JP2005508219A - 生分解性材料部材 - Google Patents

Abstract

外科及びその他の医療分野で使用する物品を製造するために使用される生分解性材料を提供する。この材料は生吸着性重合体成分と生物活性充填材とを含み、該充填材の粒子が生吸着性重合体成分の表面内に埋設されている。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は生分解性材料からなる部材、かかる材料を製造する方法、かかる材料及び部材を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
整形外科、頭蓋及び顔面整形、その他の関連した医学分野では、移植や補綴のための、例えば骨又は組織の外科的除去により出来た空洞を充填し、自然治癒が行われる間に複数の骨の表面を保持し、或いは靱帯又は腱をねじ、ピン又は板等で固定するための材料が必要とされる。このような材料は、特に負荷を支える移植片として使用される場合には、良好な機械的強度と固定に耐えるに充分な高いヤング弾性率を有する必要がある。一般に使用されている補綴材料はコバルトクロム合金、チタン、及びステンレス鋼のような金属が含まれる。多くの研究ではこれらの材料の高い剛性は完全な治癒を妨げる可能性があることが分かっている。なぜなら、正規には骨により支持されるべき負荷の多くが移植片により欠陥部位を横切って伝達される、つまり応力遮断効果があるからである。その上、金属移植片は長期に金属イオンを放出し、またさらなる外科手術の際に除去する必要がある。
【０００３】
生分解性重合体は今や医学分野に広く応用されている材料である。かかる用途には、縫合糸及び傷保養パッチのような柔らかい組織支持、板、ねじ及びピンのような硬い組織修復又は固定が含まれる。骨の治癒及び生存性骨内管系の形成には人の場合に約６週間がかかり、従って骨折部支持用の材料はこの時間枠を通じて適正な強度と弾性率を維持しなければならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は金属に代わる、充分な機械的強度と弾性率を有する補綴又は支持用の材料であって、生分解性部材等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、生吸着性重合体成分と生物活性充填材とを含む生分解性材料よりなり、該充填材の粒子が前記部材の表面内に埋設されていることを特徴とする部材を提供する。
【０００６】
部材は、ねじ、ピン、板、縫合糸、傷保養パッチ、椎間板、骨切りくさび、セメント質制限材、不織布、その他の外科または医療関連分野で使用できる他の任意の部材である。
【０００７】
本発明はまた、生吸着性重合体成分と生物活性充填材とを混合することによりなる生分解性材料を製造する方法を提供する。
重合体成分と充填材とは好ましくはほぼ同一の粒子径を有する顆粒の形で混合される。この粒子径は０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲にある。
重合体成分と充填材は乾燥粒子材料として混合することが出来る。別法として、重合体成分は充填材で被覆されても良い。
【０００８】
重合体成分は混合前または混合中に溶剤で湿されてもよい。このような溶剤にはクロロホルムがある。重合体成分は充填材に噴霧されても良く、好ましくはその後に溶剤を除去するために乾燥される。
重合体成分の粒子径は充填材との混合前に減少されても良い。重合体成分は粉砕に掛けられる。粉砕は低温粉砕でも良い。
或いは、充填材の粒子径が重合体成分との混合に先立って増大されても良い。例えば充填材は凝集または顆粒化される。
【０００９】
本発明は又上に述べた任意の方法により形成される生分解性材料を提供する。
生吸着性重合体成分と生物活性充填材との混合物は好ましくは実質的に均一である。
【００１０】
