JP2005119973A

JP2005119973A - 耳科用製剤

Info

Publication number: JP2005119973A
Application number: JP2003353313A
Authority: JP
Inventors: Hiroko Matsumura; 浩子松村; Motoaki Gotou; 元彰後藤; Norihiro Shinkai; 規弘新開; Hideo Saito; 英男斎藤; Hitoshi Yamauchi; 仁史山内
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd; Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-10-14
Filing date: 2003-10-14
Publication date: 2005-05-12

Abstract

【課題】安定で分散性のよい懸濁型の製剤であって、優れた抗炎症及び鎮痛作用を発揮できる製剤を提供する。
【解決手段】オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬とジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤とを含む塩基性溶液のｐＨを低下させることにより得られる少なくとも２種類の結晶を含む混合物を懸濁状態で含む水性の耳科用製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬とジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤とを含む耳科用製剤、および該耳科用製剤の製造方法に関する。

オフロキサシン含有の耳科用製剤としては中耳炎用液剤が報告されている（特開平３−３４９２５号公報）。また、オフロキサシンとジクロフェナクとを含有する耳科用製剤に関しては、ジクロフェナクなどのアリールカルボン酸にオフロキサシン等を配合することにより、特に低温におけるアリールカルボン酸の安定性が改善された水性液剤を提供できることが報告されている（特開平１０−２７９５０３号公報）。
特開平３−３４９２５号公報特開平１０−２７９５０３号公報

優れた抗菌作用を有するオフロキサシンと抗炎症及び鎮痛作用を有するジクロフェナクとを含む水性製剤は、上記の特開平１０−２７９５０３号公報に記載された方法に従って調製でき、抗炎症及び鎮痛作用を併せ持つ抗菌性製剤として有用である。しかしながら、この製剤は溶液形態であるところから、難溶性のジクロフェナクを少量しか配合できず、抗炎症及び鎮痛作用にさらに優れる製剤を提供することができないという問題がある。

製剤中のジクロフェナクの配合量を高める手段として、ジクロフェナクを多量に配合して懸濁状態のまま液剤を調製する試みもなされているが、固体状のジクロフェナクを水性媒体に単に分散させることにより調製された懸濁型液剤は薬物分散性の点で問題がある。また、オフロキサシンとジクロフェナクを混合することにより懸濁型液剤を調製する場合には、ケーキングが生じて固い凝集物を生成してしまう問題がある。さらに懸濁型液剤を調製した場合には、懸濁状態を維持したまま無菌化処理を行うことが難しく、加熱滅菌や複数回の濾過滅菌を必要とするため工程が複雑になるという問題がある。

本発明の課題は、上記の問題点を解決し、優れた抗炎症及び鎮痛効果を有する抗菌性耳科用製剤を提供することにある。本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、オフロキサシンなどの抗菌剤とジクロフェナク又はその塩とを塩基性条件下で溶解させてジクロフェナクを高濃度で含む溶液を調製し、得られた溶液のｐＨを低下させて結晶を析出させると、極めて安定で分散性のよい結晶懸濁物が得られることを見出した。また、該工程を採用することにより、無菌化処理を濾過により簡便に行うことができ、得られた水性懸濁液が優れた抗菌作用並びに抗炎症及び鎮痛作用を発揮できる製剤であることを確認した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。

すなわち、本発明により、オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬とジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤とを含む塩基性溶液のｐＨを低下させることにより得られる少なくとも２種類の結晶を含む混合物を懸濁状態で含む水性の耳科用製剤が提供される。

