JP2005508993A - バラシクロビルの合成及び精製 - Google Patents
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Abstract
本発明は、保護されたバラシクロビル、N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル、及びそれを作る方法に関する。本発明はさらに、保護されたバラシクロビルを形成するカップリング剤を使って、N-tブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンから選ばれるアミン保護がされたバリンをアシクロビルとカップリングするステップ、及び保護されたバラシクロビルを脱保護し、バラシクロビル又は医薬として許容されるその塩を形成するステップを含むバラシクロビルを作る方法に関する。本発明はさらに、純粋な形態のバラシクロビル、純粋なバラシクロビルを作る方法、及び純粋なバラシクロビルを含む組成物に関する。
Description
本発明は、保護されたバラシクロビル(valacyclovir)、N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル、及びそれを造る方法に関する。本発明はまた、抗ウイルス化合物塩酸バラシクロビルを合成及び精製する新規の方法に関する。本発明はさらに、純粋な形態のバラシクロビル、純粋なバラシクロビルを作る方法、及び純粋なバラシクロビルを含む組成物に関する。
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、2001年11月14日に出願された米国仮特許出願60/332,802号及び2001年12月21日に出願された米国仮特許出願60/342,273号に承認を主張する。この両出願は本明細書中に援用する。
本出願は、2001年11月14日に出願された米国仮特許出願60/332,802号及び2001年12月21日に出願された米国仮特許出願60/342,273号に承認を主張する。この両出願は本明細書中に援用する。
バラシクロビルは、アシクロビルのL-バリルエステルプロドラッグである。アシクロビル、6H-プリン-6-オン,2-アミノ-1,9-ジヒドロ-9-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]は、グアニン由来の合成プリンヌクレオシドアナログであり、以下図1：
により示される化学構造式を有する。
アシクロビルは、高い抗ウイルス活性を持ことが分かってきており、ヒトにおけるウイルス感染、特にヘルペス族のウイルスによる感染を治療及び予防する際に広く使われている。グッドマン及びギルマンのThe Pharmacological Basis of Therapeutics,1193-1198(9th ed. 1996)参照のこと。アシクロビル、そのナトリウム塩として、商品名ゾビラックス(商標)として商業的に利用できる。米国特許4,199,574号は、アシクロビルを用いたウイルス感染の治療を開示する。
バラシクロビル、L-バリン,2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステルは、以下の図2：
により示される化学構造式を有する。
米国食品医薬品局は、帯状疱疹及び陰部疱疹の治療にバラシクロビルを認可している。塩酸バラシクロビルは、商品名バルトレックス(商標)として商業的に利用できる。
経口投与では、アシクロビルは、動物及びヒトにおいて胃腸管から不十分にしか吸収されないので、アシクロビルよりバラシクロビルの投与の方が有利である。対照的に、バラシクロビルは、経口投与後に胃腸管から即座に吸収される。さらに、健康な成人においては、バラシクロビルは経口投与後即座にアシクロビルに変換される。バラシクロビルの変換は、酵素的加水分解を通した腸及び肝臓の初回通過代謝によりもたらされると考えられる。
米国特許4,957,924号は、プリンヌクレオシドアナログであるアシクロビルのアミノ酸エステル、医薬として許容されるその塩、及びそういった化合物の調製の過程を開示する。更に、医薬製剤及びヘルペス・ウイルス感染の治療の際に開示された化合物を使用することが開示された。バラシクロビル及びその塩は、塩酸塩を含めて、開示された化合物の範囲中である。
特に、‘924特許は、保護されたバリンを縮合することによって、バラシクロビルを調製する方法を開示した。ここで、CBZ-バリン、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンとして、及びジシクロヘキシルカ-ボジイミド、カップリング剤として、がジメチルホルムアミド内のアシクロビル溶液に添加された。CBZ基は、水素ガス及び特別な装置(例えばオートクレーブ)の使用を必要とする、触媒的水素付加によって取り除くことができる。この過程はまた、ジシクロヘキシカルボジイミドカップリング剤から形成される尿素副産物を除去することを必要とする。‘924特許の過程に含まれる難題のせいで、より簡便に脱保護の手順を使用し、かつ楽に副産物を取り除くこと含む、バラシクロビルを作る過程への需要が明らかにある。
発明の要約
本発明は保護されたバラシクロビル(N-t-BOC-バラシクロビル)及びそれを作る方法に関する。本発明はさらに、バラシクロビル又は医薬として許容されるその塩を作る方法であって、カップリング及び脱保護の(デブロッキング)ステップを含む方法に関する。本発明はさらに、純粋な形態のバラシクロビル(純粋なバラシクロビル)、純粋なバラシクロビルを作る方法、及び純粋なバラシクロビルを含む組成物に関する。
本発明は保護されたバラシクロビル(N-t-BOC-バラシクロビル)及びそれを作る方法に関する。本発明はさらに、バラシクロビル又は医薬として許容されるその塩を作る方法であって、カップリング及び脱保護の(デブロッキング)ステップを含む方法に関する。本発明はさらに、純粋な形態のバラシクロビル(純粋なバラシクロビル)、純粋なバラシクロビルを作る方法、及び純粋なバラシクロビルを含む組成物に関する。
ある態様では、本発明は、N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル(N-t-BOC-バラシクロビル)に関する。
