JP2005506978A

JP2005506978A - アルカリ土類金属珪酸塩触媒を用いるアスコルビン酸の方法

Info

Publication number: JP2005506978A
Application number: JP2003523232A
Authority: JP
Inventors: ロバートゾーラー，ジョセフ; リンクレイン，アレン
Original assignee: Eastman Chemical Co
Current assignee: Eastman Chemical Co
Priority date: 2001-08-24
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2005-03-10
Also published as: ATE305929T1; US20030073854A1; WO2003018569A1; CN1269809C; DE60206511T2; DE60206511D1; EP1419147A1; CN1547576A; EP1419147B1; US6740762B2

Abstract

アルカリ土類金属の珪酸塩触媒を用いて２−ケト−ヘキソン酸又は２−ケト−ヘキソン酸誘導体からアスコルビン酸を製造する方法を開示する。この方法は、水、アルコール又は種々の極性若しくは中間極性溶媒又は溶媒混合物中で実施でき、アスコルビン酸生成物の簡易な処理及び精製を実現する。この方法は、副生成物の塩を生成しないので、塩副生成物の中和又は処理の工程を必要としない。この方法は、２−ケト−Ｌ−グロン酸及びそのエステルからのＬ−アスコルビン酸の連続製造に特に適している。

Description

【技術分野】
【０００１】
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づき、米国仮出願第６０／３１４，８６０号（２００１年８月２４日出願）及び米国仮特許出願第６０／３２２，２８１号（２００１年９月１４日出願）の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、アスコルビン酸の製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は、触媒としてのアルカリ土類金属の珪酸塩の存在下における２−ケトヘキソン酸からアスコルビン酸を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）は、グルコース又はソルボースを出発原料として化学的方法及び発酵法の併用によって商業的に製造されている。これらの方法はまず、２−ケト−ヘキソン酸を製造し、次いで２−ケト−ヘキソン酸をラクトン化反応によってアスコルビン酸へと環化することができる。例えば商業的なアスコルビン酸の製造方法において生成される代表的な２−ケト−ヘキソン酸は２−ケト−Ｌ−グロン酸（２−ＫＬＧ）又はその保護型、ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸である。次に、２−ケト−Ｌ−グロン酸は非特許文献１（Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ）によって最初に報告された方法で、メタノールによるエステル化とそれに続く、化学量論量の塩基を用いた環化によって、Ｌ−アスコルビン酸に転化させることができる。１当量の塩基が消費されて対応するＬ−アスコルビン酸塩が生成されるので、エステルの環化には通常は化学量論量の塩基が必要である。この塩の形成には、所望のＬ−アスコルビン酸生成物を遊離させるためのその後の酸化工程が必要である。
【０００４】
Ｒｅｉｃｈｓｔｅｉｎ法の改良は、２−ケト−Ｌ−グロン酸の生成に必要な化学処理工程の多くの排除又は単純化を伴うことが多い。このような改良の例には、特許文献１に記載されたような、２−ケト−Ｌ−グロン酸の制御されたエステル化及び、その後の、エステル化されなかった出発原料の除去並びに特許文献２に記載されたエステル化工程及びラクトン化工程の統合がある。
【０００５】
エステル化は、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６及び非特許文献２に記載されたようにして酸触媒の存在下にラクトン化を実施することによって回避することができる。酸触媒を用いると、２−ケト−ヘキソン酸、それらの対応するアセタール又はケタールは、連続的なラクトン化及びエノール化によって直接環化されて、アスコルビン酸を形成できる。例えば２−ケト−Ｌ−グロン酸は、酸触媒の存在下で環化されて、Ｌ−アスコルビン酸を生成できる。この方法はエステルの生成の必要性及びアスコルビン酸塩の再プロトン化による環化に化学量論量の塩基の添加を必要とする次の工程を排除する。あるいは、ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸は、アセトンを減少させることなく環化して、Ｌ−アスコルビン酸を生成させることができる。しかし、ジアセトン−２−ケト−Ｌ−グロン酸の直接環化は、アセトン及び発生した他の副生成物の回収のために徹底的な精製を必要とする。特許文献７、特許文献８及び特許文献９に記載されたように、有機溶媒及び界面活性剤の使用のような、酸触媒法の改良のための別の変形がこれまでに文献記載されている。これらの変形はオリジナルのＲｅｉｃｈｓｔｅｉｎ法を改良するものであるが、アスコルビン酸を高収率で得るためには、かなりの処理、再循還及び精製工程が必要である。
【０００６】
２−ケト−ヘキソン酸のラクトン化は、また、固体酸触媒を用いて実施されている。特許文献１０は、２−ケト−ヘキソン酸をアスコルビン酸に転化するために酸樹脂触媒を使用することを開示している。酸性ゼオライトの同様な使用が、特許文献１１に記載されている。しかし、これらの方法は水中では実施できず、２−ケト−ヘキソン酸エステル出発原料の加水分解を防ぐためには非反応性有機溶媒の使用を必要とする。従って、有機溶媒の除去、廃棄及び再循還のために別の処理工程が必要である。更に、アスコルビン酸の分解のため、酸触媒方法による収率は低いことが多い。
【０００７】
強酸触媒を用いずに（非特許文献１及び特許文献１２参照）、水中における熱環化によって（特許文献１３）又は二酸化炭素で飽和された水中における２−ケト−Ｌ−グロン酸の加熱によって（特許文献１４）、２−ケト−Ｌ−グロン酸からアスコルビン酸を製造できることも知られている。これらの方法は、徹底的な精製工程は必要なくなるが、アスコルビン酸の収率が低いので不経済である。
【０００８】
【特許文献１】
米国特許第５，１２８，４８７号
【特許文献２】
米国特許第５，３９１，７７０号
【特許文献３】
米国特許第２，４６２，２５１号
【特許文献４】
英国特許第２，０３４，３１５Ａ号
【特許文献５】
国際特許出願第９９／０７６９１号
【特許文献６】
国際特許出願第００／４６２１６号
【特許文献７】
米国特許第５，７４４，６１８号
【特許文献８】
国際特許出願第８７／００８３９号
【特許文献９】
日本国特許第７３０１５９３１号
【特許文献１０】
英国特許第１，２２２，３２２号
【特許文献１１】
ドイツ国特許出願第３８４３３８９Ａｌ号
【特許文献１２】
英国特許第４２８，８１５号
【特許文献１３】
米国特許第２，４９１，０６５号
【特許文献１４】
米国特許第２，２６５，１２１号
【非特許文献１】
Ｔ．ＲｅｉｃｈｓｔｅｉｎａｎｄＡ．Ｇｒｕｓｓｎｅｒ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ１７，（１９３４，），３１１〜３２８頁
【非特許文献２】
Ｃｒａｗｆｏｒｄら，Ａｄｖ．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（１９８０），７９〜１５５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
２−ケト−Ｌ−グロン酸及びそれらの誘導体を含む２−ケト−ヘキソン酸をアスコルビン酸に転化するための既存の方法は低収率であるか、許容され得る純度のアスコルビン酸生成物を得るために有機溶媒の使用及び徹底的精製を必要とすることが明白である。従って、前記方法に付き物の多くの問題を回避する、２−ケト−ヘキソン酸からアスコルビン酸を製造するための効率的且つ経済的方法が必要とされている。更に、副生成物の塩の生成を回避し且つ塩副生成物の中和及び処理の必要のない、２−ケト−ヘキソン酸及びそれらの誘導体をアスコルビン酸に転化するための触媒閉環方法の開発も有用であろう。更に有利なのは、生成物混合物から触媒を簡単に且つ迅速に分離できる、従って、アスコルビン酸の製造を連続的に実施する手段を提供する不均一触媒を用いる方法の開発であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、塩基性不均一触媒を用いて２−ケト−ヘキソン酸又は２−ケト−ヘキソン酸誘導体からアスコルビン酸を製造する方法を提供する。従って、本発明の一実施態様は、２−ケト−ヘキソン酸、２−ケト−ヘキソン酸誘導体又はそれらの混合物を、少なくとも１種のアルカリ土類金属の珪酸塩を含む触媒と接触させることを含んでなるアスコルビン酸の製造方法である。本発明の方法は、２−ケト−ヘキソン酸、アセタール、エーテル、ケタール及びエステルを含む種々のアスコルビン酸前駆体に適当である。本発明のアルカリ土類金属珪酸塩触媒は、広い範囲で入手可能であり、低コストで入手でき、広い温度範囲で作用でき、しかも必要に応じて、高温又は酸化再生によって容易に再生できる。本発明は不均一触媒を使用するので、触媒からの生成物混合物の分離は簡単で迅速である。本発明の方法は水中あるいは種々の極性若しくは中間極性溶媒又は溶媒混合物中で実施でき、アスコルビン酸生成物の簡単な処理及び精製を実現する。本発明の方法は副生成物の塩を生成せず、従って、多量の塩副生成物の中和又は処理工程を必要としない。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、（ｉ）２−ＫＬＧ、２−ＫＬＧのメチルエステル、２−ＫＬＧのエチルエステル及びそれらの混合物からなる群から選ばれた２−ＫＬＧ反応体を含む水、メタノール又はエタノール溶液を、実質的なプラグフロー条件下に運転され且つ反応条件の温度及び圧力に保持された反応器に連続供給し；（ｉｉ）工程（ｉ）からの供給材料溶液を、珪酸カルシウム、珪酸マグネシウムカルシウム、珪酸マグネシウム及びそれらの混合物からなる群から選ばれた触媒と接触させることによって、２−ＫＬＧ反応体の一部を反応させてＬ−アスコルビン酸を形成し；（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸及び未反応２−ＫＬＧ反応体を含む溶液を反応器から連続的に除去し；（ｉｖ）Ｌ−アスコルビン酸から未反応の２−ＫＬＧ反応体を分離及び回収して、濃縮されたＬ−アスコルビン酸と２−ＫＬＧ反応体を含む溶液を生成し；そして（ｖ）工程（ｉｖ）の回収２−ＫＬＧ反応体溶液を工程（ｉ）に再循還させる工程を含んでなる、Ｌ−アスコルビン酸の連続製造方法に関する。本発明は、生成物形成の選択率を低下させずに増大した転化効率が得られ且つ未反応２−ＫＬＧの再循還が可能であるＬ−アスコルビン酸の連続製造方法を提供する。この方法は、また、Ｌ−アスコルビン酸の制御された合成及び簡単な単離を可能にするプラグフロー反応条件下での使用に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、２−ケト−ヘキソン酸、２−ケト−ヘキソン酸誘導体又はそれらの混合物を、少なくとも１種のアルカリ土類金属の珪酸塩を含む触媒と接触させることを含んでなるアスコルビン酸の製造方法である。本発明において使用するアルカリ土類金属としては、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムが挙げられる。転化は、水性又は極性有機溶媒を用いて実施でき、塩中間体の中和及び分離の必要がない。一実施態様において、Ｌ−アスコルビン酸は、２−ケト−Ｌ−グロン酸から直接、又は２−ケト−Ｌ−グロン酸誘導体、例えば２−ケト−Ｌ−グロン酸エステル、ジアセトン−２−ケトグロン酸、２−ケト−Ｌ−グロン酸のメチレンエーテルなどから合成できる。塩基性条件下におけるこのラクトン化のための以前の方法とは異なり、本発明の方法は触媒による。更に、この方法はプラグフロー条件下で運転される反応器中での使用に適しており、未反応の２−ケト−Ｌ−グロン酸又はそのエステルを再循還しながら、２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ケト−Ｌ−グロン酸のエステルからＬ−アスコルビン酸を製造及び単離するのに特に有用である。２−ケト−Ｌ−グロン酸を直接用いる場合には、エステル中間体を生成させる必要がない。
【００１３】
本発明の方法は、アスコルビン酸の製造に使用できる。本発明において使用する用語「アスコルビン酸」は、式：
【００１４】
【化１】