本発明の好ましい態様によれば、ジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤が、ジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムである上記の耳科用製剤；該塩基性溶液のｐＨが１０以上である上記の耳科用製剤；該塩基性溶液のｐＨを５．５〜８．０の範囲（本明細書において「〜」で示される数値範囲は下限及び上限の数値を含む）まで低下させる上記の耳科用製剤；該混合物が粒径２０〜１００μｍの結晶を含む混合物である上記の耳科用製剤；２種類の結晶を含む上記の耳科用製剤；２種類の結晶が針状晶及び板状晶である上記の耳科用製剤；２種類の結晶がそれぞれ粒径２０〜１００μｍの針状晶及び板状晶である上記の耳科用製剤；及び塩基性溶液が濾過滅菌された塩基性溶液である上記の耳科用製剤が提供される。

さらに好ましい態様によれば、非イオン性界面活性剤をさらに含む上記の耳科用製剤；非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤である上記の耳科用製剤；界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである上記の耳科用製剤；界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルである上記の耳科用製剤；及びＨＬＢ値が９以上の非イオン界面活性剤を含む上記の耳科用製剤が提供される。

別の観点からは、上記の耳科用製剤の製造方法が提供される。この製造方法は、下記の工程：(a)オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬とジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤とを含む塩基性溶液を調製する工程；及び(b)該塩基性溶液のｐＨを低下させることにより２種類の結晶を含む混合物を析出させて該混合物の水性懸濁液を調製する工程を含む。また、本発明により、耳科の細菌感染症の治療及び／又は予防方法であって、上記の耳科用製剤を点耳する工程を含む方法も提供される。

さらに別の観点からは、オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬とジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤とを含む塩基性溶液のｐＨを低下させることにより得られる少なくとも２種類の結晶を含む混合物が本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、粒径が２０〜１００μｍの結晶を含む上記の混合物；２種類の結晶を含む上記の混合物；２種類の結晶が針状晶及び板状晶である上記の混合物；及び２種類の結晶がそれぞれ粒径２０〜１００μｍの針状晶及び板状晶である上記の混合物が提供される。

本発明の耳科用製剤は多量のジクロフェナク又はその塩を含有する安定で分散性のよい懸濁型製剤であり、優れた抗炎症及び鎮痛作用を発揮できる。本発明の耳科用製剤は簡便に調製することができ、滅菌操作を容易に行うことができる。

オフロキサシン（（±）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸）及びその塩はいずれも公知物質である。オフロキサシンの塩の種類は特に限定されず、いかなる種類のものでもよい。例えば、塩酸等の無機酸又はメタンスルホン酸などの有機酸の酸付加塩、あるいはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩やアンモニウム塩等を挙げることができる。本発明の耳科用製剤を製造する場合、上記化合物又はその塩の溶媒和物又は水和物を用いてもよい。オフロキサシン又はその塩と組み合わせて、あるいはそれに替えてレボフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、シプロフロキサシン、トスフロキサシン、フレロキサシン、シノキサシン、又はスパルフロキサシンなどのニューキノロン系合成抗菌薬あるいはその塩を用いることもできる。

ジクロフェナク又はその塩も公知であり、当業者が容易に入手できる。塩の種類は特に限定されないが、例えばアルカリ金属塩が好ましく、なかでもナトリウム塩が特に好ましい。ジクロフェナク又はその塩と組み合わせて、あるいはそれに替えてトルメチン、フェンブフェン、インドメタシン、アセメタシン、アンフェナク、モフェゾラク、エトドラクなどのアリール酢酸系の非ステロイド抗炎症薬あるいはその塩を用いることもできる。

本発明の耳科用製剤には、少なくとも２種類の結晶が含まれており、これらの結晶を含む混合物を懸濁状態で含むことを特徴としており、好ましくは２種類の結晶を含む混合物を懸濁状態を含む。少なくとも２種類の結晶は、外観上区別される結晶であり、好ましくは肉眼的に、又は顕微鏡下で外観上容易に区別される結晶である。混合物が２種類の結晶を含む場合には、一方の結晶が針状晶であり、他方の結晶が板状晶であることが好ましい。結晶の粒径は特に限定されないが、例えば、２０〜１００μｍ程度であり、２０〜５０μｍであることが好ましい。針状晶の粒子径は長径を示し、板状晶の粒子径は最も長い径部を示す。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、混合物が２種類の結晶を含み、一方の結晶が針状晶であり、他方の結晶が板状晶である場合には、板状晶はジクロフェナクからなる結晶である。この板状晶の粒径が２０μｍ未満の場合には結晶沈殿物が硬い凝集物を形成する場合があり、粒径が１００μｍより大きい場合には分散保持性が悪く、攪拌後直ぐに沈殿してしまうことがある。