別の態様では、本発明は、N-t-ブトキシカルボニル・バリンとアシクロビルをカップリング剤の存在下でカップリングするステップを含むN-t-BOC-バラシクロビルを作る方法に関する。特別な態様では、カップリング剤は、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボンジイミド、又は水溶性のカルボジイミド、例えばN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミドである。
別の態様では、本発明は、アミンが保護されたバリンとアシクロビルをカップリングさせて、保護されたバラシクロビルを作り、保護されたバラシクロビルを脱保護するバラシクロビル又は医薬として許容されるその塩を形成するステップを含むバラシクロビルを作る方法に関する。アミンが保護されたバリンの例は、N-t-ブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンを含む。特別な態様では、カップリングは、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシカルボジイミド又はN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミドであるカップリング剤を用いて実施される。
別の態様では、本発明は、N-t-ブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンから選ばれたアミンが保護されたバリンとアシクロビルをカップリングさせて、保護されたバラシクロビルを形成するステップ、及び保護されたバラシクロビルから塩酸を用いて脱保護のステップを含む塩酸バラシクロビルを作る方法に関する。ここで、カップリングは、ジシクロヘキシカルボジイミド及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミドから選ばれるカルボジイミドを用いて実施される。
別の態様では、本発明は、純粋な形態の塩酸バラシクロビルを作る方法であって、低級アルキル・アルコール中の塩酸バラシクロビルのスラリーを形成し、スラリーを還流し、スラリーの中から純粋なバラシクロビルを単離するステップを含む方法に関する。適切な低級アルキル・アルコールの例は、C1-6アルキルアルコールを含む。エタノールは好ましい低級アルキル・アルコールである。
別の態様では、本発明は、純粋な形態の塩酸バラシクロビルを作る方法であって、エタノール中に塩酸バラシクロビルのスラリーを形成し、スラリーを還流し、及び純粋なバラシクロビルをスラリーの中から単離するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、純粋な塩酸バラシクロビルを作る方法であって、N-t-ブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンから選ばれるアミンが保護されたバリンとアシクロビルをカップリングさせて保護されたバラシクロビルを形成し、ここで、カップリングはジシクロヘキシカルボジイミド及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミドから選ばれるカルボイミドを用いて実施されており；塩酸を用いて保護されたバラシクロビルを脱保護し、塩酸バラシクロビルを形成し；エタノール中に塩酸バラシクロビルのスラリーを形成し；スラリーを還流し；及び純粋な塩酸バラシクロビルをスラリーから単離するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本発明は、純粋な形態の塩酸バラシクロビルを作る方法であって、水中において塩酸バラシクロビル水溶液を形成し、場合により溶液をろ過し、溶液をイソプロパノールと混ぜ、スラリーを形成し、及びスラリー中から純粋な形態の塩酸バラシクロビルを単離するステップを含む方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は純粋な塩酸バラシクロビルを作る方法であって、N-t-ブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンから選ばれるアミンが保護されたバリンとアシクロビルをカップリングさせて保護されたバラシクロビルを形成し、ここで、カップリングはジシクロヘキシカルボジイミド及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミドから選ばれるカルボイミドを用いて実施されており；塩酸を用いて保護されたバラシクロビルを脱保護し、塩酸バラシクロビルを形成し；水中において塩酸バラシクロビルの水溶液を形成し；場合により溶液をろ過し；溶液をイソプロパノールと混合し、スラリーを形成し；及び純粋な塩酸バラシクロビルをスラリー中から単離するステップを含む方法に関する。
さらなる別の態様では、本発明は純粋な形態の塩酸バラシクロビルに関する。特定の側面では、本発明は、HPLCによって決定されるとき、約0.1％と約0.7％(しかし約0.7％を超えない)の間のアシクロビルを有する塩酸バラシクロビルに関する。別の態様では、本発明は、約0.3％未満のアシクロビルを有する塩酸バラシクロビルに関する。別の特定の態様では、本発明は、約0.1％未満のアシクロビルを有する塩酸バラシクロビルに関する。別の特定の態様では、本発明は約0.2％未満の不純物を有する塩酸バラシクロビルに関する。別の特定の態様では、本発明は、0.1％未満の不純物を有する塩酸バラシクロビルに関する。
発明の詳細な説明
本明細書中で計測された量と組み合わせて使われるとき、「約」という用語は、熟練の技術者が計測又は決定を行い、かつ注意を払った同程度の計測目標及び用いた計測器具の正確性を実行したことによって予期されるとき、計測された量における変動を示す。
本明細書中で計測された量と組み合わせて使われるとき、「約」という用語は、熟練の技術者が計測又は決定を行い、かつ注意を払った同程度の計測目標及び用いた計測器具の正確性を実行したことによって予期されるとき、計測された量における変動を示す。
