した溶液に、スパチュラ量の１０％担持炭パラジウムを加え、次に混合物を水素雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル１３０mg（６４％）をオフホワイトの泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 345(M+Na⁺, 9), 323 (M+H⁺, 100)。

実施例３
４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド
ａ）２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン
ＤＭＳＯ２５ml中の４−ブロモ−２−ニトロアニソール１．３０ｇ（５．６０mmol）の撹拌した溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン１．５７ｇ（６．１６mmol）、ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物１２３mg（０．１７mmol）、及び酢酸カリウム１，６５ｇ（１６．８mmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／２酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）に付して、２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン１．３９ｇをオフホワイトの固体として得た。ES-MS m/e (%): 280 (M+H⁺, 100)。

ｂ）４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
エタノール３３ml及びトルエン８２ml中の、２−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−〔１，３，２〕ジオキサボロラン４．３６ｇ（１５．６mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル３．３０ｇ（１４．２mmol）の撹拌した溶液に、ジクロロ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物５８０mg（０．７１mmol）を加えた。混合物を８０℃で加熱し、２M 炭酸ナトリウム水溶液１６．５ml（３３．０mmol）を滴加した。反応混合物を８０℃で２０分間撹拌し、次に室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／４酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２．００ｇ（６０％）を明黄色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 253 (M+NH₄ ⁺, 100), 236 (M+H⁺, 24)。

ｃ）２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン
メタノール７０ml及びジクロロメタン７０ml中の４−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン３．３０ｇ（１４．０mmol）の撹拌した溶液に、スパチュラ量の１０％パラジウム担持炭を加え、次に混合物を水素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン２．７５ｇ（９５％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 208 (M+H⁺, 100)。

ｄ）１−ベンゾイル−３−〔２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル〕−チオ尿素
アセトン６０ml中の２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニルアミン２．７５ｇ（１３．３mmol）の撹拌した溶液に、アセトン３０ml中のベンゾイルイソチオシアナート２．０４ml（１５．２mmol）の溶液を滴加し、撹拌を室温で３０分間続けた。次に混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテルで粉砕して、１−ベンゾイル−３−〔２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル〕−チオ尿素３．２５ｇ（６６％）を白色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 371 (M+H⁺, 100)。

ｅ）〔２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル〕−チオ尿素
メタノール４５ml中の１−ベンゾイル−３−〔２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル〕−チオ尿素３．２５ｇ（８．７７mmol）の撹拌した溶液に、５．３Mナトリウムメチラート溶液０．２５ml（１．３２mmol）を滴加し、撹拌を室温で１時間続けた。次に混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、〔２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル〕−チオ尿素１．９０ｇ（８１％）を、白色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 267 (M+H⁺, 100)。

ｆ）４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン
クロロホルム５０ml中の〔２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル〕−チオ尿素１．９０ｇ（７．１３mmol）の撹拌した溶液に、臭素０．３７ml（７．２２mmol）を滴加し、混合物を１８時間加熱還流した。次に混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶させて、４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン９２０mg（４９％）を、白色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 265 (M+H⁺, 100)。

ｇ）４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド
ＴＨＦ５ml中の４−フルオロ−安息香酸３２mg（０．２３mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ３２mg（０．２５mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．０４３ml（０．２５mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。ジオキサン５ml及びＤＭＦ１ml中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン６０mg（０．２３mmol）の溶液を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を水１００mlに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてヘキサンで粉砕して、４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミン４５mg（５１％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 387 (M+H⁺, 100)。

同様の方法により下記のものを得た：
実施例４
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−ブロモ−イソニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、次にジオキサン及びＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理。ES-MS m/e (%): 450(M {⁸¹Br} +H⁺, 100), 448(M {⁷⁹Br} +H⁺, 85)。

実施例５
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、続いてジオキサン及びＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル−アミンで処理。ES-MS m/e (%): 406 (M+Na⁺, 46), 384(M+H⁺, 100)。

実施例６
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
テフロンキャップを取り付けた厚肉ガラス耐圧管中のＮ−メチルピロリドン５ml中の２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド２００mg（０．４５mmol）、モルホリン０．３９ml（４．４６mmol）及び炭酸セシウム２９１mg（０．８９mmol）の撹拌した懸濁液を、１４０℃で２４時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１/１酢酸エチル/ヘキサン）に付し、続いてエーテル及びヘキサンで粉砕して、Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド９０mg（４４％）をオフホワイトの結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 477 (M+Na⁺, 13), 455 (M+H⁺, 100)。

