JP2005500329A - 肥満症および肥満症に随伴する疾患および／または二次疾患の治療および／または予防におけるトリフルオロアセチルアルキル置換されたフェニル誘導体、フェノール誘導体およびベンゾイル誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

肥満症ならびに肥満症に伴って現れる随伴疾患および／または二次疾患を治療および／または予防するための、一般式（Ｉ）［式中、Ａ_１、Ａ_２、Ｒ_２およびＺは詳細な説明に記載したものを表す］の新規および公知のリパーゼ阻害作用を有する化合物の使用を記載する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は肥満症ならびに肥満症に付随して現れる随伴疾患および／または二次疾患、特に代謝症候群および心臓血管疾患の治療および／または予防のための新規および公知のトリフルオロアセチル置換されたフェニル誘導体、フェノール誘導体およびベンゾイル誘導体の使用に関する。さらに本発明は新規のトリフルオロアセチル置換されたフェニル誘導体、フェノール誘導体およびベンゾイル誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物ならびにこれらの化合物の製造方法に関する。この場合、本発明により使用される化合物はリパーゼ、特に膵臓リパーゼの阻害剤として作用する。
【０００２】
ＥＰ０１２９７４８Ａ１からすでに、膵臓リパーゼを阻害し、ひいては肥満症および高脂血症の治療または予防の際に使用することができるヘキサデカン酸誘導体およびヘキサデカジエン酸誘導体が公知である。
【０００３】
ＷＯ９９／３４７８６からすでに、肥満症の治療のために適切であるリパーゼ阻害ポリマーが公知である。
【０００４】
ＷＯ００／４０２４７およびＷＯ００／４０５６９にはリパーゼ阻害剤として作用し、かつ肥満症の治療のために使用することができる２置換された４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−４−オン誘導体が記載されている。
【０００５】
さらにＷＯ９９／１５１２９には、特に特定のトリフルオロアセチルアルキル置換されたアリール誘導体を含む選択的ｃＰＬＡ_２阻害剤が記載されている。
【０００６】
本発明の課題は、肥満症および／または肥満症に付随して現れる随伴疾患および／または二次疾患を治療および／または予防するための、効果が良好で、容易な方法で得ることができる新規のリパーゼ阻害作用を有する薬剤を提供することである。
【０００７】
ところで一群のトリフルオロアセチルアルキル置換されたフェニル誘導体、フェノール誘導体およびベンゾイル誘導体がリパーゼ、特に膵臓リパーゼの阻害剤として作用することができることが判明した。従って本発明により使用される化合物は、哺乳動物、特にヒトにおいて膵臓リパーゼによって誘発される脂肪の消化を低減させ、その結果、利用可能な栄養脂肪が体に供給される量はより少なくなる。従って本発明により使用される化合物は肥満症ひいては肥満症と関連する疾患の治療および／または予防のために適切である。
【０００８】
本発明によればリパーゼ阻害作用を有する作用物質として、一般式Ｉ
【０００９】
【化１】

［式中、
Ａ^１は式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基を表し、その際、
Ｒ^１は水素、低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル（これはフェニル環中で場合により低級アルキレンジオキシにより、または１回もしくは２回、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ低級アルキルにより置換されている）またはナフチルを表し、
Ｗは結合または酸素を表し、
Ａ^３は結合またはＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレンを表し、これは場合により１回もしくは２回、フェニル、ナフチル、低級アルキルまたはＣ_５〜Ｃ_７−シクロアルキルにより置換されており、
Ｙは結合または酸素を表し、かつ
ｎは０〜３の整数を表し、かつ
Ｒ^２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表すか、または
Ａ^１およびＲ^２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_５〜Ｃ_７−シクロアルキル基を形成し、そのｓｐ^３−混成炭素原子は場合により１回もしくは２回、酸素により代えられており、
Ｚは結合、酸素またはカルボニルを表し、かつ
Ａ^２はＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレンを表し、これは場合により１回、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル−フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル−オキシフェニルにより置換されている］のトリフルオロアセチルアルキル置換されたフェニル誘導体、フェノール誘導体および／またはベンゾイル誘導体を、肥満症ならびに肥満症に付随して現れる随伴疾患および／または二次疾患を治療および／または予防するための医薬組成物を製造するために使用する。
【００１０】
式Ｉの化合物または本発明の範囲で記載されるその他の化合物中で置換基が低級アルキルを表すか、または該基を含有している場合、該基は直鎖状または分枝鎖状であってよく、かつ１〜４個の炭素原子を有していてよい。置換基がハロゲンを表すか、またはハロゲンを含有している場合、特にフッ素、塩素または臭素が考えられる。
【００１１】
置換基中の基Ａ^１中でＲ^１が場合によりフェニル環中で置換されたフェニル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキルを表す場合、非置換のフェニル環が有利である。Ｒ^１がペルフルオロ低級アルキルを含有する場合、トリフルオロメチルが有利である。Ｒ^１に関して特に有利なものは、水素、低級アルキル、特にメチル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、特にシクロヘキシル、フェニルおよびナフチルである。
【００１２】
Ａ^３は有利には結合を表すか、または非分枝鎖状のＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレン、特にＣ_１〜Ｃ_７−アルキレンを表す。
【００１３】
ｎは有利には０〜１の整数を表す。
【００１４】
置換基Ｒ^２は有利には水素を表すか、またはハロゲン、特に臭素を表す。Ｒ^２が低級アルキルを表す場合、メトキシが有利である。
【００１５】
Ｚは有利には酸素またはカルボニル、特にカルボニルを表す。
【００１６】
Ａ^２は有利にはｎ−プロピレンを表し、これは特に非置換である。アルキレン鎖Ａ^２がＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル−フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル−オキシフェニルにより置換されている場合、特に置換基のｎ−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル基が考えられる。Ｚがカルボニルを表し、かつＡ^２がＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル−フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_１２−アルキルオキシフェニルにより１回置換されたＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレンを表す場合、有利には基Ａ^２のカルボニル基Ｚに結合した炭素原子が置換されている。
【００１７】
置換基、特に基Ａ^１が基−Ｚ−Ａ^２−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ_３に対してパラ位に配置されている式Ｉの化合物は有利である。
【００１８】
本発明の１実施態様では、一般式Ｉｆ
【００１９】
【化２】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、ＹおよびＺは上記のものを表し、ｍは０〜１０の整数を表し、ｎは０〜３の整数を表し、かつｐは１〜２０の整数を表す］の化合物を使用する。
【００２０】
一般式Ｉａの化合物：
【００２１】
【化３】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表す］は新規の化合物であり、かつ本発明の第一の実施態様である。式Ｉａの有利な化合物は５−［４−（ベンジルオキシメチル）−フェノキシ］−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オン；５−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オン；１，１，１−トリフルオロ−１２−フェノキシ−ドデカン−２−オンおよび１，１，１−トリフルオロ−５−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェノキシ］ペンタン−２−オンである。
【００２２】
一般式Ｉｂの化合物：
【００２３】
【化４】

［式中、Ｒ^２、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表し、かつＲ^１０１はＲ^１に関して記載したものを表すが、ただしその際、水素は除外する］は新規の化合物であり、かつ本発明の第二の実施態様である。式Ｉｂの有利な化合物は、６−（４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−オンおよび５−（４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オンである。
【００２４】
一般式Ｉｃの化合物：
【００２５】
【化５】

［式中、ｐ^１は６〜２０の整数を表す］は新規の化合物であり、かつ本発明の第三の実施態様である。式Ｉｃの有利な化合物は、１，１，１−トリフルオロ−９−フェニル−ノナン−２−オン、１，１，１−トリフルオロ−１１−フェニル−ウンデカン−２−オンおよび１，１，１−トリフルオロ−８−フェニル−オクタン−２−オンである。
【００２６】
本発明の特に有利な実施態様は一般式Ｉｇ：
【００２７】
【化６】

［式中、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^２は上記のものを表す］の化合物ならびに式Ｉｇの化合物の溶媒化合物および水和物である。式Ｉｇの化合物は新規の化合物である。式中でＡ^２が場合により置換されたｎ−プロピレンを表す式Ｉｇの化合物が特に有利であることが判明した。式Ｉｇに該当する有利な化合物はたとえば６，６，６−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；１−（４−ブロモフェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（１−ナフチル）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシ−１−ナフチル）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（２−ナフチル）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオンおよび６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（テトラデシルオキシ）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオンである。式Ｉｇの化合物の部分群は一般式Ｉｄの化合物：
【００２８】
【化７】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表す］である。
【００２９】
一般式Ｉｅの化合物：
【００３０】
【化８】

［式中、ｐは上記のものを表す］自体は部分的にすでに、たとえばJ. Boivin等のTetrahetron Letters 33(1992)、第１２８５〜１２８８頁（以下ではJ. Boivin等として引用する）、R. P. Singh等のJournal of Organic Chemistry 64(1999)、第２８７３〜２８７６頁（以下ではR. P. Singh等として引用する）またはＥＰ０４３４２９７Ａ２から公知であり、かつたとえばここに記載されている方法により、または類似の方法により製造することができる。薬剤としての式Ｉｅの化合物の使用はこれまで記載されていない。従って本発明の対象は薬剤として使用するための式Ｉｅの化合物でもある。
【００３１】
式Ｉの化合物は、
ａ）一般式ＸＩａの化合物
【００３２】
【化９】