重合体成分は好ましくは合成樹脂であり、特にポリエステルを含みうる。
重合体成分は好ましくはＬ及び／又はＤ乳酸、グリコール酸、ヒドロキシブチル酸、ヒドロキシバレリン酸、ポリジオキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキサイド、及びポリブチレンテレフタレートの一種以上の重合体又は共重合体である。
【００１１】
充填材は好ましくはリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボン酸バイオセラミック、及び生物活性ガラスの単独又は組み合わせである。
充填材は好ましくはほぼ１００μｍ以下の粒子径を有し、好ましくは前記混合物を基準にして１〜５０重量％、好ましくは１５〜３５重量％の量で含まれる。
充填材はさらに犠牲多孔質化材を単独又は組み合わせで含むことが出来る。ここに犠牲多孔質化材は水溶性で熱安定性の無機塩、例えば塩化ナトリウムからなる
塩化ナトリウムは微細な粉末形態を有することができ、材料の１〜５０重量％の範囲を構成することが出来る。
【００１２】
材料は好ましくは実質的に１００μｍ未満の直径の遊離填材粒子を含まない。
本発明はまた上記のいずれかの材料を成形することにより部材を製造する方法を提供する。
【００１３】
前記成形は、射出成形、圧縮成形、押出成形、押出成形とそれに続く延伸、溶融紡糸、又は他の溶融成形技術により実施することが出来る。
材料は少なくとも過半部が直径０．５〜５ｍｍの粒子径を有する顆粒の形で成形機に供給される。
前記材料は成形前に乾燥されることが可能である。
部材は成形後にアニールすることが出来る。
【００１４】
以下に本発明の図面を参照しながら詳しく説明するが単に例示のためである。図面は本発明の部材の表面を示す操作顕微鏡写真である。
【実施例】
【００１５】
実施例１
分子量が２００，０００ドルトンで平均粒子径が４ｍｍのポリＬラクチド（ＰＬＬＡ）を、５０μｍより大きい粒子を含まない平均粒子径１０μｍの多結晶マイクロポーラスβリン酸三カルシウム（βＴＣＰ）粉末と共に平鍋形造粒器に入れた。βＴＣＰの結晶寸法は約１μｍであった。重合体とリン酸カルシウムの比率は５：１重量部であった。平鍋形造粒器を運動させながら、クロロホルムを転動している顆粒に噴霧した。ＰＬＬＡは直ちにクロルホルムで濡らされ、ＴＣＰ粉末は粘着性になった重合体に付着した。全てのＴＣＰがＰＬＬＡを被覆したときに造粒工程を停止した。得られたＴＣＰで被覆されたＰＬＬＡをオーブン中で１００℃、４時間乾燥して全てのクロロホルムの痕跡を除去し、次いで射出成形機に供給し、骨の局所移植部材（具）が成形された。成形した部材の表面の顕微鏡観察によりリン酸カルシウムの粒子が表面内に埋め込まれ且つ表面に露出していることが分かった。
【００１６】
実施例２
分子量が２００，０００ドルトンで平均粒子径が４ｍｍのポリＬラクチド（ＰＬＬＡ）を低温粉砕して寸法範囲が約０．５〜１．５ｍｍで、微細な材料がない重合体フレークを作製した。
５０μｍ以上の粒子を有しない平均粒子径１０μｍのβリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）粉末を水に分散した。得られるスラリをブックナーフィルタで脱水し、得られたフィルタケーキを乾燥した。乾燥ケーキを軽く粉砕し、ふるい分けして約０．５ｍｍ〜１．５ｍｍの寸法範囲の緩い凝集物をえた。これらの凝集物を軽く焼成し、次いでＰＬＬＡフレークとＰＬＬＡ：ＴＣＰ＝３：１（重量比）の割合で乾式混合した。得られた混合物をホッパーから射出成形機に装入したところ、脱混合(demix)又は橋掛け(bridge）の問題がなかった。成形機の内部では、粘稠な重合体溶融物内での高度の剪断状態により、軽く焼成されたＴＣＰ凝集体の分断が生じた。成型された複合移植部材（具）は重合体基質の内部及び表面にほぼ１００μｍ以下の直径を有するＴＣＰ粒子の均一な分散体を有した。