実施例７
４−クロロメチル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド
ＴＨＦ１０ml中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン２５０mg（０．９５mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．９５ml（５．５３mmol）の撹拌した溶液に、室温で、ジクロロメタン３ml中の４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド２１６mg（１．１４mmol）の溶液を滴加し、撹拌を室温で６０時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１/１酢酸エチル/ヘキサン）に付し、続いてエーテルで粉砕して、４−クロロメチル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド２８０mg（７１％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MSm/e (%): 441 (M{³⁷Cl} +Na⁺, 7), 439 (M {³⁵Cl} +Na⁺, 21). 419(M{³⁷Cl} +H⁺, 41), 417(M {³⁵C1} +H⁺, 100)。

実施例８
４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド
４−クロロメチル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド１００mg（０．２４mmol）とＮ−エチルジイソプロピルアミン０．２１ｇ（５．５３mmol）の混合物を、室温で３０分間超音波処理した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次に５/９５メタノール/酢酸エチル）に付し、続いてエーテル及びヘキサンで粉砕して、４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ−メチル｝−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド７５mg（６７％）を、白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 470 (M+H⁺, 100)。

実施例９
〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
ａ）４−（４−メトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ６０ml中の（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル２．２ｇ（０．００６Mol)の撹拌した溶液に、４−トリブチルスタンナニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３．４ｇ（０．００７Mol)、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂ ０．４２４ｇ（０．００１Mol）及びＣｕI ０．１２ｇ（０．００１Mol)を加えた。混合物を１００℃で１９時間加熱し、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）に付して、４−（４−メトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．９１ｇ（３６％）を、明黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%) : 362 ([M+H]⁺, 100)。

ｂ）〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
４−（４−メトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０３ｇ（０．００７２ｍMol)を、２．５M ＨＣｌ/ＭｅＯＨ０．７５mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、水３mlに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９：１＋１％ＮＨ₄ＯＨ）に付して、〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル４mg（１８％）を、ベージュ色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 320 ([M+H]⁺, 100)。

実施例１０
４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド塩酸塩（１：１）
ａ）４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−メトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．９ｇ（０．００２Mol)を、ジオキサン７ml、エチレングリコール１４ml及び２N ＮａＯＨ１４mlの混合物に溶解し、１００℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、１N ＨＣｌでｐＨを７に調整した。沈殿物が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．６５ｇ（８４％）を、明黄色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：１９１〜１９６℃。

ｂ）４−〔２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ５ml中の４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２５ｇ（０．６９mMol）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン０．３７ml及び４−フルオロ−ベンゾイルクロリド１．０ml（０．８３mMol）を加えた。反応混合物を４０℃で３時間加熱した。次に、メタノール１mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）に付して、４−〔２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２７５ｇ（８２％）を、オフホワイトの固体として得た。Ｆ．ｐ．：２０５〜２１１℃。

ｃ）４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド塩酸塩（１：１）
４−〔２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２０ｇ（０．５２mMol)を、２．５M ＨＣｌ/ＭｅＯＨ５mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、イソプロパノール４mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド塩酸塩（１：１）２００mg（９２％）を、オフホワイトの固体として得た。Ｆ．ｐ．：２６８〜２７５℃。

実施例１１
Ｎ−〔７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
ＴＨＦ３ml中の４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド塩酸塩０．１２ｇ（０.２８mMol）の溶液に、トリエチルアミン０．０４３mlを加えた。０℃で無水酢酸０．０２９ml（０．３１mMol）を滴加し、３０分間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mlと水１５mlとの混合物を加えた。酢酸エチル２５mlで４回抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、Ｎ−〔７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド０．０８８ｇ（７３％）をオフホワイトの固体として得た。Ｆ．ｐ．：２６４〜２６５℃。

実施例１２
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド
メタノール２．０ml中のＮ−〔７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド０．０４ｇ（０.９４mMol）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ（１０％）１０．０mgを加えた。この反応混合物を６０℃で６時間水素化し、次に濾過し、真空下蒸発乾固して、Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド０．０２１ｇ（５２％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：２２５〜２３３℃。

実施例１３
モルホリン−４−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド塩酸塩（１：１）
ａ）４−｛４−メトキシ−２−〔（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン５ml中の４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（０．４２mMol）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散）４４mg（１．０mMol）を加え、室温で１時間撹拌した。次に、トリエチルアミン０．１７４ml（１．２４mMol）及びモルホリン−４−カルボニルクロリド０．１１４ml（１．０mMol）を加え、室温で１６時間撹拌した。水１０mlを加えた後、混合物を酢酸エチル１５mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、４−｛４−メトキシ−２−〔（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１３５ｇ（６９％）を、無色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 475 ([M+H]⁺, 100)。