本明細書中で使われるとき、脈絡が別の意味を必要としない限りは、「塩酸バラシクロビル」という言葉は、無水の形態、水和物の形態、及びその溶媒和された形態を含む。
純度を記述する際又は不純物の量について言及する際に使われるとき、パーセント(％)は、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、高速液体クロマトグラフィーとして知られている、によって決定されるクロマトグラムの面積パーセントのことを指し、以下の式に従って計算される：
％不純度i=100×(ピーク面積の不純度i)/(Σ全てのピークの面積)
％不純度i=100×(ピーク面積の不純度i)/(Σ全てのピークの面積)
イナートシル(Inertsil)ODS-3V 5μm、150×4.6mmカラム(例えばGLサイエンスのNo.5020-01731)を使い、25℃で(0.4％F3CCOOHを含みトリエチルアミンを用いてpH3.0に調節された)アセトニトリル/水及び勾配溶出剤(3％CH3CN/97%水から60％CH3CN/40％水まで、30分以上かけて)を使って、1mL/分の溶出割合を有するHPLCによって純度が決定される。254nmにおける紫外検出器が使われる。
サンプルは、約22mgのサンプルを有する母溶液を、3体積のアセトニトリル及び97体積の60％CH3CN/40％水(つまり、上記の最終溶出液)を含む希釈液に、溶液の全量が25mLになるよう溶かし調製することにより、HPLC分析のために準備された。母溶液の5mLの一定分量は希釈液と全量が10mLになるよう希釈される。生成溶液は0.45μmの膜フィルタ-を通してろ過される。通常の注入量は20μlである。この条件下では、アシクロビルは約4.95分の保持期間を有し；バラシクロビルは約8.20分の保持期間を有し；最初の不純物は約3.15分の保持期間を有し；2つ目の不純物は約9.10分の保持期間を有し；3つ目の不純物は約12.05分の保持期間を有する。
1つの態様では、本発明は、N-t-BOC-バラシクロビルを提供する。この保護されたバラシクロビルは、以下に述べられているように、カルボジイミドの存在下においてN-t-ブトキシカルボニル・バリンをアシクロビルとカップリングすることによって調製されうる。
別の態様では、本発明は、保護されたN-t-BOC-バラシクロビルを作る方法であって、カルボジイミドの存在下でN-t-ブトキシカルボニル・バリンとアシクロビルをカップリングするステップを含む方法を提供する。
本発明のカップリングのステップで、アシクロビル(I)の水酸基は、N-t-ブトキシカルボニル保護されたバリンとエステル化反応し、保護されたN-t-BOC-バラシクロビルを形成する。当該技術分野に周知の技術を用いて、カップリングステップは、塩基性触媒、カップリング剤、及び場合により脂肪族アミン、例えばトリエチルアミンを使って、溶媒中、好ましくは双極性非プロトン溶媒中、最も好ましくはジメチルホルムアミド中で行われうる。好ましい触媒は4-(ジメチルアミノ)ピリジンである。
操作におけるいずれの特別の定理に頼ること無く、カップリング剤は、in situにおいて、アルコール水酸基と反応し、エステルを形成する傾向を持つ活性化された化学種を形成すると信じられている。カルボジイミドは、構造的に-N＝C＝N-部位によって特徴付けられており、本発明の実施において有効であるカップリング剤の例である。好ましいカップリング剤は、ジシクロヘキシカルボジイミド及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミドを含み、両者とも商業的に利用可能である。
本発明の保護されたN-t-BOC-バラシクロビルは、バリン部位のアミノ基がN-t-BOC保護置換基を有するという点でバラシクロビルと異なっている。保護されたバラシクロビルは、本発明の脱保護のステップにおいて、脱保護することによりバラシクロビル又は医薬として許容されるその塩に変換されうる。
別の態様では、本発明は、バラシクロビルを作る方法であって、アミンが保護されたバリンをアシクロビルとカップリングさせ、保護されたバラシクロビルを形成するステップ及び、保護されたバラシクロビルを脱保護し、バラシクロビル又は医薬として許容されるその塩を形成するステップを含む方法を提供する。カップリングステップは、好ましくはカルボジイミド、例えばジシクロヘキシカルボジイミド及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミドであるカップリング剤を用いて実施される。
上で述べたように、アミンが保護されたバリンは、N-置換がされた2-アミノ-3-メチルブタン酸であり、そこで置換基は、アミノ基が本発明のカップリング反応に関与し、干渉し、又は競合することを防ぐが、置換基はカップリング反応の後にアミノ基から取り除きうる。好ましいアミンが保護されたバリンは、N-t-ブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンを含み、N-t-ブトキシカルボニル・バリンは、アミンが保護された特に好ましいバリンである。
N-t-ブトキシカルボニル・バリン又はN-ホルミル・バリンがアミンが保護されたバリンとして使われるとき、脱保護のステップは、例えば約1から10倍過剰量(脱保護しようとしている保護されたバラシクロビルのモルに基づいて)の鉱酸を使って穏やかな条件下で行われうる。好ましい鉱酸は塩酸水溶液である。脱保護のステップが水性の塩酸で行われたとき、脱保護のステップの産物は、塩酸バラシクロビルであり、バラシクロビルの医薬として許容される塩である。脱保護のステップはまた、保護されたバラシクロビルと溶液中で、又は好ましくは水性懸濁液中で、有機溶媒、例えばアセトン、酢酸、エタノール、イソプロパノール、ギ酸、又はその混合物を添加して又は添加することなく行われうる。
懸濁液中で水性塩酸を用いて脱保護されたとき、水性塩酸(2〜10N)が水中におけるバラシクロビル懸濁液、典型的には2mL/gの保護されたバラシクロビルに滴下された。塩酸バラシクロビルは、溶液をイソプロパノール(典型的には約4〜8量/量の溶液)と混ぜることによって最終的に形成する溶液から沈殿されうる。沈殿された産物は、合成有機化学の分野の当業者に周知のいずれかの技術によって、例えばろ過(重力又は吸引)又は遠心によって回収されうる。好ましくは、回収された産物は真空中で乾燥される。