本発明の耳科用製剤は、下記の工程：(a)オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬とジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤とを含む塩基性溶液を調製する工程；及び(b)該塩基性溶液のｐＨを低下させることにより２種類の結晶を含む混合物を析出させて該混合物の水性懸濁液を調製する工程を含む方法により製造することができる。

該塩基性溶液に含まれる抗菌薬の濃度は特に限定されないが、例えば、０．０５〜５％（Ｗ/Ｖ）であり、より好ましくは０．１〜１％（Ｗ/Ｖ）である。該塩基性溶液に含まれる抗炎症剤の濃度は特に限定されないが、例えば、０．３〜１０％（Ｗ/Ｖ）であり、好ましくは１〜１０％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは３〜５％（Ｗ/Ｖ）である。
本発明の耳科用製剤の調製にあたっては、薬物の分散性や溶解性を向上させるために界面活性剤を配合することが好ましい。界面活性剤は塩基性溶液に添加することが好ましい。界面活性剤の種類は特に限定されず、任意の界面活性剤を１種又は２種以上用いることができる。例えば、ＨＬＢ（Hydrophilic Lipophilic Balance）値が９以上の非イオン性界面活性剤が好ましく、酸化エチレン付加型の非イオン性界面活性剤がより好ましく、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、又はポリオキシエチレンヒマシ油がより好ましい。界面活性剤の使用量は特に限定されないが、例えば、塩基性溶液の全容量に対して０．５〜１０％（Ｗ／Ｖ）程度である。

ＨＬＢ値が９以上の非イオン界面活性剤の種類は特に限定されないが、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンステロール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、又はポリオキシエチレンアルキルエーテル等を挙げることができる。一例を挙げると、酸化エチレンモル数が６〜２０のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのＨＬＢ値は脂肪酸部分がモノオレイン酸あるいはモノステアリン酸の場合には９．６〜１５．０であるが、この界面活性剤を好ましく用いることができる。

ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノヤシ油脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタントリオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノイソステアリン酸エステル等を挙げることができ、これらのうち、酸化エチレンモル数が６〜２０の界面活性剤を好適に使用できる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油の種類は特に限定されないが、例えば、酸化エチレンモル数が３〜６０のものが好適に使用される。界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、より好ましくはポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルが用いられ、特に酸化エチレン２０モル付加物のポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル（別名：ポリソルベート８０）がより好ましい。

塩基性溶液を調製するにあたっては、例えば、水酸化ナトリウムなどの適宜の塩基を用いてｐＨを調整することができる。塩基性溶液のｐＨは特に限定されないが、例えば１０以上、好ましくはｐＨ１０〜１１に調整すればよい。塩基性溶液の調製後、溶液のｐＨを低下させる前に溶液状態での濾過滅菌を行うことが好ましい。濾過滅菌には、例えば孔径０．２２μｍ以下のフィルターを用いることが好ましく、より具体的には、アセチルセルロースのメンブランフィルター、ポリビニリデンジフロライドの親水性フィルター等を用いることができる。

