JP2005511551A - ２−アラルコキシアデノシン及び２−アルコキシアデノシンの合成 - Google Patents

Abstract

本発明は２−アラルコキシアデノシン及び２−アルコキシアデノシンの新規な合成方法を提供する。本発明は、２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの合成に特に有用である。本発明の好ましい方法は、グアノシン化合物を活性化次いで加水分解する；加水分解された化合物をアルキル化続いてアミノ化して２−アラルコキシアデノシン又は２−アルコキシアデノシン化合物を得ることからなる。

Description

関連出願

本出願は、２００１年１０月２５日出願の米国特許仮出願第６０／３３５，１６９号及び２００２年４月２６日出願の米国特許仮出願第６０／３７５，７２３号の優先権を主張する。これら、両出願の全文が参照として本明細書に取り込まれる。

１．発明の分野
本発明は、２−アラルコキシアデノシン及び２−アルコキシアデノシンの新規な合成方法を提供する。本発明は、２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの合成に特に有用である。

２．背景
アデノシンは多くの生物学的機能を有する内在性物質である。これらの生物学的機能の多くはアデノシン受容体としても知られている、Ｐ_１プリン受容体に対する天然のリガンドとしての作用の結果である。いくつかの哺乳動物種から同定され、そしてクローン化されているアデノシン受容体の４つのサブタイプが知られている：Ａ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２Ｂ、及びＡ_３。これらの受容体は原型的なＧ−蛋白結合受容体で、典型的なシグナル伝達経路を介して生物活性を発現する。

アデノシンの化学修飾は、作動薬又は拮抗薬としての機能を有し、個々のアデノシン受容体サブクラスと選択的に結合する分子を提供してきた。このような選択的なリガンドが入手可能であることから、アデノシンの多くの生物学的機能を個々の受容体サブクラスに帰することが可能となった。特に、選択的アデノシンＡ_２Ａ受容体作動薬は、局所投与すると、正常及び弱められた治癒能力の両者において、動物の傷の治癒を有意に促進することができるということが明らかにされている。例えば、２−（アラルキルアミノ）アデノシン−５’−ウロナミドである、ＣＧＳ−２１６８０は健康な、正常なマウスの傷縫合を有意に促進した（Ｍｏｎｔｅｓｉｎｏｓ ｅｔ．ａｌ． Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９７，１８６：１６１５−１６２０参照）。更に、この同じ化合物は正常及び糖尿病ラットの切開傷の治癒を、未処置ラットに比較して、高め、この効果は選択的アデノシンＡ_２Ａ受容体拮抗薬の同時投与によって阻害された。

更に興味のあるアデノシン化合物は２−アルコキシ−及び２−アラルコキシ−アデノシンとして知られている、アデノシンＡ_２Ａ作動薬である。特に、２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンは正常な健康マウスの切開傷の縫合を、最近糖尿病性足潰瘍の治療に用いるために承認された、０．０１％ベカプレルミンゲル（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ ｇｅｌ）よりも更に早く促進した。

２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]−アデノシン及び他の２−アラルコキシアデノシン及び２−アルコキシアデノシンの製造は、２’，３’−Ｏ−（エトキシメチリデン）−２−クロロアデノシン又は２’，３’−Ｏ−（イソプロピリデン）−２−クロロアデノシンのクロロ基を適当なナトリウム又はリチウムア（ラ）ルコキシドで置換し（Ｍａｒｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９７５），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２３：７５９−７７４；Ｕｅｅｄａ ｅｔ ａｌ．，（１９９１ａ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１３３４−１３３９；Ｕｅｅｄａ ｅｔ ａｌ．，（１９９１ｂ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１３４０−１３４４参照）、次いで脱保護及び生成物を精製することが必要であった。２’−及び３’−水酸基の保護は、２→２’重合体の形成を阻止するために不可欠であると述べられている（Ｍａｒｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９７５），Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２３：７５９−７７４；Ｕｅｅｄａ ｅｔ ａｌ．，（１９９１ａ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１３３４−１３３９）。２’，３’−保護基の除去に必要な酸性条件に対してＮ−９→Ｃ−１’グリコシド結合の不安定性が、これら選択的アデノシンＡ２受容体の製造にみられる低収率を助長することも示されている（Ｕｅｅｄａ ｅｔ ａｌ．，（１９９１ａ），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：１３３４−１３３９）。

これらの合成ルートは長く、多くの場合非常に低収率で化合物を製造する。それ故に２−アラルコキシアデノシン及び２−アルコキシアデノシンの新規な合成法を得ることが望ましい。２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの新規な合成法を得ることが特に望ましい。

我々は今や、下に特定した、式Ｉの化合物に含まれる２−アラルコキシアデノシン及び２−アルコキシアデノシン、及び当該化合物の薬学的に許容される塩の新規な製造法を見出した。本発明は２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシン及びこれらの薬学的に許容される塩の合成に特に有用である。

本発明の方法は、（ａ）グアノシン化合物を例えばハロゲン化によって活性化；（ｂ）得られた化合物の加水分解；（ｃ）得られた加水分解された化合物をアルキル化剤で処理；及び（ｄ）アルキル化された化合物をアミンで処理して２−アラルコキシアデノシン又は２−アルコキシアデノシン化合物を得ることよりなる。

本発明の好ましい態様によれば、グアノシン化合物をアシル化剤で処理する；アシル化された化合物を次いで好ましくは特に、塩素源のような、ハロゲン源で処理することで活性化し、次いでこの化合物を好ましくは活性化窒素化合物、好ましくは、特に酸素−窒素残基、とりわけ亜硝酸エステルによって例示される、一酸化窒素（ＮＯ、ＮＯ_２、など）機能を有する化合物、で処理した後に加水分解反応に処し；得られた化合物をアルキル化剤で処理し、次いでアンモニア又はその他の適当なアミンによるようなアミノ化を行う。
特に好ましい合成は２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンを提供する。

