JP2005113001A

JP2005113001A - 反応性の生分解性共重合ポリエステル

Info

Publication number: JP2005113001A
Application number: JP2003348965A
Authority: JP
Inventors: Akio Kishida; 晶夫岸田; Tsutomu Furuzono; 勉古薗
Original assignee: National Cerebral and Cardiovascular Center
Current assignee: National Cerebral and Cardiovascular Center
Priority date: 2003-10-08
Filing date: 2003-10-08
Publication date: 2005-04-28

Abstract

【課題】柔軟性を有し、鎖中に反応性官能基を有する生分解性共重合体ポリエステルを提供する。
【解決手段】コモノマーとしてリシノール酸を乳酸と重縮合することによって反応性の生分解性共重合体ポリエステルが得られる。ポリマー中のリシノール酸単位の含有率は原料仕込み比に殆んど一致し、仕込み比を選択することによって異なる組成比を有する共重合体を得ることができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、生分解性共重合体ポリエステル、詳しくは生体内で安全性が高い分解産物に非酵素的に加水分解されるポリエステル系ポリマーに関する。

ポリエステル系の生分解性ポリマーの典型例はポリ乳酸、ポリグリコール酸および乳酸−グリコール酸共重合体などである。これらは生体内で非酵素的に加水分解される。医用材料として重要なのはその分解産物の生体安全性であるが、乳酸やグリコール酸はこの要請を満たし、縫合糸などの医用材料として実用化され、薬物送達システム（ＤＤＳ）の担体としても知られている。最近では再生医療用材料や癒着防止膜などへの応用も検討されている。

ポリ乳酸は長い研究の歴史があり、分子量の大きい結晶性のポリマーとして得られるが、生体と比較してその硬さは非常に高い。しかしながら例えば損傷組織の自己修復を助ける補助材やＤＤＳ用担体などの硬度を必要とせず、むしろ柔軟性を必要とする用途にはポリ乳酸などの硬いポリマーは不向である。またポリ乳酸には鎖中に反応性の官能基がなく、例えば該官能基を利用して分子間架橋やグラフトなどの化学的修飾を行うことができない。

本発明の課題は、柔軟性を有し、鎖中に反応性官能基を有する生分解性共重合体ポリエステルを提供することである。

本発明は、乳酸の共重合成分としてリシノール酸を選択することにより上の課題を解決する。リシノール酸はヒマシ油に含まれる天然脂肪酸であり、鎖中に不飽和二重結合を有する長鎖ヒドロキシカルボン酸である。従ってリシノール酸を乳酸と共重合することにより、リシノール酸の長い炭素鎖による柔軟性と、不飽和二重結合による化学的反応性を共重合した生分解性ポリエステルに与えることができる。

本発明によって提供される生分解性ポリエステルは、従って乳酸とリシノール酸との共重縮合物よりなる。

この共重合体中のリシノール酸単位の含有率は、乳酸に対するリシノール酸の仕込み比を変えることによって例えば約６０モル％まで高めることが可能であり、また数平均分子量Ｍｎを３，０００以上１０，０００またはそれ以上へ高めることができる。

この共重合体はポリ乳酸に比較して分子量分布が狭いのが特徴であり、またそのリシノール酸単位の含有率および分子量に応じて粘稠な液状から粘着性の粉体の形で得られ、広汎な用途に適応した材料を得ることができる。

一方の原料である乳酸は、Ｄ体、Ｌ体またはＤＬ体のいずれも使用可能であるが、天然型であるＬ体が好ましい。

リシノール酸はヒマシ油脂肪酸の主成分であるが、必ずしも純品である必要はなく、少割合の飽和脂肪酸を含む工業用原料として市販されている製品でよい。

共重合は両者の混合物を乳酸の融点以上でリシノール酸の沸点以下の温度へ副生する水を留去しながら加熱する方法（バルク重合）によって達成することができる。好ましい反応温度は１５０〜２００℃、特に１９０℃付近である。デカリンのような不活性な高沸点溶媒を使用し、ＤＣＴＤ（１，３−ジクロロー１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン）および２−エチルヘキサン酸スズ（II）のようなスズ触媒を使用して溶液重合することもできる。