【００１５】
［式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、シクロアルコキシ、スルフィナト（ｓｕｌｆｉｎａｔｏ）、スルホナト（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ホスファト、ケト若しくはアルデヒド基で置換することができる２炭素基を表し；Ｒ₂及びＲ₃は水素、元素周期表の第１族若しくは第２族のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属陽イオン、同一若しくは異なるヒドロカルビル基を表すか、又はＲ₂及びＲ₃が別々にもしくは結合して、炭素数１〜６のヒドロカルビレン基を構成する結合基を表す］
で表されるアスコルベート基を含む任意の化合物を意味する。好ましくは、Ｒ₂及びＲ₃は総炭素数が１２個以下であることができる。アルカリ及びアルカリ土類金属陽イオンの具体例は、ナトリウム、リチウム、カリウム、セシウム、ルビジウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムである。Ｒ₂及びＲ₃が別々に又は一緒に表すことができるヒドロカルビル及びヒドロカルビレン基の非限定的例としては、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル、メチレン、ジメチルメチレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン及びそれらの種々の異性体が挙げられる。ヒドロカルビル及びヒドロカルビレン基はアルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、アリール、ホルミル、アロイル、カルボキシル、カルボン酸塩、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、シアノ、スルホン酸、スルホン酸塩などのような追加の置換基を有することができる。アスコルビン酸の例としては、ｌｅｖｏ−アスコルビン酸（「Ｌ−アスコルビン酸」又は「ビタミンＣ」）、ｄｅｘｔｒｏ−アスコルビン酸（「Ｄ−アスコルビン酸」）、Ｄ−アラボアスコルビン酸（エリソルビン酸、Ｄ−エリスロアスコルビン酸又はイソアスコルビン酸としても知られる）、５−ケト−Ｌ−アスコルビン酸及び６−アルデヒド−Ｌ−アスコルビン酸が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の方法にはＬ−アスコルビン酸及びＤ−アラボアスコルビン酸が最も好ましい。
【００１６】
本発明は２−ケト−ヘキソン酸、２−ケト−ヘキソン酸誘導体又はそれらの混合物を反応体として使用する。本発明において使用する用語「２−ケト−ヘキソン酸」は、カルボン酸炭素に対してα位に、即ちカルボン酸炭素に隣接した位置にケト置換基を有し且つ炭素４（カルボン酸炭素は炭素１である）に、即ちカルボン酸基に対してγ位にヒドロキシル基を有する任意のポリヒドロキシ直鎖ヘキソン酸を意味する。２−ケト−ヘキソン酸の例としては、２−ケト−Ｌ−グロン酸、２−ケト−Ｄ−グロン酸、２，５−ジケトグロン酸及び２−ケト−Ｌ−ガラクトン酸が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい２−ケト−ヘキソン酸は、２−ケト−Ｌ−グロン酸（本明細書中では「２−ＫＬＧ」と称する）及び２−ケト−Ｄ−グロン酸（本明細書中では「２−ＫＤＧ」と称する）であるが；２−ケト−グロン酸が特に好ましい反応体である。
【００１７】
あるいは２−ケト−ヘキソン酸誘導体又は２−ケト−ヘキソン酸と２−ケト−ヘキソン酸誘導体との混合物を本発明において反応体として使用できる。適当な２−ケト−ヘキソン酸誘導体としては、エステル、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール又はエーテルが挙げられる。好ましい２−ケト−ヘキソン酸誘導体は２−ケト−Ｌ−グロン酸誘導体、例えば２−ケト−Ｌ−グロン酸エステル、ジアセトン−２−ケト−グロン酸、２−ケト−Ｌ−グロン酸のメチレンエーテルなどである。この誘導体は、好ましくは、エステルのアルコール成分がアルコキシ基として表される２−ケト−ヘキソン酸のアルキルエステルである。従って、本明細書中で使用する用語「アルコキシ」はアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルカノイル、アリール、アリールオキシアロイル、カルボキシルなどのような１個又はそれ以上の置換基を有することができる「ＲＯ―」基（Ｒは、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖炭化水素である）を意味する。アルキル基の非限定的例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２−エチルヘキシル、オクチル、ノニル、ヘキシル及びそれらの種々の異性体である。エステルのアルキル基は炭素数が１〜４であるのが好ましい。エステルのアルキル基は、最も好ましくは、炭素数が１〜２である。好ましい２−ケト−ヘキソン酸エステルは２−ＫＬＧ及び２−ＫＤＧのメチルエステル及びエチルエステルである。２−ＫＬＧのメチルエステル及びエチルエステルが特に好ましい。
【００１８】
２−ケト−ヘキソン酸又は２−ケト−ヘキソン酸誘導体の供給源は本発明の方法では重要ではない。多くの２−ケト−ヘキソン酸及び誘導体が市販されている。例えば２−ケト−Ｌ−グロン酸のメチルエステル（２−ケト−Ｌ−グロン酸メチル）は商業的に入手可能である（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI）。２−ケト−ヘキソン酸及びそれらの誘導体は、当業者に公知であり、且つ化学雑誌に発表された合成有機化学的方法で製造できる。種々の２−ケト−ヘキソン酸の合成法は、例えばCrawfordら、Adv.Carbohydrate Chemistry, 37(1980), 79〜155頁に概説されている。あるいは、２−ケト−ヘキソン酸又はそれらの誘導体は、水性媒体中で１種又はそれ以上の微生物を培養することによって発酵法によって製造できる。発酵法においては、２−ケト−ヘキソン酸又はケト−ヘキソン酸誘導体を、水性発酵ブロス中で製造する。この水性発酵ブロスは、典型的には、例えばアミノ酸、無機及び有機塩、発酵槽への糖供給原料に応じて異なるグルコース、ソルボース、マンノース、二糖類及び三糖類のような炭水化物並びに種々の成長因子を含む、活性微生物が必要とする栄養分のような他の溶解材料を含む。２−ケト−ヘキソン酸及び／又はケト−ヘキソン酸誘導体を含む発酵ブロスは、典型的には、バイオマス及び他の不溶物を除去するために除去し、活性炭で脱色する。発酵ブロスは、供給材料として本発明の方法に直接使用することもできるし、又は好ましくは、所望の濃度の２−ケト−ヘキソン酸を得るために、供給原料として使用する前に存在する水の一部を蒸発させるか留去することによって濃縮することもできる。あるいは、２−ケト−ヘキソン酸又はその誘導体は、本発明においては使用する前に、別の化合物又は誘導体に転化することもできる。例えば一実施態様においては、ソルボース又はグルコースの発酵とそれに続く予備精製プロセスによる固形分の除去によって２−ケト−Ｌ−グロン酸を得ることができる。この濾液の初期精製は、例えば電気透析、イオン交換又は結晶化によって開始できるが、本発明の実施の必須条件ではない。次いで、２−ケト−Ｌ−グロン酸は直接使用することもできるし、あるいはエステル型に転化することもできる。
【００１９】
本発明の方法は種々の溶媒中で実施できる。溶媒又は溶媒混合物の選択は、２−ケト−ヘキソン酸及びアスコルビン酸生成物の溶解性によってのみ限定される。好ましくは、溶媒は極性又は中間極性であるか、あるいは反応体及び生成物を溶解させることができる種々の溶媒の混合物であることができる。本明細書中で定義する用語「極性」とは、溶媒が、中程度〜高い永久双極子モーメントと呼応した性質を示し且つ中程度〜高い誘電率を有する分子からなることを意味する。それに対して、「無極性」溶媒は、双極子モーメントを示さないか、低双極子モーメントを有し且つ低誘電率を有する分子からなる。本発明においては、２より大きい誘電率を示す溶媒を極性と見なす。本発明の方法において使用できる極性又は中間極性溶媒の非限定的例としては、水、アルコール、ジオール、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド、スルホン、ニトリル、ケトン、アルデヒド及びそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒はアルコールである。溶媒として使用できるアルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、イソプロパノール、２−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、オクタノール及びそれらの種々の異性体が挙げられるが、それらに限定されない。２−ケト−ヘキソン酸のアルキルエステルを使用する場合には、アルコール溶媒は２−ケト−ヘキソン酸エステルのアルコキシ成分に対応するのが好ましい。更に好ましくは、溶媒はエタノール又はメタノールである。最も好ましい溶媒は水である。