ｂ）モルホリン−４−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド塩酸塩（１：１）
４−｛４−メトキシ−２−〔（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１３０ｇ（０．２７ｍMol)を、２．５M ＨＣｌ/ＭｅＯＨ３mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール３mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。モルホリン−４−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド塩酸塩（１：１）９５mg（８４％）を、オフホワイトの固体として得た。ES-MS m/e (%): 375 ([M+H]⁺, 100)。

実施例１４
モルホリン−４−カルボン酸〔７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド
ＴＨＦ２ml中のモルホリン−４−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド塩酸塩０．０４ｇ（０.０９７mMol）の溶液に、トリエチルアミン０．０１６mlを加えた。０℃で無水酢酸０．０１ml（０．１１mMol）を滴加し、３０分間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mlと水１０mlとの混合物を加えた。酢酸エチル１５mlで４回抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、モルホリン−４−カルボン酸〔７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド０．０３１ｇ（７６％）を白色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 417 ([M+H]⁺, 100)。

実施例１５
モルホリン−４−カルボン酸〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド
メタノール２．０ml中のモルホリン−４−カルボン酸〔７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド０．０３ｇ（０．７２mMol）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ（１０％）１０．０mgを加えた。反応混合物を６０℃で６時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固して、モルホリン−４−カルボン酸〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド０．０２４ｇ（８０％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：１９６℃（分解）

実施例１６
４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（１：１）
ａ)４−〔２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール６．０ml及びＴＨＦ６．０ml中の４−〔２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１４ｇ（０．９４mMol）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ（１０％）９０．０mgを加えた。反応混合物を６０℃で４時間水素化し、次に濾過し、真空下蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルから結晶化させて、４−〔２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１０５ｇ（７５％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：２２２〜２２３℃。

ｂ）４−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩（１：１）
４−〔２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．９０ｇ（０．１８５mMol)を、２．５M ＨＣｌ/ＭｅＯＨ３mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール４mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド塩酸塩（１：１）５５mg（７０％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：３１０〜３１２℃。

実施例１７
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド
ａ）４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ２０ml中の４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３５ｇ（０．９７mMol）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン０．３６５ml、及びジクロロメタン１０mlに溶解した４−（２−クロロメチル）−イソニコチン酸クロリド０．２ｇ（１．１０mMol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に、メタノール５mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３２ｇ（６９％）を、暗褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 481([M+H]⁺, 100)。

ｂ）４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tertブチルエステル
メタノール１５．０ml及びＴＨＦ１５．０ml中の４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（０．６２mMol）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ（１０％）１６０．０mgを加えた。反応混合物を６０℃で１０時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（５３％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：１５５〜１５７℃。

ｃ）Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩（１：２）
４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（０．３１mMol)を、２．５M ＨＣｌ/ＭｅＯＨ４mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、イソプロパノール５mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩（１：２）８０mg（５７％）を、白色の固体として得た。 F.p.: 272-277℃.

ｄ）Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ４ml中のＮ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩（１：２）０．７５ｇ（０．１６５mMol）の溶液に、トリエチルアミン０．０５mlを加えた。０℃で無水酢酸０．０１９ml（０．２mMol）を滴加し、１時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mlと水１０mlとの混合物を加えた。沈殿物が形成され、それを濾過した。フィルター上の残渣を水で粉砕した。単離し、真空下で乾燥させると、Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド０．０５２ｇ（７４％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：２１３〜２１５℃。

実施例１８＋１９
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンズアミド
ａ）４−〔２−（４−クロロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン２０ml中の４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３５ｇ（０．９７mMol）の溶液に、ジオキサン１ml中に溶解した、トリエチルアミン０．２ml、ＤＭＡＰ１２mg、及び４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド０．２３８ｇ（１．２６mMol）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。次に、メタノール５mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）に付して、４−〔２−（４−クロロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３７ｇ（７４％）を、白色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 514 ([M+H]⁺, 100)。

ｂ）４−〔４−メトキシ−２−（４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ１０ml中の４−〔２−（４−クロロメチル−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（０．５８mMol）の溶液に、Ｎ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン０．１６ｇ（１．７５mMol）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１９：１）に付して、４−〔４−メトキシ−２−（４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２７ｇ（８２％）を、白色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 567([M+H]⁺, 100)。

ｃ）４−〔４−メトキシ−２−（４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾール−７−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール５．０ml及びＴＨＦ５．０ml中の４−〔４−メトキシ−２−（４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾール−７−イル〕−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２７ｇ（０．４８mMol）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ（１０％）１００mgを加えた。反応混合物を６０℃で１０時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で粉砕して、４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル)−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと、４−〔２−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルとの不可分混合物０．１５ｇを、白色の固体として得て、それを次の工程に直接使用した。

上記混合物０．１４ｇを、２．５M ＨＣｌ／ＭｅＯＨ３mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール５mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。Ｎ−〔７−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド塩酸塩と、Ｎ−〔７−（ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンズアミド塩酸塩との混合物１００mgを、白色の固体として得て、それを次の工程に直接使用した。