【００１７】
実施例３
最大粒子径が約５０μｍのヒドロキシアパタイト（ＨＡ）粉末を平鍋形造粒器に装入した。振動させながらＨＡ粉末に分子量１５０，０００ドルトンのポリＬラクチド（ＰＬＬＡ）のクロロホルム溶液〔１００ｍｌのクロロホルム中２ｇＰＬＬＡの濃度〕を噴霧した。
噴霧は顆粒が約３ｍｍの最大径になったときに停止した。生成物を１００℃で２時間乾燥して残留溶剤を除去し、５００μｍ未満の粒子径を有する残留粉末をふるい分けして混合物から除いた。得られた顆粒状ＨＡを２２０，０００ドルトンで粒子径が２〜３ｍｍのＰＬＬＡ顆粒とＰＬＬＡ：ＨＡ＝２：１の割合で乾式混合した。混合物を射出成形機に供給した。得られた成形部材はＰＬＬＡの表面及び内部にＨＡ粒子が埋設された状態であった。
【００１８】
実施例４
分子量が２００，０００ドルトンで平均粒子径が４ｍｍのポリＬラクチド（ＰＬＬＡ）を低温粉砕して寸法範囲が約０．５〜１．５ｍｍで微細な材料がない重合体フレークを作製した。
粒子径約１００〜２５０μｍの軽く焼成した多結晶ヒドロキシアパタイト粉末をＰＬＬＡフレークとＰＬＬＡ：ＨＡ＝３：１の重量割合で乾式混合し、この混合物を１４５℃で０．５時間加熱した。この温度は重合体を溶融するほどには高くなく、分解工程を開始するが、しかしある程度の粘着性、すなわち重合体とＨＡとの間の凝着を生じるには充分な温度である。この熱い混合物を一緒に撹拌して射出成形機に供給した。成形した部材はその表面内にＨＡ粒子が埋設された状態を有した。
【００１９】
実施例５
約５０μｍの最大粒子径を有する炭酸カルシウム（ＣＣ）粉末を平鍋形造粒器に装入した。転動させながら、炭酸カルシウム粉末に分子量１５０，０００ドルトンのポリＬラクチドのクロロホルム溶液（クロロホルム１００ｍｌ中２ｇのＰＬＬＡの濃度）を噴霧した。顆粒が約３ｍｍの最大径に達したときに噴霧を停止した。得られた生成物を１００℃で２時間乾燥して残留溶媒を除去し、そして５００μｍ未満の残留粉末を混合物からふるい分けして除いた。顆粒化した炭酸カルシウム（ＣＣ）を分子量が２２０，０００ドルトンで粒子径が２〜３ｍｍのＰＬＬＡ顆粒とＰＬＬＡ：ＣＣ＝２：１の割合で乾式混合した。混合物を射出成形機に供給した。得られた成形部材は炭酸カルシウム粒子が成形部材の表面内に埋設されたものであった。
【００２０】
実施例６
実施例１〜５の任意の方法により材料を製作した。ただし、生分解性重合体成分は分子量が４５０，０００ドルトンのポリＬラクチドであった。
【００２１】
実施例７
上記の任意の方法により材料を製作した。各場合に、充填材成分は全充填材の１〜９９％の範囲の塩化ナトリウムを含有した。
上記の方法により製造した部材の表面の走査顕微鏡写真は充填材粒子が部材の表面内に埋設されていることを示す。添付図面はリン酸カルシウム充填材粒子が記号Ｘで示されている顕微鏡写真である。
【００２２】
以上のように、生物学的に受容しうる材料、かかる材料から射出又は圧縮成形された部材、及びかかる材料及び部材を製造する方法が記述された。部材は金属や重合体の場合よりも遙かに真の骨に近い機械特性を有する補綴具として使用できる。材料はその性質から少なくとも部分的に生分解性である。かかる部材は自然治癒の後に体内から取り除く必要がない。
【００２３】
ポリエステル系重合体は重合体主鎖のエステル結合の加水分解により分解して体により安全に代謝する単純な酸反復単位を生成する。分解速度は重合体の親水性・疎水性と、分子量Ｍｗと、結晶性に依存する。分解速度は治癒しつつある骨がその生理的な負荷支持作用を次第に回復することを許容するように選択する。
【００２４】
異なった再吸収速度を有する材料が、異なった重合体や重合体の組み合わせ、異なったＭｗ、あるいは充填材の割合の選択により得られることに注意されたい。部材の表面内に埋め込まれた粒子の存在により、疎水性が減じ、単純な表面よりも容易に細胞付着及び増殖するに適した表面が得られる。犠牲多孔質化材の粒子の含有は、移植前又は移植後の制御された多孔性を有する少ない受容体を含む部材又は移植部材（具）の製造を可能にする。