［式中、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^２は上記のものを表し、Ｒ^３は低級アルキルを表し、かつＺ^１は結合または酸素を表す］をトリフルオロメチルトリメチルシラン（＝ＣＦ_３ＴＭＳ）と反応させるか、または
ｂ）一般式ＸＩｂの化合物
【００３３】
【化１０】

［式中、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^２およびＺは上記のものを表す］を無水酢酸誘導体と反応させ、かつ場合により中間生成物として得られるＥｎ−ラクトンを変法ａ）のトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させることにより製造することができる。
【００３４】
式ＸＩａのエステルと変法ａ）のＣＦ_３ＴＭＳとの反応は自体公知の方法で、たとえばR. P. Singh等に記載された方法またはこれに類似した方法で行うことができる。このために式ＸＩａの化合物を、有利にはアルカリ金属フッ化物塩、特にフッ化セシウムの存在下および水分の排除下に、反応条件下で不活性の有機溶剤中でＣＦ_３ＴＭＳと反応させることができる。溶剤として極性または無極性の非プロトン性溶剤、たとえばグリコールエーテル、たとえば１，２−ジメトキシエタン（ジグリム）が適切である。生じた中間生成物を引き続きインサイチューで、たとえば酸により、またはフッ化物、特にテトラブチルアンモニウムフルオリド（＝ＴＢＡＦ）の添加により所望の式Ｉの化合物へと分解することができる。分解のための酸としてプロトン酸、たとえば塩酸が適切である。反応は有利には室温（＝ＲＴ）および保護雰囲気下で実施することができる。
【００３５】
変法ｂ）による式ＸＩｂのカルボン酸と無水酢酸誘導体との反応は自体公知の方法で、たとえばJ. Boivin等に記載された方法またはこれに類似した方法により行うことができる。このために式ＸＩｂの化合物と、無水酢酸誘導体、たとえばトリフルオロ酢酸無水物（＝ＴＦＥＡ）または無水酢酸とを、有利には非求核性有機塩基、たとえば有機アミンまたはピリジンの存在下に、反応条件下で不活性の有機溶剤中で反応させることができる。溶剤として極性の非プロトン性溶剤、たとえばハロゲンアルカン、有利にはジクロロメタンが適切である。反応を保護雰囲気および水分の排除下で実施することが有利である。反応温度は使用される無水酢酸誘導体に応じて約−２０℃〜１２０℃であってよい。ＴＦＥＡを使用する場合、反応温度は−２０℃〜室温、有利には０℃〜５℃であってよい。無水酢酸を使用する場合、反応温度は８０℃〜１２０℃、有利には９０℃〜１１０℃であってよい。生じる中間生成物を引き続き水、有利には氷水の添加により所望の式Ｉの化合物へと加水分解することができる。式中でＺがカルボニルを表す式ＸＩｂのカルボン酸とＴＦＥＡとの反応が直接、式Ｉの化合物の製造へとつながらない場合、さらに中間生成物、たとえば式ＩＩｂのカルボン酸の不飽和ラクトンが生じてもよい。これらの中間生成物を自体公知の方法で、たとえば前記の変法ａ）によって、所望の式Ｉの化合物へと変換させることができる。式Ｉｆの化合物を製造するための実施態様では一般式ＩＩａ
【００３６】
【化１１】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｗ、Ｙ、Ｚ^１、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表す］の化合物を上記で変法ａ）に関して記載した式ＸＩａの化合物への方法と同様に使用することができるか、または一般式ＩＩｂ
【００３７】
【化１２】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表す］の化合物を上記で変法ｂ）に関して記載した式ＸＩｂの化合物への方法と同様に使用することができる。
【００３８】
式ＸＩａのエステルおよび式ＸＩｂの酸は自体公知であるか、または当業者に公知の方法により公知の出発化合物から製造することができる。たとえば一般式ＸＩｃ
【００３９】
【化１３】

［式中、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^２は上記のものを表し、かつＲ^４は水素または低級アルキルを表す］の化合物は、一般式ＸＩＩ
【００４０】
【化１４】

［式中、Ａ^１およびＲ^２は上記のものを表す］の化合物を一般式Ｖ
Ｘ−Ａ^３−ＣＯＯＲ^３ Ｖ
［式中、Ａ^２およびＲ^３は上記のものを表し、かつＸは脱離基、特にハロゲンを表す］の化合物と反応させ、かつその後、所望の場合には、低級アルキル基Ｒ^３をエステル分解のために公知の方法でふたたび分解することにより製造することができる。式Ｖの臭化物は有利である。反応は求核置換に関して自体公知の方法により実施することができる。たとえば反応条件下で不活性の有機溶剤、たとえば双極非プロトン性溶剤、有利にはテトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（＝ＤＭＦ）中および適切な非求核性有機塩基、有利にはカリウム−ｔ−ブチラートまたは水素化ナトリウムの存在下で反応を実施することができる。通常、約−４０℃〜８０℃の温度で作業する。この変法の特別な実施多様では、一般式ＩＩｅ
【００４１】
【化１５】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表す］の化合物は、一般式ＩＶの化合物
【００４２】
【化１６】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｙ、ｍおよびｎは上記のものを表す］を一般式Ｖａの化合物
Ｘ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＯＯＲ^３ Ｖａ
［式中、Ｒ^３、ｐおよびＸは上記のものを表す］と反応させ、かつその後、所望の場合には低級アルキル基Ｒ^３をエステル分解のために公知の方法によりふたたび分解することにより製造することができる。
【００４３】
式ＶＩ、Ｖ、ＶａおよびＸＩＩの化合物は自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の化合物から製造することができる。
【００４４】
式ＸＩｄの化合物
【００４５】
【化１７】

［式中、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^２およびＲ^４は上記のものを表す］はたとえば一般式ＸＩＩＩの化合物
【００４６】
【化１８】

［式中、Ａ^１およびＲ^２は上記のものを表す］を一般式ＶＩＩの化合物
Ｘ^３ＯＣ−Ａ^２−ＣＯＯＲ^３０１ ＶＩＩ
［式中、Ａ^２は上記のものを表し、Ｒ^３０１は上記でＲ^３に関して記載したものを表すか、またはＸ^３と一緒になって環式無水物を形成し、かつＸ^３は前記のものを表すか、またはハロゲン、特に塩素または臭素を表す］と反応させ、かつその後、所望の場合には低級アルキル基Ｒ^３０１をエステル分解のために公知の方法によりふたたび分解することにより製造することができる。反応は自体公知の方法で、たとえばフリーデル・クラフツのアシル化のために公知の条件下に、反応条件下で不活性の有機溶剤、たとえばハロゲンアルカン、有利にはジクロロメタン中およびルイス酸、たとえば三塩化アルミニウムによる触媒反応下で実施することができる。式ＶＩＩの化合物は自体公知であるか、または自体公知の方法で公知の出発化合物から製造することができる。式ＶＩＩの有利な化合物はたとえば無水グルタル酸または塩化グルタル酸モノエチルエステルである。式ＸＩＩＩの化合物がその置換パターンに基づいてフリーデル・クラフツのアシル化により式ＸＩｄの化合物を製造するための出発化合物として特に好適である場合は、当業者に周知である。式ＸＩＩＩの化合物は自体公知であるか、または自体公知の方法により公知の出発化合物から製造することができる。たとえば式中でＡ^１が式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基を表し、かつｎが０ではないか、またはＹが結合を表す式ＸＩＩＩの化合物はＲ^２により置換されたベンジルアルデヒド誘導体と、前記の基Ａ^１を導入するために適切なホスホニウム塩またはホスホネートとを塩基の存在下でヴィッティヒ反応させ、かつその後、中間的に得られたアルケンを水素化することにより得られる。
【００４７】
Ａ^２が非置換のＣ_１〜Ｃ_２０−アルキルを表し、かつＲ^４が低級アルキルを表す式ＸＩｄの化合物にＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル−フェニル基またはＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル−オキシフェニル基を導入すべき場合、これは自体公知の方法で求核置換反応により実施することができる。特に前記の式ＸＩｄの化合物は非求核性塩基、たとえば水素化ナトリウムと、反応条件下で不活性の溶剤、たとえばＤＭＦ中で反応させることにより脱プロトン化し、かつ引き続きＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル−フェニル基またはＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル−オキシフェニル基の導入のために適切な反応試薬によりアルキル化することができる。アルキル化のための反応試薬としてたとえば末端ハロゲン、特に前記の基の末端臭化物が適切である。アルキル置換はこの方法の場合、通常、カルボニル基Ｚに隣接している式ＸＩｄの化合物の脂肪族炭素原子において行われる。
【００４８】
式ＸＩｄの化合物を製造するための特別な実施態様では、一般式ＩＩｆの化合物
【００４９】
【化１９】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表す］を、一般式ＶＩの化合物
【００５０】
【化２０】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｙ、ｍおよびｎは上記のものを表す］と、一般式ＶＩＩａの化合物
Ｘ^３ＯＣ−（ＣＨ_２）_ｐ−１−ＣＯＯＲ^３０１ ＶＩＩａ
［式中、Ｒ^３０１、Ｘ^３およびｐは上記のものを表す］とを、前記の方法で反応させ、かつその後、所望の場合には低級アルキル基Ｒ^３をエステル分解のために公知の方法によりふたたび分解することにより製造することができる。
【００５１】
式ＩＩｆの化合物は、一般式ＶＩＩＩの化合物
【００５２】
【化２１】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表す］を、第一アルコール官能基において酸化し、かつ酸化により生じたカルボキシ基を所望の場合にはさらにエステル化することにより製造することもできる。酸化は第一アルコールをカルボン酸へと変換するために公知の方法により、たとえば式ＶＩＩＩの化合物と酸化クロムＶＩとの反応により実施することができる。
【００５３】
式ＶＩＩＩの化合物はたとえば、一般式ＩＸの化合物
【００５４】
【化２２】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｗ、Ｙ、ｍおよびｎは上記のものを表す］を、一般式Ｘの化合物
Ｘ^１−Ｍｇ−（ＣＨ_２）p−ＣＨ_２ＯＳＧ Ｘ
［式中、ｐは上記のものを表し、Ｘ^１はハロゲンを表し、かつＳＧは分離可能な保護基を表す］と反応させ、かつその後、保護基ＳＧを自体公知の方法でふたたび分離することにより製造することができる。式Ｘの臭化物およびヨウ化物は有利である。反応はグリニャール反応を実施するために公知の方法で行うことができる。特に式ＩＸの化合物１当量あたり、式Ｘの化合物２当量を反応させる。適切な保護基ＳＧはたとえばJ. A. W. McOmie、Protective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press 1973またはT. W. GreenおよびP. G. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、Wiley & Sons 1999から公知である。当業者はそのつど適切な保護基を日常法により選択することができる。
【００５５】
式ＩＸの化合物および式Ｘの化合物は自体公知であるか、または自体公知の方法により公知の化合物から製造することができる。
【００５６】
１変法では、式ＸＩｄの化合物は、一般式ＸＩＶの化合物
【００５７】
【化２３】

