JP2005506969A - Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩の新規変態およびその製法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Ｉ、
【化１】
のＲ−チオクト酸のトロメタモル塩の新規変態、その製法、該変態を含有する医薬調剤及びその医学的適用に関する。
【化１】
のＲ−チオクト酸のトロメタモル塩の新規変態、その製法、該変態を含有する医薬調剤及びその医学的適用に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は式Ｉ、
【０００２】
【化１】
のＲ−チオクト酸のトロメタモル塩の新規変態、その製法、この変態を含有する医薬調剤およびその医学的適用に関する。
【０００３】
この化合物は例えば抗炎症作用および細胞保護作用を有し（ＥＰ４２７２４７）、かつ真性糖尿病およびインシュリン耐性の治療のため（ＤＥ４３４３５９３）並びにＣＮＳのグルコース代謝障害（ＤＥ４３４３５９２）における治療のために、および食欲抑制剤（ＤＥ１９８１８５６３）として使用され、こうして医薬調剤中に使用することができる（ＥＰ７０２９５３）。
【０００４】
調剤における加工性およびバイオアベイラビリティーに関連する物理化学的特性に対しての作用物質への要求はそれぞれの医薬調剤の種類および製造法により決まる。
【０００５】
Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩も属する、特に高投与量の作用物質においては物理化学的特性は著しく調剤における加工性およびバイオアベイラビリティーに影響を与える。
【０００６】
従って、このような作用物質において異なる物理学的特性を示す異なる変態およびその混合物が、種々の医薬調剤および製造技術に提供されることは、利点を有する。
【０００７】
化合物Ｉの変態は従来公知ではない。
【０００８】
従って、本発明の課題は、化合物Ｉを薬学的な要求に相当する種々の変態並びにその混合物の形で提供することである。
【０００９】
ＡおよびＢと呼ばれる２種の変態は異なる物理化学的特性を有する。式Ｉの化合物のこれらの２種の変態の同定のためには、それぞれ特徴的なＸ線−粉末回折図を利用する。これらの変態はそのＤＳＣ−曲線（示差走査熱量測定）においても異なり、それぞれ典型的な結晶形、異なる溶解性もしくは溶解速度により、ならびに異なる流動性により異なる。
【００１０】
第１〜６図のＸ線−回折図はＣｕＫα−線を用いて粉末回折計で作製した。
【００１１】
変態Ａは次の特徴を有する：
− Ｘ線−回折図（第１〜３図および第６図参照）、この際他の変態の反射と一致しない反射が、特に
１４.８７°２θ（５.９６Å）、１９.９９°２θ（４.４４Å）、２０.８８°２θ（４.２５Å）、２２.７８°２θ（３.９０Å）、２４.５３°２θ（３.６３Å）、２５.６６°２θ（３.４７Å）、３０.０５°２θ（２.９７Å）および３７.２９°２θ（２.４１Å）に観察される。
【００１２】
− 約１１７.１〜１１８.４℃の範囲の融点、
これは主に、小板状で存在する。
【００１３】
変態Ｂは次の特徴を有する：
− Ｘ線−回折図（第１、２および４図および第６図参照）、この際他の変態の反射と一致しない反射が、特に
１３.８０°２θ（６.４１Å）、１５.２２°２θ（５.８２Å）、１７.５０°２θ（５.０６Å）および２３.４８°２θ（３.７９Å）に観察される。
【００１４】
− 約１１５.２〜１１６.８℃の範囲の融点、
これは主に、凝集体で存在する。
【００１５】
変態混合物Ａ／ＢのＸ線−回折図はＡおよびＢの反射の重なりにより特徴付けられる（混合物Ａ／Ｂ＝約１：１、第１、２および５、６図参照）。
【００１６】
変態Ａの水および有機溶剤、例えば低級アルコール、オクタノールおよびアセトン並びにこれらの水との混合液中への溶解性もしくは溶解速度は変態Ｂに対して高い。流動性および流れ落ち性の尺度としての安息角（Schuettwinkel）αは同様に異なる：
【００１７】
【表１】
【００１８】
Ｒ−チオクト酸が容易に重合し、特に極性媒体中でそのような反応の傾向にあるということは、一般に公知である。
【００１９】
従って、Ｒ−チオクト酸とトロメタモル（trometamol）との反応の際に、極性溶剤、例えば低級アルコール中のＲ−チオクト酸の溶液に、場合により水の添加下にトロメタモルを供給し、得られた懸濁液を加熱して溶解する際にも、重合体不含の生成物を得ることができるということは意外なことである。“低級アルコール”とは本願発明においては炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖のアルコールを意味する。結晶化は引き続き冷却により行う。緩和な条件下に溶液を濃縮し、冷却することにより母液から更に生成物が得られる。
【００２０】
化合物Ｉの変態ＡおよびＢ並びにこれらの任意の組成の混合物は、好適な極性溶剤、例えば低級アルコール中でのＲ−チオクト酸とトロメタモルとの塩形成によっても、特別な反応条件下での変態の変換によっても製造することができることは意外である。
【００２１】
こうして異なる医薬調剤の製造のために、化合物Ｉの純粋な変態も異なる組成の変態混合物も製造することができる。
【００２２】
Ｒ−チオクト酸とトロメタモルとの塩形成による、変態ＡおよびＢおよびそれらの混合物の形成は使用するＲ−チオクト酸の純度（合成に伴う痕跡量の不純物の含量）に依存する。こうしてＤＥ４１３７７７３によるラセミ分割により得られた（以降、合成経路ａと呼ぶ）Ｒ−チオクト酸を用いて変態Ａが得られる。
【００２３】
これに対して、その製造の際に硫黄導入が合成の最後に行われる（以降、合成経路ｂと呼ぶ；例えばＤＥ４０３７４４０、ＤＥ１９５３３８８１、ＤＥ１９５３３８８２、ＤＥ１９７０９０６９）Ｒ−チオクト酸を用いて主生成物として変態Ｂが僅かな量の変態Ａと共に得られる。合成経路ｂにより得られたＲ−チオクト酸の一工程以上の付加的な精製工程（例えば不活性溶剤、例えばシクロヘキサン、シクロヘキサン／エチルアセテート（特に１９：１）、ｎ−ヘプタン／トルエン、ｎ−ヘキサン／トルエンからの、場合により水もしくは希鉱酸の添加下での、再結晶、並びに希アルカリ溶液／希鉱酸からの同時に例えばシクロヘキサン／酢酸エステルでの抽出を行う再溶解（Umloesung）により、合成に伴う痕跡量不純物を、塩形成の際に変態混合物Ａ／Ｂ又は変態Ａが主生成物として生じるように、だんだんと純粋にすることができる。
【００２４】
他方では、合成経路ａにより製造したＲ−チオクト酸との塩の形成の際に、親核性の化合物、例えば亜硫酸ナトリウムまたは６,８−ジメルカプトオクタン酸を添加することにより主生成物として変態Ｂが得られる。
【００２５】
変態は変態変換により製造することもでき、その際、ＡからＢへの、またはＢからＡへの、完全なもしくは部分的な変換を行うことができる。その際、純粋な変態ＡおよびＢも、これらの混合物も使用することが可能である。混合物を使用する場合、純粋な変態の形成方向への変換が有利である。
【００２６】
次の方法を使用することができる：
− 低級アルコールからの、場合により水の添加下での、再結晶、
− 低級アルコール中での、場合により水の添加下での、沸点まででの温度での長い加熱および引き続く冷却結晶化、
− 低級アルコール中での、場合により水の添加下での、常圧または真空下での溶剤の留去による溶液の濃縮、
− 溶剤混合物からの再沈殿、
− 溶剤中に懸濁させた塩Ｉの変換、
− 融点を下回る温度での熱的相変換または溶融法による熱的相変換。
【００２７】
変態Ａの製造