【００２０】
本発明の方法はアルカリ土類金属珪酸塩触媒を使用する。触媒は、１種又はそれ以上のアルカリ土類金属成分及びシリカを含む組成物であることもできるし、あるいは１種又はそれ以上のアルカリ土類金属珪酸塩を含む組成物の混合物であることもできる。用語「アルカリ土類金属珪酸塩」とは、珪素、酸素及び１種若しくはそれ以上のアルカリ土類金属又はアルカリ土類金属化合物を含む全ての化合物又は組成物を意味する。典型的には、アルカリ土類金属珪酸塩触媒は、シリカと混合された、シリカに含浸された、シリカでイオン交換された、シリカと共沈された、シリカに沈着された又はシリカに担持されたアルカリ土類金属又はアルカリ土類金属化合物を含む。本明細書中で使用する用語「アルカリ土類」「アルカリ土類金属」又は「アルカリ土類成分」は、元素周期表の第２（ＩＩＡ）族から選ばれた元素又は元素の化合物を意味する。アルカリ土類金属としては、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム及びラジウムが挙げられる。用語「シリカ」は本明細書中では、無水、水和若しくは部分水和型の全ての形態の二酸化珪素、又は一般式ＳｉＯ₂を有する全ての化合物と定義し、使用する。シリカの例としては、シリカ、珪酸、シリカゲル、二酸化珪素、非晶質シリカ、珪酸塩、ヒュームドシリカなどと称される材料が挙げられる。触媒の好ましいアルカリ土類成分は、バリウム、ストロンチウム、マグネシウム若しくはカルシウム、それらの化合物を、単独で又はそれらの成分の混合物として含む。より好ましくは、アルカリ土類成分はマグネシウム若しくはカルシウム又はそれらの混合物である。
【００２１】
本発明において使用するアルカリ土類金属の珪酸塩は公知材料であり、当業者に良く知られた方法によって製造できる（例えば、van Santenら、Catalysis:An Integrated Approach, 2^ndEd.,(Amsterdam:Elsevier, 1999), Chapters 9&10参照）。用語「珪酸塩」は、オルト珪酸塩、メタ珪酸塩及び三珪酸塩を意味し、これらの任意の珪酸塩の水和、部分水和又は無水型を含む。アルカリ土類金属の珪酸塩の非限定的例は、二珪酸ベリリウム（Ｂｅ₄Ｓｉ₂Ｏ₇（ＯＨ）₂）、オルト珪酸ベリリウム（Ｂｅ₂ＳｉＯ₄）；メタ珪酸マグネシウム（ＭｇＳｉＯ₃）、オルト珪酸マグネシウム（Ｍｇ₂ＳｉＯ₄）；α−メタ珪酸カルシウム及びβ−メタ珪酸カルシウム（ＣａＳｉＯ₃）、ジオルト珪酸カルシウム（Ｃａ₂ＳｉＯ₄）、三珪酸カルシウム（Ｃａ₃ＳｉＯ₅）（（３ＣａＯＳｉＯ₂）と書かれる場合もある）；メタ珪酸ストロンチウム（ＳｒＳｉＯ₃）；オルト珪酸ストロンチウム（ＳｒＳｉＯ₄）；メタ珪酸バリウム（ＢａＳｉＯ₃）；並びに（ＢａＳｉＯ₃・６Ｈ₂Ｏ）のような水和物などである。アルカリ土類金属の珪酸塩は、種々の組成物と共に商業的に容易に入手でき、天然の鉱物源から得ることができる。天然のアルカリ土類金属の珪酸塩の例としては、頑火輝石（ＭｇＳｉＯ₃）、タルク（Ｍｇ₃Ｓｉ₄Ｏ₁₀）、蛇絞石（Ｍｇ₂Ｓｉ₂Ｏ₅（ＯＨ）₂）、珪灰石（ＣａＳｉＯ₃）、透輝石（ＣａＭｇＳｉ₂Ｏ₆）、オケルマナイト（Ｃａ₂ＭｇＳｉ₂Ｏ₇）、斜頑火輝石（ＭｇＳｉＯ₃）、苦土橄欖石（Ｍｇ₂ＳｉＯ₄）、フェナス石（Ｂｅ₂ＳｉＯ₄）、ベルトランダイト（Ｂｅ₄Ｓｉ₂Ｏ₇（ＯＨ）₂）、モンチセライト（ＣａＭｇＳｉＯ₄）などが挙げられる。天然混合物、製造混合物又は化合アルカリ土類珪酸塩、例えば透輝石ＣａＭｇ（ＳｉＯ₃）₂又はメリライト（ｍｅｌｌｉｌｉｔｅ）Ｃａ₂ＭｇＳｉ₂Ｏ₇もまた、有効な触媒である。合成又は製造珪酸マグネシウムはいくつかの商標で販売されており、その例はＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウム（ＭｇＯ１５重量％：ＳｉＯ₂ ８５重量％、US Silica, Berkeley Springs, WV）及びＭＡＧＮＥＳＯＬ（商標）珪酸マグネシウム（１ＭｇＯ：２．６ＳｉＯ₂・Ｈ₂Ｏ，The Dallas Group of America, Jeffersonville, IN）がある。製造珪酸カルシウムは一般に、数種の商標で粉剤として販売されており、その一例は、ＭＩＣＲＯ−ＣＥＬ（商標）珪酸塩（World Minerals, Santa Barbara, CA）である。一般に、製造珪酸マグネシウム及び珪酸カルシウムは、純度、化学量論及び他の物理的性質、例えば孔径及び表面積の精密制御を可能にするので好ましい。
【００２２】
本発明のアルカリ土類金属の珪素珪酸塩は必ずしも純粋な材料ではなく、悪影響を及ぼすことのない他の元素及び化合物を含むことができる。アルカリ土類金属以外の元素を含むいくつかの天然アルカリ土類金属珪酸塩としては、混合鉄／マグネシウム珪酸塩、橄欖石及びオルトパイロキシン、ばら輝石（マンガン、鉄、カルシウムの混合珪酸塩）及び透角閃石（部分フッ素化混合カルシウム／マグネシウム珪酸塩）が挙げられる。更に、製造アルカリ土類金属珪酸塩は、製造プロセスにおいて持ち込まれた残留不純物を含むことが多い。例えば、市販ＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウムは、０．５重量％以下のＮａ₂ＳＯ₄を含む可能性がある。アルカリ土類金属珪酸塩触媒上又は前記触媒内におけるこれらの不純物の存在又は炭酸塩の存在は、性能に必ずしも有害ではないが、鉄又はマンガン含有無機化合物の場合には、アスコルビン酸生成物の酸化を招くかもしれない酸素の存在をなくすために特別の注意が必要な場合がある。
【００２３】
アルカリ土類金属の珪酸塩触媒内のアルカリ土類金属対珪素のグラム原子比は、１：２０〜２０：１（前者対後者）の広範囲で変化させることができる。アルカリ土類金属：珪素のグラム原子比はより好ましくは、１：１０〜１０：１，更に好ましくは１：５〜５：１である。例えば、前記のカルシウム及びマグネシウムの珪酸塩の組成範囲は、ＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウムの場合の１：３．８（Ｍｇ：Ｓｉ）から天然珪酸マグネシウムカルシウムの場合の比２：１（Ｃａ＋Ｍｇ：Ｓｉ）に及ぶ。
【００２４】
一般的に、本発明のアルカリ土類金属の珪酸塩は、典型的には０．５〜１０００ｍ²／ｇの範囲の大きい表面積を有する多孔質材料である。アルカリ土類金属珪酸塩の表面積の測定は、例えば当業者に良く知られたＢＥＴ法（van Santenら、Catalysis:An Integrated Approach, 2^ndEd.,(Amsterdam:Elsevier, 1999), Chapters 13参照）による標準気体吸着法によって実施できる。好ましくは、本発明において使用するアルカリ土類金属珪酸塩は、５０〜１０００ｍ²／ｇの範囲の表面積を有し、５０〜３００ｍ²／ｇの範囲が特に好ましい。好ましい市販製造マグネシウム及びカルシウム珪酸塩の典型的な表面積は７５〜３００ｍ²／ｇの範囲である。例えば市販ＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウムは表面積が１５０〜２８０ｍ²／ｇであり、２２０ｍ²／ｇの表面積が標準的である。
【００２５】
アルカリ土類金属珪酸塩は、種々の粒度で入手又は形成できる。例えば商業的に製造されたＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウムは、１．１８〜２．３６ｍｍ（８〜１６メッシュ）の粗い等級から極めて微細な等級（４５μｍ未満，３２５メッシュ超）までに及ぶ種々の粒度で入手できる。しかし、アルカリ土類金属珪酸塩は通常、微粉として入手でき、４５μｍ未満（３２５メッシュ超）の材料が種々の組成物で入手できる。
【００２６】
本発明の目的では、アルカリ土類金属珪酸塩触媒に関しては任意の粒度を使用できる。粒度は、使用する反応器の型及び反応条件に基づいて選択し、１０μｍ〜２５ｍｍの範囲であることができる。本発明の方法において適当な反応器の構造の例は、連続撹拌タンク型反応器、スラリー反応器、流動床、擬似移動床反応器及び細流床反応器である。例えば流動床又は連続撹拌タンク型反応器においては、粒子が微細なほど、反応器全体への分散が容易であるので、好ましい。この実施態様においては、粒度は用途に応じて１０μｍ〜２５ｍｍの範囲であることができる。プラグフロー反応器を用いて本発明の方法を実施することは好ましいが、この実施態様においては、圧力低下及び反応器の目詰まりをできるだけ小さくするために、比較的大きい粒子が一般に好ましい。従って、プラグフロー反応器に好ましい粒度は１５０μｍ〜１２ｍｍの範囲であり、５００μｍ〜５ｍｍの範囲が特に好ましいであろう。
【００２７】