［式中、Ａ^１およびＲ^２は上記のものを表す］を式Ｖの化合物と反応させ、かつその後、所望の場合には低級アルキル基Ｒ^３をエステル分解のために公知の方法によりふたたび分解することにより製造することができる。反応は自体公知の方法により反応条件下で不活性の有機溶剤、たとえば環式もしくは開鎖状のジ低級アルキルエーテル、有利にはＴＨＦ中で実施することができる。特に式ＸＩＶのアルデヒドは触媒作用のある試薬、たとえばＴＢＡＦおよびトリメチルシリルシアニドの存在下でまず、−１００℃〜−６０℃の温度でシリル化シアンヒドリン中間生成物へと変換し、これを非求核性塩基、有利には有機塩基、たとえばリチウム−ビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウム−ジイソプロピルアミド（＝ＬＤＡ）により、および高めた温度、有利には室温で脱プロトン化した後、引き続き、式Ｖの化合物と反応させることができる。式ＸＩＶの化合物は自体公知であるか、または自体公知の方法により公知の出発化合物から製造することができる。
【００５８】
もう１つの変法では、一般式ＸＶの化合物
【００５９】
【化２４】

［式中、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^２は上記のものを表す］を、適切な酸化剤により酸化することにより式ＸＩｄの化合物を製造することができる。酸化は自体公知の方法で、反応条件下で不活性の有機溶剤、たとえば芳香族溶剤、特にトルエン中、−２０℃〜室温の温度で実施することができる。酸化剤として有利には相間移動触媒、たとえばAliquat ^（Ｒ） 336の存在下で、たとえば過マンガン酸カリウムが適切である。同様に酸化はオゾン分解および引き続き酸化剤の存在下での処理により実施することもできる。
【００６０】
式ＸＶの化合物は、一般式ＸＶＩＩの化合物
【００６１】
【化２５】

［式中、Ａ^１、Ｒ^２およびＸ^１は上記のものを表す］を、一般式ＸＶＩＩＩの環式ケトン
【００６２】
【化２６】

［式中、Ａ^２は上記のものを表す］とを、自体公知の方法で、グリニャール反応の条件下で反応させ、かつ生じた中間生成物を酸触媒により水を分離することによって、引き続き式ＸＶの化合物へと反応させることにより製造することができる。
【００６３】
一般式ＸＩｅの化合物
【００６４】
【化２７】

［式中、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^２およびＲ^４は上記のものを表す］はたとえば式ＸＩｄの化合物中で公知の方法によりカルボニル基Ｚを選択的に水素化することにより製造することができる。水素化は反応条件下で不活性の有機溶剤、たとえば酢酸エチルエステル（＝ＥＥ）中で不均一系触媒作用による水素化として実施することができる。触媒としてたとえば不均一系貴金属触媒、たとえば活性炭上のパラジウムが適切である。式ＸＩａの化合物を製造するためのこの変法の特別な実施態様では、相応する式ＩＩｆの化合物を選択的に水素化することにより一般式ＩＩｇの化合物
【００６５】
【化２８】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表す］を製造することができる。
【００６６】
式中でＡ^１が式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基を表す式Ｉの化合物を製造するために、基Ａ^１を所望の場合には種々の経路でそれぞれの適切な式Ｉの化合物の前駆化合物中に導入することができる。このために導入すべき基Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の構造に応じて、自体公知の反応が適切である。
【００６７】
式中でＹが酸素を表す式Ｉの化合物を製造するために、式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基はたとえば、式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３の基をカップリングに適切な反応性の誘導体、たとえばハロゲン誘導体の形で、基Ｒ^２を有するフェニル環中でさらにＨＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−により置換されている適切な式Ｉの前駆化合物とカップリングすることにより構成することができる。この場合、基Ｒ^２を有するフェニル環においてさらにＨＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−により置換されている式Ｉの前駆化合物は、式Ｉの化合物自体であってもよい。カップリングはエーテル形成の意味で、たとえば求核置換反応により実施することができる。前記のエーテル形成の実施態様の例において、一般式ＩＩｃの化合物
【００６８】
【化２９】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｐは上記のものを表す］は、一般式ＩＩｄの化合物
【００６９】
【化３０】