− 低級アルコールからの変態ＢまたはＡ／Ｂ−混合物の再結晶、
− 変態ＢまたはＡ／Ｂ−混合物の低級アルコール溶液からの溶剤の真空中での留去、
− 変態ＢまたはＡ／Ｂ−混合物の低級アルコール中への、場合により水の添加下での、温度約０〜６０℃で、有利に約２０〜４０℃で、一般に１〜２４時間、特に約２〜１５時間の攪拌時間での懸濁、
− 低級アルコール中の変態Ａの溶液への炭化水素の添加による再沈殿。
【００２８】
変態Ｂの製造
− 低級アルコールからの、場合による水の添加下での変態ＡまたはＡ／Ｂ−混合物の再結晶、
− 低級アルコール中の変態Ａの溶液からの溶剤の留去、
− 変態Ａの溶融物の、有利に約１１５〜１３０℃での約１０〜４０分間の加熱、特に約１１５〜１２０℃での１５〜２５分間の加熱、および冷却による結晶化、
− 親核性の化合物、例えば亜硫酸ナトリウムまたは６,８−ジメルカプトオクタン酸を添加する、低級アルコールからの、場合により水の添加下での、変態Ａの再結晶。
【００２９】
変態混合物Ａ／Ｂの製造
− 一般に約２〜１２時間の、有利に約４〜８時間の還流温度での低級アルコール中での変態Ａの溶液の加熱および引き続く冷却結晶化、
− 低級アルコール中の変態Ａの溶液から、場合により水の添加下での溶剤の留去。
【００３０】
− 変態Ａの短時間の溶融および冷却下での結晶化、
− 水またはジメチルホルムアミド中の変態Ａの溶液へのアセトンの添加による再沈殿、
− 場合により水の添加並びに親核性化合物、例えば亜硫酸ナトリウムまたは６,８−ジメルカプトオクタン酸の添加下での、低級アルコールからの、変態Ａの再結晶、
− 双極性の中性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、１,２−ジクロロエタン、メチルエチルケトンおよびジメチルカルボネートからの変態Ａの再結晶、
低級アルコールからの、場合により水の添加下の、変態ＡおよびＢの再結晶。
【００３１】
変態ＡおよびＢ並びにこれらの混合物は常法で、好適な担体および／または助剤と共に医薬調剤に加工することができる。有利な適用形は錠剤およびカプセルである。これらは例えばインシュリン耐性、真性糖尿病およびＣＮＳのグルコース代謝障害の治療のための重要な薬剤を形成する。変態ＡおよびＢおよびこれらの混合物のための製法を実施例により詳細に説明する。
【００３２】
実施例
化合物Ｉの変態は、吸引濾過後、他に記載のない限り、それぞれ冷却した溶剤で洗浄し、かつ５０℃で２時間乾燥する。
【００３３】
Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩の製造の際の変態の形成
例１
エタノール（９６％）２２０ｍｌ中のＲ−チオクト酸（方法ａにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）の溶液に、トロメタモル１２.１ｇ（０.１モル）を添加し、撹拌下に５５℃に加熱した。
【００３４】
この溶液にジアセル（Diacel、濾過助剤）１ｇを添加し、５５〜５７℃で２０分間加熱し、透明に濾過し、ゆっくりと冷却し、−５〜−１０℃で２時間、後攪拌した。
【００３５】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ ５８.０ｇ（理論値の８８.６％）。
【００３６】
母液を最初の体積の約１／５に濃縮することにより、更に化合物Ｉ、変態Ａ１.７ｇ（理論値の２.６％）が得られた。
【００３７】
例２
Ｒ−チオクト酸（方法ａにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）６００ｍｌ中に溶かした。撹拌下にトロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、５０〜５５℃に溶けるまで加熱し、ジアセル２ｇを添加した後、５０〜５５℃で約１０分間攪拌し、透明に濾過した。ゆっくりと（３〜４時間）ほぼ線状に−５℃に冷却し、更に−５〜−１０℃で４〜５時間、後攪拌した。
【００３８】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ ５５.５ｇ（理論値の８４.９％）。
【００３９】
母液を約２０％に濃縮することにより、更に化合物Ｉ、変態Ａ４.１ｇ（理論値の６.３％）が得られた。
【００４０】
例３
Ｒ−チオクト酸（方法ａにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）２３０ｍｌ中に溶かした。トロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、５５〜６０℃で完全に溶けるまで攪拌した。透明に吸引濾過した後、ゆっくりと０〜５℃に冷却し、この温度範囲で２〜４時間攪拌し、吸引濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥した。
【００４１】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ ６１.０ｇ（理論値の９３.１％）。
【００４２】
母液を真空下に約２０％に濃縮することにより、更に化合物Ｉ、変態Ａ２.４ｇ（理論値の３.７％）が得られた。
【００４３】
例４
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造、その後例３１と同様にシクロヘキサン／酢酸エステル／水から再結晶した）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）６００ｍｌ中に溶かした。引き続き、トロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、５０〜５５℃に撹拌下に加熱した。この溶液にジアセル２ｇを添加し、２０分間攪拌し、透明に吸引し、ゆっくりと冷却した。３０℃で接種した。−５〜−１０℃で４時間、後攪拌した。
【００４４】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ ５６.１ｇ（理論値の８５.７％）。
【００４５】
母液を約１／５に濃縮することにより、更に化合物Ｉ、変態Ａ６.７ｇ（理論値の１０.２％）が得られた。
【００４６】
例５
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造、引き続きシクロヘキサンから１回再結晶）から例４と同様にして、結晶体として化合物Ｉ、変態混合物Ａ／Ｂ（約１：１）５４.９ｇ（理論値の８３.９％）および母液の濃縮により化合物Ｉ、変態Ａ６.８ｇ（理論値の１０.４％）が得られる。
【００４７】
例６
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造）２５.８ｇ（０.１２５モル）をエタノール（無水）３７５ｍｌ中に溶かした。引き続き、撹拌下にトロメタモル１５.１３ｇ（０.１２５モル）を添加し、５０〜５５℃で撹拌下に溶解するまで加熱した。ジアセル１.２５ｇを添加し、透明に吸引濾過した後、この溶液をゆっくりと冷却し、３０℃で接種し、−５〜−１２℃で４時間、後攪拌した。
【００４８】
収量：化合物Ｉ、変態Ｂ ２８.１ｇ（理論値の６８.６％）。
【００４９】
母液を７０ｍｌに濃縮し、冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ９.３ｇ（理論値の２２.６％）が得られた。
【００５０】
例７