ｄ）Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンズアミド
ＴＨＦ４ml中の上記混合物０．１ｇの溶液に、トリエチルアミン０．０５mlを加えた。０℃で無水酢酸０．０２ml（０．２１mMol）を滴加し、１時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mlと水１０mlとの混合物を加えた。水相を酢酸エチル１５mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１９：１）に付して、Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド０．０２ｇ（２２％）を、白色の固体として；F.p.: 155-178℃、Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンズアミド０．０３２ｇ（４２％）を、白色の固体として得た；Ｆ．ｐ．：２５５〜２５８℃。

実施例２０
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
ａ）４−｛２−〔（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ１０ml中の４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２５ｇ（０．６９mMol）の溶液に、ジクロロメタン５mlに溶解した、エチルジイソプロピルアミン０．２６ml及び２−クロロ−イソニコチノイルクロリド０．１６ｇ（０．７６mMol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、メタノール５mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）に付して、４−｛２−〔（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３０８ｇ（８９％）を、黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 501 ([M+H]⁺, 100)。

ｂ）４−｛４−メトキシ−２−〔（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−｛２−〔（２−クロロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（０．６０mMol)を、モルホリン１ml及び炭酸セシウム０．３９ｇ（１．２mMol）中、１３０℃で２４時間加熱した。モルホリンを真空下で除去した。残渣を酢酸エチルで粉砕し、続いてカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、４−｛４−メトキシ−２−〔（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（４５％）を、黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 552 ([M+H]⁺, 100)。

ｃ）４−｛４−メトキシ−２−〔（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール６．０ml及びＴＨＦ６．０ml中の４−｛４−メトキシ−２−〔（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（０．２７mMol）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ（１０％）５０mgを加えた。反応混合物を６０℃で６時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、４−｛４−メトキシ−２−〔（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０８３ｇ（５５％）を、黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 554 ([M+H]⁺, 100)。

ｄ）Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド１：２塩酸塩
４−｛４−メトキシ−２−〔（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０８ｇ（０．１４mMol)を、２．５M ＨＣｌ/ＭｅＯＨ２mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、イソプロパノール３mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド１：２塩酸塩５４mg（７１％）を、黄色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：２６０〜２７０℃（分解）。

ｅ）Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ３ml中のＮ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド１：２塩酸塩０．０５ｇ（０．０９５mMol）の溶液に、トリエチルアミン０．０２９mlを加えた。０℃で無水酢酸０．０１１ml（０．１１mMol）を滴加し、１時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mlと水１０mlとの混合物を加えた。これを酢酸エチル１５mlで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド０．０３１ｇ（６６％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：２３１〜２３３℃。

実施例２１
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メトキシ−イソニコチンアミド
ａ）４−｛２−〔（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ１５ml中の４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３５ｇ（０．９７mMol）の溶液に、ジクロロメタン１０ml中に溶解した、エチルジイソプロピルアミン０．３３ml、及び２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−カルボン酸クロリド０．２３ｇ（０．９６mMol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に、メタノール５mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１：１）に付して、４−｛２−〔（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４０４ｇ（８７％）を、明黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 531 ([M+H]⁺, 100)。

ｂ）４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール１６．０ml及びＴＨＦ１６．０ml中の４−｛２−〔（２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３９ｇ（０．７３mMol）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ（１０％）１００．０mg及びトリエチルアミン０．１５mlを加えた。反応混合物を６０℃で６時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１：１）に付して、４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１１０ｇ（３０％）を、白色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 499 ([M+H]⁺, 100)。

ｃ）２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１：２塩酸塩
４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メトキシ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１０ｇ（０．２０mMol)を、２．５M ＨＣｌ/ＭｅＯＨ２mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール３mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１：２塩酸塩０．０７５ｇ（８６％）を、黄色の固体として得た。 F.p.: 305-310℃.

ｄ）Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メトキシ−イソニコチンアミド
ＴＨＦ４ml中の２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１：２塩酸塩０．０７ｇ（０．１６mMol）の溶液に、トリエチルアミン０．０４９mlを加えた。０℃で無水酢酸０．０１８ml（０．１１mMol）を滴加し、１時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mlと水１０mlとの混合物を加えた。これを酢酸エチル１５mlで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メトキシ−イソニコチンアミド０．０３６ｇ（５１％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：２４２〜２４４℃。

実施例２２
（７−シクロへキサ−１−エニル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル
ジオキサン３ml中の（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル１００mg（０．２７mmol）の撹拌した溶液に、トリ−ｎ−ブチル−（１−シクロヘキサ−１−エニル）−スタンナン０．２ｇ（０．５４mmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム５．０mg（０．００９mmol）及びトリフルオロホスフィン１０mg（０．０４３mmol）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：４）に付して、（７−シクロへキサ−１−エニル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステル１６mg（１８％）を、オフホワイトの固体として得た。１６４〜１７３℃。