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｚ、ｎおよびｐは上記のものを表す］を、一般式ＩＩＩの化合物
Ｒ^１−Ｗ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｘ （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ^１、Ｗ、Ｘおよびｍは上記のものを表す］と反応させ、かつ低級アルキル基Ｒ^３を引き続き、所望の場合にはふたたび分離することにより製造することができる。
【００７０】
式Ｉの化合物を製造するために、式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基はたとえば、式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基をカップリングのために適切な反応性誘導体、たとえばボロン酸誘導体の形で、基Ｒ^２を有するフェニル環中で適切な脱離基、たとえばハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニル基により置換されている適切な式Ｉの前駆化合物と、貴金属−、有利にはＰｄ（０）−触媒作用による反応によりカップリングすることにより導入することができる。このような特にＰｄ（０）−触媒作用によるカップリング反応は自体、たとえばヘック、スチルまたはスズキのカップリングにおいて公知である。Ｐｄ（０）触媒作用によるカップリング反応を実施するために適切な式Ｉの前駆化合物および式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基の反応性誘導体は当業者に公知であるか、または日常法により実施することができる。この場合、基Ｒ^２を有するフェニル環中でハロゲンにより置換されている式Ｉの前駆化合物は式Ｉの化合物自体であってよい。
【００７１】
式ＸＩａおよびＸＩｂの別の化合物は前記の製造方法に相応して、またはこれらの製造方法と同様にして自体公知の方法で製造することができる。
【００７２】
さらに式Ｉの化合物はＷＯ９９／１５１２９またはＥＰ０４３４２９７Ａ２に記載されている方法と同様に製造することができる。
【００７３】
式Ｉの化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離し、かつ精製することができる。
【００７４】
本発明はトリフルオロアセチル基を有する式Ｉの遊離の化合物とならんで、トリフルオロアセチル基において溶媒和された、特に水和された式Ｉの化合物も含む。さらに本発明はトリフルオロアセチル基のケト官能基においてケト官能基を遊離しながら容易に分解可能な基、たとえばトリフルオロアセチル−エノールエステル誘導体、エノールホスフェート誘導体、環式もしくは開鎖状の置換された、もしくは非置換のＯ，Ｏ−ケタール、Ｏ，Ｓ−ケタール、Ｏ，Ｎ−ケタールまたはＳ，Ｎ−ケタール、環式グリコレート、チオグリコレート、グリオキサレートまたはオキサレートにより変性された式Ｉの化合物の前駆化合物も含む。該化合物およびその他の、容易に、たとえば生理学的な条件下にインビボでケト官能基を遊離しながら分解可能な基は、式Ｉの化合物を得るためのその日常的な導入法およびその分離と同様に当業者に公知である。
【００７５】
本発明による式Ｉの化合物は大部分の哺乳動物、特にヒトのリパーゼを阻害するため、特に膵臓リパーゼを場合により選択的に阻害するために適切である。リパーゼ阻害特性を有する化合物は、有利には脂肪を含有する栄養と共に消化器官に供給されると、摂取した栄養脂肪の、体によって実際に消化される栄養脂肪の割合を低減することができる。この方法で哺乳動物、特にヒトにおける脂肪の吸収を低減することができる。従って本発明による化合物群は肥満症ならびに肥満症に付随して現れる随伴疾患および／または二次疾患を治療および／または予防するために適切であると思われる。それぞれ本発明による化合物によって治療可能であり得る肥満症に付随して現れる随伴疾患または肥満症の二次疾患には、特に代謝症候群および心臓血管疾患が挙げられる。「代謝症候群」の概念には通常、病気の合併症がまとめられ、これは主として高血圧、特に動脈性高血圧、インスリン抵抗性、特にＩＩ型糖尿病、異常リポタンパク質血症、特に高トリグリセリド血症として、ＨＤＬコレステリンの低下を伴って現れる異常リポタンパク質血症、ならびに痛風につながりうる高尿酸血症を含む。「心臓血管疾患」の概念には、肥満症と関連して通常、心不全につながりうる冠動脈心疾患、たとえば高い卒中発作の危険性を伴いうる脳血管障害、および末梢動脈閉塞症であると理解する。肥満症のその他の随伴疾患および／または二次疾患は胆嚢疾患、たとえば胆石形成、睡眠時無呼吸症候群、整形外科的な合併症、たとえば変形性関節炎ならびに精神社会的障害であり得る。
【００７６】
式Ｉの化合物のリパーゼ阻害特性はたとえばインビトロ活性試験により証明することができる。この試験で、式Ｉの試験物質の影響下で、試験物質であるｐ−ニトロフェニルパルミテートに対するブタ膵臓リパーゼの脂肪分解作用の阻害を測定する。その際、ｐ−ニトロフェニルパルミテートから脂肪分解によるｐ−ニトロフェノールの遊離によりもたらされる試験溶液の相対的な吸光度の変化を測定する。試験物質の添加後に残留するリパーゼの残留活性を、当初の脂肪分解出発活性に対するパーセンテージで記載する。記載される例番号はその後に記載される製造例に対する。
【００７７】
以下に記載する試薬を製造する：
１．基質溶液
「溶液Ａ」を製造するために、ｐ−ニトロフェニルパルミテート４５ｍｇを超音波による処理によりイソプロパノール１５ｍｌ中に溶解する。「溶液Ｂ」を製造するためにＮａ−デスオキシコレート−乾燥物質３１０ｍｇおよびアラビアゴム１５０ｍｇを０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝８．０）１３５ｍｌ中に溶解する。試験実施の５分前に「溶液Ｂ」９ｍｌを「溶液Ａ」１ｍｌと共に「溶液Ｃ」と混合し、かつ３８℃で温度処理する。
【００７８】
２．膵臓リパーゼ溶液
ＦＩＰ−リパーゼ−標準液ＬＳ７（ブタ膵臓リパーゼ、３６７００ＦＩＰ−Ｅ／ｇ）１００ｍｇを、氷冷された１％の塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌ中に溶解し、かつ０．２μｍの散水フィルター(Spritzenfilter)により濾過する。ＦＩＰによるリパーゼ活性を測定した後、該溶液を１％の塩化ナトリウム水溶液により４０ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌの活性に調整する。膵臓リパーゼ溶液から検量列(Eichreihe)に関して１％の塩化ナトリウム水溶液による希釈によって、それぞれ１０、２０および３０ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌの活性を有する希釈された膵臓リパーゼ溶液も製造する。
【００７９】
３．阻害剤溶液
阻害剤溶液１００μｌ中に阻害剤が２．０〜８００ｎモル存在するように、式Ｉのリパーゼ阻害活性化合物を種々の濃度でジメチルスルホキシド（＝ＤＭＳＯ）中に溶解する。空値を決定するために純粋なＤＭＳＯを使用する。
【００８０】
試験実施
前記のとおりに製造した、測定された濃度の阻害剤溶液１００μｌを測光器（Biochrome 4.060）のキュベット交換器中で５分間、温度処理する。引き続き上記の「溶液Ｃ」１ｍｌを撹拌下に添加する。膵臓リパーゼ１００μｌを撹拌下で添加することにより次いで反応を開始する。反応開始の２分後に４０５ｎｍでのそれぞれの試料の吸光度を４分間観察する。
【００８１】
リパーゼ活性を測定するためにそれぞれ、試料の測定とならんで検量列もまた測定する。その際、検量試料は阻害剤を含有していないが、しかし異なった活性（１０、２０、３０および４０ＦＩＰ−Ｅ／ｍｌ、上記を参照のこと）の膵臓リパーゼ溶液を含有している。検量列はリパーゼ活性を測定するために使用する。検量列を測定するために、使用されるリパーゼ単位をそのつど確認される吸光値（ｄＥ／分）に対してプロットする。この検量列およびそのつどの培養バッチに関して測定される吸光値に基づいて、それぞれの試料に関してリパーゼ活性を測定する。使用されるリパーゼ活性に相応して残留活性ひいては試験物質の阻害作用を算出することができる。空値を決定するためにＤＭＳＯ １００μｌを「溶液Ｃ」１ｍｌと混合し、かつ反応をリパーゼ溶液１００μｌの添加により開始する。
【００８２】
試験の評価
バッチあたりの測光器の測定値（ｄＥ／分）は、２分後および６分後の吸光値の差から測定時間（ｄｔ＝４分）により除して生じる。同様に、空値を確認し、かつ引き続き測定値から減ずる。この方法で算出されるｄＥ−値により反応活性を検量列を介して読みとることができる。
【００８３】
前記の膵臓リパーゼ−活性試験において、以下に記載する試験物質はそれぞれ、０．７２７μＭ（その他の記載がない限り）の濃度（＝ｃ）で、当初の出発活性の以下に記載する部分に対するリパーゼ活性の阻害を生じる。例１７、２８、２９、３２、３９、４０、４７、４８、５６、５８および５９の化合物をそれぞれ０．３６４μＭの濃度で測定した。例２１、３５、３７、３８、４９、５０、５１、５４、５５および６４の化合物をそれぞれ０．１８２μＭの濃度で測定した。例４６、６１、６２および６５の化合物をそれぞれ０．０９１μＭの濃度で測定した。記載される例番号は以下に記載する製造例に対する。
【００８４】
例１〜１４、１６〜２３、２５〜２９、３１〜３２、３７〜４１、４４〜５１、５４〜５９および６１〜６２の化合物はリパーゼ活性を最大でその当初の出発活性の６０％に阻害する。
【００８５】
例１〜４、６、９〜１０、１６〜１９、２１〜２３、２６〜２８、３２、３５、３７〜４１、４４、４５、４７、４９、５１、５４、５５、５７および５８の化合物はリパーゼ活性を最大でその当初の出発活性の３５％に阻害する。
【００８６】
例４、３２、３４、３７、３８、４０、４１、４４、４７、５１、５４、５５、５７〜６２および６５の化合物はリパーゼ活性を最大でその当初の出発活性の２０％に阻害する。
【００８７】
式Ｉの化合物は通常の医薬調製物として投与することができる。使用すべき用量は個別で異なっていてよく、かつ当然、処理すべき状態および使用する物質の種類に応じて変化する。しかし一般にヒトおよび比較的大きな哺乳動物に適用するためには１回量あたり、作用物質を１０〜５００ｍｇ、特に５０〜２５０ｍｇ含有する医薬形が適切である。
【００８８】
該化合物は本発明によれば通例の医薬品添加剤および／または担体と一緒に固体または液体の医薬調製物中に含有されていてもよい。固体の処方の例として、経口投与可能な調製物、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末または顆粒が挙げられる。これらの調製物は製薬的に通例の無機および／または有機担体、たとえばタルク、乳糖またはデンプンを製薬において通例の助剤、たとえば滑剤または錠剤崩壊剤とならんで含有していてもよい。液状の調製物、たとえば作用物質の懸濁液またはエマルションは通例の希釈剤、たとえば水、油および／または懸濁剤、たとえばポリエチレングリコールなどを含有していてもよい。さらに別の助剤、たとえば保存剤、矯味改善剤などを添加することもできる。
【００８９】