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）２５０ｍｌ中に溶かした。引き続きトロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、撹拌下に５５〜５７℃で溶けるまで加熱した。ジアセル１.２５ｇを添加し、透明に吸引濾過した後、この溶液をゆっくりと（約１〜２時間）冷却し、−５〜−１０℃で２時間攪拌した。
【００５１】
収量：化合物Ｉ、変態Ｂ ５５.０ｇ（理論値の８４.１％）。
【００５２】
母液を７０ｍｌに濃縮し、冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ５.７ｇ（理論値の８.７％）が得られた。
【００５３】
例８
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）２２０ｍｌ中に溶かした。引き続きトロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、５７℃に加熱した。１０分後に透明な溶液にジアセル２ｇを添加し、５５〜５７℃で２０分間攪拌し、透明に吸引濾過し、ゆっくりと冷却した。−５〜−１０℃で２時間、後攪拌した。
【００５４】
収量：化合物Ｉ、変態Ｂ ５７.８ｇ（理論値の８８.４％）。
【００５５】
母液を約２０％に濃縮し、冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ３.７ｇ（理論値の５.７％）が得られた。
【００５６】
例９
Ｒ−チオクト酸（方法ａにより製造）２０.６ｇ（０.１モル）をエタノール（無水）３００ｍｌ中に溶かした。引き続きトロメタモル１２.１ｇ（０.１モル）および６,８−ジメルカプトオクタン酸０.５ｇを添加した後、５５℃で溶解するまで加熱した。ジアセル１ｇを添加した後、５３〜５５℃で２０分間攪拌し、透明に吸引濾過し、かつ溶液をゆっくりと冷却した。−８〜−１２℃で後攪拌した（２時間）。
【００５７】
フラスコ壁から１.９ｇ（理論値の５.８％）が単離された（変態混合物Ｂ＞Ａ）。
【００５８】
母液を半量に濃縮し、−５〜−１０℃で１夜冷却した後、化合物Ｉ、変態Ｂ ２０.２ｇ（理論値の６１.８％）が得られた。
【００５９】
更に約半量に濃縮し、冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ １.９ｇ（理論値の５.８％）が得られた。
【００６０】
例１０
Ｒ−チオクト酸（方法ａにより製造）２０.６ｇ（０.１モル）をエタノール（９６％）１１０ｍｌ中にとかした。引き続き、トロメタモル１２.１ｇ（０.１モル）並びに亜硫酸ナトリウム２ｇを添加し、５５℃に加熱した。ジアセル１ｇを添加した後、５３〜５５℃で２０分間攪拌し、透明に吸引濾過し、ゆっくりと冷却した。−５〜−１０℃で２時間、後攪拌した。化合物Ｉ、変態Ａ ８.１ｇ（収率：理論値の２４.８％）が得られた。
【００６１】
母液を約半量に濃縮し、−５〜−１０℃で１夜冷却した。化合物Ｉ、変態Ｂ １９.１ｇ（収率：理論値の５８.４％）が得られた。
【００６２】
変換による変態の製造
例１１
化合物Ｉ、変態Ｂ１０ｇをエタノール（無水）８５ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かした。この溶液を撹拌下に−５〜−１０℃にゆっくりと冷却し、その際３０℃で化合物Ｉ、変態Ａを接種した。
【００６３】
−５〜−１０℃で攪拌し（２時間）、低温冷蔵庫中に１夜放置した後、化合物Ｉ、変態Ｂ５.４ｇ（理論値の５４％）が回収された。
【００６４】
母液を１／５に濃縮し、低温冷蔵庫中に１夜冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ４.０ｇ（理論値の４０％）が得られた。
【００６５】
例１２
化合物Ｉ、変態Ｂ１ｇをエタノール（無水）１０ｍｌ中に５５℃で溶かし、この溶剤を室温で留去し、残分を乾燥した後に（２ｈ、５０℃）調べた：化合物Ｉ、変態Ａ。
【００６６】
例１３
無水エタノール２５ｍｌ中の化合物Ｉ、変態Ｂ３ｇの溶液に、５７℃でｎ−ヘプタン３０ｍｌを添加し、引き続き−５〜−１０℃に冷却する。結晶を乾燥する（２ｈ、５０℃）。
【００６７】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ２.５ｇ（理論値の７５％）。
【００６８】
例１４
変態Ａ８０％および変態Ｂ２０％からなる混合物２ｇをエタノール（９６％）３ｍｌ中に懸濁させ、３５℃で１１時間攪拌し、その際純粋な変態Ａが得られた。
【００６９】
例１５
それぞれ約５０％まで変態Ａおよび変態Ｂからなる化合物Ｉ２０ｇをエタノール（無水）１７０ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かし、ジアセル０.５ｇの添加後透明に吸引濾過した。濾液を迅速に撹拌下に−５〜−１０℃に冷却し、更にこの温度で２時間攪拌した。
【００７０】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ１６.８ｇ（理論値の８４％）。
【００７１】
例１６
化合物Ｉ、変態Ａ２０ｇをエタノール（無水）１７０ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かした。濾液をゆっくりと−５〜−１０℃に冷却し、この際３１℃で接種した。−５〜−１０℃で２時間、後攪拌した。
【００７２】
化合物Ｉ、変態Ａ１６.９ｇ（理論値の８４.５％）が回収された。
【００７３】
母液を１／５に濃縮し、冷却することにより、痕跡量の変態Ａを有する化合物Ｉ、変態Ｂ２.０ｇ（理論値の１０％）が得られた。同じ結果が接種なしにも得られた。
【００７４】
例１７
化合物ＩＡ＞Ｂの混合物４０ｇをエタノール（９６％）１２０ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かし、迅速に−５〜−１０℃に冷却し、この同じ温度範囲で２時間、後攪拌した。
【００７５】
収量：化合物Ｉ、変態Ｂ３４ｇ（理論値の８５％）。
【００７６】
例１８
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇをエタノール（無水）８５ｍｌ中で還流下に６時間加熱し、引き続き冷却し、かつ更に−５〜−１０℃で１時間攪拌した。
【００７７】
収量：化合物Ｉ、変態ＡおよびＢの混合物（約１：１）８.３ｇ（理論値の８３％）。
【００７８】
母液を２０％に濃縮：化合物Ｉ変態Ｂ０.９１ｇ（理論値の９.１％）。
【００７９】
例１９
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇをエタノール（９６％）３０ｍｌ中で還流下に加熱し（６ｈ）、冷却し、かつ十分に攪拌（−５〜−１０℃で１ｈ）することにより、最初の結晶として化合物Ｉ８.６ｇ（収率：理論値の８６％）が変態混合物（Ｂ＞Ａ）として得られた。
【００８０】
例２０
化合物Ｉ、変態Ｂ１５ｇをエタノール（９６％）７０ｍｌ中に５５℃で溶かした。この溶液を冷却し、かつ−５〜−８℃で２時間十分に攪拌した。
【００８１】
収量：化合物Ｉ、変態混合物Ａ／Ｂ（約１：１）１２.８ｇ（理論値の８４.８％）。
【００８２】
母液を約２０％に濃縮し、冷却することにより：化合物Ｉ変態Ａ０.６ｇ（理論値の３.９％）が得られた。
【００８３】
例２１
化合物Ｉ、変態Ａ５ｇをイソプロパノール２００ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かした。この溶液を迅速に冷却し、更に１時間−５〜−１０℃で後攪拌した。
【００８４】
化合物Ｉ、変態混合物Ａ／Ｂ４.２ｇ（理論値の８４％）が得られた。
【００８５】