実施例２３
Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド
ａ）４−シクロヘキサ−１−エニル−１−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン
ジオキサン５０ml中の４−ブロモ−２−ニトロアニソール２．１ｇ（０．００９１Mol）の撹拌した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．０５ｇ（０．０００９１Mol）、トリ−ｎ−ブチル−（１−シクロヘキサ−１−エニル）−スタンナン４．０３ｇ（０．０１１Mol）、及び２M Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液１８．３mlを加えた。混合物を１６時間加熱還流し、次に水に注いだ。ジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１０）に付して、４−シクロヘキサ−１−エニル−１−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン１．５７ｇを、黄色の液体として得た。EI-MS m/e (%): 233 ([M]⁺, 100)。

ｂ）５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニルアミン
エタノール２．０ml中の５−シクロヘキ−１−エニル−１−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン０．８７ｇ（０．３７mMol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）３．０mgを加えた。反応混合物を４０℃で２時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固して、５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニルアミン０．０７２ｇ（９０％）を、明褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 206 ([M+H]⁺, 100)。

ｃ）（５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素
５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニルアミン１．３ｇ（０．００６３Mol）及びチオイソシアン酸カリウム２．４５ｇ（０．０２５２Mol）を、水１２mlと濃ＨＣｌ２mlとの混合物に溶解した。反応混合物を１６時間加熱還流し、次に水とジクロロメタンとの混合物に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：４→１：１）に付して、（５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素１．０ｇ（６０％）を、黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 265 ([M+H]⁺, 100)。

ｄ）７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン
クロロホルム１８ml中の（５−シクロヘキシル−２−メトキシ−フェニル）−チオ尿素０．９ｇ（０．００３４Mol）の溶液に、クロロホルム４．５mlに溶解した臭素０．２ml（０．００４１Mol）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶させ、７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン０．６１ｇ（６８％）を、オフホワイトの固体として得た。Ｆ．ｐ：１９９〜２００℃。

ｅ）Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド
ＴＨＦ２ml中の７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン０．０５ｇ（０．１９mMol）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン０．１ml及び４−フルオロ−ベンゾイルクロリド０．０２７ml（０．２３mMol）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１：９、１：４）に付して、Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド０．０１ｇ（１４％）を、明黄色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：１９２〜１９５℃。

実施例２４
Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド
ａ）４−クロロメチル−Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド
ＴＨＦ３ml中の７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミン０．１ｇ（０．３８mMol）の溶液に、ジクロロメタン１ml中に溶解した、エチルジイソプロピルアミン０．２ml、及び４−クロロメチル−ベンゾイルクロリド０．０８６５ｇ（０．４６mMol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をエチルエーテル中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、４−クロロメチル−Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド０．１１ｇ（６８％）を、明黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 415 ([M+H]⁺, 100)。

ｂ）Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド
ＴＨＦ１ml中の４−クロロメチル−Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−ベンズアミド０．０９５ｇ（０．２３mMol）の溶液に、Ｎ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン０．１６ｇ（１．８３mMol）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１９：１）に付して、Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド０．０８７ｇ（８１％）を、明黄色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 468 ([M+H]⁺, 100)。

実施例２５
Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−イソニコチンアミド
ａ）２−クロロメチル−Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
ＴＨＦ５ml中の７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル−アミン０．１９５ｇ（１．０mMol）の溶液に、ＴＨＦ５ml中に溶解した、エチルジイソプロピルアミン０．１５ml、及び４−（２−クロロメチル）−イソニコチン酸クロリド０．２ｇ（１．２０mMol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタンに取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール４０：１）に付して、２−クロロメチル−Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド０．１３７ｇ（３５％）を、暗褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 416 ([M+H]⁺, 100)。

ｂ）Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ１ml中の２−クロロメチル−Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド０．１３ｇ（０．３１mMol）の溶液に、ピロリジン０．１ml（１．３mMol）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１９：１→９：１）に付し、次にメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化させて、Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−イソニコチンアミド０．０２６ｇ（１８％）を、黄色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 451 ([M+H]⁺, 100)。

実施例２６
モルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩
４−｛４−メトキシ−２−〔（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール６．０ml及びテトラヒドロフラン６．０ml中の４−｛４−メトキシ−２−〔（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１３ｇ（０．２７４mMol）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ（１０％）８０．０mgを加えた。反応混合物を６０℃で８時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、４−｛４−メトキシ−２−〔（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．０４８ｇ（３７％）を、無色の泡状物として得た。ES-MS m/e (%): 477 ([M+H]⁺, 100)。

モルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩（１：１）
４−｛４−メトキシ−２−〔（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４５ｇ（０．０９４mMol）を、２．５M ＨＣｌ/ＭｅＯＨ２mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール５mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。モルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩（１：１）２６mg（６７％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：３１４〜３１５℃。

実施例２７
Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩
４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＴＨＦ２０ml中の４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３５ｇ（０．９７mMol）の溶液に、エチルジイソプロピルアミン０．３６５ml、及びジクロロメタン１０ml中に溶解した４−（２−クロロメチル）−イソニコチン酸クロリド０．２ｇ（１．１０mMol）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次にメタノール５mlを加えた。溶媒を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３２ｇ（６９％）を、暗褐色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 481 ([M+H]⁺, 100)。

４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール１５．０ml及びＴＨＦ１５．０ml中の４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３０ｇ（０．６２mMol）の溶液に、Ｐｄ/Ｃ（１０％）１６０．０mgを加えた。反応混合物を６０℃で１０時間水素化し、次に濾過し、真空下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルで粉砕して、４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（５３％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：１５５〜１５７℃。

Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩（１：２）
４−｛４−メトキシ−２−〔（２−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（０．３１mMol）を、２．５M ＨＣｌ/ＭｅＯＨ４mlに溶解し、１．５時間加熱還流した。反応混合物を、真空下で濃縮し、イソプロパノール５mlに取った。形成された懸濁液を濾過し、フィルター上の物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。Ｎ−（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−イソニコチンアミド塩酸塩（１：２）８０mg（５７％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：２７２〜２７７℃。

実施例３と同様にして、下記のものを得た：
実施例２８
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−６−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の６−メチルニコチン酸、ＨＡＴＵ及びＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、ジオキサン及びＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル−アミンで処理。ES-MS m/e (%): 384 (M+H⁺, 100)。

実施例２９
４−〔２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ３ml中の４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド塩酸塩（１：１）０．１ｇ（０.２４mMol）の懸濁液に、トリエチルアミン０．０３６mlを加えた。０℃でクロロギ酸メチルエステル０．０２０ml（０．２６mMol）を滴加し、１時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mlと水１０mlとの混合物を加えた。これを酢酸エチル１５mlで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。４−〔２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−７−イル〕−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル０．０８０ｇ（７６％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：２３８〜２３９℃。

実施例３０
４−｛４−メトキシ−２−〔（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ３ml中のモルホリン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩（１：１）０．０５ｇ（０．１２mMol）の懸濁液に、トリエチルアミン０．０１９mlを加えた。０℃でクロロギ酸メチルエステル０．０１１ml（０．１３mMol）を滴加し、１時間撹拌した。次に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mlと水１０mlとの混合物を加えた。これを酢酸エチル１５mlで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固した。４−｛４−メトキシ−２−〔（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ〕−ベンゾチアゾール−７−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル０．０３７ｇ（７０％）を、白色の固体として得た。Ｆ．ｐ．：１７９〜１８５℃。

実施例３１
２−メトキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
ジオキサン５ml中のメタノール０．０９ml（２．２３mmol）の撹拌した溶液に室温で、水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散）４９mg（１．１２mmol）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。次に、２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド１００mg（０．２２mmol）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテル及びヘキサンで粉砕して、２−メトキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド６０mg（６７％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 398 ([M-H]^-, 100)。

同様の方法により下記のものを得た：
実施例３２
２−エトキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミドから、ジオキサン及びＤＭＦ中の水素化ナトリウム及びエタノールにより得た。ES-MS m/e (%): 414 (M+H⁺, 100)。

実施例３３
２−エチル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
ａ）Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ビニル−イソニコチンアミド
ＤＭＦ１０ml中の２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド２００mg（０．４５mmol）の撹拌した溶液に、ビニルトリ−ｎ−ブチルスズ２８３mg（０．８９mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）３８mg（０．０５mmol）、トリフェニルホスフィン７０mg（０．２７mmol）、塩化リチウム１５１mg（３．５７mmol）、及び２，６−ジ−tert−ブチル−パラ−クレゾール１０mg（０．０４mmol）を加えた。混合物を１００℃で４８時間加熱し、次に水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン次に１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてヘキサン／ジクロロメタンで粉砕して、Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ビニル−イソニコチンアミド１００mg（５７％）を、白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 396 (M+H⁺, 100)。

ｂ）２−エチル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
メタノール１０ml及びジクロロメタン１０ml中のＮ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ビニル−イソニコチンアミドの９０mg（０．２３mmol）の撹拌した溶液に、スパチュラ量の１０％パラジウム担持炭を加え、次に混合物を室温で水素雰囲気下、１６時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、エーテルで粉砕して、２−エチル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド８０mg（８８％）を、黄色の固体として得た。ES-MS me (%): 398 (M+H⁺, 100)。