作用物質は医薬品添加剤および／または担体と自体公知の方法で混合し、かつ調製することができる。固体の医薬形を製造するために、作用物質をたとえば助剤および／または担体と共に通例の方法で混合し、かつ湿った状態または乾燥した状態で造粒することができる。顆粒または粉末を直接、カプセル中に充てんするか、または通例の方法で圧縮して錠剤コアにすることができる。
【００９０】
以下に記載する一般式Ｉの化合物を製造するための製造例は本発明をより詳細に説明するものであり、本発明の範囲を制限すべきものではない。
【００９１】
例１：５−｛４−［（ベンジルオキシ）−メチル］−フェノキシ｝−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オン
Ａ）４−ヒドロキシベンジルアルコール１００ｇを無水ＤＭＦ６００ｍｌ中に溶解し、かつ粉砕および乾燥させた炭酸カリウム２１３．２ｇを添加した。この装入物に水分の排除下で４−ブロモ酪酸エチルエステル１２６ｍｌを添加した。引き続き相応する反応混合物を室温で１８時間および４５℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、メチル−ｔ−ブチルエーテル（＝ＭＴＢＥ）により希釈し、かつ沈殿物を吸引濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、かつ残留物をＥＥおよびＭＴＢＥからなる１：１の混合物に取った。次いで得られた溶液を氷水、希釈した水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥後に硫酸ナトリウムを用いて真空下で蒸発させ、かつ得られた残留物をｎ−ヘキサン９５％およびＭＴＢＥ５％からなる溶剤混合物３００ｍｌから結晶化させた。得られた結晶を真空濾過により母液から分離し、かつ真空下に３０℃で乾燥させた。４−［４−（ヒドロキシメチル）−フェノキシ］−酪酸エチルエステルが合計して１５４．７ｇ得られ、融点（＝Ｆｐ．）は３４〜３６℃であった。
【００９２】
Ｂ）保護雰囲気下に前記で得られた生成物１１．９ｇを無水テトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）１２０ｍｌ中に溶解し、かつ−３０℃に冷却した。ここに無水ＴＨＦ５０ｍｌ中のカリウム−ｔ−ブチラート５．７ｇの溶液を滴加した。１時間撹拌した後、この温度で無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の臭化ベンジル６．１ｍｌの溶液を添加した。−３０℃で１時間撹拌し、０℃にし、かつ次いでＭＴＢＥ１５０ｍｌで希釈した。有機相を硫酸水素カリウム溶液および水により洗浄した後で、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルによりｎ−ヘキサン４部およびＥＥ１部からなる溶離剤混合物により精製した。生成物フラクションを真空下で蒸発および乾燥することにより４−｛４−［（ベンジルオキシ）−メチル］−フェノキシ｝−酪酸エチルエステル５．８ｇが得られた。ＩＲ（薄膜）：２９３７、２８５９、１７３３、１６１２、１５１３、１２４７ｃｍ^−１。
【００９３】
Ｃ）保護雰囲気下に前記で得られた生成物５．６ｇを、予め活性化された分子ふるいにより乾燥させてあった１，２−ジメトキシエタン（グリム）２５ｍｌ中に溶解した。ここに撹拌下でまず、トリフルオロメチル−トリメチルシラン２．５５ｍｌおよび次いで無水フッ化セシウム２０ｍｇを迅速に添加した。生じる反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの溶液にＴＢＡＦ５．４ｇを添加し、かつ室温でさらに２時間撹拌した。次いで反応混合物をＭＴＢＥ５０ｍｌで希釈し、かつ水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させた。残留した残留物をシリカゲル２００ｇを用いてｎ−ヘキサンおよび酢酸４：１からなる溶離剤混合物によりフラッシュクロマトグラフィー処理した。生成物フラクションを蒸発させ、かつ真空下に６０℃で乾燥させた後、表題化合物４．２ｇが油状物として得られた。ＩＲ（薄膜）：３０３３、２９４０、２８６１、１７６４、１６１２、１５８７、１５１３、１２０８ｃｍ^−１；質量スペクトル（＝ＭＳ）ｍ／ｚ：３５２、２６１、１０７、９１。
【００９４】
例２：
１，１，１−トリフルオロ−６−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン−２−オン
Ａ）ジクロロメタン２５０ｍｌ中の無水グルタル酸１１．４ｇの溶液にアニソール１６．３ｍｌを添加した。次いで氷冷下に少量ずつ、無水三塩化アルミニウム２６．７ｇを添加した。赤色に着色した反応混合物を０℃で３時間撹拌し、かつ引き続き氷および希釈した塩酸からなる混合物に注いだ。その際に生じる白色の沈殿物を真空下で吸引濾過し、水および若干のジクロロメタンで洗浄し、かつ最終的に減圧下に６０℃で乾燥させた。５−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−吉草酸１３．６ｇが得られた。Ｆｐ．＝１３９〜１４２℃。
【００９５】
Ｂ）前記で得られた生成物４．４ｇを、ＥＥ２００ｍｌおよび酢酸５０ｍｌからなる溶剤混合物中に溶解した。パラジウム触媒（活性炭上１０％）０．１６ｇの添加後、水素圧２．５バールおよび５０℃で８時間水素化した。触媒を濾別し、かつＥＥにより後洗浄した後に減圧下で蒸発させ、かつ粗生成物をさらなる精製のためにシリカゲルカラムで濾過した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール９：１）。真空下で蒸発させた後、５−（４−メトキシフェニル）−吉草酸４．２ｇが得られた。Ｆｐ．＝１０７〜１１１℃。
【００９６】
Ｃ）無水ジクロロメタン１０ｍｌ中のトリフルオロ酢酸無水物８．２ｍｌの溶液に保護ガス雰囲気および氷冷下で、無水ジクロロメタン２０ｍｌ中の前記で得られた生成物２．０ｇの溶液を滴加し、その際、温度は５℃を超えなかった。０℃に冷却した後、ピリジン７．１５ｍｌを滴加した。引き続き反応混合物を０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。その後、冷却下で氷水８０ｍｌを徐々に添加し、かつ３０分間撹拌した。水を添加し、かつ水相をジクロロメタンで抽出した。次いで有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させた。引き続き有機相を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理した（溶離剤：まずｎ−ヘキサン、これを連続的にＥＥと交換した）。生成物フラクションを蒸発させることにより表題化合物１．１ｇが油状物として得られた。ＩＲ（薄膜）：２９３７、２８６０、１７６４、１６１３、１５８４、１５１３、１２０９、８２７、７０９ｃｍ^−１；ＭＳｍ／ｚ：２６０、１９１、１４７、１２１、９１。
【００９７】
例３：
５−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オン
Ａ）無水ＤＭＦ１２５ｍｌ中の４−ベンジルオキシフェノール２５ｇおよび粉砕し、かつ乾燥させた炭酸カリウム２５．７ｇの懸濁液に４−ブロモ酪酸エチルエステル２７．２ｍｌを添加した。引き続き反応混合物を保護雰囲気下に室温で４０時間撹拌した。固体を濾過し、かつＭＴＢＥで後洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮し、かつ残留する残留物をＭＴＢＥに取った。有機相を水および食塩水溶液の順で洗浄した。引き続き有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で蒸発させ、その際、粗生成物が結晶化した。ＥＥ／ｎ−ヘキサンから氷冷下で再結晶することにより４−［４−（ベンジルオキシ）−フェノキシ］−酪酸エチルエステル３５．８ｇが得られた。Ｆｐ．＝５１〜５２℃。
【００９８】
Ｂ）保護雰囲気下に前記で得られた生成物２４．８ｇを無水グリム１１５ｍｌ中に溶解し、トリフルオロメチルトリメチルシラン１３．２ｍｌおよびフッ化セシウム１２６ｍｇを添加し、かつ引き続き室温で２時間撹拌した。次いでこの反応混合物にＴＢＡＦ２５ｇを添加し、かつさらに３時間撹拌した。引き続きＭＴＢＥにより希釈し、かつ有機相を氷水および食塩溶液で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ減圧下で蒸発させ、その際、結晶質の残留物が形成された。この残留物をＥＥ／ｎ−ヘキサンから再結晶させた。表題化合物２５．６ｇが得られた。Ｆｐ．＝５１〜５３℃。
【００９９】
例４：
６，６，６−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１，５−ジオン
Ａ）保護ガス雰囲気下で無水ジクロロメタン３００ｍｌ中に溶解したトリフルオロ酢酸無水物５１．８ｍｌに、温度が０〜５℃になるように、無水ジクロロメタン２００ｍｌ中の５−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−吉草酸（製造は例２Ａを参照のこと）２０．７ｇの溶液を氷冷下で徐々に滴加した。同じ条件下で引き続きさらにピリジン４５．１ｍｌを滴加した。次いで反応混合物を０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、かつ有機相を順次、水および飽和食塩溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥させた後、真空下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルにより、徐々に高められた割合のＥＥが添加されるｎ−ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィー処理することにより６−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン１６．５ｇが得られた。Ｆｐ．＝７７．４〜７９．８℃。
【０１００】
Ｂ）窒素雰囲気下に前記で得られた生成物１６．３ｇを無水グリム１００ｍｌ中に溶解し、かつ引き続き分子ふるいを添加した。撹拌下で３０分間にわたってトリフルオロメチルトリメチルシランを合計１２．３ｍｌ添加した。スパチュラの先端分のフッ化セシウムを添加した後、室温で２時間撹拌した。次いでＴＢＡＦ−三水和物２５．１８ｇを添加し、かつさらに３０分間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥに取り、かつ有機相を水および飽和食塩水溶液の順で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ真空下で濃縮した。得られた残留物を、徐々に高められた割合のＥＥが添加されるｎ−ヘキサン／ＥＥ（４：１）の混合物を用いてシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理した。生成物フラクションの蒸発後、表題化合物１２．２ｇが得られた。Ｆｐ．＝６７．５〜６８．９℃。
【０１０１】
前記の方法またはこの方法と同様の方法により以下に第１表に記載する式Ｉの化合物を製造することができる。
【０１０２】
【表１】