母液を２０％に濃縮し、冷却することにより：化合物Ｉ、変態混合物Ａ／Ｂ０.４ｇ（理論値の８％）が得られた。
【００８６】
例２２
化合物Ｉ、変態Ａ３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かした。この溶液を冷却し、−５〜−１０℃で１時間、十分に攪拌した。
【００８７】
収量：化合物Ｉ、変態混合物（Ａ＞Ｂ）１.６ｇ（理論値の５３.３％）。
【００８８】
例２３
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇをエタノール（無水）９０ｍｌ中に５５℃で溶かした。溶剤の主要量を常圧下に、残りを真空中で留去した。得られた油状物質は冷却する際に結晶化した：化合物Ｉ、変態Ｂ、収量：定量的。
【００８９】
例２４
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇをエタノール（９６％）３０ｍｌ中に５５℃で溶かした。引き続き、最高浴温１００℃で回転蒸発器中で濃縮し、最後に真空下に濃縮した。この油状物質は冷却する際に結晶化した：化合物Ｉ、変態ＡおよびＢの混合物（約１：１）、収量：定量的。
【００９０】
例２５
化合物Ｉ、変態Ａ２ｇを浴温１１５ １２０℃で溶融し、この温度に２０分間保持した。冷却の際に得られた結晶はポリマーの他に痕跡量の変態Ａを有する、主に変態Ｂからなる。
【００９１】
例２６
化合物Ｉ、変態Ａ２ｇを浴温約１４０℃で短時間溶融し、引き続き迅速に冷却した。得られた結晶はポリマーの他に変態混合物Ａ／Ｂからなる。
【００９２】
例２７
水８ｍｌ中の化合物Ｉ、変態Ａ３ｇの溶液に、アセトン４００ｍｌを添加し、−５〜−８℃に冷却した（２ｈ）。
【００９３】
収量：化合物Ｉの変態混合物（Ｂ＞Ａ）１.８ｇ（理論値の６０％）。
【００９４】
例２８
ジメチルホルムアミド１２ｍｌ中の化合物Ｉ、変態Ａ３ｇの溶液にアセトン８０ｍｌを添加した。−５℃に冷却し、この温度で９０分間攪拌した。
【００９５】
収量：痕跡量の変態Ａを有する化合物Ｉ、変態Ｂ２.７５ｇ（理論値の９１.３％）。
【００９６】
例２９
化合物Ｉ、変態Ａ２０ｇおよび亜硫酸ナトリウム２ｇを５０〜５５℃でエタノール（９６％）５０ｍｌ中に溶かし、もしくは懸濁させた。ジアセル１ｇの添加後透明に吸引濾過し、ゆっくりと−６〜−８℃に冷却し、更にこの温度で２時間、後攪拌した。
【００９７】
収量：化合物Ｉの変態混合物（Ｂ＞Ａ）１５.９ｇ（理論値の７９.５％）。
【００９８】
例３０
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇおよび６,８−ジメルカプトオクタン酸０.２５ｇを５０〜５５℃でエタノール（無水）８５ｍｌ中に溶かした。ジアセル１ｇの添加後、透明に吸引濾過し、ゆっくりと−８〜−１２℃に冷却し、更にこの温度範囲で２時間、後攪拌した。
【００９９】
収量：化合物Ｉの変態混合物（Ｂ＞Ａ）１.９ｇ（理論値の１９％）。
【０１００】
母液を約５０％に濃縮し、冷却することにより変態Ｂ６.１ｇ（理論値の６１％）が得られた。
【０１０１】
例３１
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造）１００ｇをシクロヘキサン７６０ｍｌおよび水飽和酢酸エチル（水含量：３.２％）４０ｍｌからなる混合液中に４０〜４２℃で溶かした。ジアセル５ｇの添加後、透明に吸引濾過し、ゆっくりと−５℃に冷却し、更にこの温度で１時間攪拌し、吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、３０℃で乾燥した。
【０１０２】
収量：純粋なＲ−チオクト酸８７.５ｇ（理論値の８７.５％）。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩のＸ−回折図。
【図２】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩の、１０〜２６°２θの範囲のＸ−回折図。
【図３】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩、変態ＡのＸ−回折図。
【図４】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩、変態ＢのＸ−回折図。
【図５】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩、変態Ａ／ＢのＸ−回折図。
【図６】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩の変態の粉末データ。
【０００１】
本発明は式Ｉ、
【０００２】
【化１】
【０００３】
この化合物は例えば抗炎症作用および細胞保護作用を有し（ＥＰ４２７２４７）、かつ真性糖尿病およびインシュリン耐性の治療のため（ＤＥ４３４３５９３）並びにＣＮＳのグルコース代謝障害（ＤＥ４３４３５９２）における治療のために、および食欲抑制剤（ＤＥ１９８１８５６３）として使用され、こうして医薬調剤中に使用することができる（ＥＰ７０２９５３）。
【０００４】
調剤における加工性およびバイオアベイラビリティーに関連する物理化学的特性に対しての作用物質への要求はそれぞれの医薬調剤の種類および製造法により決まる。
【０００５】
Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩も属する、特に高投与量の作用物質においては物理化学的特性は著しく調剤における加工性およびバイオアベイラビリティーに影響を与える。
【０００６】
従って、このような作用物質において異なる物理学的特性を示す異なる変態およびその混合物が、種々の医薬調剤および製造技術に提供されることは、利点を有する。
【０００７】
化合物Ｉの変態は従来公知ではない。
【０００８】
従って、本発明の課題は、化合物Ｉを薬学的な要求に相当する種々の変態並びにその混合物の形で提供することである。
【０００９】
ＡおよびＢと呼ばれる２種の変態は異なる物理化学的特性を有する。式Ｉの化合物のこれらの２種の変態の同定のためには、それぞれ特徴的なＸ線−粉末回折図を利用する。これらの変態はそのＤＳＣ−曲線（示差走査熱量測定）においても異なり、それぞれ典型的な結晶形、異なる溶解性もしくは溶解速度により、ならびに異なる流動性により異なる。
【００１０】
第１〜６図のＸ線−回折図はＣｕＫα−線を用いて粉末回折計で作製した。
【００１１】
変態Ａは次の特徴を有する：
− Ｘ線−回折図（第１〜３図および第６図参照）、この際他の変態の反射と一致しない反射が、特に
１４.８７°２θ（５.９６Å）、１９.９９°２θ（４.４４Å）、２０.８８°２θ（４.２５Å）、２２.７８°２θ（３.９０Å）、２４.５３°２θ（３.６３Å）、２５.６６°２θ（３.４７Å）、３０.０５°２θ（２.９７Å）および３７.２９°２θ（２.４１Å）に観察される。
【００１２】
− 約１１７.１〜１１８.４℃の範囲の融点、
これは主に、小板状で存在する。
【００１３】
変態Ｂは次の特徴を有する：
− Ｘ線−回折図（第１、２および４図および第６図参照）、この際他の変態の反射と一致しない反射が、特に
１３.８０°２θ（６.４１Å）、１５.２２°２θ（５.８２Å）、１７.５０°２θ（５.０６Å）および２３.４８°２θ（３.７９Å）に観察される。
【００１４】
− 約１１５.２〜１１６.８℃の範囲の融点、
これは主に、凝集体で存在する。
【００１５】
変態混合物Ａ／ＢのＸ線−回折図はＡおよびＢの反射の重なりにより特徴付けられる（混合物Ａ／Ｂ＝約１：１、第１、２および５、６図参照）。
【００１６】