好ましくは、脱保護のステップは、約-10℃から約50℃、より好ましくは約-10℃から約25℃、及び最も好ましくは約20℃から約25℃までの温度で行われる。
別の態様では、本発明は純粋な形態の塩酸バラシクロビルを作る方法を提供する。上で記述されたように調製されるか、またはいずれかの別の方法で調製された塩酸バラシクロビルは、本発明の懸濁法にかけることによって純粋な塩酸バラシクロビルに精製されうる。本発明の懸濁法は、低級アルキル・アルコール中で塩酸バラシクロビルのスラリーを形成し、スラリーを還流し、還流後スラリーから純粋な塩酸バラシクロビルを単離するステップを含む。適切な低級アルキル・アルコールは、C1-6アルキルアルコールを含む。エタノールは好ましい低級アルキル・アルコールである。
スラリーを形成するために、塩酸バラシクロビルは、低級アルキル・アルコール、例えばエタノール(約25から100mL/固体グラム)と適切な容器で混ぜられる。適切な容器は、スラリーを攪拌すること並びに還流ステップにおいて低級アルキル・アルコールを濃縮及び戻すことを提供する。攪拌機及び濃縮機に装備されるフラスコ及びタンク反応容器が適切な容器として知られている。熟練した技術者は、攪拌の手段(例えば磁石のスターラー、逆さのパドル、プロペラ、又はタービンスターラー)を選び、並びに容器の大きさ及びデザインに従って濃縮器具を選ぶだろう。
好ましい態様では、スラリーは約20℃から約30℃までの温度で約15分から2時間の間攪拌される。スラリーは次に還流のため熱せられる。熟練した技術者は、別のものの間で、最初の塩酸バラシクロビルの純度、最終産物における望まれるレベルの純度及び使う装備の性質に依存して、還流ステップの時間を調節の仕方を知るだろう。もし望まれるなら、純度は、容器から一定量の混合物を取り、約25℃またはそれ以下まで冷やし、上で記述されるHPLC手順に従って獲得された固体を分析することによって、純度は確かめることができる。約15分から約2時間の還流時間が典型的である。塩酸バラシクロビルが、本発明のカップリング及び脱保護の方法により作られたとき、約1時間の還流時間で通常十分である。
以下の還流で、容器の内容物は約25℃又はそれ未満に冷やされ、及び約15分から約1時間の間攪拌される。固体は、当業者に既知のいずれかの方法により生成スラリーから回収される。回収された固体は、好ましくは真空で約30℃から約80℃まで、好ましくは約40℃の温度で、塩酸バラシクロビルを純粋な形態で得るために乾燥される。
別の態様では、本発明は塩酸バラシクロビルを純粋な形態で提供する。本発明の懸濁法により獲得される純粋な形態の塩酸バラシクロビルは、アシクロビルに加えて1、2、及び3番目の不純物を含みうる。アシクロビル及び1，2，及び3番目の不純物のレベルは、上で記したHPLC法によって決定されうる。熟練した技術者は、1，2、及び3番目の不純物が、上記のHPLC法中で引用した近い保持時間を有する1以上の化学種含みうることを理解するだろう。純粋な形態の塩酸バラシクロビルは、約0.1％から約0.5％までの1,2,及び3番目の不純物を各々含みうる。そしてより好ましい態様では、約0.1％と0.3％の間の1，2，3番目の不純物が各々含まれる。
最も好ましくは、塩酸バラシクロビルは、約0.1％以下の各1、2、及び3番目の不純物を含む。純粋な塩酸バラシクロビルは、約0.7％以下のアシクロビルを含み、好ましくは約0.1％と約0.3％との間であるが、0.5％以下のアシクロビルを含み、最も好ましくは約0.1％以下のアシクロビルを含むだろう。純粋な塩酸バラシクロビルは、約0.2％以下のいずれの不純物を含み、及び好ましくは0.1％以下のいずれの不純物を含むだろう。
粉末として得られる純粋な塩酸バラシクロビルは、より細かい粉末にすることができる。粉末は医薬製品として使われるか、又は例えば顆粒化によってより大きい顆粒を作るために物理的に修飾されうる。純粋な塩酸バラシクロビルは、帯状疱疹及び陰部疱疹の患者を治療するのに有用である。純粋な塩酸バラシクロビルは、それを必要とする患者に対する投与のための様々な組成物へと剤形されうる。
上で記述したとおり又はいずれかの他の方法により調整される塩酸バラシクロビルは、本発明の溶液法にかけることにより純粋な塩酸バラシクロビルへと精製されうる。本発明の溶液法は、水中において塩酸バラシクロビルの水溶液を形成し、場合により生成溶液をろ過し、溶液をイソプロパノールと混合してスラリーを形成させ、及び純粋な塩酸バラシクロビルをスラリーから単離するステップを含む。
溶液を形成するため、塩酸バラシクロビルは適切な容器中で水と混ぜられる。好ましい態様では、溶液は約20℃から約50℃までの温度で、約15分から約4時間の間攪拌されうる。溶液をろ過した後、イソプロパノールは約0℃から約10℃までの温度で加えられ、約20℃でスラリーを形成するために十分な保持時間の間攪拌された。約12時間までの保持時間が十分である。固体は生成したスラリーから回収し、及び上記で考察されたように当業者に既知な手段いずれかによって乾燥することができる。
本発明の医薬組成物は純粋な塩酸バラシクロビルを含む。有効成分に加えて、本発明の医薬組成物は、1又はそれを超える賦形剤を含みうる。賦形剤は、様々な目的のため組成物に添加されうる。
希釈液は固体の医薬組成物のかさを増やし、かつ希釈液により組成物を含む医薬投与形態は、患者及び介護者が扱うことをより容易にする。固体の組成物のための希釈液は、例えば微小結晶性セルロース(例えばアビセル(商標))、マイクロファインセルロース、ラクトース、スターチ、前もってゼラチン化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、リン酸水素カルシウム2水和物、リン酸カルシウム、カオリン(kaolin)、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(polymethacrylates)(例えばユードラジット(商標))、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及び滑石を含む。