同様の方法により下記のものを得た：
実施例３４
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−プロピル−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミドから、ＤＭＦ中のアリルトリ−ｎ−ブチルスズ、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）、トリフェニルホスフィン、塩化リチウム及び２，６−ジ−tert−ブチル−パラ−クレゾールにより、次にジクロロメタン及びメタノール中でパラジウム担持炭による水素化により得た。ES-MS me (%): 412 (M+H⁺, 100)。

実施例３１と同様にして、下記のものを得た：
実施例３５
２−イソプロポキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミドから、ジオキサン及びＤＭＦ中の水素化ナトリウム及びイソプロパノールにより得た。ES-MS m/e (%): 414 (M+H⁺, 100)。

実施例３３と同様にして、下記のものを得た：
実施例３６
２−イソプロピル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミドから、ＤＭＦ中のイソプレニルトリ−ｎ−ブチルスズ、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）、トリフェニルホスフィン、塩化リチウム及び２，６−ジ−tert−ブチル−パラ−クレゾールにより、次にジクロロメタン及びメタノール中でパラジウム担持炭による水素化により得た。ES-MS m/e (%): 412 (M+H⁺, 100)。

実施例１と同様にして、下記のものを得た：
実施例３７
〔７−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
（７−ヨード−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルから、ジオキサン中のトリブチル−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−スタンナン、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリフリルホスフィン及びトリエチルアミンにより得た。ES-MS m/e (%): 321 (M+H⁺, 100)。

実施例２と同様にして、下記のものを得た：
実施例３８
〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル
〔７−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステルから、ジクロロメタン、メタノール及びトリエチルアミン中のパラジウム担持炭を用いた水素化により得た。ES-MS m/e (%): 323(M+H⁺, 100)。

実施例３９
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
ａ）４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン
エチレングリコール１００ml中の〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステル２．６０ｇ（８．０６mmol）の溶液に、２N ＮａＯＨ１００mlを加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン１／４〜１／２）に付し、４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン１．７０ｇ（８０％）を、白色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 265 (M+H⁺, 100)。

ｂ）２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
ＴＨＦ４０ml中の２−ブロモ−イソニコチン酸０．９９ｇ（４．９２mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ２．１６ｇ（５．６７mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン０．９７ml（５．６７mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。ジオキサン２０ml及びＤＭＦ４ml中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン１．００ｇ（３．７８mmol）の溶液を加え、撹拌を室温で４８時間続けた。次に反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を１M 塩酸で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン１／４）に付し、続いてエーテルで粉砕して、２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド５００mg（２９％）を、明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 450(M {⁸¹Br}+H⁺, 100), 448(M{⁷⁹Br}+H⁺, 80)。

同様の方法により下記のものを得た：
実施例４０
４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド
ＴＨＦ中の４−フルオロ安息香酸、ＨＡＴＵ及びＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、ジオキサン及びＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミンを用いて処理することにより得た。ES-MS m/e (%): 387 (M+H⁺, 100)。

実施例４１
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド
ＴＨＦ中の２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩、ＨＡＴＵ及びＮ−ジエチルイソプロピルアミンから、ジオキサン及びＤＭＦ中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミンで処理することにより得た。ES-MS m/e (%): 384 (M+H⁺, 100)。

実施例６と同様にして、下記のものを得た：
実施例４２
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミドから、ＮＭＰ中の炭酸セシウム及びモルホリンにより得た。ES-MS m/e (%): 455 (M+H⁺, 100)。

実施例４３
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド
標記化合物を、２−クロロメチル−Ｎ−〔７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド〔これは、２−クロロメチル−Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−イソニコチンアミドについての記載と同様にして、４−メトキシ−７−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン及び４−（２−クロロメチル）−イソニコチン酸クロリドから調製した〕及びピロリジンからＮ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミドについての記載と同様に調製して、明黄色の固体（収率６２％）、融点２００〜２０２℃として得た。MS: m/e=453 (M+H⁺)。

実施例４４
モルホリン−４−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド
ジクロロメタン（１５ml）中の４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（２６５mg、１．０mmol）の溶液に、ピリジン（０．２４ml、３．０mmol）及びクロロギ酸フェニル（０．１５ml、１．２mmol）を連続して加え、得られた溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。次にモルホリン（３１３mg、３．６mmol）を加え、混合物を周囲温度で１５分間、４０℃で２．５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５ml）を加え、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー〔シリカ、溶離剤：メタノール含有ジクロロメタン（勾配０〜５％）〕に付して、標記化合物を、白色の結晶（収率２１％）、融点２１７〜２２０℃として得た。MS: m/e=378 (M+H⁺)。