【０１０３】
【表２】

【０１０４】
例３３：
６，６，６−トリフルオロ−１−（３−ｎ−ブトキシフェニル）ヘキサン−１，５−ジオン
Ａ）３−ヒドロキシベンズアルデヒド２．０４ｇ、無水炭酸カリウム９ｇ、ヨウ化カリウム０．２ｇおよびｎ−ブチルブロミド２ｍｌからなる混合物を保護ガス雰囲気下にメチルエチルケトン１００ｍｌ中で、還流冷却下に８０℃で２４時間加熱した。引き続き再度ｎ−ブチルブロミド１ｍｌを添加し、かつさらに８０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、水流ポンプによる真空（＝ＷＶ）下に蒸発させ、残留物を少量のｎ−ヘキサンに取り、かつシリカゲル５ｇを添加した。こうして得られた混合物を改めてＷＶ下で蒸発させた。残留した残留物をクロマトグラフィーカラムに添加し、かつフラッシュクロマトグラフィー処理（固定相：シリカゲル、移動相：ペンタン／ジエチルエーテル５：１）により精製した。３−ｎ−ブトキシベンズアルデヒド２．５ｇが油状物として得られた。
【０１０５】
Ｂ）水分の排除下および保護ガス雰囲気下に前記で得られたアルデヒド５００ｍｇを無水ＴＨＦ５ｍｌ中に溶解し、かつＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ溶液０．０５ｍｌを添加した。この装入物に徐々にまずトリメチルシリルシアニド０．５ｍｌおよび１時間後にさらにもう一度、トリメチルシリルシアニド０．１ｍｌを添加した。次いで混合物を−８０℃に冷却し、かつこの温度でＴＨＦ中１Ｍのリチウム−ビス（トリメチルシリル）−アミド溶液４ｍｌを添加した。生じた反応混合物を３０分以内に室温で融かし、かつ引き続き４−ブロモ−酪酸−エチルエステル０．９ｍｌならびにスパチュラの先端分のヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を還流冷却下で１時間加熱して沸騰させ、１ＭのＴＢＡＦ溶液１０ｍｌを添加し、かつさらに室温で１時間放置した。引き続き溶剤をＷＶ下で蒸発させ、残留した残留物をＭＴＢＥ中にとり、かつ有機相を水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつＷＶ下で蒸発させた。残留した残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；移動相：ｎ−ペンタン／エーテル５：１ｖ／ｖ）により精製した。５−（３−ｎ−ブトキシフェニル）−５−オキソ−吉草酸−エチルエステル３２０ｍｇが得られ、これを特徴付けしないで直接、その後の反応のために使用した。
【０１０６】
Ｃ）前記で得られたエチルエステル３１５．６ｍｇを水性エタノール１０ｍｌ中に溶解し、かつ固体のＫＯＨ５６０ｍｇを添加した。生じる反応混合物を還流冷却下で２時間加熱して沸騰させ、かつその体積を引き続きＷＶ中で約半分まで蒸発させた。冷却後に残留する残留物に水性の１Ｎ塩酸１５ｍｌを添加し、かつ水相をジエチルエーテルで３回抽出した。精製したエーテル相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつＷＶ中で蒸発させた。残留する残留物をオイルポンプ真空（ＯＶ）下で乾燥させた後、５−（３−ｎ−ブトキシフェニル）−５−オキソ吉草酸２４９．８ｍｇが非晶質の固体として得られ、これを特徴付けしないで直接、その後の反応のために使用した。
【０１０７】
Ｄ）前記で得られた酸２４０ｍｇを上記の例４Ａ）に記載した方法でトリフルオロ酢酸無水物５ｍｌと反応させた。６−（３−ｎ−ブトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン１２１ｍｇが得られた。
【０１０８】
Ｅ）前記で得られたピラノン１．２ｇを上記の例４Ｂ）に記載した方法でトリフルオロメチルトリメチルシラン０．７５ｍｌおよびＴＢＡＦ三水和物１．５４ｇと反応させた。表題化合物０．８ｇが油状物として得られた。ＩＲ（薄膜）：２９６１、１７６４、１６８７ｃｍ^−１。
【０１０９】
例３４：
６，６，６−トリフルオロ−１−（３−ベンジルオキシフェニル）ヘキサン−１，５−ジオン
Ａ）水分の排除下および保護ガス雰囲気下でマグネシウムフレーク１．５ｇおよび無水ジエチルエーテル５０ｍｌを徐々に３−ブロモアニソール２ｍｌに滴加した。ヨウ素結晶を添加した後、わずかな沸騰が維持されるように、さらにブロモアニソール７．６２ｍｌを添加した。引き続き反応混合物を還流冷却下にさらに２時間加熱して沸騰させた。沸騰を維持しながらシクロペンタノン５．０ｇを添加し、かつこの温度で３０分間反応させた。次いで室温で一夜放置した。反応混合物をまず氷で冷却し、かつ次いで氷５０ｇおよび冷たい水性の２．５Ｍ硫酸３２ｍｌを添加した。水相を分離し、かつジエチルエーテルをそのつど５０ｍｌ用いて２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつＷＶ中で蒸発させた。残留する残留物を水性の２．５Ｍ硫酸１２．５ｍｌと共に還流冷却下で２時間加熱した。室温に冷却後、ジエチルエーテルをそのつど２０ｍｌ用いて３回抽出し、かつ合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させた。過剰の溶剤をＷＶ中で蒸発させ、かつ残留した残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（固定相：シリカゲル、移動相：ｎ−ヘプタン）することにより１−シクロペンタ−１−エン−１−イル−３−メトキシベンゼン５．０ｇが明褐色に着色した油状物として得られ、これを特徴付けしないで直接、以下に記載する反応のために使用した。
【０１１０】
Ｂ）前記で得られたシクロペンテン誘導体５．２ｇを前乾燥させた塩化ピリジニウム９．３２ｇと共に２２０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎの水性塩酸５０ｍｌに注いだ。飽和食塩水溶液２５ｍｌを添加し、かつ水相をＭＴＢＥをそのつど５０ｍｌ用いて３回抽出した。
【０１１１】
合した有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつＷＶ中で蒸発させた。わずかに明褐色の３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−フェノール４．７５ｇが得られ、これを特徴付けしないで直接、以下に記載する反応のために使用した。
【０１１２】
Ｃ）前記で得られたシクロペンテン誘導体１．０ｇ、臭化ベンジル０．７６ｍｌ、無水炭酸カリウム１．３４ｇおよびヨウ化カリウム１．２４ｇをアセトン２５ｍｌ中で還流冷却下に５時間加熱して沸騰させた。室温に冷却後、水１００ｍｌを添加し、かつ水相をＭＴＢＥにより３回抽出した。次いで合した有機相を０．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつＷＶ中で蒸発させた。残留する残留物をＯＶ中で乾燥させることにより１−（ベンジルオキシ）−３−シクロペンタ−１−エン−１−イル−ベンゼン１．４８ｇが得られた。
【０１１３】
Ｄ）保護ガス雰囲気下に０℃で、トルエン５ｍｌ中の前記で得られたベンジルオキシシクロペンテニル誘導体１．０ｇの溶液に、過マンガン酸カリウム３．５ｇ、Aliquat ^（Ｒ） 336 ４４５ｍｇ、トルエン３０ｍｌおよび水３５ｍｌからなる混合物を滴加した。３０分間撹拌した後、この装入物に順次、亜硫酸水素ナトリウム１．３ｇおよび６Ｎの水性塩酸１５ｍｌを添加した。そのつどＥＥ５０ｍｌで３回抽出し、合した有機相をそのつど２Ｎの水性塩酸５０ｍｌで２回および最後に水で１回洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させた。乾燥させた有機相をＷＶ中で蒸発させ、かつ残留する残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：シリカゲル、移動相：ｎ−ヘプタン／酢酸エチルエステル３：１ｖ／ｖ）により精製した。生成物フラクションを蒸発させ、ＯＶ中で乾燥させた後、５−（３−ベンジルオキシフェニル）−５−オキソ−吉草酸５３６ｍｇが白色の固体として得られた。
【０１１４】
Ｅ）前記で得られた酸１．９ｇを上記の例４Ａ）に記載した方法でトリフルオロ酢酸無水物５．４ｍｌと反応させた。６−（３−ベンジルオキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン１．７９ｇが褐色の油状物として得られ、これをそれ以上精製または特徴付けすることなく直接、以下に記載する反応のために使用した。
【０１１５】
Ｆ）前記で得られたピラノン１．０ｇを上記の例４Ｂ）に記載した方法でトリフルオロメチルトリメチルシラン０．５３ｍｌ、フッ化セシウム１０ｍｇおよびＴＢＡＦ三水和物１．１３ｇと反応させた。表題化合物３０２ｍｇが固体として得られた。Ｆｐ．＝７５．３〜８０．３℃。