変態Ａの水および有機溶剤、例えば低級アルコール、オクタノールおよびアセトン並びにこれらの水との混合液中への溶解性もしくは溶解速度は変態Ｂに対して高い。流動性および流れ落ち性の尺度としての安息角（Schuettwinkel）αは同様に異なる：
【００１７】
【表１】
Ｒ−チオクト酸が容易に重合し、特に極性媒体中でそのような反応の傾向にあるということは、一般に公知である。
【００１９】
従って、Ｒ−チオクト酸とトロメタモル（trometamol）との反応の際に、極性溶剤、例えば低級アルコール中のＲ−チオクト酸の溶液に、場合により水の添加下にトロメタモルを供給し、得られた懸濁液を加熱して溶解する際にも、重合体不含の生成物を得ることができるということは意外なことである。“低級アルコール”とは本願発明においては炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖のアルコールを意味する。結晶化は引き続き冷却により行う。緩和な条件下に溶液を濃縮し、冷却することにより母液から更に生成物が得られる。
【００２０】
化合物Ｉの変態ＡおよびＢ並びにこれらの任意の組成の混合物は、好適な極性溶剤、例えば低級アルコール中でのＲ−チオクト酸とトロメタモルとの塩形成によっても、特別な反応条件下での変態の変換によっても製造することができることは意外である。
【００２１】
こうして異なる医薬調剤の製造のために、化合物Ｉの純粋な変態も異なる組成の変態混合物も製造することができる。
【００２２】
Ｒ−チオクト酸とトロメタモルとの塩形成による、変態ＡおよびＢおよびそれらの混合物の形成は使用するＲ−チオクト酸の純度（合成に伴う痕跡量の不純物の含量）に依存する。こうしてＤＥ４１３７７７３によるラセミ分割により得られた（以降、合成経路ａと呼ぶ）Ｒ−チオクト酸を用いて変態Ａが得られる。
【００２３】
これに対して、その製造の際に硫黄導入が合成の最後に行われる（以降、合成経路ｂと呼ぶ；例えばＤＥ４０３７４４０、ＤＥ１９５３３８８１、ＤＥ１９５３３８８２、ＤＥ１９７０９０６９）Ｒ−チオクト酸を用いて主生成物として変態Ｂが僅かな量の変態Ａと共に得られる。合成経路ｂにより得られたＲ−チオクト酸の一工程以上の付加的な精製工程（例えば不活性溶剤、例えばシクロヘキサン、シクロヘキサン／エチルアセテート（特に１９：１）、ｎ−ヘプタン／トルエン、ｎ−ヘキサン／トルエンからの、場合により水もしくは希鉱酸の添加下での、再結晶、並びに希アルカリ溶液／希鉱酸からの同時に例えばシクロヘキサン／酢酸エステルでの抽出を行う再溶解（Umloesung）により、合成に伴う痕跡量不純物を、塩形成の際に変態混合物Ａ／Ｂ又は変態Ａが主生成物として生じるように、だんだんと純粋にすることができる。
【００２４】
他方では、合成経路ａにより製造したＲ−チオクト酸との塩の形成の際に、親核性の化合物、例えば亜硫酸ナトリウムまたは６,８−ジメルカプトオクタン酸を添加することにより主生成物として変態Ｂが得られる。
【００２５】
変態は変態変換により製造することもでき、その際、ＡからＢへの、またはＢからＡへの、完全なもしくは部分的な変換を行うことができる。その際、純粋な変態ＡおよびＢも、これらの混合物も使用することが可能である。混合物を使用する場合、純粋な変態の形成方向への変換が有利である。
【００２６】
次の方法を使用することができる：
− 低級アルコールからの、場合により水の添加下での、再結晶、
− 低級アルコール中での、場合により水の添加下での、沸点まででの温度での長い加熱および引き続く冷却結晶化、
− 低級アルコール中での、場合により水の添加下での、常圧または真空下での溶剤の留去による溶液の濃縮、
− 溶剤混合物からの再沈殿、
− 溶剤中に懸濁させた塩Ｉの変換、
− 融点を下回る温度での熱的相変換または溶融法による熱的相変換。
【００２７】
変態Ａの製造
− 低級アルコールからの変態ＢまたはＡ／Ｂ−混合物の再結晶、
− 変態ＢまたはＡ／Ｂ−混合物の低級アルコール溶液からの溶剤の真空中での留去、
− 変態ＢまたはＡ／Ｂ−混合物の低級アルコール中への、場合により水の添加下での、温度約０〜６０℃で、有利に約２０〜４０℃で、一般に１〜２４時間、特に約２〜１５時間の攪拌時間での懸濁、
− 低級アルコール中の変態Ａの溶液への炭化水素の添加による再沈殿。
【００２８】
変態Ｂの製造
− 低級アルコールからの、場合による水の添加下での変態ＡまたはＡ／Ｂ−混合物の再結晶、
− 低級アルコール中の変態Ａの溶液からの溶剤の留去、
− 変態Ａの溶融物の、有利に約１１５〜１３０℃での約１０〜４０分間の加熱、特に約１１５〜１２０℃での１５〜２５分間の加熱、および冷却による結晶化、
− 親核性の化合物、例えば亜硫酸ナトリウムまたは６,８−ジメルカプトオクタン酸を添加する、低級アルコールからの、場合により水の添加下での、変態Ａの再結晶。
【００２９】
変態混合物Ａ／Ｂの製造
− 一般に約２〜１２時間の、有利に約４〜８時間の還流温度での低級アルコール中での変態Ａの溶液の加熱および引き続く冷却結晶化、
− 低級アルコール中の変態Ａの溶液から、場合により水の添加下での溶剤の留去。
【００３０】
− 変態Ａの短時間の溶融および冷却下での結晶化、
− 水またはジメチルホルムアミド中の変態Ａの溶液へのアセトンの添加による再沈殿、
− 場合により水の添加並びに親核性化合物、例えば亜硫酸ナトリウムまたは６,８−ジメルカプトオクタン酸の添加下での、低級アルコールからの、変態Ａの再結晶、
− 双極性の中性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、１,２−ジクロロエタン、メチルエチルケトンおよびジメチルカルボネートからの変態Ａの再結晶、
低級アルコールからの、場合により水の添加下の、変態ＡおよびＢの再結晶。
【００３１】
変態ＡおよびＢ並びにこれらの混合物は常法で、好適な担体および／または助剤と共に医薬調剤に加工することができる。有利な適用形は錠剤およびカプセルである。これらは例えばインシュリン耐性、真性糖尿病およびＣＮＳのグルコース代謝障害の治療のための重要な薬剤を形成する。変態ＡおよびＢおよびこれらの混合物のための製法を実施例により詳細に説明する。
【００３２】
実施例
化合物Ｉの変態は、吸引濾過後、他に記載のない限り、それぞれ冷却した溶剤で洗浄し、かつ５０℃で２時間乾燥する。
【００３３】
Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩の製造の際の変態の形成
例１
エタノール（９６％）２２０ｍｌ中のＲ−チオクト酸（方法ａにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）の溶液に、トロメタモル１２.１ｇ（０.１モル）を添加し、撹拌下に５５℃に加熱した。
【００３４】
この溶液にジアセル（Diacel、濾過助剤）１ｇを添加し、５５〜５７℃で２０分間加熱し、透明に濾過し、ゆっくりと冷却し、−５〜−１０℃で２時間、後攪拌した。
【００３５】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ ５８.０ｇ（理論値の８８.６％）。
【００３６】
母液を最初の体積の約１／５に濃縮することにより、更に化合物Ｉ、変態Ａ１.７ｇ（理論値の２.６％）が得られた。
【００３７】
例２
Ｒ−チオクト酸（方法ａにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）６００ｍｌ中に溶かした。撹拌下にトロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、５０〜５５℃に溶けるまで加熱し、ジアセル２ｇを添加した後、５０〜５５℃で約１０分間攪拌し、透明に濾過した。ゆっくりと（３〜４時間）ほぼ線状に−５℃に冷却し、更に−５〜−１０℃で４〜５時間、後攪拌した。