錠剤のような投与形態に成形される固体の医薬組成物は、賦形剤であって、その機能が加圧の後に有効成分と別の賦形剤とを一緒に結合するのを手助けすることを含む賦形剤を含みうる。固体の医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー(例えばカルボポル(carbopol))、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアガム(guar gum)、水素付加した植物性油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えばクルセル(商標))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばメトセル(商標))、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート(polymethacrylates)、ポビドン(povidone)(例えばコリドン(商標)、プラスドン(商標))、前もってゼラチン化したスターチ、アルギン酸ナトリウム、及びスターチである。
患者の胃内における成形された固体医薬組成物の溶解割合は、組成物に崩壊剤を添加することによって増やすことができる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えばAc-Di-Sol(商標)、プリメロース(商標))、コロイド性二酸化ケイ素、クロスカーネロースナトリウム(croscarnellose sodium)、クロスポビドン(crospovidone)(例えばコリドン(商標)、ポリプラスドン(商標))、グアガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微細結晶性セルロース、ポラクリリン(polacrilin)カリウム、粉末のセルロース、前もってゼラチン化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ(例えばイクスプロタブ(商標))及びスターチを含む。
グリダント(glidants)は、非成形固体組成物の流動する性質を改良するために、及び投与量の正確性を改良するために加えられうる。グリダントとして機能しうる賦形剤は、コロイド性二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、スターチ、滑石、及びリン酸カルシウムを含む。
投与形態、例えば錠剤が粉末の組成物を圧縮することによって作られるとき、組成物はパンチ及びダイ(dye)からの圧力をうける。いくつかの賦形剤及び有効成分は、パンチやダイの表面にくっつく傾向を有し、このことは、製品がくぼみを持ち、不規則な表面を持つ原因となりうる。くっつきを減らし、ダイから製品が離れるのを容易にするために、潤滑剤は組成物に加えられる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素付加されたヒマシ油、水素付加された植物性油、ミネラルオイル、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸亜鉛を含む。
賦形剤及び使用する量の選択は、経験並びに当該分野の基本的手順及び参照仕事を考慮することに基づいた製剤科学者によって容易に決定されうる。
本発明の個体の組成物は粉末、顆粒、凝集体、及び成形された組成物を含む。
純粋な塩酸バラシクロビルは、経口単位投与形態で患者に投与されうる。有効成分及び賦形剤は、当業者に既知の方法に従って、組成物及び投与形態に剤形されうる。投与形態は、固体の投与形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、サチェット(sachets)、トローチ、及び口内錠、並びに液体シロップ、懸濁液、及びエリキシル剤を含みうる。
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿気を含む造粒によって調製されうる。湿気を含む顆粒中では、いくつか又は全ての粉末状の有効成分及び賦形剤は、混ぜられ、及び次に液体、典型的には水の存在下で混ぜられ、このことは粉末が顆粒へ凝集することをもたらす。顆粒は集められ及び/又は粉にされるか、乾燥後集められ及び/又は粉にされ、望ましい粒子サイズになる。顆粒は錠剤化されるか、又は別の賦形剤、例えばグリダント及び/又は潤滑剤が錠剤化に先立って添加されうる。
錠剤の組成物は、乾燥混合によって慣用的に調製されうる。例えば、有効成分及び賦形剤の混合された組成物は、スラッグ状又は板状に成形され、次に成形された顆粒へと粉砕される。成形された顆粒は、次に錠剤へと圧縮されうる。
乾燥顆粒に対する別の手段として、混ぜられた組成物は、直接加圧技術を用いて成形された製剤形態へと直接的に圧縮されうる。直接加圧は、より均一な顆粒のない錠剤を産生する。直接加圧錠剤化に特に良く適した賦形剤は、微結晶性セルロース、散布乾燥されたラクトース、リン酸水素カルシウム2水和物、及びコロイド性シリカを含む。直接加圧錠剤化におけるこれら及び別の賦形剤の適切な使用は、直接加圧錠剤化の特別な製剤形態を試みている技術と経験を有する当業者において既知である。
本発明のカプセル充填物は、錠剤化に対し記述された前述のブレンド及び顆粒のいずれかが含まれうるが、それらは最後の錠剤化ステップを受けていない。
カプセルは、例えば、ゼラチンカプセルの半分を上記錠剤の組成物で充填し、及びそれを別の半分のゼラチンカプセルで密閉することによって調製されうる。
カプセル、錠剤及びロゼンジ並びに別の単位用量投与形態は、好ましくは約100mgから約1000mgの投与量レベル、さらに好ましくは約500mgから約1000mgまでの純粋な塩酸バラシクロビルを含む。
本発明は次の例によりさらに例証される。
本発明は次の例によりさらに例証される。
例1
N-t-BOC-バラシクロビル(N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル
N-t-BOC-バラシクロビル(N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル
ジメチルホルムアミド(15mL)中におけるN-t-BOC-L-バリン(2.9g、13.2mmol)、アシクロビル(2.3g、10mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル・カルボジイミド塩酸塩(3.0g、15mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.2g、1.6mmol)及びトリエチルアミン(1.4g、13.9mmol)の懸濁液は、約0℃で4時間及び室温で一晩攪拌された。さらなる量のN-t-BOC-L-バリン(0.3g、1.36mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル・カルボジイミド塩酸塩(0.3g、1.5mmol)は反応混合物へと添加され、及び攪拌は一晩行われた。0.3Nの塩酸溶液(53mL)は、約0℃の透明な溶液へと加えられ、白色の沈殿が形成され、そして懸濁液は約0℃で約1時間攪拌された。沈殿はろ過され、減圧下で乾燥され、HPLCによる98.2％の純度を有するN-t-BOC-バラシクロビル(4.1g、97％)を与えた。
1H NMR(DMSO-d6,d,ppm):0.79(d,J=6.6Hz,6H); 1.35(s,9H); 1.80-2.00(m,1H);3.60-3.80(m,2H);4.00-4.30(m,2H), 5.33(s,2H); 6.49(s,2H); 7.11(d,J=7.79(s,1H);10.63(s,1H)。
例2
N-t-BOC-バラシクロビル(N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル
例2
N-t-BOC-バラシクロビル(N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル
ダブルジャケット反応容器(1L)は、アシクロビル(50.00g)で満たされ、N-t-BOC-L-バリン(72.35g)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(4.07g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(210.0g)が満たされ、窒素が充填された。混合物は約25℃で約1時間攪拌され、及び次に約20℃へと冷やされた。N,N-ジメチルホルムアミド(160g)中の1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(91.61g)の溶液は、約20〜25℃において反応溶液へと滴下された。反応混合物は、約25℃で約2時間精力的な攪拌が行われた。その後に、水(17.0g)は反応混合物へと加えられ、次に約20〜25℃で約12時間攪拌された。沈殿はろ過され、膜上でN,N-ジメチルホルムアミド(150.0g)により洗われた。ろ液は約65度の減圧下で約235gまで濃縮された。約60〜65℃において、メタノール(280g)が攪拌された残渣に滴下された。生成溶液は還流条件下で約15分間攪拌され約0℃で約12時間攪拌された。沈殿された固体はろ過され、膜上で冷やされたメタノール(150g)で洗われ、50℃(水槽)減圧下で一定重量まで乾燥され、HPLCによる99.7％の純度を有するN-t-BOC-バラシクロビル(70.70g、75％)を与えた。
例3
N-t-BOC-バラシクロビル(N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル
例3
N-t-BOC-バラシクロビル(N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル
ダブルジャケット反応容器(6l)は、N-t-BOC-L-バリン(435.0g、2.002mmol)及びジメチルホルムアミド(2790g)で満たされ、窒素で充填された。混合物は約25℃で約30分間攪拌され、次に約-5℃に冷やされた。N,N-ジメチルホルムアミド(300g)中の1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(165.0g、2.660mmol)の溶液が約20分間かけて加えられた。生成混合物は約-5℃で約30分間攪拌され、アシクロビル(300.0g、1.332mmol)はこの温度で約5分間かけて添加された。ある点では、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(162.0g、1.327mmol)は約-5℃で加えられ、そして次に混合物はこの温度で約6時間攪拌された。
N,N-ジメチルホルムアミド(300g)中1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(165.0g)の新しい溶液が、約-5℃で混合物へと滴下され、この温度で約13時間攪拌された。
N,N-ジメチルホルムアミド(390g)中1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(219.0g)の最後の溶液は、約-5℃で混合物に対し滴下され、この温度で約6時間攪拌されつづけた。次に温度は約15時間25℃に上げられた。その後、水(102g、5.667mmol)が混合物に加えられ、約25℃で3時間攪拌されつづけた。沈殿はろ過され、N,N-ジメチルホルムアミド(900g)で洗われた。ろ液は約65℃の減圧下で濃縮された。残渣はイソプノパノール(900g)還流下で溶解され、そして約40〜50℃(水槽)減圧下で一定重量まで乾燥され、HPLCによる97.5％の純度を有するN-t-BOC-バラシクロビル(486g、86％)を与えた。
例4
N-t-BOC-バラシクロビルからの塩酸バラシクロビル
例4
N-t-BOC-バラシクロビルからの塩酸バラシクロビル
5N塩酸溶液(7mL)は、水(11mL)中のN-t-BOC-バラシクロビル(3.4g、8mmol)の懸濁液へと滴下され、室温で5時間攪拌され、この間懸濁は消えそして透明な溶液が形成された。溶液は約0℃にまで冷やされ、イソプロパノール(60mL)で混ぜられ、その後沈殿が形成した。生成溶液は約0℃で1時間攪拌され、約4℃で一晩保たれた。白色の沈殿がろ過され、そして減圧下で乾燥され、塩酸バラシクロビルを産出した(1.8g、62％)