アルカリ土類金属珪酸塩触媒はまた当業者によく知られた標準触媒形成法の間を通じてチップ又はリング、ペレット、スターなどを含む種々の大きさの成形粒子として使用できる。触媒形成法の例には、結合剤の添加、押出、加熱、加圧及びそれらの組み合わせが含まれる。
【００２８】
反応条件の温度及び圧力は本発明の実施には重要ではない。使用する反応温度及び圧力は、本方法に使用する２−ケト−ヘキソン酸又は２−ケト−ヘキソン酸誘導体及び反応器の構造によって決まるであろう。反応は２５〜２５０℃の温度範囲で実施できるが、好ましい範囲は７５〜２００℃であり、最も好ましい反応温度は１００〜１７５℃の範囲である。
【００２９】
反応は、０．１〜１００バール（絶対）（「ｂａｒａ」）の広い圧力範囲で実施できる。反応圧力の選択は、所望の運転温度、溶媒又は場合によっては反応器の構造によって決まる。例えば、細流床反応器においては、圧力は触媒床内の沸騰を防ぐのに充分な圧力でなければならない。好ましい運転圧力は、０．７〜６０ｂａｒａ（約１０〜８７０ｐｓｉａ）、より好ましくは１〜４０ｂａｒａ（約１４．５〜５８０ｐｓｉａ）の範囲である。例えば、好ましい２−ケト−Ｌ−グロン酸メチルエステル及び溶媒としてのメタノールを用いる場合、２００℃においては、圧力は３９ｂａｒａ（約５７０ｐｓｉａ）となるが、１００℃においては、圧力は３．９ｂａｒａ（約５６ｐｓｉａ）となるであろう。７５〜２００℃の温度範囲内で２−ケト−Ｌ−グロン酸の水溶液を用いる場合には、運転圧力は０．７〜１７ｂａｒａ（約１０〜２５０ｐｓｉａ）の範囲であろう。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様は、２−ＫＬＧ反応体を含む水、メタノール若しくはエタノール溶液を、少なくとも１種のアルカリ土類金属の珪酸塩を含む触媒と接触させることを含んでなるＬ−アスコルビン酸の製造方法である。この場合、アルカリ土類金属対珪素のグラム原子比は１：５〜５：１（前者対後者）の範囲である。触媒の好ましい表面積は、５０〜３００ｍ²／ｇの範囲である。この実施態様において、２−ＫＬＧ反応体は、２−ＫＬＧ、２−ＫＬＧのメチルエステル、２−ＫＬＧのエチルエステル又はそれらの混合物であることができる。好ましいアルカリ土類金属珪酸塩触媒は、マグネシウムとシリカ、カルシウムとシリカ又はそれらの混合物の少なくとも１種の化合物を含む組成物又は組成物の混合物である。
【００３１】
本発明の実施に重要ではないが、本発明の方法は、酸素濃度が０．１容量％未満である実質的に不活性の雰囲気下で実施するのが好ましい。嫌気的貯蔵／反応条件は一般に、数あるガスの中でも、二酸化炭素、ヘリウム、窒素、アルゴンのような不活性ガスを用い、たいていはわずかに高圧下で実施する。
【００３２】
本発明は、連続、半連続及び回分運転様式を含み、種々の反応器型を使用できる。適当な反応器型の例としては、撹拌タンク型、連続撹拌タンク型、細流床、塔型、スラリー、管型、流動床及び擬似移動床反応器が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中において使用する用語「連続」は、反応体の装入及び生成物の回収を同時且つ連続的に行う方法を意味する。「連続」とは、方法が実質的に又は完全に連続的に実施され、「回分」法と対比すべきものであることを意味する。「連続」は、例えば開始、反応器の保守又は定期的停止期間による方法の継続の正常な中断を禁止することは意味しない。本明細書中で使用する用語「回分」法は、全ての反応体を反応器に添加し、次いで所定の反応工程に従って処理し、反応工程の間に材料を反応器中に供給したり、除去したりしないことを意味する。用語「半連続」は、反応体の一部を方法の最初に装入し且つ反応が進行するに連れて、残りの反応体を連続的に供給する方法を意味する。あるいは、半連続法は、また、生成物の１種又はそれ以上を、反応の進行に連れて連続的に除去することを除いては、全ての反応体を方法の最初に添加する、回分法と類似した方法を含むことができる。
【００３３】
本発明の特に好ましい実施態様は、（ｉ）２−ＫＬＧ、２−ＫＬＧのメチルエステル、２−ＫＬＧのエチルエステル及びそれらの混合物からなる群から選ばれた２−ＫＬＧ反応体を含む水、メタノール又はエタノール溶液を、実質的なプラグフロー条件下で運転され且つ反応条件の温度及び圧力に保持される反応器に連続供給し；（ｉｉ）工程（ｉ）からの供給材料溶液を、珪酸カルシウム、珪酸マグネシウムカルシウム、珪酸マグネシウム及びそれらの混合物からなる群から選ばれた触媒と接触させることによって、２−ＫＬＧエステルの一部を反応させてＬ−アスコルビン酸を生成せしめ；（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸及び未反応２−ＫＬＧ反応体を含む溶液を反応器から連続的に除去し；（ｉｖ）Ｌ−アスコルビン酸から未反応の２−ＫＬＧ反応体を分離及び回収して、濃縮されたＬ−アスコルビン酸と２−ＫＬＧ反応体を含む溶液を生成し；そして（ｖ）工程（ｉｖ）の回収２−ＫＬＧ反応体溶液を工程（ｉ）に再循還させる工程を含んでなる、Ｌ−アスコルビン酸の連続製造方法である。
【００３４】
実質的にプラグフロー条件下で運転される反応器への好ましい供給材料は、２−ＫＬＧ、２−ＫＬＧのメチルエステル若しくは２−ＫＬＧのエチルエステル又はそれらの混合物であることができる２−ＫＬＧ反応体を含む水、メタノール又はエタノール溶液からなる。２−ＫＬＧ反応体は、いずれの供給源から入手してもよいが、２−ＫＬＧ反応体の好ましい供給源は前記の発酵法である。反応体が溶液の状態であり続ける限り、任意の２−ＫＬＧ反応体濃度を使用できるが、１〜４０重量％の２−ＫＬＧ反応体濃度が好ましい。反応体が２−ＫＬＧの水溶液である場合には、５〜３０重量％の２−ＫＬＧ濃度が好ましく、８〜２５重量％の２−ＫＬＧ濃度が特に好ましい。
【００３５】
実質的にプラグフロー条件下で運転される反応器は、Ｌ−アスコルビン酸生成物の過度の分解を防ぐキネティック・タイムフレーム（ｋｉｎｅｔｉｃｔｉｍｅｆｒａｍｅ）内においてＬ−アスコルビン酸の除去を可能にする反応条件を生じるので、本発明に特に適している。プラグフロー条件下においては、反応器流出液中のＬ−アスコルビン酸の濃度が、反応器への流入液中のＬ−アスコルビン酸の濃度に比較して増大するように、２−ＫＬＧ反応体供給材料溶液が、単一ミックス又は「プラグ」として触媒が充填された反応器に連続的に通され、逆混合がほとんどないか、全くない。細流床、塔、スラリー、管型、流動床及び擬似移動床反応器を含む種々の反応器型を本発明においてプラグフロー条件下で使用できる。特に好ましい反応器型は細流床、管型及び擬似移動床反応器である。
【００３６】
２−ＫＬＧ反応体の溶液は、反応器内において、珪酸カルシウム、珪酸マグネシウムカルシウム、珪酸マグネシウム及びそれらの混合物を含む触媒と接触させる。好ましい触媒は、商業的に製造された珪酸塩及び天然の珪酸塩である。特に好ましい触媒の例としては以下のものが挙げられるこれらに限定されない：頑火輝石（ＭｇＳｉＯ₃）、タルク（Ｍｇ₃Ｓｉ₄Ｏ₁₀）、蛇絞石（Ｍｇ₂Ｓｉ₂Ｏ₅（ＯＨ）₂）、珪灰石（ＣａＳｉＯ₃）、透輝石（ＣａＭｇＳｉ₂Ｏ₆）、オケルマナイト（Ｃａ₂ＭｇＳｉ₂Ｏ₇）、モンチセライト（ＣａＭｇＳｉＯ₄）、ＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウム（ＭｇＯ１５重量％：ＳｉＯ₂ ８５重量％，US Silica, Berkeley Springs, WV）及びＭＡＧＮＥＳＯＬ（商標）珪酸マグネシウム（１ＭｇＯ：２．６ＳｉＯ₂・Ｈ₂Ｏ，The Dallas Group of America, Jeffersonville, IN）及びＭＩＣＲＯ−ＣＥＬ（商標）珪酸カルシウム（World Minerals, Santa Barbara, CA）。特に好ましい触媒は、ＭｇＯ１５重量％：ＳｉＯ₂ ８５重量％の珪酸マグネシウム、一般式１ＭｇＯ：２．６ＳｉＯ₂・Ｈ₂Ｏを含む珪酸マグネシウム及び珪酸カルシウムである。
【００３７】
反応器は２５〜２５０℃の温度範囲で運転できるが、好ましい範囲は７５〜２００℃、最も好ましい反応温度は１００〜１７５℃の範囲である。反応圧力の選択は、所望の運転温度、溶媒及び反応器の構造に左右される。プラグフロー条件下で、例えば管型、細流床又は擬似移動床反応器においては、圧力は触媒床内の沸騰を防止するのに充分な圧力でなければならない。運転圧力は、好ましくは０．７〜６０ｂａｒａ（約１０〜８７０ｐｓｉ）、より好ましくは１〜４０ｂａｒａ（約１４．５〜５８０ｐｓｉａ）の範囲である。
【００３８】
好ましくは、２−ＫＬＧ反応体からＬ−アスコルビン酸への反応は部分転化までしか進行させずに、Ｌ−アスコルビン酸生成物の過度の分解を避ける。「転化」とは、Ｌ−アスコルビン酸及び副生成物へと反応した２−ＫＬＧ反応体の総モルを、反応器中に装入された２−ＫＬＧ反応体の総モルで割ったものと定義する。部分転化とは、２−ＫＬＧ反応体の一部を、典型的には１０〜９０％を、より好ましくは２０〜８０％をＬ−アスコルビン酸へと反応させることを意味する。２−ＫＬＧ反応体のＬ−アスコルビン酸への転化は４０〜７０％の範囲であるのが特に好ましい。
【００３９】