【００３８】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ ５５.５ｇ（理論値の８４.９％）。
【００３９】
母液を約２０％に濃縮することにより、更に化合物Ｉ、変態Ａ４.１ｇ（理論値の６.３％）が得られた。
【００４０】
例３
Ｒ−チオクト酸（方法ａにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）２３０ｍｌ中に溶かした。トロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、５５〜６０℃で完全に溶けるまで攪拌した。透明に吸引濾過した後、ゆっくりと０〜５℃に冷却し、この温度範囲で２〜４時間攪拌し、吸引濾過し、冷エタノールで洗浄し、乾燥した。
【００４１】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ ６１.０ｇ（理論値の９３.１％）。
【００４２】
母液を真空下に約２０％に濃縮することにより、更に化合物Ｉ、変態Ａ２.４ｇ（理論値の３.７％）が得られた。
【００４３】
例４
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造、その後例３１と同様にシクロヘキサン／酢酸エステル／水から再結晶した）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）６００ｍｌ中に溶かした。引き続き、トロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、５０〜５５℃に撹拌下に加熱した。この溶液にジアセル２ｇを添加し、２０分間攪拌し、透明に吸引し、ゆっくりと冷却した。３０℃で接種した。−５〜−１０℃で４時間、後攪拌した。
【００４４】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ ５６.１ｇ（理論値の８５.７％）。
【００４５】
母液を約１／５に濃縮することにより、更に化合物Ｉ、変態Ａ６.７ｇ（理論値の１０.２％）が得られた。
【００４６】
例５
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造、引き続きシクロヘキサンから１回再結晶）から例４と同様にして、結晶体として化合物Ｉ、変態混合物Ａ／Ｂ（約１：１）５４.９ｇ（理論値の８３.９％）および母液の濃縮により化合物Ｉ、変態Ａ６.８ｇ（理論値の１０.４％）が得られる。
【００４７】
例６
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造）２５.８ｇ（０.１２５モル）をエタノール（無水）３７５ｍｌ中に溶かした。引き続き、撹拌下にトロメタモル１５.１３ｇ（０.１２５モル）を添加し、５０〜５５℃で撹拌下に溶解するまで加熱した。ジアセル１.２５ｇを添加し、透明に吸引濾過した後、この溶液をゆっくりと冷却し、３０℃で接種し、−５〜−１２℃で４時間、後攪拌した。
【００４８】
収量：化合物Ｉ、変態Ｂ ２８.１ｇ（理論値の６８.６％）。
【００４９】
母液を７０ｍｌに濃縮し、冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ９.３ｇ（理論値の２２.６％）が得られた。
【００５０】
例７
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）２５０ｍｌ中に溶かした。引き続きトロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、撹拌下に５５〜５７℃で溶けるまで加熱した。ジアセル１.２５ｇを添加し、透明に吸引濾過した後、この溶液をゆっくりと（約１〜２時間）冷却し、−５〜−１０℃で２時間攪拌した。
【００５１】
収量：化合物Ｉ、変態Ｂ ５５.０ｇ（理論値の８４.１％）。
【００５２】
母液を７０ｍｌに濃縮し、冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ５.７ｇ（理論値の８.７％）が得られた。
【００５３】
例８
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造）４１.２ｇ（０.２モル）をエタノール（無水）２２０ｍｌ中に溶かした。引き続きトロメタモル２４.２ｇ（０.２モル）を添加し、５７℃に加熱した。１０分後に透明な溶液にジアセル２ｇを添加し、５５〜５７℃で２０分間攪拌し、透明に吸引濾過し、ゆっくりと冷却した。−５〜−１０℃で２時間、後攪拌した。
【００５４】
収量：化合物Ｉ、変態Ｂ ５７.８ｇ（理論値の８８.４％）。
【００５５】
母液を約２０％に濃縮し、冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ３.７ｇ（理論値の５.７％）が得られた。
【００５６】
例９
Ｒ−チオクト酸（方法ａにより製造）２０.６ｇ（０.１モル）をエタノール（無水）３００ｍｌ中に溶かした。引き続きトロメタモル１２.１ｇ（０.１モル）および６,８−ジメルカプトオクタン酸０.５ｇを添加した後、５５℃で溶解するまで加熱した。ジアセル１ｇを添加した後、５３〜５５℃で２０分間攪拌し、透明に吸引濾過し、かつ溶液をゆっくりと冷却した。−８〜−１２℃で後攪拌した（２時間）。
【００５７】
フラスコ壁から１.９ｇ（理論値の５.８％）が単離された（変態混合物Ｂ＞Ａ）。
【００５８】
母液を半量に濃縮し、−５〜−１０℃で１夜冷却した後、化合物Ｉ、変態Ｂ ２０.２ｇ（理論値の６１.８％）が得られた。
【００５９】
更に約半量に濃縮し、冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ １.９ｇ（理論値の５.８％）が得られた。
【００６０】
例１０
Ｒ−チオクト酸（方法ａにより製造）２０.６ｇ（０.１モル）をエタノール（９６％）１１０ｍｌ中にとかした。引き続き、トロメタモル１２.１ｇ（０.１モル）並びに亜硫酸ナトリウム２ｇを添加し、５５℃に加熱した。ジアセル１ｇを添加した後、５３〜５５℃で２０分間攪拌し、透明に吸引濾過し、ゆっくりと冷却した。−５〜−１０℃で２時間、後攪拌した。化合物Ｉ、変態Ａ ８.１ｇ（収率：理論値の２４.８％）が得られた。
【００６１】
母液を約半量に濃縮し、−５〜−１０℃で１夜冷却した。化合物Ｉ、変態Ｂ １９.１ｇ（収率：理論値の５８.４％）が得られた。
【００６２】
変換による変態の製造
例１１
化合物Ｉ、変態Ｂ１０ｇをエタノール（無水）８５ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かした。この溶液を撹拌下に−５〜−１０℃にゆっくりと冷却し、その際３０℃で化合物Ｉ、変態Ａを接種した。
【００６３】
−５〜−１０℃で攪拌し（２時間）、低温冷蔵庫中に１夜放置した後、化合物Ｉ、変態Ｂ５.４ｇ（理論値の５４％）が回収された。
【００６４】
母液を１／５に濃縮し、低温冷蔵庫中に１夜冷却することにより、化合物Ｉ、変態Ａ４.０ｇ（理論値の４０％）が得られた。
【００６５】
例１２
化合物Ｉ、変態Ｂ１ｇをエタノール（無水）１０ｍｌ中に５５℃で溶かし、この溶剤を室温で留去し、残分を乾燥した後に（２ｈ、５０℃）調べた：化合物Ｉ、変態Ａ。
【００６６】
例１３
無水エタノール２５ｍｌ中の化合物Ｉ、変態Ｂ３ｇの溶液に、５７℃でｎ−ヘプタン３０ｍｌを添加し、引き続き−５〜−１０℃に冷却する。結晶を乾燥する（２ｈ、５０℃）。