得られた塩基性溶液のｐＨを低下させることにより、２種以上の結晶を含む混合物を析出させ、該結晶混合物を分散質として含む安定な水性懸濁液を調製することができる。ｐＨを低下させるために用いる酸の種類は特に限定されないが、例えば、塩酸などの鉱酸類が好ましい。通常、ｐＨを５．５〜８．０の範囲、好ましくは５．５〜７．５の範囲に低下させることによって２種以上の結晶を含む混合物を容易に調製することが可能であり、得られた混合物は微細な結晶を含む混合物となる。得られた水性懸濁液において、溶液状態で存在する抗菌剤の濃度は、例えば０．００５〜４％（Ｗ／Ｖ）程度である。また、得られた水性懸濁液において溶液状態で存在する抗炎症剤の濃度は、例えば０．０１〜９％（Ｗ／Ｖ）程度であり、例えば抗炎症剤全量の２０〜４０重量％が結晶状態として存在することがが好ましい。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、溶解している抗菌剤及び抗炎症剤により直ちに薬効が発現され、分散質として存在する結晶状態の抗菌剤及び抗炎症剤は持続的薬物放出に寄与する。

得られた水性懸濁液をさらに無菌化処理に付してもよい。例えば、加熱滅菌、γ線等の放射線滅菌、ガス滅菌等を用いることができる。また、等張化剤（塩化ナトリウム等）、殺菌剤（塩化ベンザルコニウム等）、安定化剤、抗酸化剤、ゲル化剤、防腐剤、着色剤、香料などの製剤用添加物の１種又は２種以上を水性懸濁液に添加してもよい。本発明の耳科用製剤は、点耳用に適した製剤形態、例えば、溶液剤、スプレー剤、ゲル状製剤、クリーム剤、軟膏剤などの形態の製剤として調製できる。クリーム剤又は軟膏剤の調製には、得られた水性懸濁液に高分子化合物を配合するなどの手段を採用できる。本発明の点耳剤を点鼻剤として用いることもできる。なお、本明細書において「水性」という用語は、溶媒の主成分又は全体が水からなる均一系を意味しているが、必要に応じてグリセリン、エチレングリコール、エタノールなどの有機溶媒を少量含む場合を包含する。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
試験例１：分散性試験
オフロキサシン及びジクロフェナクを含む水性懸濁液を様々な条件で調製し、薬物結晶状態および薬物分散性を観察評価した。

実施例１〜４，比較例１
塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル（ポリソルベート８０）を精製水に加え、加温溶解させた。その後オフロキサシンを添加し均一に攪拌し、次に水酸化ナトリウムを添加し混合液をｐＨ１０〜１１の条件にして完全に溶解させた。次にジクロフェナクナトリウムを加えて充分攪拌し、ｐＨ１０〜１１の条件で溶液を調製した。得られた溶液を滅菌濾過（孔径０．２２μｍのフィルター）した後、その溶液に塩酸を適量添加して結晶を析出させ、さらに目的とするｐＨに調整して水性懸濁液を調製した。処方配合量は下記記載に従い、調整ｐＨは下記記載の＜ｐＨ調整条件＞に従った。上記実施例１〜４は、製法途中で塩基性溶液を濾過滅菌（孔径０．２２μｍフィルター）したが、粘度や目詰まり等の面で全く問題がなく、容易に濾過できた。

《処方：》
オフロキサシン０．３％（Ｗ／Ｖ）
ジクロフェナクナトリウム３％
ポリソルベート80 ５％
塩化ナトリウム０．９％
塩化ベンザルコニウム０．００２５％
塩酸適量
水酸化ナトリウム適量
精製水適量（全量１００ｍｌとする）

＜ｐＨ調整条件＞
比較例１：薬物をアルカリ条件（ｐＨ１０〜１１）で完全に溶解させた後、塩酸を添加してｐＨ４の液剤を調製した。単一の板状晶のみが析出した。
実施例１：薬物をアルカリ条件（ｐＨ１０〜１１）で完全に溶解させた後、塩酸を添加してｐＨ５．５の液剤を調製した。針状晶及び板状晶の混合物が析出した。
実施例２：薬物をアルカリ条件（ｐＨ１０〜１１）で完全に溶解させた後、塩酸を添加してｐＨ６の液剤を調製した。針状晶及び板状晶の混合物が析出した。
実施例３：薬物をアルカリ条件（ｐＨ１０〜１１）で完全に溶解させた後、塩酸を添加してｐＨ７の液剤を調製した。針状晶及び板状晶の混合物が析出した。
実施例４：薬物をアルカリ条件（ｐＨ１０〜１１）で完全に溶解させた後、塩酸を添加してｐＨ７．５の液剤を調製した。針状晶及び板状晶の混合物が析出した。