本発明の特に好ましい合成は、ジメチルホルムアミド及びピリジン中で、グアノシンを無水酢酸でアシル化し、次いでオキシ塩化リンで塩素化することによる２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの製造からなる。得られた中間体を亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルによるジアゾ化に引き続き、適当に加水分解し、、次いでジメチルホルムアミド中、炭酸セシウムの存在下に２−（４−クロロフェニル）エチルブロマイドでアルキル化し、次いでエタノール中でアンモニアを用いて、６−クロロ残基を置換と同時に脱保護する。この２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンは高収率で単離することができる。例えば、出発物質、２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンに基づいて約４０から５０モルパーセントである。他の２−アラルコキシアデノシン及び２−アルコキシアデノシンでも同様な収率が得られる。

（発明の詳細な説明）
上で述べたように、我々は今、アデノシン受容体に対する選択的なリガンドとして又はアデノシン受容体に対する選択的なリガンドの製造における中間体として有用な、下記式Ｉの化合物に含まれる２−アラルコキシアデノシン及び２−アルコキシアデノシンの新規な製造方法を見出した。

上記の式Ｉにおいて、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロサクリックであり、又は窒素原子と一緒になる場合は、アゼチジン環又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる合計１乃至４個の異種原子を含有する５−６員の複素環を形成し；
Ｒ^３は アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アラルケニル又は置換アラルケニルである。

一態様において、本発明の好ましい方法はグアノシンを塩基及び溶媒の存在下で、適当な反応温度、例えば約２０℃から約１２０℃で、実質的な反応が完了するまでの充分な時間、例えば約２０分から約３０時間、アシル化剤で処理することからなる。適当に、反応生成物を、３級アミン、塩化チオニル／ＤＭＦ、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン、又はトリフェニル二塩化アンチモンの存在下、適当な反応温度、例えば約１０℃から約１２０℃で、実質的な反応が完了するまでの充分な時間、例えば約５分から約８時間、溶媒中で適当なハロゲン源、特にオキシ塩化リンのような塩素源で処理する。

第２工程の生成物を対応する２−ヒドロキシ誘導体への変換は、酸、例えば無機酸の存在下、適当な溶媒、例えば水と低級アルコールの混合物中で、反応を促進する適当な温度、例えば約−１０℃から約６０℃、例えば約２０分から２４時間、亜硝酸アルキル又は亜硝酸ナトリウムのような亜硝酸塩試薬で好ましく行われる。溶媒中の保護された６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）プリンは、例えば０℃から約１２０℃、約３０分から約４８時間かけて、適当なアルキル化剤へ添加される。この中間体をアルコール性の溶媒に溶解し、−７０℃から約１２０℃の温度で、約２０分から約４８時間、１から５気圧で、アンモニア又は適当な１級又は２級アミンで処理する。この反応混合物を蒸発乾固し、生成物を適当な溶媒からの再結晶又はクロマトグラフィー又はこれら二つの方法の組み合わせで精製する。

一態様によれば、アシル化剤は塩化アセチル、無水酢酸、プロピオン酸クロライド、無水プロピオン酸、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、フェニル酢酸クロライド、及びフェノキシ酢酸クロライドからなる群より選ばれる。

塩基はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジニル−ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群から選ばれる。

溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、及び１，４−ジオキサンからなる群から選ばれる。

第２工程における溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロメタン、ジ（ジエチレングリコール）ジエチルエーテル、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群から選ばれる。３級アミンはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群から選ばれる。

第３工程において亜硝酸アルキルは、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ｉｓｏ−アミル、及び亜硝酸ｎ−ブチルからなる群から選ばれる。低級アルコールはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、及びイソアミルアルコールからなる群から選ばれる。無機酸は塩酸、臭化水素酸、硝酸、及び硫酸からなる群から選ばれる。

製法の第４工程において、溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群から選ばれる。塩基は炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選ばれる。

本発明方法の一態様の第５工程において、アルコール性溶媒はメタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールよりなる群から選ばれる。

上記の方法において、工程（ｄ）における適当なアルキル化剤の選択は、合成する２−アルコキシ−アデノシン又は２−アラルコキシアデノシンによって決まり、市販の又は技術的に公知の方法で合成によって得られる多くの塩化アルキル、臭化アルキル、ヨー化アルキル、メタンスルホン酸アルキル、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、トシル酸アルキル、塩化アラルキル、臭化アラルキル、沃化アラルキル、メタンスルホン酸アラルキル、トリフルオロメタンスルホン酸アラルキル、及びトシル酸アラルキルから選択できる、ということは当業者によって認識されることであろう。上記の方法において、工程（ｅ）におけるアンモニア又は適当な１級又は２級アミンの選択は、同様に合成される所望の２−アルコキシ−アデノシン又は２−アラルコキシアデノシンによって導き出され、アンモニア又は市販の又は技術的に公知の方法で合成的に得られる多くの１級及び２級アミンから選ばれるものであろう、ということも当業者によって認識されることであろう。

ここで使用される、「アルキル」という語は、好ましくは１から２０の炭素原子、最も好ましくは１から１０の炭素原子（「低級アルキル」）を有する、１価の直鎖、分岐鎖、又は環状アルキル基を意味する。この語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、などのような基によって例示される。「アルキレン」及び「低級アルキレン」という語は対応するアルカンの２価のラジカルを意味する。さらに、ここで用いられる、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニル、などのようなのアルカンから派生する名称を有する他の残基は、「低級」で修飾されるときは、１０又はそれ以下の炭素原子の炭素鎖を有する。炭素の最小必要数が１より大きい場合、例えばアルケニル及びアルキニル（最小２炭素）及びシクロアルキル（最小３炭素原子）、は「低級」という語は少なくとも炭素原子の最少数を意味するということを理解すべきである。

ここで使用される、「置換アルキル」という語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシル、アミノ、、アリール、置換アリール、カルボキシル、カルボキシアルキル、シアノ、フルオロ、ヒドロキシル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、ニトロ、アルキルチオ、チオール、モノ（アルキル）−アミノ、ジ（アルキル）アミノ、モノ（置換アルキル）アミノ、ジ（置換アルキル）アミノ、（アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、及び置換アラルキルから選ばれる）異なった 置換基を有する非対称ジ置換アミン、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−置換アリール、−ＳＯ_２−アルキル、−ＳＯ_２−置換アルキル、−ＳＯ_２−アリール、及び−ＳＯ_２−置換アリールからなる群から選ばれる１から５個の 置換基好ましくは１から３個の 置換基を有するアルキル基を意味する。ここで用いられる、接頭語「置換」を有する他の残基は上で挙げた１又はそれ以上の 置換基を含むことを意図する。