実施例４４の方法に従って、実施例４５の化合物を調製した。
実施例４５
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド
４−ヒドロキシ−ピペリジンを使用して、標記化合物を明黄色の固体（収率８０％）、融点１０６〜１０９℃として得た。MS: m/e=392(M+H⁺)。

実施例６と同様にして、下記のものを得た：
実施例４６
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミドから、炭酸セシウム及び２−メトキシエチルアミンにより得た。ES-MS m/e (%): 443 (M+H⁺, 100)。

実施例４７
２−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミドから、炭酸セシウム及びＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンにより得た。ES-MS m/e (%): 457 (M+H⁺, 100).

Claims

一般式Ｉ；

〔式中、
Ｒ¹は、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−２，３若しくは４−イル、シクロへキサ−１−エニル、シクロヘキシルであるか、又は１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル若しくはピペリジン−４−イル（これらは、場合により１位のＮ−原子において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃で置換されている）であり；
Ｒ²は、低級アルキル、ピペリジン−１−イル（場合によりヒドロキシで置換されている）であるか、又はフェニル（場合により−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ′）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ′₂、−（ＣＨ₂）_n−ハロゲン、低級アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−Ｎ（Ｒ′）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−低級アルキルで置換されている）であるか、又はモルホリニルであるか、又はピリジニル（これは、場合によりハロゲン、−Ｎ（Ｒ′）−（ＣＨ₂）ｎ−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、モルホリニル又は−（ＣＨ₂）_n−ピロリジニルで置換されている）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ′は、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、
及びその薬学的に許容されうる酸付加塩。
Ｒ¹が、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
化合物が、〔７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−カルバミン酸メチルエステルである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
Ｒ¹が、テトラヒドロピラン−４−イルである、請求項１記載の化合物。
化合物が、
４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド、
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−６−メチル−ニコチンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
２−エトキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
２−エチル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−プロピル−イソニコチンアミド、
２−イソプロポキシ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
２−イソプロピル−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−ピロリジン−１−イルメチル−イソニコチンアミド、
モルホリン−４−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド、
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド、
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、又は
２−〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド
である、請求項４記載の化合物。
Ｒ¹が、テトラヒドロピラン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
化合物が、
２−ブロモ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−イソニコチンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−ベンズアミド、
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔４−メトキシ−７−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド
である、請求項６記載の化合物。
Ｒ¹が、１位のＮ−原子において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃で置換されている１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルである、請求項１記載の化合物。
化合物が、Ｎ−〔７−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミドである、請求項８記載の化合物。
Ｒ¹が、Ｎ−原子において−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃で置換されているピペリジン−４−イルである、請求項１記載の化合物。
化合物が、
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−フルオロ−ベンズアミド、
モルホリン−４−カルボン酸〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−アミド、
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−４−メチル−ベンズアミド、
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド、又は
Ｎ−〔７−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル〕−２−メトキシ−イソニコチンアミド
である、請求項１０記載の化合物。
Ｒ¹が、シクロヘキサ−１−エニルである、請求項１記載の化合物。
化合物が、（７−シクロヘキサ−１−エニル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸メチルエステルである、請求項１２記載の化合物。
Ｒ¹がシクロヘキシルである、請求項１記載の化合物。
化合物が、
Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド、又は
Ｎ−（７−シクロヘキシル−４−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−ピロリジン−１−イル−メチル−イソニコチンアミド
である、請求項１４記載の化合物。
請求項１〜１５記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）式（６）：

の化合物を式（７）：

の化合物と、若しくは式（８）：

の化合物と反応させて、式Ｉ：

の化合物とすること（式中、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義である）、又は
ｂ）式Ｉ−４：

の化合物を水素化して、式Ｉ−５：

の化合物とすること（式中、ＸはＯ、Ｎ又はＣからなる群より選択される環原子であって、これは異なる環の位置にあってもよく、そしてその環Ｎ原子は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃で置換されていてよい）、又は
ｃ）式Ｉ−３：

の化合物をＡｃ₂Ｏと反応させて、式Ｉ−５：

の化合物とすること（式中、点線は結合であってもよく、Ｒ²は、上記で記載されている通りである）と、
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することとを含む方法。
請求項１６記載の方法又は等価な方法により調製される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
請求項１〜１５のいずれか１項記載の一つ以上の化合物と薬学的に許容されうる賦形剤とを含む薬剤
アデノシンレセプターに関連する疾患を処置するための、請求項１８記載の薬剤。
疾患の処置のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
アデノシンＡ_2Aレセプターに関連する疾患を処置するための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の、対応する薬剤の製造における使用。
本明細書に記載の発明。