【００６７】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ２.５ｇ（理論値の７５％）。
【００６８】
例１４
変態Ａ８０％および変態Ｂ２０％からなる混合物２ｇをエタノール（９６％）３ｍｌ中に懸濁させ、３５℃で１１時間攪拌し、その際純粋な変態Ａが得られた。
【００６９】
例１５
それぞれ約５０％まで変態Ａおよび変態Ｂからなる化合物Ｉ２０ｇをエタノール（無水）１７０ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かし、ジアセル０.５ｇの添加後透明に吸引濾過した。濾液を迅速に撹拌下に−５〜−１０℃に冷却し、更にこの温度で２時間攪拌した。
【００７０】
収量：化合物Ｉ、変態Ａ１６.８ｇ（理論値の８４％）。
【００７１】
例１６
化合物Ｉ、変態Ａ２０ｇをエタノール（無水）１７０ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かした。濾液をゆっくりと−５〜−１０℃に冷却し、この際３１℃で接種した。−５〜−１０℃で２時間、後攪拌した。
【００７２】
化合物Ｉ、変態Ａ１６.９ｇ（理論値の８４.５％）が回収された。
【００７３】
母液を１／５に濃縮し、冷却することにより、痕跡量の変態Ａを有する化合物Ｉ、変態Ｂ２.０ｇ（理論値の１０％）が得られた。同じ結果が接種なしにも得られた。
【００７４】
例１７
化合物ＩＡ＞Ｂの混合物４０ｇをエタノール（９６％）１２０ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かし、迅速に−５〜−１０℃に冷却し、この同じ温度範囲で２時間、後攪拌した。
【００７５】
収量：化合物Ｉ、変態Ｂ３４ｇ（理論値の８５％）。
【００７６】
例１８
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇをエタノール（無水）８５ｍｌ中で還流下に６時間加熱し、引き続き冷却し、かつ更に−５〜−１０℃で１時間攪拌した。
【００７７】
収量：化合物Ｉ、変態ＡおよびＢの混合物（約１：１）８.３ｇ（理論値の８３％）。
【００７８】
母液を２０％に濃縮：化合物Ｉ変態Ｂ０.９１ｇ（理論値の９.１％）。
【００７９】
例１９
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇをエタノール（９６％）３０ｍｌ中で還流下に加熱し（６ｈ）、冷却し、かつ十分に攪拌（−５〜−１０℃で１ｈ）することにより、最初の結晶として化合物Ｉ８.６ｇ（収率：理論値の８６％）が変態混合物（Ｂ＞Ａ）として得られた。
【００８０】
例２０
化合物Ｉ、変態Ｂ１５ｇをエタノール（９６％）７０ｍｌ中に５５℃で溶かした。この溶液を冷却し、かつ−５〜−８℃で２時間十分に攪拌した。
【００８１】
収量：化合物Ｉ、変態混合物Ａ／Ｂ（約１：１）１２.８ｇ（理論値の８４.８％）。
【００８２】
母液を約２０％に濃縮し、冷却することにより：化合物Ｉ変態Ａ０.６ｇ（理論値の３.９％）が得られた。
【００８３】
例２１
化合物Ｉ、変態Ａ５ｇをイソプロパノール２００ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かした。この溶液を迅速に冷却し、更に１時間−５〜−１０℃で後攪拌した。
【００８４】
化合物Ｉ、変態混合物Ａ／Ｂ４.２ｇ（理論値の８４％）が得られた。
【００８５】
母液を２０％に濃縮し、冷却することにより：化合物Ｉ、変態混合物Ａ／Ｂ０.４ｇ（理論値の８％）が得られた。
【００８６】
例２２
化合物Ｉ、変態Ａ３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍｌ中に５０〜５５℃で溶かした。この溶液を冷却し、−５〜−１０℃で１時間、十分に攪拌した。
【００８７】
収量：化合物Ｉ、変態混合物（Ａ＞Ｂ）１.６ｇ（理論値の５３.３％）。
【００８８】
例２３
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇをエタノール（無水）９０ｍｌ中に５５℃で溶かした。溶剤の主要量を常圧下に、残りを真空中で留去した。得られた油状物質は冷却する際に結晶化した：化合物Ｉ、変態Ｂ、収量：定量的。
【００８９】
例２４
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇをエタノール（９６％）３０ｍｌ中に５５℃で溶かした。引き続き、最高浴温１００℃で回転蒸発器中で濃縮し、最後に真空下に濃縮した。この油状物質は冷却する際に結晶化した：化合物Ｉ、変態ＡおよびＢの混合物（約１：１）、収量：定量的。
【００９０】
例２５
化合物Ｉ、変態Ａ２ｇを浴温１１５ １２０℃で溶融し、この温度に２０分間保持した。冷却の際に得られた結晶はポリマーの他に痕跡量の変態Ａを有する、主に変態Ｂからなる。
【００９１】
例２６
化合物Ｉ、変態Ａ２ｇを浴温約１４０℃で短時間溶融し、引き続き迅速に冷却した。得られた結晶はポリマーの他に変態混合物Ａ／Ｂからなる。
【００９２】
例２７
水８ｍｌ中の化合物Ｉ、変態Ａ３ｇの溶液に、アセトン４００ｍｌを添加し、−５〜−８℃に冷却した（２ｈ）。
【００９３】
収量：化合物Ｉの変態混合物（Ｂ＞Ａ）１.８ｇ（理論値の６０％）。
【００９４】
例２８
ジメチルホルムアミド１２ｍｌ中の化合物Ｉ、変態Ａ３ｇの溶液にアセトン８０ｍｌを添加した。−５℃に冷却し、この温度で９０分間攪拌した。
【００９５】
収量：痕跡量の変態Ａを有する化合物Ｉ、変態Ｂ２.７５ｇ（理論値の９１.３％）。
【００９６】
例２９
化合物Ｉ、変態Ａ２０ｇおよび亜硫酸ナトリウム２ｇを５０〜５５℃でエタノール（９６％）５０ｍｌ中に溶かし、もしくは懸濁させた。ジアセル１ｇの添加後透明に吸引濾過し、ゆっくりと−６〜−８℃に冷却し、更にこの温度で２時間、後攪拌した。
【００９７】
収量：化合物Ｉの変態混合物（Ｂ＞Ａ）１５.９ｇ（理論値の７９.５％）。
【００９８】
例３０
化合物Ｉ、変態Ａ１０ｇおよび６,８−ジメルカプトオクタン酸０.２５ｇを５０〜５５℃でエタノール（無水）８５ｍｌ中に溶かした。ジアセル１ｇの添加後、透明に吸引濾過し、ゆっくりと−８〜−１２℃に冷却し、更にこの温度範囲で２時間、後攪拌した。
【００９９】
収量：化合物Ｉの変態混合物（Ｂ＞Ａ）１.９ｇ（理論値の１９％）。
【０１００】
母液を約５０％に濃縮し、冷却することにより変態Ｂ６.１ｇ（理論値の６１％）が得られた。
【０１０１】
例３１
Ｒ−チオクト酸（方法ｂにより製造）１００ｇをシクロヘキサン７６０ｍｌおよび水飽和酢酸エチル（水含量：３.２％）４０ｍｌからなる混合液中に４０〜４２℃で溶かした。ジアセル５ｇの添加後、透明に吸引濾過し、ゆっくりと−５℃に冷却し、更にこの温度で１時間攪拌し、吸引濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、３０℃で乾燥した。
【０１０２】
収量：純粋なＲ−チオクト酸８７.５ｇ（理論値の８７.５％）。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩のＸ−回折図。
【図２】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩の、１０〜２６°２θの範囲のＸ−回折図。
【図３】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩、変態ＡのＸ−回折図。
【図４】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩、変態ＢのＸ−回折図。