共重合体中のリシノール酸単位の含有率は原料乳酸とリシノール酸の仕込み比に殆んど一致するから、使用目的に応じて適切なリシノール酸含有率を持った共重合体を得ることが可能となる。リシノール酸の共重合の目的はポリ乳酸の改質にあるので、共重合体の中のリシノール酸含有率が５モル％以上、反対に乳酸の含有率が４０モル％以上であることが適当と考えられる。

乳酸とリシノール酸の脱水縮合によって得られるポリエステルは両者のランダム共重合体である。反応終了後、生成物は例えば再沈殿法に従って精製することができる。このため反応生成物を良溶媒例えばテトラヒドロフランに溶解し、この溶液へ貧溶媒例えばメタノールを加え、沈殿を遠心分離で回収した後、減圧乾燥することにより精製することができる。

本発明の生分解性ポリエステルは、そのままで例えば補綴用、ＤＤＳ用、細胞デリバリー用の粘稠性生分解ペーストとして、柔軟性成形品を得るためのポリ乳酸に混合する可塑剤として、さらに含まれる不飽和二重結合の反応性を利用して架橋することができる例えば充填用、癒着防止膜用、細胞接着用、骨セメント用の生分解性反応性高分子として有用である。

以下の実施例は例示目的であって本発明の範囲を限定することを意図しない。実施例中の略号の意味は下記のとおりである。
ＬＡまたはＬＬＡ＝Ｌ−乳酸
ＲＡ＝リシノール酸
Ｍｎ＝数平均分子量
Ｍｗ＝重量平均分子量
ＧＰＣ＝ゲル浸透クロマトグラフィー
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

原料の仕込み比
Ｒｕｎ１：
Ｌ−乳酸１３５ｇ（１５０ｍｌ，１．３５モル；純度９０％）
リシノール酸５６．０ｇ（５９ｍｌ，０．１５モル；純度８０％）
Ｒｕｎ２：Ｒｕｎ１に同じ。
Ｒｕｎ３：Ｌ−乳酸７０．１ｇ（７８ｍｌ，０．７０モル；純度上に同じ）
リシノール酸１１１．９ｇ（１１９ｍｌ，０．３０モル；純度上に同じ）
Ｒｕｎ４：
Ｌ−乳酸５０．０ｇ（５５．６ｍｌ，０．５０モル；純度上に同じ）
リシノール酸１８６．５ｇ（１９８．５ｍｌ，０．５０モル；純度上に同じ）

３００ｍｌの三口丸底フラスコにメカニカルスタラー、窒素をパージするキャピラリー、蒸留装置を取り付け、蒸留装置の留出物の出口を真空ポンプに取り付けた。所定量のリシノール酸とＬ−乳酸を加えた後、フラスコ内の湿気と残存空気を取り除くために、窒素パージを３回行った。もともと含まれる水を脱水するためにシリコンオイルバスの温度を１９０℃まで徐々に上げていき（１０℃／ｈ〔１２０℃以降〕）、水の留出が止まるまでこの反応温度で加熱した（２時間）。この際、ラクチドの析出は見られなかった。装置を縮合用の連結管に組み直し、加熱、減圧を始めた。温度を上げ、水の留出が遅くなったら、次は減圧度を高くする。この操作を反応温度１９０℃、減圧度５ｍｍＨｇに到達するまで繰り返した。この反応条件下で所定時間反応させた（この反応過程ではラクチドの析出が顕著に見られた）。反応終了後、再沈殿法（良溶媒；ＴＨＦ，貧溶媒；メタノール）により精製を行い、得られた沈殿物を遠心分離で回収した後、減圧乾燥させた。結果を表１に示す。

ａ）¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて、リシノール酸の９位の炭素原子へ結合した水素に基づくピーク、乳酸のα位メチル基の水素に基づくピークの積分値の比から算出した。
ｂ）ＧＰＣ（溶出溶媒ＴＨＦ，ポリスチレン標準）から算出した。

Ｒｕｎ１，Ｒｕｎ２の生成物は固体状であるのに対して、Ｒｕｎ３，Ｒｕｎ４の生成物は液体であった。

これは、リシノール酸ユニット含有率が増加することでポリ乳酸の結晶性が低減したためだと考えられる。また、得られた生成物は上記の反応条件下ではほとんど着色していなかった。