1H NMRは先に開示した塩酸バラシクロビルに対するNMRに対応した。
例5
N-t-BOC-バラシクロビルからの塩酸バラシクロビル
例5
N-t-BOC-バラシクロビルからの塩酸バラシクロビル
12Nの塩酸溶液(8mL、96mmol)が、水(22mL)中のN-t-BOC-バラシクロビル(9.0g、21mmol)の懸濁液に滴下され、室温で約3.5時間攪拌された。この時間の間、懸濁はきえ、濁り溶液が形成された。溶液は約0℃に冷やされ、及びイソプノパノール(500mL)と混ぜられ、その後沈殿が形成された。生成懸濁液は約0℃で約1時間攪拌され、約4℃で一晩保たれた。白色沈殿はろ過され、及び約40〜50℃の減圧下で一定重量まで乾燥され、HPLCにより97.9％の純度を有する塩酸バラシクロビル(7.0g、92％)を産出した。
塩酸バラシクロビル(2.0g)は、還流条件下で約1時間エタノール(100mL)で倍散され、そして次に室温まで冷やされた。白色の沈殿はろ過され、及び約40〜50℃の減圧下で一定重量まで乾燥され、HPLCにより99.27％の純度を有する塩酸バラシクロビル(1.3g、65％)を与えた。
例6
N-t-BOC-バラシクロビルからの塩酸バラシクロビル
例6
N-t-BOC-バラシクロビルからの塩酸バラシクロビル
ダブルジャッケットの反応溶液(1L)はN-t-BOC-バラシクロビル(100.0g、235.6mmol)及びギ酸(300.0g)で満たされた。生成混合物は約50℃で、完全に固体が溶けるまで攪拌され、そして次に約20〜25℃に冷やされた。37％塩酸(92.8g)と水(200g)の混合物は、約1時間の期間をかけて滴下され、そして溶液は約20〜25℃でさらに3時間かけて攪拌された。反応混合物はろ過され、及びろ液は1時間の期間をかけて約20℃イソプロパノール(1256g)に滴下された。生成懸濁液は同じ温度で約2時間及び約-15℃で14時間攪拌された。沈殿した固体はろ過され、冷やしたイソプロパノール(400g)で洗われ、約25℃で一定重量まで減圧乾燥し、HPLCにより98.67％の純度を有する塩酸バラシクロビル(62.5g、73.5％)を与えた。
例7
純粋な形態の塩酸バラシクロビル
例7
純粋な形態の塩酸バラシクロビル
12Nの塩酸(8.0mL、96mmol、4.6eq)溶液は、約20〜25℃における水(22mL)中N-t-BOC-バラシクロビル(9.0g、21mmol、1eq)スラリーに滴下され、約3.5時間同じ温度で攪拌された。この時間の間、スラリーは消え、及び油状溶液が形成された。イソプロパノール(500mL)は約0〜5℃の攪拌した溶液へと加えられた。生成懸濁液は同じ温度で一晩攪拌された。沈殿固体はろ過され、約20〜30℃の減圧下で一定重量まで減圧下で乾燥され、HPLCにより97.93％の純度の塩酸バラシクロビル(7.0g、92％)を与え；ジシクロヘキシル尿素＜0.1％及び約0.1％と0.2％との間の未反応N-t-BOC-バリン(TLCにより評価)を与えた。
塩酸バラシクロビル(2.0g)はエタノール(100mL)を伴って、還流条件下で約一時間及び室温で約30分間攪拌された。懸濁液はろ過され、減圧下約40℃で乾燥され、HPLCにより99.27％の純度を有する塩酸バラシクロビル(1.3g、65％)を与えた。
例8
純粋な形態の塩酸バラシクロビル
例8
純粋な形態の塩酸バラシクロビル
反応容器(1L)は粗製塩酸バラシクロビル(60.00g)及び水(240g)で充填された。生成混合物は約40℃で固体の完全な溶解がおこるよう攪拌され、その溶液はろ過された。ろ液は40℃でイソプロパノール(900g)に加えられ、そして生成懸濁液は約20℃約2時間で攪拌され、さらに約-15度で約17時間攪拌された。沈殿した固体はろ過され、冷やしたイソプロパノール(120g)で洗われ、及び約25℃の減圧下で乾燥され、HPLCにより99.56％の純度を持つ塩酸バラシクロビル(53.34g、88.7％)を与えた。
Claims (45)
- N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステル。
- カップリング剤の存在下でN-t-ブトキシカルボニル・バリンをアシクロビルとカップリングするステップを含む、N-tert-ブトキシカルボニル-L-バリン2-[(2-アミノ-1,6-ジヒドロ-6-オキソ-9H-プリン-9-イル)メトキシ]エチル・エステルの製造方法。
- 前記カップリング剤がカルボジイミドである、請求項2に記載の方法。
- 前記カルボジイミドが、ジシクロへキシルカルボジイミドである、請求項3に記載の方法。
- 前記カルボジイミドが水溶性である、請求項3に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミドが、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミドである、請求項5に記載の方法。
- 以下のステップ：
N-t-ブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンから選ばれる、アミンが保護されたバリンを、アシクロビルとカップリングして、保護されたバラシクロビルを形成し、そして
上記保護されたバラシクロビルを脱保護してバラシクロビル又は医薬として許容されるその塩を形成する、
を含む、バラシクロビル又は医薬として許容されるその塩の製造方法。 - 前記アミンが保護されたバリンが、N-t-ブトキシカルボニル・バリンである、請求項7に記載の方法。
- 前記カップリングがカップリング剤を用いて実施される、請求項7に記載の方法。
- 前記カップリング剤がカルボジイミドである、請求項9に記載の方法。
- 前記カルボジイミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミドである、請求項10に記載の方法。
- 前記カルボジイミドが水溶性である、請求項10に記載の方法。
- 前記水溶性カルボジイミドが、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミドである、請求項12に記載の方法。