ここで使用される、「アルケニル」という語は、２から２０個の、最も好ましくは２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１から３箇所にアルケニル不飽和を有する直状又は分岐状のアルケニル基を意味する。この語は、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３）、２−プロペニル（Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、３−メチル−２−ペンテニル（ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２ＣＨ_３）などのような基によって例示される。

ここで使用される、「アルキニル」という語は、２から２０個の、最も好ましくは２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１から２箇所にアルキニル不飽和を有する直状又は分岐状のアルケニル基を意味する。この語は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、４，４−ジメチル−２−ペンチニルなどのような基によって例示される。

ここで使用される、「シクロアルキル」という語は、単環又は融合又はスピロ環式縮合で結合した多環を有する３から２０炭素原子のシクロアルキル基を意味する。この語は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ノロボルニル、パーヒドロフルオレニル、アダマンチルなどのような基によって例示される。

ここで使用される、「シクロアルケニル」という語は、単環又は融合又はスピロ環式縮合で結合した多環を有し、少なくとも１箇所、好ましくは１から２箇所にアルケニル不飽和を有する５から２０炭素原子のシクロアルケニル基を意味する。この語は、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロオクタジエニル、シクロヘプタトリエニル、ビシクロ[２，２，１]ヘプタ−２，５−ジエニルなどのような基によって例示される。

ここで使用される、「アリール」という語は、単環又は多縮合環を有する６から２０炭素原子の不飽和芳香族炭素環式の基を意味する。この語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、１，２−ベンヅアントラセニルなどのような基によって例示される。ここで使用される、「アリール」という語は、芳香環又は環が更なる非芳香環で縮合された縮合−環炭化水素も意味する。このような態様における、この語はフルオレニル、アセナフテニル、ビフェニレン、フルオランテニルなどのような基によって例示される。アリール置換に対する定義によって制約されない限り、このようなアリール基はここで挙げられたリストから選ばれる、１から５個の、好ましくは１から３個の、 置換基で任意に置換されることができる。

ここで使用される、「アラルキル」という語は、アルキレン基又は置換アルキレン基に結合したアリール又は置換アリール基を意味し、ここにおいてアリール、置換アリール、アルキレン、及び置換アルキレンはここで定義されている。

ここで使用される、「ヘテロサイクリック」という語は、単環又は多縮合環を有し、環又は多環中に１から１５個の炭素原子及び１から５個の、窒素、硫黄、及び酸素からなる異項原子の群から選択される異項原子を、好ましくは環又は多環中に１から９個の炭素原子及び１から４個の異項原子を有する１価の飽和又は不飽和の炭素環基を意味する。この語は、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ジオキソラニルなどのような基によって例示される。

ここで使用される、「ヘテロアリール」という語は、５−員又は６−員のヘテロサイクリック、芳香族基を意味し、これは任意にアリール又は置換アリール環に縮合されることができ、ヘテロサイクリック、アリール、及び置換アリールはここで定義されている。この語は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニルなどのような基によって例示される。任意に、このヘテロアリール基は第２又は第３のヘテロアリール基に縮合されてもよい。こういう背景で、この語は１，２，３−トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジニル、ｓ−トリアゾロ[１，５−ａ]ピリミジニル、ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジニル、プリニル、プテリニル、プテリジニル、ピリミド[５，４−ｄ]ピリミジニル等のような基によって例示される。

ここで使用される、「アシル」という語は基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）、アリール−Ｃ（Ｏ）、置換アリール−Ｃ（Ｏ）、ヘテロサイクリック−Ｃ（Ｏ）、及びヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）を意味し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクリック、及びヘテロアリールはここで定義されている。

ここで使用される、「アルコキシ」という語は基、「アルキル−Ｏ−」、「置換アルキル−Ｏ−」、「シクロアルキル−Ｏ−」、又は「置換シクロアルキル−Ｏ−」を示し、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、及び置換シクロアルキルはここで定義されている。この語は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルエトキシなどのような基によって例示される。

ここで使用される、「ハロ」又は「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。

１又はそれ以上の 置換基を有する上記のどの基についても、このような基は立体的に実行できないもの又は合成的に実施できない置換又は置換形式を何れも含んでいないということは、当業者によって理解される。

ここに記載された全ての文献は、参照として本明細書に取り込まれる。下記の実施例は本発明を詳しく説明するものであって、これらに限定されるものではない。

２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの合成
工程Ａ：２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルグアノシンの製造

機械攪拌器、滴下ロート、冷却器及びアルゴン注入口を備えた、１２リットルの３頚丸底フラスコにジメチルホルムアミド（９リットル）及びグアノシン（Ｐ_４Ｏ_１０上で８０℃、２０時間前乾燥した、９８８ｇ、３．５０モル）を入れ、次いで６０℃に加熱する。ピリジン（１．１リットル）次いで無水酢酸（２．１５リットル、２２．８モル）を加え、９０〜１００℃に４時間加熱する。一夜で室温まで冷却し、混合物を蒸発させて約６リットル除去し、次いで１０リットルのイソプロパノールで７０℃に４時間加熱して懸濁させる。混合物をゆっくり室温まで冷却すると、結晶性の固体として生成物が得られる。濾取後、固体をイソプロパノール（２×２リットル）で洗浄し、真空中、８０℃で１７時間乾燥すると目的の中間体（１，０８０ｇ、７５％）が得られる。