本発明の方法は、使用される温度、圧力及び触媒が与えられたとして、所望の転化率及び選択率を提供する任意の空間速度で実施できる。「空間速度」とは、溶液添加の容積速度を反応器の容積で除いたものと定義する。空間速度は、広範囲にわたることができ、実験によって測定される可能性が高いが、空間速度の好ましい範囲は０．０５〜５００ｈ^-1である。より好ましくは、空間速度の範囲は０．１〜１００ｈ^-1である。
【００４０】
アルカリ土類金属珪酸塩触媒は多孔性が高く且つ表面積が大きいため、吸収能力が著しく高い。他の用途において、材料が水又は油中でその重量の２〜５倍を吸収することは珍しくはない。例えば、アルカリ土類金属の珪酸塩はカルボン酸に対して特に親和性があり、食用油からのカルボン酸の分離に使用できる。
【００４１】
本発明の実施において、アルカリ土類金属の珪酸塩は２−ＫＬＧエステルに対して中程度の親和力を有し、典型的には、２−ＫＬＧエステル自身の重量の約３０〜８０％まで吸着するが、触媒の組成及び供給源によってはこれより多いか又は少ない２−ＫＬＧエステルが吸収されることもある。アルカリ土類金属の珪酸塩は、一般的に、２−ＫＬＧに対してはより強い親和性を有し、典型的には２−ＫＬＧ自身の重量の２〜３倍を吸着するが、触媒の組成及び供給源によってはこれより多い又は少ない２−ＫＬＧ酸が吸着されることもある。２−ケト−Ｌ−グロン酸又は２−ＫＬＧの誘導体に対する触媒のこのような親和性は、本発明の実施において明らかにすることができる。実際には、触媒の吸着性は、２−ＫＬＧ化合物が触媒に吸着される反応の開始時に明確な遅延時間を生じ、連続反応器の流出液中には２−ＫＬＧ酸化合物がほとんど観察されない。回分反応器においては、アルカリ土類金属の珪酸塩の能力を超えるまでは、２−ＫＬＧ酸出発原料は液相中で全く観察されない。
【００４２】
反応器を通過した後、Ｌ−アスコルビン酸及び未反応の２−ＫＬＧ反応体を含む溶液は反応器から連続的に除去され、未反応の２−ＫＬＧ反応体はＬ−アスコルビン酸生成物から分離及び回収されて、濃縮されたＬ−アスコルビン酸が生成する。用語「濃縮された」とは、Ｌ−アスコルビン酸の濃度又は含有率が反応器流出液中に存在するＬ−アスコルビン酸よりも大きいことを意味する。一般に、未反応の２−ＫＬＧ反応体は反応溶媒中の溶液として回収されるが、固体の形態で回収することもできる。未反応２−ＫＬＧ反応体は反応器に固体として再循還することもできるが、２−ＫＬＧは溶液として反応器に再循還させるのが好ましい。
【００４３】
当業者に公知のＬ−アスコルビン酸から２−ＫＬＧ反応体分離する方法は多い。そのような分離法の例には、分別結晶、電気透析膜分離、クロマトグラフ法などがある。２−ＫＬＧ及び２−ＫＬＧのエステルからのＬ−アスコルビン酸の単離には、結晶化を用いることが多い。アスコルビン酸と２−ＫＬＧとはヨーロッパ特許出願公開第０５５４０９０号及び米国特許第４，７６７，８７０号に記載されたようにｐＫａが異なるので、陰イオン交換樹脂を用いて運転される電気透析膜を、２−ＫＬＧからのアスコルビン酸の分離に使用できる。分離後は、２−ＫＬＧは再循還によって転化工程に戻し、アスコルビン酸は回収することができる。更に、種々のクロマトグラフ法が、アスコルビン酸から２ＫＬＧ又は２−ＫＬＧの誘導体を分離することができる。例えば米国特許第５，８１７，２３８号は、アスコルビン酸の結晶化において得られた濾液からアスコルビン酸を回収する方法を記載している。あるいは、アスコルビン酸を樹脂に吸着させてから、中性溶媒を用いて脱着することができ、その際、溶離液中のアスコルビン酸濃度は水性供給材料中のアスコルビン酸濃度と少なくとも同じである（国際特許出願第９７／１３７６１号に記載）。
【００４４】
前記分離のいずれかによって、未反応２−ＫＬＧ化合物を回収し、反応器に再循還することができる。再循還された２−ＫＬＧエステルは精製及び濃縮してから、反応器に再循還することができる。それに続く生成物分離ユニット、精製ユニット及び再循還ループの存在が推測され、本発明の範囲内に含まれる。
【実施例】
【００４５】
本発明の種々の実施態様を以下の実施例によって更に説明する。
【００４６】
実施例１
遺伝子組み換えされたＰａｎｔｏｅａｃｉｔｒｅａを用いたグリコールの発酵とそれに続く、精密濾過及び電気透析による部分精製によって、２−ケト−Ｌ−グロン酸（以下、「２−ＫＬＧ」と称する）の溶液を得た。この方法によって得られた水溶液は、高圧液体クロマトグラフ分析によって測定したところ、２−ＫＬＧを２２．６重量％及びＬ−アスコルビン酸を０．３０重量％含んでいた。この溶液を、この実験全体を通じて、供給原料として用いた。
【００４７】
反応器は、垂直にクランプされた、３０〜６０メッシュ（２５０〜６００μｍ）のＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウム（ＵＳＳｉｌｉｃａの製品；ＭｇＯ１５重量％：ＳｉＯ₂ ８５％）が充填された２．５ｃｍ（内径）×１５ｃｍの寸法の円筒形蒸気ジャケット付きカラム（ＣＨＲＯＭＯＦＬＥＸ（商標）AQ Borosilicate Glass Chromatographyカラム、ＶＷＲＣａｔ．Ｎｏ．ＫＴ４２５８７０−２５１５；VWR, Buffalo Grove, IL）から構成された。反応器の基部（入り口）は、ポリテトラフルオロエチレン（ＴＥＦＬＯＮ（商標））チューブ（外径０．３１８ｃｍ（１／８^thｉｎ），内径０．１６ｃｍ（１／１６^thｉｎ））によってＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）ポンプの出口に接続した。この実験に使用したＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブは全て同じ寸法であり、接続にはポリテトラフルオロエチレン（ＰＦＴＥ）継手を用いた。カラムの上端（出口）はＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブによって、窒素雰囲気下で挿入された受け器に接続した。ＨＰＬＣポンプの入り口は、ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブによって２−ＫＬＧの貯留槽に接続した。ポンプを保護するために、１０μｍのポリエチレンフィルターを入り口に取り付けた。実験全体を通じて、反応器は蒸気によって加熱した。ＨＰＬＣポンプを用いて０．５ｍＬ／分の流量を確立し、９．６時間にわたってサンプルを採取した。
【００４８】
サンプルは、Inertsil ODS2 Keystone Scientific Part ＃１５５〜１８１，１５０×４．６，５ｕｍ（DraChrom;Greensboro, NC；Ｃａ＃１５５〜１８１）カラム及びApplied Biosystems 783a Programmable Absorbance Detector（検出波長；２０５ｎｍ）を用いて、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。移動相は、燐酸二水素カリウム１０．５５ｇ、燐酸テトラブチルアンモニウム３．４ｇ及び濃燐酸２．５９ｍｌをメスフラスコ中で蒸留水によって１０００ｍＬに希釈した溶液で構成された。分析サンプルは、反応器からの液体サンプル１２５μＬを水で５０ｍＬに希釈することによって調製した。カラムに５μＬのサンプルを添加し、１．０ｍＬ／分の流量を用いて溶離した。定量は、再結晶２−ＫＬＧ及びＬ−アスコルビン酸を水中に種々の濃度で溶解することによって調製した各種標準溶液に関するレスポンスと比較することによって行った。
【００４９】
分析は、５．３時間が経過するまでは反応は定常状態に達しないことを示した。残りの４．３時間では、流出液中の平均濃度は、２−ＫＬＧが１８．２重量％、Ｌ−アスコルビン酸が３．０重量％であった。これは、２−ＫＬＧの転化率が１９％であり、Ｌ−アスコルビン酸への選択率が７５％であることを示した。転化率及び選択率は次のように定義し、以下において使用する：
転化率＝（反応器流出液中のＫＬＧ反応体のモル濃度）／（供給材料中のＫＬＧ反応体のモル濃度）
転化選択率＝（アスコルビン酸生成物のモル濃度）／（供給材料中のＫＬＧ反応体のモル濃度−生成物中のＫＬＧ反応体のモル濃度）
【００５０】
次に、供給原料溶液の添加速度を９．１時間にわたって０．２５ｍＬ／分まで低下させた。５時間で新しい定常状態が得られた。残りの４．１時間では、流出液中の平均濃度は、２−ＫＬＧが１５．２重量％、Ｌ−アスコルビン酸が５．４重量％であった。これは、２−ＫＬＧの転化率３３％及びＬ−アスコルビン酸への選択率８１％に相当した。
【００５１】
最終段階では、供給原料溶液の添加速度は、２２．７時間にわたって０．１３ｍＬ／分まで低下させた。１５時間で新しい定常状態が得られ、その後、７．７時間にわたってサンプルを取り出した。残りの４．１時間において、流出液中の平均濃度は、２−ＫＬＧが１１．５重量％、Ｌ−アスコルビン酸が６．４重量％であった。これは、２−ＫＬＧの転化率４９％、Ｌ−アスコルビン酸への選択率６３％に相当した。これらの結果を以下の表Ｉに要約する。
【００５２】
【表１】