【００２５】
成形機に供給される粉末は直径１００μｍよりも実質的に小さい遊離の粒子を含まない。なぜならこれらの粒子は互いに緩く結合し或いは重合体と緩く結合しているからである。成形された部材はしかし直径１００μｍよりも大きい充填材粒子を含まない。成形された部材中の粗い粒子は傷又は脆弱中心となりうる。
【００２６】
充填材の添加は、弾性率を骨に整合させ或いは近接させるように弾性率を増大させるなどの多くに利点を提供できる。ヒドロキシアパタイト又はβリン酸三カルシウムは、重合体が再吸収されるにつれて成長中の新規な骨に対する環境を提供する助けとなる骨伝導性(osteoconductive）を有する。これらの充填材は骨に類似した放射線密度を有するので、標準的なＸ線技術を使用して移植片を撮影する助けとなる。充填材は又酸生成物の釈放が原因で（酸成生物は充分に早く拡散しない）重合体の分解中に起きるｐＨの低下を防止する助けとなる。成形機に供給する粉末は重合体により完全に包まれていない充填材粒子を含有し、溶融工程によって完全には混合されない。これらの溶融は充填材粒子が部材の表面に来るのを防止する傾向を有するであろう。
【００２７】
多くの変形例が本発明の範囲内で可能である。例えば異なった材料を使用できる。実施例に述べた充填材の代わりに、他の生物活性な材料、例えば炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、又は生物活性ガラスを使用できる。充填剤は塩化ナトリウム以外の犠牲多孔質化材(porosifier)を含みうる。
材料及び部材の製造条件は必要に応じて調節できる。部材はアニールにより製造後の応力を除くことが出来る。射出成形以外の成型技術、例えば圧縮成形、溶融紡糸、又は押出成形等が使用できる。部材は延伸して製造後に重合体鎖を配向させることができる。クロロホルム以外の溶剤を使用することもできる。
【００２８】
本明細書では重要と思われる発明の特徴に特に注意を向けることに努めたが、特に強調しなかったとしても本発明は本明細書及び図面に記載した特徴又はそれらの組み合わせを含むものである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の部材の表面を示す操作顕微鏡写真である。

Claims (37)

1. 生吸着性重合体成分と生物活性充填材とを含む生分解性材料から形成され、前記充填材の粒子が前記成分の表面内に埋設されていることを特徴とする部材。
2. 前記部材が、ねじ、ピン、板、縫合糸、傷保養パッチ、椎間板、骨切り用くさび、セメント質制限材、不織布メッシュ、その他の外科または医療関連品のいずれかであることを特徴とする請求項１の部材。
3. 生吸着性重合体成分と生物活性充填材とを混合することを特徴とする請求項１または２に記載の部材を製作するための生分解性材料を製造する方法。
4. 前記重合体成分と前記充填材がほぼ同一の粒子径を有する顆粒の形で混合されることを特徴とする請求項３の方法。
5. 前記粒子の径が０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲にあることを特徴とする請求項３または４の方法。
6. 前記重合体成分と前記充填材が乾燥粒子として混合されることを特徴とする請求項３〜５のいずれか一項の方法。
7. 前記重合体成分が前記充填材で被覆されていることを特徴とする請求項３の方法。
8. 前記重合体成分が混合前または混合中に溶剤で湿される請求項３〜５のいずれか一項の方法。
9. 前記溶剤がクロロホルムであることを特徴とする請求項８の方法。
10. 前記重合体成分が前記充填材上に噴霧されることを特徴とする請求項８〜９のいずれか一項の方法。