工程Ｂ：２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

機械攪拌器、滴下ロート、冷却器、温度計及びアルゴン注入口を備えた、８リットルの３頚丸底フラスコに乾燥アセトニトリル（２．２リットル）及び２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−グアニジン（５５０ｇ、１．３４４モル）を入れる。前もってＰ_２Ｏ_５上で１００℃／高真空で乾燥した、塩化テトラエチルアンモニウム（４３３ｇ、２．５５モル）を加えて透明な緑色溶液を得る。４５−５０℃に加熱した後、Ｎ,Ｎ,−ジメチルアラニン（１７９ｇ、１．４８モル）、次いでオキシ塩化リン（８２５ｇ、５．３８モル)を15分間で加える。この間に温度は７５±３℃に上昇する。混合物を１５分間７５±３℃に保ち、瞬間蒸発（Ｔ_ＢＡＴＨ＜４０℃）し、暗赤色の残渣をジクロロメタン（４リットル）で抽出する。激しく攪拌して、混合物を氷水（２．５Ｌ）で洗浄し、有機層を採取し、水層をジクロロメタン（２×１Ｌ）で更に抽出する。合わせた有機層を冷水（２×２Ｌ）、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、約１.５リットルに濃縮する。無水エタノール（１.５Ｌ）を加え、混合物を約２リットルに濃縮する。室温まで冷却し、４０℃で１７時間真空乾燥すると、生成物は無色固体（３２１ｇ、５６％）として結晶化する。

工程Ｃ：６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン （４２．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加熱しながら、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール：水混合液（１：１、ｖ／ｖ）に溶解する。氷浴で冷却した後、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍＬ、４２２ｍｍｏｌ）を一度に加える。氷浴をはずして混合物を室温でガスの発生が止むまで（約３時間）攪拌する。この混合物を氷結させ（ドライアイス／２ープロパノール）て凍結乾燥すると、目的の中間体が黄色個体として得られる。このものは精製せずに直ちに使用するか、−２０℃に氷結して保存する。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．８１（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝７．５，４．４Ｈｚ），４．４７−４．４２（ｍ，３Ｈ，Ｈ−４’，Ｈ−５’α ，Ｈ−５’β），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ_３），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ_３），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ３）．

工程Ｄ：６−クロロ−２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

ガラス容器中で蒸留ジメチルホルムアミドに溶解した、粗製の６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（４４．０ｇ、約１００ｍｍｏｌ）溶液に２−（４−クロロフェニル）エチルブロマイド（４３．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、次いで炭酸セシウム（１００ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で２４時間攪拌し、蒸発乾固（Ｔ_ＢＡＴＨ＜５０℃）して残渣をジクロロメタン（１リットル）と水（１リットル）の間で分配する。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過、次いで蒸発させる。残渣をヘキサン（２×５００ｍＬ）で洗浄して過剰の２−（４−クロロフェニル）エチルブロマイドを除去し、次いでジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解して、シリカゲル（１００ｇ）に吸着させてシリカゲル（１０００ｇ）上でヘキサン中酢酸エチル（３０％→５０％）のグラジュエントを用いてクロマトグラフィーを行う。生成物を含有する分画を集めて蒸発乾固すると、黄色泡状物質として目的の中間体が得られる。

標準的収率：工程ＣとＤを合わせて４０−７０％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．２５（ｓ，４Ｈ，Ａｒ），６．１０（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．３，５．０Ｈｚ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝５．３，５．２Ｈｚ），４．６３−４．５６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ_２−Ｃ），４．４３−４．３７（ｍ，２Ｈ， Ｈ−４’＆Ｈ−５’α），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−５’β，Ｊ＝１２．０，４．１Ｈｚ），３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｏ−Ｃ−ＣＨ_２−，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ_３），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ_３），２．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ_３）．

工程Ｅ：２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの製造

２リットルのステンレス製オートクレーブに６−クロロ−２−[２−（４−クロロフェニル）−エトキシ]−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（２２．４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及び無水エタノール（８００ｍＬ）を入れ、−５０℃に冷却する。液体アンモニア（２００ｍＬ）を凝縮してオートクレーブに加え、オートクレーブを密閉して混合物を１０５±５℃に２４時間加熱する。次いでオートクレーブを氷浴で冷却し、圧力が１００ｐｓｉ以下に下がった時に通気する。約２５０ｍＬまで蒸発させた後、活性炭（２ｇ）を加え、混合物を３０分間加熱還流してセライト（登録商標）を用いて濾過、蒸発乾固する。残渣を沸騰酢酸エチル（３×２５０ｍＬ)で抽出し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ)の間で分配する。最終の酢酸エチル抽出物を水（１００ｍＬ)で一度洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過して最初の酢酸エチル抽出物に加える。合した有機抽出物を蒸発乾固して、エタノール（１００ｍＬ）から再結晶する。この結晶性生成物をろ取し、冷エタノールで洗浄して７５℃／２Ｔｏｒｒで２４時間乾燥する。第２生成物は母液を濃縮して得られ、第３生成物は母液のクロマトグラフィーによって採取できる。

標準的な収率：６２％
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８），７．３５（ｓ，４Ｈ，Ａｒ），７．２７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ,ＮＨ_２），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−1’，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３６（ｄ，１Ｈ，２’−ＯＨ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１２（ｄ，１Ｈ，３’−ＯＨ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．０９（ｔ，１Ｈ，５’−ＯＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２’，Ｊ＝５．８，６．３ Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，ＯＣＨ_２−Ｃ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’，Ｊ＝４．７，８．２Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４’，Ｊ＝３．７，７．３Ｈｚ），３．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’α），３．５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５’β），３．００（ｔ，２Ｈ，Ｏ−Ｃ−ＣＨ_２−，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．

２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの合成
工程Ｃ：６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン （２９１．２ｇ、０．６８ｍｏｌ、実施例１、工程Ｂ）の２−プロパノール及び水（１：１、１５，５６０ｍＬ）懸濁液を均一になるまで加熱した。この溶液を＜１５℃まで冷却し、亜硝酸ｔ−ブチル（３５７ｍＬ、３．０ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に温まるまで放置し、ガスの発生が収まるまで攪拌した。反応液を酢酸エチル（７，３００ｍＬ）と水の間で分配し、層が分離するまで放置した。水層を更に酢酸エチル（２×７，３００ｍＬ）で抽出して、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧下で除去して粘性油状物得た。
標準的な収率：定量的