【００５３】
実施例２
ＭＡＧＮＥＳＯＬ（商標）珪酸マグネシウム粉末（The Dallas Group of America,Jeffersonville, IN；モル比１ＭｇＯ：２．６ＳｉＯ₂・Ｈ₂Ｏ）並びに２−ＫＬＧ２２．９重量％及びＬ−アスコルビン酸０．３重量％を含む供給原料を用いて、実施例１を繰り返した。各供給速度における結果を表ＩＩに表示する。
【００５４】
【表２】

【００５５】
実施例３
珪酸カルシウム粉末粉末（ＣａＳｉＯ₃，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）並びに２−ＫＬＧ２２．８重量％及びＬ−アスコルビン酸０．３重量％を含む供給原料を用いて、実施例１を繰り返した。各供給速度における結果を表ＩＩＩに表示する。
【００５６】
【表３】

【００５７】
比較例１
不活性非触媒充填物としての破砕石英並びに２−ＫＬＧ２３．０重量％及びＬ−アスコルビン酸０．３重量％を含む供給原料を用いて実施例１を繰り返した。各供給速度における結果を表Ｃ−Ｉに表示する。結果は、２−ＫＬＧの自触媒熱ラクトン化の程度を示し、表Ｉ〜ＩＩＩに照らすと、アルカリ土類金属の珪酸塩の触媒作用を更に示している。
【００５８】
【表４】