【０１１６】
例３５：
６，６，６−トリフルオロ−１−［４−メトキシ−３−（４−フェニルブチル）フェニル］ヘキサン−１，５−ジオン
Ａ）保護ガス雰囲気下でカリウム−ｔ−ブチラート４．６ｇをＤＭＦ１６５ｍｌ中に溶解した。氷冷下でこの装入物に（３−フェニルプロピル）−トリフェニルホスホニウムブロミド１７．４ｇを添加し、かつ３０分間撹拌した。引き続きＤＭＦ３０ｍｌ中の２−メトキシベンズアルデヒド４．４４ｍｌの溶液を添加し、かつ反応混合物を氷冷下に３０分間および引き続き室温でさらに１２時間放置した。過剰のＤＭＦをＷＶ中で蒸発させ、残留した残留物をＭＴＢＥに取り、かつ有機相を順次、水および飽和食塩水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつＷＶ中で蒸発させた。残留する残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（固定相：シリカゲル、移動相：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル７：３ｖ／ｖ）することにより１−メトキシ−２−（４−フェニルブチ−１−エニル）ベンゼン３．５ｇが得られた。
【０１１７】
Ｂ）前記で得られたアニソール誘導体３．５ｇをＥＥ１００ｍｌ中に溶解し、活性炭上１０％のＰｄ０．９ｇを添加し、かつ引き続き４．４バールの水素圧下で６時間水素化した。触媒を濾別後、溶剤をＷＶ中で蒸発させ、かつ残留した残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（固定相：シリカゲル、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥＥ８：２ｖ／ｖ）。生成物フラクションを蒸発させ、かつＯＶ中で乾燥させた後、１−メトキシ−２−（４−フェニルブチル）ベンゼン３．２ｇが得られた。
【０１１８】
Ｆ）前記で得られたメトキシフェニルブチルベンゼン誘導体３．２ｇを、上記の例２Ａ）に記載した方法で無水グルタル酸１．６ｇおよび無水三塩化アルミニウム３．５ｇと反応させた。５−［４−メトキシ−３−（４−フェニルブチル）フェニル］−５−オキソ−吉草酸２．７ｇが得られた。
【０１１９】
Ｃ）前記で得られた吉草酸誘導体２．７ｇを上記の例４Ａ）に記載した方法でトリフルオロ酢酸無水物４．２ｍｌと反応させた。５−［４−メトキシ−３−（４−フェニルブチル）フェニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン１．４ｇが得られた。
【０１２０】
Ｄ）前記で得られたピラノン１．４ｇを上記の例４Ｂ）に記載した方法でトリフルオロメチルトリメチルシラン０．６９ｍｌおよびＴＢＡＦ１．３ｇと反応させた。表題化合物１．３ｇが得られた。ＩＲ（薄膜）：２９３４、１７６３、１６７６ｃｍ^−１。
【０１２１】
例３７：
６，６，６−トリフルオロ−１−［４−（１−ナフチル）フェニル］ヘキサン−１，５−ジオン
保護ガス雰囲気下でトルエン９０ｍｌに１−ナフタレンホウ酸１．０ｇ、炭酸カリウム１．０ｇおよびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（０）０．０６ｇを添加した。この装入物にトルエン１０ｍｌ中の１−（４−ブロモフェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン−１，５−ジオン１．０ｇの溶液を滴加し、かつ９０℃で３日間撹拌した。室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１３ｍｌを添加し、かつ相を分離した。有機相を順次、水、硫酸水素カリウム水溶液、水および飽和食塩水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつ溶剤をＷＶ中で蒸発させた。残留した残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（固定相：シリカゲル、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥＥ３：２ｖ／ｖ）し、かつ合した生成物フラクションをＥＥ／ｎ−ヘキサン（２：３）から引き続き再結晶させることにより表題化合物０．７５ｇが得られた。Ｆｐ．＝７９．７〜８２．５℃。
【０１２２】
例３８：
６，６，６−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フェノキシブチル）ヘキサン−１，５−ジオン
Ａ）グルタル酸モノエチルエステルクロリド２５ｍｌを無水ジクロロメタン２５０ｍｌ中に溶解した。氷冷下でまずアニソール２６ｍｌを滴加し、その後、反応温度が１０℃を超えないように、少量ずつ三塩化アルミニウム４２．４ｇを添加した。赤色に着色した溶液を０℃で３時間撹拌し、かつ次いで氷を添加し、希釈した水性塩酸を注いだ。有機相を分離し、水および飽和食塩水溶液の順で洗浄し、かつ硫酸ナトリウムにより乾燥させた。有機相をＷＶ中で蒸発させ、かつ残留した残留物をＭＴＢＥから再結晶させた。５−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−吉草酸エチルエステル３８．８ｇが得られた。Ｆｐ．−５６．６〜５８．１℃。
【０１２３】
Ｂ）前記で得られた吉草酸エステル４．０ｇを保護ガス雰囲気下で無水ＤＭＦ１００ｍｌ中に溶解した。ここに氷冷下で水素化ナトリウム（６０％）０．７ｇを添加し、かつ０℃でさらに３０分間撹拌した。この装入物に無水ＤＭＦ４０ｍｌ中の４−フェノキシ−１−ブロモブタン４．２ｇの溶液を０〜５℃で添加した。引き続き反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間および最後に５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、さらに１６時間放置し、次いで反応混合物を、氷と混合した飽和硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、かつ水相をそのつどＥＥ７０ｍｌにより２回抽出した。合した有機相を水および飽和食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつＷＶ中で蒸発させた。残留する残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（固定相：シリカゲル、移動相：ｎ−ヘキサン、これは徐々にＥＥと交換される）。合した生成物フラクションをＷＶ中で蒸発させ、かつ球管を用いて２５０℃および２ミリバールで蒸留した。エチル−４−（４−メトキシフェニル）−８−フェノキシオクタノエート３．０ｇが得られた。
【０１２４】
Ｃ）前記で得られたエチルメトキシフェニルフェノオキシオクタノエート３．０ｇをメタノール２０ｍｌ中に溶解し、かつ水３０ｍｌ中の固体のＫＯＨ８．５ｇの溶液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、かつ該混合物を引き続きＭＴＢＥ１００ｍｌで抽出した。水相を希釈した水性塩酸により酸性にし、かつそのつどＭＴＢＥ７０ｍｌで３回抽出した。引き続き有機相を水および飽和食塩水溶液の順で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、かつＷＶ中で蒸発させた。残留する残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（固定相：シリカゲル、移動相：まずｎ−ヘキサン／ＥＥ４：１、これを次第に純粋なＥＥと交換した）。生成物フラクションを乾燥することにより４−（４−メトキシベンゾイル）−８−フェノキシオクタン酸１．８ｇが得られた。
【０１２５】
Ｄ）前記で得られたメトキシベンゾイルフェノキシオクタン酸−誘導体１．６ｇを上記の例４Ａ）に記載した方法でトリフルオロ酢酸無水物０．６６ｍｌと反応させた。６−（４−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン１．２ｇが油状物として得られた。ＩＲ（薄膜）：２９３７、１７６４、１５８６ｃｍ^−１。
【０１２６】
Ｅ）前記で得られたピラノン１．５ｇを上記の例４Ｂ）に記載された方法でトリフルオロメチルトリメチルシラン０．６６ｍｌおよびＴＢＡＦ三水和物１．３４ｇと反応させた。表題化合物１．５ｇが得られた。ＩＲ（薄膜）：２９４１、１７６３、１６７０ｃｍ^−１。
【０１２７】
前記の方法またはこれらの方法と類似した方法により以下の第２表に記載されている式Ｉの化合物を製造することができる。
【０１２８】
【表３】