比較例２
上記処方に従って上記実施例１と同様の製法で薬物を塩基性条件（ｐＨ１０〜１１）で完全に溶解させた後、塩酸を添加せずにそのまま４日間放置した。
比較例３
上記処方の各成分を混合し、水酸化ナトリウム及び塩酸を添加せず、そのまま攪拌して分散物を調製した。
比較例４
オフロキサシンを配合しない以外は上記実施例４と同様の方法でジクロフェナクナトリウム３％含有液を調製した。

《評価試験》
試験１−Ａ：各製造条件（ｐＨ等）での液剤中結晶状態
各製法条件で調製した液剤中の薬物結晶状態をマイクロスコープで観察した。また、実施例４において、液剤のろ液を定量することにより、ジクロフェナクの溶解量と結晶量を確認した。
試験１−Ｂ：再分散性試験
各製法条件で調製した液剤５ｍｌを、５ｍｌのメスシリンダーに入れ栓をした。そのまま４日間室温で静置後、メスシリンダーの正立・倒立を繰り返し、底部の沈殿がなくなるまでの正立・倒立の回数を評価した。
試験１−Ｃ：攪拌後の沈降速度評価
各製法条件で調製した液剤５ｍｌを、５ｍｌのメスシリンダーに入れ、攪拌分散後、経時的に上澄液と懸濁部分との境目をよみとり、懸濁層の割合（％）を算出し評価した。
た。

試験例２：抗炎症鎮痛試験（薬理試験）
本発明の点耳剤および溶解型液剤を調製し、抗炎症鎮痛効果を比較確認した。
実施例５
ジクロフェナクナトリウム含有量を０．３％、ポリソルベート８０の含有量を１％、ｐＨを7.44に変更した以外は、上記実施例１と同様の方法で本発明の点耳剤を調製した。
実施例６
ジクロフェナクナトリウム含有量を１％、ポリソルベート８０の含有量を１％、ｐＨを８に変更した以外は、上記実施例１と同様の方法で本発明の点耳剤を調製した。
比較例５
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０と精製水を攪拌混合し、その混合液にジクロフェナクナトリウム、及びオフロキサシンを配合溶解させ、塩酸又は水酸化ナトリウムによりｐＨ５に調整し、精製水で全量１００ｍＬにして溶液型の液剤を調製した。各配合量は表４に従った。
比較例６
ジクロフェナクナトリウム含有量を０．３％、ポリソルベート８０の含有量を０．５％、ｐＨを８．５に変更した以外は、上記実施例１と同様の方法で調製し、溶液型の液剤を調製した。

《評価試験》
「試験例２−Ａ：ビール酵母誘発疼痛（急性モデル）における鎮痛試験
ラットの右側後肢の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（MK-300、室町機械社製）を用いて被験薬剤投与前の疼痛反応閾値を測定し、右側後肢蹠皮下に起炎剤として生理食塩液に懸濁した１０％ビール酵母液を０．１ｍｌずつ注射した。起炎剤注射後、直ちに右側後肢に被験薬剤３００μＬを染み込ませたリント布を４時間貼付し、被験薬剤除去後、疼痛反応閾値の測定を行った。疼痛反応閾値の変化は起炎剤注射前の値を１００％としたときの割合で示した。
疼痛反応閾値比率（％）＝（被験薬剤貼付後の疼痛反応閾値／被験薬剤貼付前の疼痛反応閾値）×１００。