工程Ｄ：６−クロロ−２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

ジメチルホルムアミド（７，２８０ｍＬ）中の６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例２、工程Ｃ）及び２−（４−クロロフェニル）エチルブロマイド（３００．１ｇ、１．３６ｍｏｌ）の混合物に炭酸セシウム（６６５ｇ、２．０４ｍｏｌ）を加えた。反応液を不活性雰囲気下で３２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと水の間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、６−クロロ−２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの黄色固体を得た。
標準的な収率：６４％

工程Ｅ：２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの製造
反応器に、エタノール（３，６６０ｍＬ）中の６−クロロ−２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（２４３．８ｇ、０．４３ｍｏｌ、実施例２，工程Ｄ）を入れた。反応器を−３３℃以下に冷却し、アンモニア（１５００ｇ）を反応器に入れた。反応器を密閉し、次いで１００℃に加熱し、反応をＨＰＬＣでモニターした。完了（約５時間）後、反応器を冷却し、通気して内容物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製する。精製分画を溶媒が約４リットルになるまで減圧下で濃縮し、真空ろ過によって生成物を採取した。オフホワイトの固体をジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、オフホワイトの固体として分析的に純粋な（＞９９％）生成物８２ｇが得られた。残りの分画を合すると精製度の低い（９０−９８％）生成物７３ｇが得られた。
合計の標準的な収率：５４％

（実施例３−１６）：追加の合成
上記実施例１及び２の方法を用いて、追加化合物を下記の実施例３−１８で具体的に記載するように合成した。それぞれの合成した化合物の化学構造式は、実施例の最初に示した一般式（第１の式は実施例３−８を示し、第２の式は実施例９−１６を示す）と共に以下に具体的に記載した。
（実施例３−８）：

２−ベンジルオキシ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

置換基Ｒ^３が−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５（ベンジル）である上記式の構造を有する化合物をアルキル化剤としてベンジルクロライドを用いて製造した。この化合物（Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_８）は、実施例２の工程Ｃ及びＤに記載されている一般的な製造法に従って、２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例１、工程Ｂ）の脱アミノ化及びアルキル化から収率６５％で、油状物質として単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４：３９（ｍ，２Ｈ）；５．４７（ｓ，２Ｈ）；５．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６）；６．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６）；６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；７．４５（ｍ，５Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）．

６−クロロ−２−（４−ニトロベンジルオキシ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

置換基Ｒ^３が−ＣＨ_２（４−ＮＯ_２Ｃ_６Ｈ_４）（４−ニトロベンジル）である上記式の構造を有する化合物をアルキル化剤として４−ニトロベンジルクロライドを用いて製造した。この化合物（Ｃ_２３Ｈ_２２ＣｌＮ_５Ｏ_１０）、実施例２の工程Ｃ及びＤに記載されている一般的な製造法に従って、２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例１、工程Ｂ）の脱アミノ化及びアルキル化から収率６０％で、融点１７８−１８０℃の固体として単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．９４（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．３３（ｍ，２Ｈ）；５．６５（ｓ，２Ｈ）；５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６）；５．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６）；６．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）；７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）；８．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）；８．６６（ｓ，１Ｈ）．

２−ブチルオキシ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

置換基Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_４（ｎ−ブトキシ）である上記式の構造を有する化合物を、アルキル化剤として１−ブロモブタンを用いて製造した。この化合物（Ｃ_２０Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_８）は、実施例２の工程Ｃ及びＤに記載されている一般的な製造法に従って、２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例１、工程Ｂ）の脱アミノ化及びアルキル化から収率５５％で、油状物質として単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ， ３Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｍ，２Ｈ）；５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６）；５．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６）；６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）；８．６１（ｓ，１Ｈ）．

（６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン−２−イル）オキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造

置換基Ｒ^３が−ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３である上記式の構造を有する化合物を、アルキル化剤としてｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（−ＢｒＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３）を用いて製造した。この化合物（Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_１０）は、実施例２の工程Ｃ及びＤに記載されている一般的な製造法に従って、２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例１、工程Ｂ）の脱アミノ化及びアルキル化から収率４０％で、油状物質として単離された。

６−クロロ−２−[３−（３−メトキシフェニル）プロピルオキシ]−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

置換基Ｒ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（３−ＯＣＨ_３）Ｃ_６Ｈ_４である上記式の構造を有する化合物を、アルキル化剤として３−（３−メトキシフェニル）プロピルブロマイド（−ＢｒＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（３−ＯＣＨ_３）Ｃ_６Ｈ_４）を用いて製造した。この化合物（Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_１０）は、実施例２の工程Ｃ及びＤに記載されている一般的な製造法に従って、２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例１、工程Ｂ）の脱アミノ化及びアルキル化から収率３０％で、油状物質として単離された。

２−[４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ]−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの製造

置換基Ｒ^３が−ＣＨ_２−４−（Ｃ（ＣＨ_３）_３）Ｃ_６Ｈ_４（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）である上記式の構造を有する化合物を、アルキル化剤として４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロマイド（−ＢｒＣＨ_２−４−（Ｃ（ＣＨ_３）_３）Ｃ_６Ｈ_４）を用いて製造した。この化合物（Ｃ_２７Ｈ_３１ＣｌＮ_４Ｏ_８）は、実施例２の工程Ｃ及びＤに記載されている一般的な製造法に従って、２−アミノ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例１、工程Ｂ）の脱アミノ化及びアルキル化から収率４５％で、融点５８−６０℃の固形物質として単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．３２（Ｓ，９Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；４．３７（ｍ，３Ｈ）；５．４８（ｓ，２Ｈ）；５．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６）；５．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６）；６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）；７．４３（ｂｓ，４Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）．

（実施例９−１６）：

２−ベンジルオキシアデノシンの製造

置換基Ｒ^１とＲ^２が水素でＲ^３がベンジル（−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）である上記式の構造を有する化合物を製造した。この化合物（Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_５）は実施例２、工程Ｅに記載されているように、２−ベンジルオキシ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例３）とアンモニアの反応で製造された。最終生成物は融点１７８−１７９℃の固体として７０％の収率で単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．５８（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４）；５．３（ｓ，２Ｈ）；５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；７．３７（ｍ，７Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）．