【００５９】
比較例２
アルミン酸マグネシウム（ＭｇＡｌ₂Ｏ₇；Ａｌｄｒｉｃｈ）並びに２−ＫＬＧ２２．２重量％及びＬ−アスコルビン酸０．４重量％を含む供給原料を用いて実施例１を繰り返した。各供給速度における結果を表Ｃ−ＩＩに表示する。結果は、アルカリ土類金属のアルミン酸塩からの触媒作用をほとんど又は全く示していない。
【００６０】
【表５】

【００６１】
実施例４
この例は、２−ケト−Ｌ−グロン酸からのＬ−アスコルビン酸の製造にプラグフロー反応器を用いた結果を記載する。２−ＫＬＧの溶液は、遺伝子組み換えされたＰａｎｔｏｅａｃｉｔｒｅａを用いたグルコースの発酵とそれに続く、精密濾過、電気透析、及び２−ケト−Ｌ−グロン酸の一水和物を提供するその後の結晶化による部分精製によって得られる。前記の得られた一水和物１１０ｇを水８９０ｍＬ中に溶解させることによって、この材料から２−ＫＬＧの水溶液を製造した。得られた溶液は、分析によって２−ＫＬＧ１０．４１重量％、Ｌ−アスコルビン酸０．０５重量％を含んでいた。この溶液をこの実験全体を通じて供給原料として使用した。
【００６２】
反応器への供給系は、外径０．３１８ｃｍ（１／８^thｉｎ）（内径０．１６ｃｍ（１／１６^thｉｎ））の高圧ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブを用いることによって高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプに接続された水性２−ケト−Ｌ−グロン酸（調製及び組成は前述の通りである）の貯留槽から構成された。ＨＰＬＣポンプの出口を、外径０．３１８ｃｍ（１／８^thｉｎ）（内径０．１６ｃｍ（１／１６^thｉｎ））の高圧ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブによって、適当なペルフルオロアルコキシコポリマー（ＰＦＡ）径違い継手を用いて直列に取り付けられた圧力計を付随する圧力除去バルブ（５０ｐｓｉに設定）（いずれもステンレス鋼製）に接続することによって、このアセンブリをＨＰＬＣポンプに接続した。
【００６３】
反応器は、長さ７４ｃｍ（２９ｉｎ）、肉厚０．１６ｃｍ（１／１６^thｉｎ）及び外径０．９５ｃｍ（３／８^thｉｎ）のＰＦＡチューブ材料から構成された（反応器容量＝２１ｍＬ）。チューブの両端にはＰＦＡ圧力継手を取り付けた。次いで、反応器を以下のようにして充填した：
１）反応器の末端に小さいグラスウール栓を詰め；
２）少量の粗砂（約１ｃｍ）を加え；
３）充分な充填を確実なものとするために、連続的に軽く叩きながら上端から約１．５ｃｍ以内の高さまで、３０〜６０メッシュ（２５０〜６００μｍ）のＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウム（ＭｇＯ１５％：ＳｉＯ₂ ８５％）を加え；
４）更に少量の粗砂（約１ｃｍ）を加え；そして
５）グラスウール栓を更に加える。
外径０．３１８ｃｍ（１／８^thｉｎ）（内径０．１６ｃｍ（１／１６^thｉｎ））の高圧ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブ材料及び適当なＰＦＡ径違い継手を用いて、供給系の出口を反応器の入り口に取り付けた。安全のため、チューブ材料、バルブ、継手及び他の部品の製造メーカーが推奨する動作限界内に反応器系の温度及び圧力を保持するように注意しなければならない。反応器を、循環油浴に浸漬した。
【００６４】
適当なＰＦＡ径違い継手を用いて、反応器の出口を、長さ７５ｃｍ、外径０．３１８ｃｍ（１／８^thｉｎ）（内径０．１６ｃｍ（１／６^thｉｎ））の高圧ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブに取り付けた。外径０．３１８ｃｍ（１／８^thｉｎ）（内径０．１６ｃｍ（１／６^thｉｎ））の高圧ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブの全長を室温の水浴中に入れ、出口を、０．１６ｃｍ（１／１６^thｉｎ）高圧ＰＦＡチューブ及び適当なＰＦＡ径違い継手を用いて圧力計（３１６ステンレス鋼）に接続した。圧力計を次に、背圧調節器（３１６ステンレス鋼）に取り付け、背圧調節器を用いて、反応器内の圧力を溶媒（水）の蒸気圧より高く保持した。背圧調節器の出口を、適当なＰＦＡ径違い継手を用いて、受け器（丸底フラスコ）に通じる１本の外径０．３１８ｃｍ（１／８^thｉｎ）（内径（０．１６ｃｍ（１／１６^thｉｎ））の高圧ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブに取り付けた。丸底フラスコの先端部にセプタムを有するガス入り口を設け、セプタムに外径０．３１８ｃｍ（１／８^thｉｎ）（内径０．１６ｃｍ（１／１６^thｉｎ））の高圧ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブを刺し、そして窒素供給源のガス入り口を取り付けることによって、窒素雰囲気を保持した。丸底フラスコの大きさは、流量及びサンプル間の時間の長さに基づいて変化させた。一般的に、５０ｍＬ又は１００ｍＬのフラスコが適切であった。
【００６５】
油浴（反応器を含む）の温度を１４０℃に上昇させ、ＨＰＬＣポンプを、１．４０ｍＬ／分の初期流量で始動させた。反応が定常状態に達するまで（定常状態は約９０分で得られる）（１０．４重量％の２−ＫＬＧ溶液約１２５ｍＬ）、反応を反応器に貫流させた。定常状態において、７個のサンプルを取り出し、ＨＰＬＣによって実施例１と同様な分析法を用いて分析した。流量を、最終流量０．６０ｍＬ／分まで段階的に減少させた。各段階において、新しい定常状態を得るには、１０．４重量％の２−ＫＬＧ溶液が約１２５ｍＬ必要であった。各流量において、定常状態において９個のサンプルを取り出し、それぞれをＨＰＬＣによって分析した。各流量における平均組成を、各流量における転化率及び選択率と共に表ＩＶに表示する。
【００６６】
【表６】

【００６７】
比較例３
３０〜６０メッシュ（２５０〜６００μｍ）のＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウム（ＭｇＯ１５％：ＳｉＯ₂ ８５％）の代わりに３０〜６０メッシュ（２５０〜６００μｍ）の石英粉末（不活性充填剤として）を用いて、実施例４の手法を繰り返した。同一循環油浴中に浸漬された同一供給材料溶液を用いて、実施例４と並行して同時に反応を行った。結果を表Ｃ−ＩＩＩに記載する。実施例６と比較すると、反応はＦＬＯＲＩＳＩＬ（商標）珪酸マグネシウムの存在によって促進されることがわかった。
【００６８】
【表７】