【図５】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩、変態Ａ／ＢのＸ−回折図。
【図６】Ｒ−チオクト酸のトロメタモル塩の変態の粉末データ。
Claims (29)
- 化合物Ｉ、
１４.８７°２θ（５.９６Å）、１９.９９°２θ（４.４４Å）、２０.８８°２θ（４.２５Å）、２２.７８°２θ（３.９０Å）、２４.５３°２θ（３.６３Å）、２５.６６°２θ（３.４７Å）、３０.０５°２θ（２.９７Å）および３７.２９°２θ（２.４１Å）に観察されるＸ線−回折図を特徴とする、化合物Ｉの変態Ａ。 - 化合物Ｉの変態Ｂにおいて、他の変態の反射と一致しない反射が、特に
１３.８０°２θ（６.４１Å）、１５.２２°２θ（５.８２Å）、１７.５０°２θ（５.０６Å）および２３.４８°２θ（３.７９Å）に観察されるＸ線−回折図を特徴とする、化合物Ｉの変態Ｂ。 - 化合物Ｉの任意の組成の変態ＡおよびＢの混合物。
- Ｒ−チオクト酸とトロメタモルとを反応させることにより変態ＡおよびＢ並びに任意の組成の変態Ａ／Ｂ−混合物を製造する方法において、極性溶剤中のＲ−チオクト酸の溶液にトロメタモルを添加し、この懸濁液を加熱して溶解し、場合により濃縮した後に、冷却により結晶化させることを特徴とする、変態ＡおよびＢ並びに任意の組成の変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- 極性溶剤として、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルコール並びにその水との混合物を使用する、請求項４記載の変態ＡおよびＢ並びに任意の組成の変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- ラセミ分割により製造したＲ−チオクト酸を反応に使用することを特徴とする、請求項４または５記載の変態Ａの製法。
- 合成の最終工程での硫黄導入により製造され、再結晶もしくは再溶解により高度に精製されたＲ−チオクト酸を反応に使用することを特徴とする、請求項４または５記載の変態Ａの製法。
- 合成の最終工程での硫黄導入により製造されたＲ−チオクト酸を反応に使用することを特徴とする、請求項４または５記載の変態Ｂの製法。
- 合成の最終工程での硫黄導入により製造され、再結晶もしくは再溶解により部分的に精製されたＲ−チオクト酸を反応に使用することを特徴とする、請求項４または５記載の任意の組成の変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- ラセミ分割により製造されたＲ−チオクト酸を親核性化合物の添加下に反応に使用することを特徴とする、請求項４または５記載の変態Ｂの製法。
- 変態Ｂまたは変態Ａ／Ｂ−混合物を炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコールから再結晶させることを特徴とする、変態Ａの製法。
- 変態Ｂまたは変態Ａ／Ｂ−混合物を炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコール中に、場合により水の添加下に溶かし、この溶剤を真空中で蒸留することにより除去することを特徴とする、変態Ａの製法。
- 炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコール中に、場合により水の添加下に懸濁させた変態Ｂまたは変態Ａ／Ｂ−混合物を、温度約０〜６０℃で、有利に約２０〜４０℃でかつ一般に１〜２４時間、特に約２〜１５時間の反応時間、懸濁液として攪拌することを特徴とする、変態Ａの製法。
- 炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコール中に、場合により水の添加下に溶かした変態Ｂに、非極性溶剤を添加し、引き続き冷却することを特徴とする、変態Ａの製法。
- 変態Ａまたは変態Ａ／Ｂ−混合物を炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコールから、場合により水の添加下に再結晶させることを特徴とする、変態Ｂの製法。
- 変態Ａを炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコール中に溶かし、この溶剤を蒸留により除去することを特徴とする、変態Ｂの製法。
- 変態Ａの溶融物を有利に約１１５〜１３０℃で、約１０〜４０分間、特に約１１５〜１２０℃で、１５〜２５分間保持し、冷却により結晶化させることを特徴とする、変態Ｂの製法。
- 変態Ａを親核性化合物の添加下に、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコールから、場合により水の添加下に、再結晶させることを特徴とする、変態Ｂの製法。
- 炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコール中の変態Ａの溶液を一般に約２〜１２時間、有利に約４〜８時間加熱し、引き続き冷却することにより結晶化させることを特徴とする、変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- 変態Ａを炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコール中に水の添加下に溶かし、この溶剤を蒸留により除去することを特徴とする、変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- 変態Ａを短時間溶融し、この溶融物を迅速に冷却することを特徴とする、変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- 変態Ａを水またはジメチルホルムアミド中に溶かし、アセトンの添加により変態Ａ／Ｂ−混合物を沈殿させることを特徴とする、変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- 変態Ａを親核性化合物の添加下に、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコールから、場合により水の添加下に再結晶させることを特徴とする、変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- 変態Ａを双極性中性溶剤から再結晶させることを特徴とする、変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- 変態Ｂを炭素原子１〜６個を有する直鎖または分枝鎖のアルコールから、場合により水の添加下に再結晶させることを特徴とする、変態Ａ／Ｂ−混合物の製法。
- Ｒ−チオクト酸を精製するための方法において、不活性溶剤およびその混合物から、場合により水または希鉱酸の添加下に再結晶させることを特徴とする、Ｒ−チオクト酸の精製法。
- Ｒ−チオクト酸を精製するための方法において、希アルカリ溶液／希鉱酸から、同時に不活性溶剤もしくはその混合物を用いて抽出を行いながら再溶解させることを特徴とする、Ｒ−チオクト酸の精製法。
- 医薬調剤の製造のための、化合物Ｉの変態ＡおよびＢ並びに変態Ａ／Ｂの任意の組成の混合物の使用。
- 化合物Ｉの変態ＡまたはＢまたは変態Ａ／Ｂの任意の組成の混合物および場合により担体および／または助剤を含有する医薬品。
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