２−ベンジルオキシ−Ｎ^６−エチルアデノシンの製造

置換基Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｒ^２が水素でＲ^３がベンジル（−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）である上記式の構造を有する化合物を製造した。この化合物（Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５）は実施例２、工程Ｅに記載されているように、２−ベンジルオキシ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例３）とエチルアミンの反応で製造された。最終生成物は融点１７０−１７１℃の固体として４０％の収率で単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８）；３．６（ｍ，４Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｍ，２Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；７．４１（ｍ，５Ｈ）；７．９３（ｂｍ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）．

２−（４−ニトロベンジル）オキシ−Ｎ^６−エチルアデノシンの製造

置換基Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｒ^２が水素でＲ^３が４−ニトロベンジル（−ＣＨ_２（４−ニトロ）Ｃ_６Ｈ_４）である上記式の構造を有する化合物を製造した。この化合物（Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_７）は実施例２、工程Ｅに記載されているように、６−クロロ−２−（４−ニトロベンジルオキシ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例４）とエチルアミンの反応で製造された。最終生成物は融点２１０−２１３℃の固体として６０％の収率で単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．０５（１，３Ｈ，Ｊ＝８）；３．４（ｍ，２Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．６（ｍ，１Ｈ）；５．２（ｍ，２Ｈ）；５．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；５．４５（ｓ，２Ｈ）；５．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）； ７．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）；８（ｂｔ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）．

２−（４−ニトロベンジル）オキシアデノシンの製造

置換基Ｒ^１及びＲ^２が水素でＲ^３が４−ニトロベンジル（−ＣＨ_２（４−ニトロ）Ｃ_６Ｈ_４）である上記式の構造を有する化合物を製造した。この化合物（Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_７）は実施例２、工程Ｅに記載されているように、６−クロロ−２−（４−ニトロベンジルオキシ）−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリンの（実施例４）とアンモニアの反応で製造された。最終生成物は融点１７４−１７６℃の固体として８０％の収率で単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．５（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４）；４．１（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；５．１６（ｍ，２Ｈ）；５．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；５．４７（ｓ，２Ｈ）；５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；７．４３（ｂｓ，２Ｈ）；７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８）

２−ブトキシアデノシンの製造

置換基Ｒ^１及びＲ^２が水素でＲ^３がｎ−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である上記式の構造を有する化合物を製造した。この化合物（Ｃ_１４Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_５）は実施例２、工程Ｅに記載されているように、２−ブチルオキシ−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例５）とアンモニアの反応で製造された。最終生成物は融点１４５−１４６℃の固体として３０％の収率で単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ０．９（ｔ，３Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８）；１．６５（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８）；３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，３Ｈ）；４．５７（ｍ，１Ｈ），４．９５ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；５．２３（ｍ，２Ｈ）；５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；６．９（ｂｓ，２Ｈ）；７．９4（ｓ，１Ｈ）

２−カルボキシメトキシアデノシンの製造

置換基Ｒ^１及びＲ^２が水素でＲ^３が−ＣＨ_２ＣＯＯＨである上記式の構造を有する化合物を製造した。この化合物（Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_７）は実施例２、工程Ｅに記載されているように、（６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン−２−イル）オキシ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例６）とアンモニアの反応で製造された。最終生成物は融点２００−２０３℃の固体として７０％の収率で単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ３．４（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．７４（ｂｓ，１Ｈ）；４．７８（ｓ， ２Ｈ）；５．３（ｂｓ，２Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；７．３６（ｂｓ，２Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；１２．６（ｂｓ，１Ｈ）

２−[３−（３−メトキシフェニル）プロピルオキシ]アデノシンの製造

置換基Ｒ^１及びＲ^２が水素でＲ^３が−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２（３−ＯＣＨ_３）Ｃ_６Ｈ_４である上記式の構造を有する化合物を製造した。この化合物（Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_６）は実施例２、工程Ｅに記載されているように、６−クロロ−２−[３−（３−メトキシフェニル）プロピルオキシ]−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例７）とアンモニアの反応で製造された。最終生成物は融点８５−８７℃の固体として１０％の収率で単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６）；２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，３Ｈ）；４．５８（ｍ，1Ｈ）；５．１９（ｍ，２Ｈ）；５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ=６）；５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６）；６．７７（ｍ，３Ｈ）；７．１９（ｔ，１Ｈ，８）；７．３（ｂｓ，２Ｈ）；８．１４（ｓ，１Ｈ）．

２−[４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ]−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシンの製造

置換基Ｒ^１がシクロペンチル、Ｒ^２が水素でＲ^３が−ＣＨ_２（４−（Ｃ（ＣＨ_３）_３）Ｃ_６Ｈ_４（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）である上記式の構造を有する化合物を製造した。この化合物（Ｃ_２５Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_５）は実施例２、工程Ｅに記載されているように、２−[４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルオキシ]−６−クロロ−９−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）プリン（実施例８）とシクロペンチルアミンの反応で製造された。最終生成物は融点１１８−１２０℃の固体として５０％の収率で単離された。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１_３）：１．３（ｓ，９Ｈ）；１．６（ｍ，６Ｈ）；２．０（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，３Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｓ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，２Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；５．２９（ｓ，２Ｈ）；５．７（ｄ，１Ｈ）；５．７（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，４Ｈ）；７．５７（ｂｓ， １Ｈ）．

下記の引例がここで参照さにされている。これらの引例は引用することによって、それらの全体をここに組み入れる。
１．Montesinos, M.C.; Gadangi, P.; Longaker, M.; Sung, J.; Levine, J.; Nilsen, D.; Reibman, J.; Li, M.; Jiang, C-K.; Hirschhorn, R.; Recht, P.A,; Ostad, E.; Levin, R.I.; Cronstein, B.N. Would healing is accelerated byagonists of adenosine A_２(G_αＳ−linked)receptors. J. Exp. Med., 1997, 186, 1615-1620.
２．Marumoto, R.; Yoshioka, Y.; Miyashita, O.; Shima, S.; Imai, K.; Kawazoe, K.; Honjo, M., Synthesis and coronary vasodilating activity of 2-substituted adenosines. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 759-774.
３．Ueeda, M.; Thompson, R.D.; Arroyo, L.H.; Olsson, R.A.; 2-Alkoxyadenosines: Potent and selective agonists at the coronary artery A_２ adenosine receptor. J. Med. Chem., 1991, 34, 1334-1339.
４．Ueeda, M.; Thompson, R.D.; Arroyo, L.H.; Olsson, R.A.; 2-Alkoxyadenosines: Potent and selective agonists at the coronary artery A_２ adenosine receptor. J. Med. Chem., 1991, 34, 1340-1344.