【００６９】
実施例５
以下の実施例は、本発明の方法を用いたプラグフロー反応器中における２−ＫＬＧエステルからのＬ−アスコルビン酸の生成について記載する。２−ＫＬＧの溶液は、遺伝子組み換えされたＰａｎｔｏｅａｃｉｔｒｅａを用いたグルコースの発酵とそれに続く、精密濾過、電気透析及び２−ケト−Ｌ−グロン酸の一水和物を生じるその後の結晶化による部分精製によって得た。
【００７０】
結晶２−ＫＬＧ一水和物をメチルエステル（ＭＫＬＧ）に転化するために、ＫＬＧ１４０ｇ（６６０ミリモル）を、撹拌しながら２Ｌフラスコ中のメタノール１０００ｍＬに溶解させた。フラスコを氷／水浴中で冷却し、混合物が飽和されるまで（１０分未満）、塩酸（ＨＣｌ）を泡を立てて通した。溶液を１時間撹拌しておいた。その１時間の経過後、薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ １：４，ホスホモリブデン酸／エタノール溶液中で着色）によって測定すると出発原料は存在しなかった。溶液を濾過し、冷メタノールで洗浄し、デシケーター中で一夜乾燥させて、ＭＫＬＧを４５．９８ｇ生成した（収率３３％）。溶液容量を減少させることによって（即ち、減圧蒸留とそれに続く冷却によって）更に２回の生成物を得て、更に６７．０５ｇ（全収率８２．５％）が得られた。ＨＰＬＣによる分析は、生成物がＭＫＬＧ９８．５％、ＫＬＧ１．４％、Ｌ−アスコルビン酸（ＡｓＡ）０．１％であることを示した。
【００７１】
前述のようにして生成された２−ＫＬＧメチルエステル（ＭＫＬＧ）をメタノール５４０ｇに溶解させることによって、２−ＫＬＧメチルエステルのメタノール溶液を製造した。得られた溶液は、ＨＰＬＣ分析によって２−ＫＬＧメチルエステル１０．６６重量％及びＬ−アスコルビン酸０．０１重量％を含み、密度が０．８６８／ｍＬであった。この溶液を実験全体を通して、供給原料として使用した。
【００７２】
反応器への供給材料系は、高圧ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブ（外径（ＯＤ）０．３１８ｃｍ（１／８^thｉｎ）及び内径（ＩＤ）０．１６ｃｍ（１／１６^thｉｎ））を用いて高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ポンプに接続されたメタノール性２−ＫＬＧメチルエステル（前記）の貯留槽から構成された。この実験において使用するＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブは全て同じ寸法であり、該当する場合には、接続のためにＰＦＴＥ継手を用いた。ＨＰＬＣポンプの出口を、高圧ＴＥＦＬＯＮ（商標）チューブによって、適当なＰＦＡ径違い継手を用いて直列に取り付けられた圧力計を付随する圧力除去バルブ（５０ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）に設定）（いずれも３１６ステンレス鋼製）に接続することによって、このアセンブリをＨＰＬＣポンプに接続した。溶媒がメタノールであるので、背圧調整器を用いて反応器内の圧力を（ＫＬＧに関しては水ではなく）メタノールの蒸気圧より高く保持する以外は、前記実施例６に用いたのと同一反応器であった。
【００７３】
２−ケト−Ｌ−グロン酸のメチルエステルからのＬ−アスコルビン酸の合成に関しては、油浴（反応器を含む）の温度を１１０℃に上昇させ、ＨＰＬＣポンプを０．８０ｍＬ／分の流量で始動させた。定常状態に達するまで（約７５分後に得られた）、反応器に反応を貫流させた。定常状態において、約４．５時間にわたって５個のサンプルを取り出した。
【００７４】
サンプルを、Inertsil ODS2 Keystone Scientific Part ＃１５５〜１８１，１５０×４．６，５ｕｍ（ＤｒａＣｈｒｏｍＣａｔ＃１５５〜１８１，；DraChrom, Greensboro, NC）カラム及びApplied Biosystems 783a Programmable Absorbance Detector（検出波長；２０５ｎｍ）を用いて、高圧液体クロマトグラフィーによってサンプルを分析した。移動相は、燐酸二水素カリウム１０．５５ｇ、燐酸テトラブチルアンモニウム３．４ｇ及び濃燐酸２．５９ｍｌをメスフラスコ中で蒸留水によって１０００ｍＬに希釈した溶液で構成された。分析サンプルは、反応器からの液体サンプル１２５μＬを水で５０ｍＬに希釈することによって調製した。カラムに５μＬのサンプルを添加し、１．０ｍＬ／分の流量を用いて溶離した。定量は、再結晶２−ＫＬＧメチルエステル及びＬ−アスコルビン酸を水中に種々の濃度で溶解することによって調製した各種標準溶液に関するレスポンスと比較することによって行った。
【００７５】
反応器からの流出液の平均濃度は、２−ＫＬＧメチルエステルが７．９９％、Ｌ−アスコルビン酸が１．８６％であった。これは、２−ＫＬＧメチルエステルの転化率２５％、Ｌ−アスコルビン酸への選択率８１％に相当する。選択率は以下のように定義する：
転化選択率＝（アスコルビン酸生成物のモル濃度）／（供給材料中のＭＫＬＧのモル濃度）−（生成物中のＭＫＬＧのモル濃度）
【００７６】
反応器を一夜冷却し、次の日に同一温度の定常状態に戻した。反応器を５．５時間定常状態で運転し、６個のサンプルを採取した。サンプルを同様にして分析したところ、流出液の濃度は２−ＫＬＧメチルエステル９．４１％及びＬ−アスコルビン酸１．００％であった。これは、２−ＫＬＧメチルエステルの転化率１２％、Ｌ−アスコルビン酸への選択率９４％に相当する。従って、稼働時間を延長しても、本発明の触媒は実質的に活性であり続け、高選択率でアスコルビン酸を生成する。３日間稼働後の反応器に関しても、同様な転化レベルが見られた。
【００７７】
石英が充填されたチューブ中においては２−ＫＬＧのＬ−アスコルビン酸への転化は認識できず、このことは、対応するカルボン酸型の２−ケト−Ｌ−グロン酸とは違って、２−ＫＬＧのメチルエステルはＬ−アスコルビン酸への熱転化をほとんど受けないことを示している。

Claims

２−ケト−ヘキソン酸、２−ケト−ヘキソン酸誘導体又はそれらの混合物を、少なくとも１種のアルカリ土類金属の珪酸塩を含む触媒と接触させることを含んでなるアスコルビン酸の製造方法。
前記２−ケト−ヘキソン酸が２−ケト−Ｌ−グロン酸（２−ＫＬＧ）又は２−ケト−Ｄ−グロン酸（２−ＫＤＧ）である請求項１に記載の方法。
前記２−ケト−ヘキソン酸誘導体が２−ＫＬＧのエステル、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール若しくはエーテル又は２−ＫＤＧのエステル、アセタール、ヘミアセタール、ケタール、ヘミケタール若しくはエーテルである請求項２に記載の方法。
前記アスコルビン酸がＬ−アスコルビン酸又はＤ−アラボアスコルビン酸である請求項３に記載の方法。
前記２−ＫＬＧ又は２−ＫＤＧエステルが炭素数１〜１２のアルコールから製造される請求項４に記載の方法。
前記２−ケト−ヘキソン酸、２−ケト−ヘキソン酸誘導体又はそれらの混合物が水、アルコール、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド、スルホン、ニトリル、ケトン、アルデヒド及びそれらの混合物からなる群から選ばれた溶媒を更に含む請求項５に記載の方法。
前記アルカリ土類金属珪酸塩触媒がベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム及びバリウムからなる群から選ばれたアルカリ土類金属の少なくとも１種の化合物並びにシリカを含む組成物又は組成物の混合物であり、アルカリ土類金属対珪素のグラム原子比が１：２０〜２０：１（前者対後者）の範囲である請求項６に記載の方法。
２−ＫＬＧ反応体を含む水、メタノール又はエタノール溶液を、反応条件の温度及び圧力において少なくとも１種のアルカリ土類金属珪酸塩を含む触媒と接触させることを含んでなるＬ−アスコルビン酸の製造方法であって、アルカリ土類金属対珪素のグラム原子比が１：５〜５：１（前者対後者）であり、前記触媒が５０〜３００ｍ²／ｇの範囲の表面積を有するＬ−アスコルビン酸の製造方法。
前記２−ＫＬＧ反応体が２−ＫＬＧ、２−ＫＬＧのメチルエステル、ＫＬＧのエチルエステル及びそれらの混合物からなる群から選ばれる請求項８に記載の方法。
前記アルカリ土類金属の珪酸塩触媒がマグネシウム、カルシウム及びそれらの混合物からなる群から選ばれたアルカリ土類金属の少なくとも１種の化合物並びにシリカを含んでなる組成物又は組成物の混合物である請求項９に記載の方法。
（ｉ）２−ＫＬＧ、２−ＫＬＧのメチルエステル、２−ＫＬＧのエチルエステル及びそれらの混合物からなる群から選ばれた２−ＫＬＧ反応体を含む水、メタノール又はエタノール溶液を、実質的なプラグフロー条件下で運転され且つ反応条件の温度及び圧力に保持された反応器に連続供給し；（ｉｉ）工程（ｉ）からの供給材料溶液を、珪酸カルシウム、珪酸マグネシウムカルシウム、珪酸マグネシウム及びそれらの混合物からなる群から選ばれた触媒と接触させることによって、２−ＫＬＧ反応体の一部を反応させてＬ−アスコルビン酸を生成せしめ；（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸及び未反応２−ＫＬＧ反応体を含む溶液を反応器から連続的に除去し；（ｉｖ）Ｌ−アスコルビン酸から未反応の２−ＫＬＧ反応体を分離及び回収して、濃縮されたＬ−アスコルビン酸と２−ＫＬＧ反応体を含む溶液を生成せしめ；そして（ｖ）工程（ｉｖ）の回収２−ＫＬＧ反応体溶液を工程（ｉ）に再循還させる工程を含んでなるＬ−アスコルビン酸の連続製造方法。
前記２−ＫＬＧ反応体が発酵法の生成物である請求項１1に記載の方法。
前記触媒が頑火輝石（ＭｇＳｉＯ₃）、タルク（Ｍｇ₃Ｓｉ₄Ｏ₁₀）、蛇絞石（Ｍｇ₂Ｓｉ₂Ｏ₅（ＯＨ）₂）、珪灰石（ＣａＳｉＯ₃）、透輝石（ＣａＭｇＳｉ₂Ｏ₆）、オケルマナイト（Ｃａ₂ＭｇＳｉ₂Ｏ₇）及びモンチセライト（ＣａＭｇＳｉＯ₄）からなる群から選ばれる請求項１２に記載の方法。
前記触媒がＭｇＯ１５重量％：ＳｉＯ₂ ８５重量％からなる珪酸マグネシウム、一般式１ＭｇＯ：２．６ＳｉＯ₂・Ｈ₂Ｏからなる珪酸マグネシウム又は珪酸カルシウムである請求項１３に記載の方法。
前記温度が１００〜１７５℃の範囲であり、且つ前記圧力が１〜４０バール（絶対）の範囲である請求項１０又は１４に記載の方法。
前記反応器が細流床反応器又は擬似移動床反応器である請求項１５に記載の方法。