【０１２９】
【表４】

【０１３０】
例Ｉ：
６，６，６−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１，５−ジオンを含有するカプセル
１カプセルあたり以下の組成でカプセルを製造する：

作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖を酢酸エチルを用いて均一なペースト状の混合物へと加工する。該ペーストを粉砕し、かつ生じた顆粒を適切な板上に載せ、かつ溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥させた顆粒を粉砕装置に案内し、かつミキサー中でさらに次の助剤と混合する：

次いで、容量４００ｍｇのカプセル（＝カプセルサイズ０）に充てんする。

Claims (22)

1. 肥満症ならびに肥満症に伴って現れる随伴疾患および／または二次疾患を治療および／または予防するための医薬組成物を製造するための、一般式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ａ^１は式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基を表し、その際、
   Ｒ^１は水素、低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル（これはフェニル環中で低級アルキレンジオキシにより、または１回もしくは２回、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ低級アルキルにより置換されていてもよい）またはナフチルを表し、
   Ｗは結合または酸素を表し、
   Ａ^３は結合またはＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレンを表し、これは１回もしくは２回、フェニル、ナフチル、低級アルキルまたはＣ_５〜Ｃ_７−シクロアルキルにより置換されていてもよく、
   Ｙは結合または酸素を表し、かつ
   ｎは０〜３の整数を表し、かつ
   Ｒ^２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表すか、または
   Ａ^１およびＲ^２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_５〜Ｃ_７−シクロアルキル基を形成し、そのｓｐ^３−混成炭素原子は１回もしくは２回、酸素により代えられていてもよく、
   Ｚは結合、酸素またはカルボニルを表し、かつ
   Ａ^２はＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレンを表し、これは１回、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル−フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル−オキシフェニルにより置換されていてもよい］の化合物、ならびに式Ｉの化合物の溶媒和化合物および／または水和物およびこれらの化合物の混合物の使用。
2. 請求項１記載の一般式Ｉｆ
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は水素、低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル（これはフェニル環中で低級アルキレンジオキシにより、または１回もしくは２回、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ低級アルキルにより置換されていてもよい）またはナフチルを表し、
   Ｒ^２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
   Ｗは結合または酸素を表し、
   Ｙは結合または酸素を表し、
   Ｚは結合、酸素またはカルボニルを表し、
   ｍは０〜１０の整数を表し、
   ｎは０〜３の整数を表し、かつ
   ｐは１〜２０の整数を表す］の化合物の使用。
3. 肥満の随伴疾患および／または二次疾患が、特に高血圧、インスリン抵抗性、異常リポタンパク質血症および高尿酸血症を含む代謝症候群、および特に冠動脈心疾患、脳血管障害および末梢動脈閉塞症を含む心臓血管疾患からなる群から選択されている、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
4. 式中でＲ^２が水素またはハロゲンを表す、一般式Ｉの化合物の請求項１記載の使用。
5. 式中で基Ａ^１が基−Ｚ−Ａ^２−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ_３に対してパラ位で配置されている、一般式Ｉの化合物の請求項１記載の使用。
6. 膵臓リパーゼ阻害剤としての一般式Ｉの化合物の使用。
7. 膵臓リパーゼ阻害作用を有する化合物の化学的全構造の構成要素としての式ａ
   

   

   の構造部分の使用。
8. 膵臓リパーゼ阻害作用を有する化合物の化学的全構造の構成要素としての式ｂ
   

   

   の構造部分の使用。
9. 一般式Ｉａ
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は水素、低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル（これはフェニル環中で低級アルキレンジオキシにより、または１回もしくは２回、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ低級アルキルにより置換されていてもよい）またはナフチルを表し、
   Ｒ^２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
   Ｗは結合または酸素を表し、
   Ｙは結合または酸素を表し、
   ｍは０〜１０の整数を表し、
   ｎは０〜３の整数を表し、かつ
   ｐは１〜２０の整数を表す］の化合物。
10. ５−［４−（ベンジルオキシメチル）−フェノキシ］−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オン；５−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オン；１，１，１−トリフルオロ−１２−フェノキシ−ドデカン−２−オンおよび１，１，１−トリフルオロ−５−［４−（３−フェニルプロポキシ）フェノキシ］ペンタン−２−オンからなる群から選択されている、請求項９記載の式Ｉａの化合物。
11. 一般式Ｉｂ
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１０１は低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル（これはフェニル環中で低級アルキレンジオキシにより、または１回もしくは２回、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ低級アルキルにより置換されていてもよい）またはナフチルを表し、
    Ｒ^２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
    Ｗは結合または酸素を表し、
    Ｙは結合または酸素を表し、
    ｍは０〜１０の整数を表し、
    ｎは０〜３の整数を表し、かつ
    ｐは１〜２０の整数を表す］の化合物。
12. ６−（４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロヘキサン−２−オンおよび５−（４−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オンからなる群から選択されている、請求項１１記載の式Ｉｂの化合物。
13. 一般式Ｉｃ
    

    

    ［式中、ｐ^１は６〜２０の整数を表す］の化合物。
14. ｐ^１が７〜２０の整数を表す、請求項１３記載の式Ｉｃの化合物。
15. １，１，１−トリフルオロ−９−フェニル−ノナン−２−オン、１，１，１−トリフルオロ−１１−フェニル−ウンデカン−２−オンおよび１，１，１−トリフルオロ−８−フェニル−オクタン−２−オンからなる群から選択されている、請求項１３記載の式Ｉｃの化合物。
16. 一般式Ｉｇ
    

    

    ［式中、
    Ａ^１は式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基を表し、その際、
    Ｒ^１は水素、低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル（これはフェニル環中で低級アルキレンジオキシにより、または１回もしくは２回、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ低級アルキルにより置換されていてもよい）またはナフチルを表し、
    Ｗは結合または酸素を表し、
    Ａ^３は結合またはＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレンを表し、これは１回もしくは２回、フェニル、ナフチル、低級アルキルまたはＣ_５〜Ｃ_７−シクロアルキルにより置換されていてもよく、
    Ｙは結合または酸素を表し、かつ
    ｎは０〜３の整数を表し、かつ
    Ｒ^２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表すか、または
    Ａ^１およびＲ^２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_５〜Ｃ_７−シクロアルキル基を形成し、そのｓｐ^３−混成炭素原子は１回もしくは２回、酸素により代えられていてもよく、かつ
    Ａ^２はＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレンを表し、これは１回、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル−フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル−オキシフェニルにより置換されていてもよい］の化合物ならびに式Ｉｇの化合物の溶媒和化合物および水和物。
17. 式中でＡ^２が置換されていてもよいｎ−プロピレンを表す、請求項１６記載の式Ｉｇの化合物。
18. ６，６，６−トリフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；１−（４−ブロモフェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（１−ナフチル）−フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（４−メトキシ−１−ナフチル）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（２−ナフチル）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオン；６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（ヘキサデシルオキシ）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオンおよび６，６，６−トリフルオロ−１−（４−（テトラデシルオキシ）フェニル）ヘキサン−１，５−ジオンからなる群から選択されている、請求項１６記載の式Ｉｇの化合物。
19. 請求項１６記載の一般式Ｉｄ
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１は水素、低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル（これはフェニル環中で低級アルキレンジオキシにより、または１回もしくは２回、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ低級アルキルにより置換されていてもよい）またはナフチルを表し、
    Ｒ^２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
    Ｗは結合または酸素を表し、
    Ｙは結合または酸素を表し、
    ｍは０〜１０の整数を表し、
    ｎは０〜３の整数を表し、かつ
    ｐは１〜２０の整数を表す］の化合物。
20. 薬剤として使用するための、一般式Ｉｅ
    

    

    ［式中、ｐは１〜２０の整数を表す］の化合物。
21. １，１，１−トリフルオロ−７−フェニル−ヘプタン−２−オンおよび１，１，１−トリフルオロ−８−フェニル−オクタン−２−オンからなる群から選択されている、薬剤として使用するための、請求項２０記載の式Ｉｅの化合物。
22. 一般式Ｉ
    

    

    ［式中、
    Ａ^１は式Ｒ^１−Ｗ−Ａ^３−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−の基を表し、その際、
    Ｒ^１は水素、低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７−シクロアルキル、フェニル−Ｃ_０〜Ｃ_４−アルキル（これはフェニル環中で低級アルキレンジオキシにより、または１回もしくは２回、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはペルフルオロ低級アルキルにより置換されていてもよい）またはナフチルを表し、
    Ｗは結合または酸素を表し、
    Ａ^３は結合またはＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレンを表し、これは１回もしくは２回、フェニル、ナフチル、Ｃ_１〜Ｃ_４−アルキルまたはＣ_５〜Ｃ_７−シクロアルキルにより置換されていてもよく、
    Ｙは結合または酸素を表し、かつ
    ｎは０〜３の整数を表し、かつ
    Ｒ^２は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンを表すか、または
    Ａ^１およびＲ^２はこれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_５〜Ｃ_７−シクロアルキル基を形成し、そのｓｐ^３−混成炭素原子は１回もしくは２回、酸素により代えられていてもよく、
    Ｚは結合、酸素またはカルボニルを表し、かつ
    Ａ^２はＣ_１〜Ｃ_２０−アルキレンを表し、これは１回、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル−フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_１２−アルキル−オキシフェニルにより置換されていてもよい］の化合物の製造方法において、
    ａ）一般式ＸＩａの化合物
    

    

    ［式中、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^２は上記のものを表し、Ｒ^３は低級アルキルを表し、かつＺ^１は結合または酸素を表す］をトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させるか、または
    ｂ）一般式ＸＩｂの化合物
    

    

    ［式中、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^２およびＺは上記のものを表す］を無水酢酸誘導体と反応させ、かつ場合により中間生成物として得られる環式Ｅｎ−ラクトンを変法ａ）に記載のトリフルオロメチルトリメチルシランと反応させる
    ことを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製造方法。