- 前記脱保護が約20℃から約25℃までの温度で実施される、請求項7に記載の方法。
- 前記脱保護が、アセトン、酢酸、ギ酸、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる溶剤中で実施される、請求項7に記載の方法。
- 前記脱保護が、鉱酸を用いて実施される、請求項7に記載の方法。
- 前記鉱酸が塩酸であり、そして塩酸バラシクロビルが形成される、請求項16に記載の方法。
- 以下のステップ：
N-t-ブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンから選ばれるアミンが保護されたバリンを、アシクロビルとカップリングして、保護されたバラシクロビルを形成し、ここで、上記カップリングは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミド及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選ばれるカップリング剤を用いて実施され、そして
塩酸を用いて上記保護されたバラシクロビルから脱保護する、
を含む塩酸バラシクロビルの製造方法。 - 前記アミンが保護されたバリンが、N-t-ブトキシカルボニル・バリンである、請求項18に記載の方法。
- 前記脱保護が、約20℃から約25℃までの温度で実施される、請求項18に記載の方法。
- 前記脱保護が、アセトン、酢酸、ギ酸、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる溶剤中で実施される、請求項18に記載の方法。
- 以下のステップ：
低級アルキル・アルコール中で塩酸バラシクロビルのスラリーを形成し、
上記スラリーを還流し、そして
上記スラリーから純粋な塩酸バラシクロビルを単離する、
を含む、純粋な形態の塩酸バラシクロビルの製造方法。 - 前記低級アルキル・アルコールがエタノールである、請求項22に記載の方法。
- 以下のステップ：
水中で塩酸バラシクロビルの溶液を形成し、
上記溶液をイソプロパノールと混合してスラリーを形成し、そして
上記スラリーから純粋な形態の塩酸バラシクロビルを単離する、
を含む、純粋な形態の塩酸バラシクロビルを作る方法。 - 以下のステップ：
N-t-ブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンから選ばれるアミンが保護されたバリンを、アシクロビルとカップリングさせて、保護されたバラシクロビルを形成し、ここで、上記カップリングが、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミド及びジシクロへキシルカルボジイミドから選ばれるカップリング剤を用いて実施され、
塩酸を用いて上記保護されたバラシクロビルを脱保護して塩酸バラシクロビルを形成し、
低級アルキル・アルコール中で塩酸バラシクロビルのスラリーを形成し、
上記スラリーを還流し、そして
上記スラリーから純粋な塩酸バラシクロビルを単離する、
を含む純粋な形態の塩酸バラシクロビルの製造方法。 - 前記アミンが保護されたバリンが、N-t-ブトキシカルボニル・バリンである、請求項25に記載の方法。
- 前記脱保護が、約20℃から約25℃までの温度で実施される、請求項25に記載の方法。
- 前記脱保護が、アセトン、酢酸、ギ酸、及びそれらの混合物から成る群から選ばれる溶剤中で実施される、請求項25に記載の方法。
- 前記低級アルキル・アルコールがエタノールである、請求項25に記載の方法。
- 以下のステップ：
N-t-ブトキシカルボニル・バリン及びN-ホルミル・バリンから選ばれるアミンが保護されたバリンをアシクロビルとカップリングさせて保護されたバラシクロビルを形成し、ここで、上記カップリングは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル・カルボジイミド及びジシクロへキシルカルボジイミドから選ばれるカップリング剤を用いて実施され、
塩酸を用いて上記保護されたバラシクロビルを脱保護し、
水中で塩酸バラシクロビルの水溶液を形成し、
上記溶液をイソプロパノールと混合してスラリーを形成し、そして
上記スラリーから純粋な塩酸バラシクロビルを単離する
を含む純粋な形態の塩酸バラシクロビルの製造方法。前記方法。 - 前記アミンが保護されたバリンが、N-t-ブトキシカルボニル・バリンである、請求項30に記載の方法。
- 前記溶液をイソプロパノールと混合するステップに先立って、前記溶液がろ過される、請求項30に記載の方法。
- 前記脱保護が、約-10℃から約25℃までの温度で実施される、請求項30に記載の方法。
- 前記脱保護が、アセトン、酢酸、ギ酸、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる溶剤中で実施される、請求項30に記載の方法。
- 純粋な形態の塩酸バラシクロビル。
- HPLCで測定するとき、約0.7％以下のアシクロビルを含む、請求項35に記載の純粋な塩酸バラシクロビル。
- HPLCで測定するとき、約0.3％以下のアシクロビルを含む、請求項36に記載の純粋な塩酸バラシクロビル。
- HPLCで測定するとき、約0.1％以下のアシクロビルを含む、請求項37に記載の純粋な塩酸バラシクロビル。
- 約0.2％以下の不純物を含む、請求項35に記載の純粋な塩酸バラシクロビル。
- 約0.1％以下の不純物を含む、請求項39に記載の純粋な塩酸バラシクロビル。
- 請求項35に記載の純粋な塩酸バラシクロビル及び少なくとも１の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項41に記載の医薬組成物を含む医薬投与形態。
- 前記投与形態が経口投与形態である、請求項42に記載の医薬投与形態。
- 前記経口投与形態がカプセル又は錠剤である、請求項43に記載の医薬投与形態。
- 請求項41に記載の組成物を患者に投与することにより、ヘルペス・ウイルスを罹っている患者においてヘルペス・ウイルスを治療する方法。
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