11. 前記生分解性材料が引き続いて溶剤除去のために乾燥されることを特徴とする請求項８〜１０のいずれか一項の方法。
12. 前記重合体成分の粒子径が前記充填材との混合前に減少されることを特徴とする請求項３〜１１のいずれか一項の方法。
13. 前記重合体成分が粉砕されることを特徴とする請求項１２の方法。
14. 前記重合体成分が低温粉砕されることを特徴とする請求項１３の方法。
15. 前記充填材の粒子径が前記重合体成分との混合に先立って増大されることを特徴とする請求項３〜１４のいずれか一項の方法。
16. 前記充填材の粒子径の増大は凝集または顆粒化によることを特徴とする請求項１５の方法。
17. 請求項３〜１６のいずれかに記載の方法により形成されることを特徴とする生分解性材料。
18. 前記生吸着性重合体成分と前記生物活性充填材の混合物が実質的に均質であることを特徴とする請求項１７の材料。
19. 前記重合体成分が合成樹脂であることを特徴とする請求項１７または１８の材料。
20. 前記重合体成分がポリエステルを含むことを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか一項の材料。
21. 前記重合体成分が、Ｌ及び／又はＤ乳酸、グリコール酸、ヒドロキシブチル酸、ヒドロキシバレリン酸、ポリジオキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレンオキサイド、及びポリブチレンテレフタレートから選択した一種以上の重合体又は共重合体である、請求項１７〜２０のいずれか一項の材料。
22. 前記充填材が、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボン酸塩バイオセラミック、及び生物活性ガラスの単独又は組み合わせであることを特徴とする請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の材料。
23. 前記充填材がヒドロキシアパタイト及びβリン酸三カルシウムの少なくとも一種であることを特徴とする請求項２２の材料。
24. 前記充填材はほぼ１００μｍ未満の粒子寸法を有することを特徴とする請求項１７〜２３のいずれか一項の材料。
25. 前記充填材は前記混合物を基準にして１〜５０重量％含まれることを特徴とする請求項１７〜２４のいずれか一項の材料。
26. 前記充填材は前記混合物を基準にして１５〜３５重量％含まれる請求項２５の材料。
27. 前記充填材はさらに犠牲多孔質化材を単独又は組み合わせで含むことを特徴とする請求項１７〜２６のいずれか一項の材料。
28. 犠牲多孔質化材は水溶性で熱安定性の無機塩からなることを特徴とする請求項２７の材料。
29. 前記無機塩は塩化ナトリウムであることを特徴とする請求項２８の材料。
30. 塩化ナトリウムは前記材料の微細な粉末形態を有することを特徴とする請求項２９の材料。
31. 塩化ナトリウムは前記材料の１〜５０重量％で含まれることを特徴とする請求項２９又は３０の材料。
32. 前記材料は実質的に１００μｍよりも小さい直径の遊離填材粒子を含まないことを特徴とする請求項１７〜３１のいずれか一項の材料。
33. 請求項１７〜３２のいずれか一項に記載の材料を成形することよりなることを特徴とする請求項１又は２に記載の部材を製造する方法。
34. 前記成形は、射出成形、圧縮成形、押出成形、押出成形とそれに続く延伸、溶融紡糸、又は溶融成形技術により実施されることを特徴とする請求項３３の方法。
35. 少なくとも過半部が直径０．５〜５ｍｍの顆粒である前記材料を成形機に供給することを特徴とする請求項３３または３４の方法。
36. 前記材料は成形前に乾燥される請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の方法。
37. 前記部材は成形後にアニールされることを特徴とする請求項３３〜３６のいずれか一項の方法。