本発明は、その好ましい態様を参照して詳細に記載された。しかしながら、当業者が本開示に基づいて、本発明の精神及び範囲内で修正及び改良してもよいことは理解される。

Claims (62)

1. （ａ） グアノシン化合物を活性化；
   （ｂ） 工程（ａ）で得られる化合物の加水分解；
   （ｃ） 工程（ｂ）で得られる化合物をアルキル化剤で処理；
   及び
   （ｄ） 工程（ｃ）で得られる化合物をアミンで処理して２−アラルキルオキシアデノ シン又は２−アルコキシアデノシン化合物を得る
   ことよりなる、２−アラルキルオキシアデノシン又は２−アルコキシアデノシン化合物の合成方法。
2. 加水分解の前にグアノシン化合物を活性化する、請求項１に記載の方法。
3. ２−アラルキルオキシアデノシン又は２−アルコキシアデノシン化合物が下記式Ｉの構造を有している、請求項１又は２に記載の方法：
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロサクリックを示すか、又は窒素原子と一緒になって、アゼチジン環又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる合計１乃至４個の異種原子を含有する５−６員の複素環を形成し；
   Ｒ^３は アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アラルケニル又は置換アラルケニルを示す）。
4. 工程（ｄ）の生成物が２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンである、請求項１又は２に記載の方法。
5. （ａ） グアノシンをアシル化剤で処理；
   （ｂ） 工程（ａ）で得られる化合物をハロゲン源で処理；
   （ｃ） 工程（ｂ）で得られる化合物を加水分解；
   （ｄ） 工程（ｃ）で得られる化合物をアルキル化剤で処理；
   及び
   （ｅ） 工程（ｄ）で得られる化合物をアミンで処理して式Ｉの化合物を得る
   方法よりなる、式Ｉの化合物：
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロサクリックを示すか、又は窒素原子と一緒になって、アゼチジン環又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる合計１乃至４個の異種原子を含有する５−６員の複素環を形成し；
   Ｒ^３は アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アラルケニル又は置換アラルケニルを示す）
   の製造方法。
6. 工程（ｅ）の生成物が２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンである、請求項５に記載の方法。
7. 工程（ｅ）におけるアミンがアンモニアである、請求項５又は６に記載の方法。
8. アシル化剤が酸ハライド又は酸無水物である、請求項５乃至７のいずれかに記載の方法。
9. アシル化が塩基性の条件下で行われる、請求項５乃至８のいずれかに記載の方法。
10. ハロゲン源が塩素源である、請求項５乃至９のいずれかに記載の方法。
11. 塩素源がオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン又はトリフェニル二塩化アンチモンからなる群より選ばれるものである、請求項１０に記載の方法。
12. 加水分解がジアゾ化に次いで行われる、請求項５乃至１１のいずれかに記載の方法。
13. ジアゾ化が亜硝酸エステル試薬の存在下に行われる、請求項１２に記載の方法。
14. （ａ） グアノシンを塩基及び溶媒の存在下に、約２０℃から約１２０℃の反応温度で、約２０分から約３０時間、アシル化剤で処理；
    （ｂ） 工程（ａ）の生成物を溶媒中で、３級アミン、塩化チオニル／ＤＭＦ、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン又はトリフェニル二塩化アンチモンの存在下で、約１０℃から約１２０℃の反応温度で、約５分から約８時間、オキシ塩化リンのような適当な塩素源で処理；
    （ｃ） 工程（ｂ）の生成物を、水と低級アルコールの混合物中で、−１０℃から６０℃で、約２０分から約２４時間、亜硝酸アルキル又は亜硝酸ナトリウム及び無機酸で加水分解的ジアゾ化；
    （ｄ） ０℃から約１２０℃の温度で、約３０分から約４８時間、溶媒中における保護された６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−プリンに、塩基及び適当なアルキル化剤を添加；
    （ｅ） 工程（ｄ）の中間体をアルコール性溶媒に溶解し、次いで−７０℃から約１２０℃の温度で、約２０分から約４８時間、１から５０気圧で、アンモニア又は適当な１級又は２級アミンで処理し；反応混合物を濃縮し；適切な溶媒から再結晶又はクロマトグラフィーで又はこれらの二つの方法を組み合わせて生成物を精製する
    工程よりなる、式Ｉの化合物：
    

    