「試験例２−Ｂ：アジュバンド関節炎（慢性疾患モデル）における鎮痛・抗炎症試験」
０．６％アジュバンド液を０．１ｍｌをラット尾根部皮内に注射感作させ、感作１５日後、両足後肢に各被験薬剤を３００μＬ染み込ませたリント布を適用し、感作後１６〜２０日目まで１日１回６時間適用した。感作後１５日後および１６〜２０日目までの被薬剤除去後の１日１回、疼痛閾値および足容積を測定し、下記式に従い、疼痛反応閾値および浮腫指数を算出し評価した。
疼痛反応閾値＝（被験薬剤貼付後の疼痛反応閾値／被験薬剤貼付前の疼痛反応閾値）×１００；
浮腫率＝｛（被験薬剤貼付後の足容積−感作前の足容積）／感作前の足容積｝×１００；
浮腫指数＝アジュバンド感作ｎ日目の浮腫率/アジュバンド感作15日目の浮腫率（ｎ＝16,17,18,19,20）

各実施例および比較例の配合量を表４に記載した。また、「試験２−Ａ」および「試験２−Ｂ」の結果を表５〜７に示した。

比較例１で得た単一の結晶を含む製剤の顕微鏡写真である。実施例４で得た本発明の耳科用製剤の顕微鏡写真である。比較例２で得た本発明の耳科用製剤の顕微鏡写真である。

Claims

オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬とジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤とを含む塩基性溶液のｐＨを低下させることにより得られる少なくとも２種類の結晶を含む混合物を懸濁状態で含む水性の耳科用製剤。
ジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤がジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムである請求項１に記載の耳科用製剤。
該塩基性溶液のｐＨが１０以上である請求項１又は２に記載の耳科用製剤。
該塩基性溶液のｐＨを５．５〜８．０の範囲まで低下させる請求項１ないし３のいずれか１項に記載の耳科用製剤。
該混合物が粒径２０〜１００μｍの結晶を含む混合物である請求項１ないし４のいずれか１項に記載の耳科用製剤。
２種類の結晶を含む請求項１ないし５のいずれか１項に記載の耳科用製剤。
２種類の結晶が針状晶及び板状晶である請求項６に記載の耳科用製剤。
２種類の結晶がそれぞれ粒径２０〜１００μｍの針状晶及び板状晶である請求項６又は７に記載の耳科用製剤。
該塩基性溶液が濾過滅菌された塩基性溶液である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の耳科用製剤。
非イオン性界面活性剤をさらに含む請求項１ないし９のいずれか１項に記載の耳科用製剤。
非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及びポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる１種又は２種以上の界面活性剤である請求項１０に記載の耳科用製剤。
界面活性剤のＨＬＢ値が９以上の界面活性剤である請求項１０又は１１に記載の耳科用製剤。
界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである請求項１０又は１１に記載の耳科用製剤。
界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルである請求項１３に記載の耳科用製剤。
請求項１に記載の耳科用製剤の製造方法であって、下記の工程：
(a)オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬とジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤とを含む塩基性溶液を調製する工程；及び
(b)該塩基性溶液のｐＨを低下させることにより２種類の結晶を含む混合物を析出させて該混合物の水性懸濁液を調製する工程
を含む方法。
請求項１に記載の耳科用製剤の製造方法であって、下記の工程：
（a)オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬、ジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤、及び界面活性剤を含む塩基性溶液を調製する工程；及び
(b)該塩基性溶液のｐＨを低下させることにより２種類の結晶を含む混合物を析出させて該混合物の水性懸濁液を調製する工程
を含む方法。
オフロキサシン及びその塩からなる群から選ばれる抗菌薬とジクロフェナク及びその塩からなる群から選ばれる抗炎症剤とを含む塩基性溶液のｐＨを低下させることにより得られる少なくとも２種類の結晶を含む混合物。