    （式中、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アラルキル、置換アラルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロサクリックを示すか、又は窒素原子と一緒になって、アゼチジン環又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる合計１乃至４個の異種原子を含有する５−６員の複素環を形成し；
    Ｒ^３は アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アラルキル、置換アラルキル、アラルケニル又は置換アラルケニルを示す）
    の製造方法。
15. 工程（ａ）におけるアシル化剤が、塩化アセチル、無水酢酸、プロピオン酸クロライド、無水プロピオン酸、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、フェニル酢酸クロライド、及びフェノキシ酢酸クロライドからなる群より選ばれる、請求項１４に記載の方法。
16. 工程（ａ）における塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジニル−ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
17. 工程（ａ）における溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、及び１，４−ジオキサンからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
18. 工程（ｂ）における溶媒が、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロメタン、ジ（ジエチレングリコール）ジエチルエーテル、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
19. 工程（ｂ）において、塩素源がオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン又はトリフェニル二塩化アンチモンからなる群より選ばれる、請求項１４に記載の方法。
20. 工程（ｂ）において、３級アミンがＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
21. 工程（ｃ）において、亜硝酸アルキルが亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ｉｓｏ−アミル、及び亜硝酸ｎ−ブチルからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
22. 工程（ｃ）において、低級アルコールがメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、及びイソアミルアルコールからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
23. 工程（ｃ）において、無機酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、及び硫酸からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
24. 工程（ｄ）において、塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
25. 工程（ｄ）において、溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
26. 工程（ｅ）において、アルコール性溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールよりなる群から選ばれる、請求項１４に記載の方法。
27. （ａ） グアノシンを塩基及び溶媒の存在下に、約２０℃から約１２０℃の反応温度で、約２０分から約３０時間、アシル化剤で処理；
    （ｂ） 工程（ａ）の生成物を３級アミン、塩化チオニル／ＤＭＦ、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン又はトリフェニル二塩化アンチモンの存在下で、約１０℃から約１２０℃の反応温度で、約５分から約８時間、溶媒中でオキシ塩化リンのような適当な塩素源で処理；
    （ｃ） 工程（ｂ）の生成物を、水と低級アルコールの混合物中で、−１０℃から６０℃で、約２０分から約２４時間、亜硝酸アルカリ又は亜硝酸ナトリウム及び無機酸で加水分解的ジアゾ化；
    （ｄ） ０℃から約１２０℃の温度で、約３０分から約４８時間、保護された６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−プリンに溶媒中で塩基及び適当なアルキル化剤を添加；
    （ｅ） 工程（ｄ）の中間体をアルコール性溶媒に溶解し、次いで−７０℃から約１２０℃の反応温度で、約２０分から約４８時間、１から５０気圧で、適当な１級又は２級アミンで処理し；次いで反応混合物を濃縮し；適切な溶媒から再結晶又はクロマトグラフィーで又はこれらの二つの方法を組み合わせて生成物を精製する
    よりなる、２−[２−（４−クロロフェニル）エトキシ]アデノシンの製造法。
28. 工程（ａ）において、アシル化剤が塩化アセチル、無水酢酸、プロピオン酸クロライド、無水プロピオン酸、塩化ベンゾイル、無水安息香酸、フェニル酢酸クロライド、及びフェノキシ酢酸クロライドからなる群より選ばれる、請求項２７に記載の方法。
29. 工程（ａ）において、塩基がピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジニル−ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
30. 工程（ａ）において、溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホラミド、及び１，４−ジオキサンからなる群から選ばれる請求項２７に記載の方法。
31. 工程（ｂ）において、溶媒がアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジクロロメタン、ジ（ジエチレングリコール）ジエチルエーテル、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
32. 工程（ｂ）において、塩素源がオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、塩素ガス、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン、ジクロロトリフェニルホスホラン又はトリフェニル二塩化アンチモンからなる群より選ばれるものである、請求項２７に記載の方法。
33. 工程（ｂ）において、３級アミンがＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイソプロピルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチルメチルアミンからなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
34. 工程（ｃ）において、亜硝酸アルキルが亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸ｉｓｏ−アミル、及び亜硝酸ｎ−ブチルからなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
35. 工程（ｃ）において、低級アルコールがメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アミルアルコール、及びイソアミルアルコールからなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
36. 工程（ｃ）において、無機酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、及び硫酸からなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
37. 工程（ｄ）において、塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
38. 工程（ｄ）において、溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び２−メトキシエチルエーテルよりなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
39. 工程（ｅ）において、アルコール性溶媒がメタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールよりなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
40. 工程（ａ）において、アシル化剤が無水酢酸である、請求項２７に記載の方法。
41. 工程（ａ）において、塩基がピリジンである、請求項２７に記載の方法。
42. 工程（ａ）において、溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項２７に記載の方法。
43. 工程（ａ）において、反応温度が約９０℃から１００℃である、請求項２７に記載の方法。
44. 工程（ａ）において、反応時間が約３から６時間である、請求項２７に記載の方法。
45. 工程（ｂ）において、溶媒がアセトニトリルである、請求項２７に記載の方法。
46. 工程（ｂ）において、塩素源がオキシ塩化リンである、請求項２７に記載の方法。
47. 工程（ｂ）において、３級アミンがＮ，Ｎ−ジメチルアニリンである、請求項２７に記載の方法。
48. 工程（ｂ）において、反応温度が４０℃と８０℃の間である、請求項２７に記載の方法。
49. 工程（ｂ）において、反応時間が５分と３０分の間である、請求項２７に記載の方法。
50. 工程（ｃ）において、亜硝酸アルキルが亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２７に記載の方法。
51. 工程（ｃ）において、低級アルコールがｔｅｒｔ−ブチルアルコールである、請求項２７に記載の方法。
52. 工程（ｃ）において、温度が０℃から３０℃である、請求項２７に記載の方法。
53. 工程（ｃ）において、時間が１時間から４時間である、請求項２７に記載の方法。
54. 工程（ｄ）において、溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項２７の方法。
55. 工程（ｄ）において、塩基が炭酸セシウムである、請求項２７に記載の方法。
56. 工程（ｄ）において、時間が２０から３０時間である、請求項２７に記載の方法。
57. 工程（ｄ）において、温度が１５℃から３０℃である、請求項２７に記載の方法。
58. 工程（ｄ）において、アルキル化剤が塩化２−（４−クロロフェニル）エチル、臭化２−（４−クロロフェニル）エチル、沃化２−（４−クロロフェニル）エチルアイオダイド、メシル ２−（４−クロロフェニル）エチル、トリフレート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）２−（４−クロロフェニル）エチ及びトシル２−（４−クロロフェニル）エチルからなる群から選ばれる、請求項２７に記載の方法。
59. 工程（ｅ）において、溶媒がエタノールである、請求項２７に記載の方法。
60. 工程（ｅ）において、アミンがアンモニアである、請求項２７に記載の方法。
61. 工程（ｅ）において、温度が６０℃と１１０℃の間である、請求項２７に記載の方法。
62. 工程（ｅ）において、圧力がが３０と４５気圧の間である、請求項２７に記載の方法。