反応時間を増加させることで、分子量を増大させることを意図したが（Ｒｕｎ２）、著しく分子量増大は見られなかった。これは、直接重縮合の反応速度が遅いだけでなく、ポリマーの高分子量化が進むと、高温・高真空条件下における水の解離速度がラクチドの生成速度より遅くなることに起因する。

仕込み比を変えることで、リシノール酸含有率の異なる共重合体を合成できるかどうかを確認するために、仕込み比を変えて合成を行った。表１に示しているように、仕込み比にほとんど近い組成の共重合体が得ることができた。このことから、組成比の異なる共重合体を意図して合成できることが示唆された。

ポリ乳酸の可塑剤としての本発明によるリシノール酸−乳酸共重合体の有用性を検討するため、リシノール酸−乳酸共重合体とポリ乳酸を１：４でブレンドしたキャストフィルムを作成した。

クロロホルム中ポリマーブレンド４ｗｔ％の溶液を調製し、内径６ｃｍのガラスシャーレに流し込み、２５℃の乾燥器に２４時間静置させた後、常温で２４時間減圧乾燥し、フィルムを作成した。直径６ｃｍ，厚さ１５０μｍのフィルム１検体あたりの仕込み量は、ポリ乳酸３７４ｍｇ，共重合体９３ｍｇ，クロロホルム７．８３ｍｌである。

実施例１のＲｕｎ２で得た共重合体とポリ乳酸とのブレンドから作成したフィルムは、白濁している均一なフィルムであり、同じ方法でポリ乳酸単独から作成したフィルムに比較して可撓性に富み、柔軟であった。

本発明によるリシノール酸−乳酸共重合体に含まれる不飽和二重結合のラジカル反応性を確認する目的で、実施例１のＲｕｎ２で得た共重合体と過酸化ベンゾイルの混合クロロホルム溶液を４５℃で、５，１０時間反応させ、この溶液と単に混合しただけの溶液のＵＶ吸収を比較して図１に示した。

図１から明らかなように、反応前の初期混合溶液の曲線Ａに比較して、反応５時間後の曲線Ｂおよび１０時間後の曲線Ｃは、矢印で示した不飽和二重結合に基づく吸収が明らかに減少しており、ラジカル反応性が確認された。

触媒として、１,３−ジクロロ−１,１,３,３−テトラブチルジスタノキサン（ＤＣＴＤ）を使用し、Ｌ−乳酸とリシノール酸の共重合をデカリン溶液中で行った。比較のため、同様な条件でＬ−乳酸の溶液重合も行った。

原料の仕込み比
Ｌ−乳酸０．９０モル（９０．０８ｇ，１００．０１ｍ）
リシノール酸０．１０モル（３７．３１ｇ，３９．６９ｍｌ）
ＤＣＴＤ０，１０ミリモル（５５．２９ｍｇ，０．０１モル％）
デカリン１５０ｍｌ

ディーン−スターク装置に原料を仕込み、反応温度１９５℃で、Ｒｕｎ１およびポリ−Ｌ−乳酸については２４時間、Ｒｕｎ２については７２時間重合を行った。反応終了後、再沈殿法（良溶媒クロロホルム、貧溶媒メタノール）により精製を行い、得られた沈殿物を遠心分離で回収した後、減圧乾燥させた。結果を表２に示す。

ｂ）^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから算出した。
ｃ）ＧＰＣ（溶出溶媒ＴＨＦ，ポリスチレン換算）から算出した。

Ｒｕｎ１，Ｒｕｎ２の生成物は粘着性の粉末であるのに対し、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）はファイバー状であった。

共重合体のリシノール酸含有率は仕込み比とほぼ一致し、スズ触媒を使った溶液重合によりバルク重合よりも分子量を増大させることができた。

本発明のリシノール酸−乳酸共重合体は、硬さを必要とせず、むしろ柔軟性を必要とする再生医療用および生体内埋め込み用医用材料として、またＤＤＳ薬物担体として有用である。

さらにラジカル反応性を有することから、その場で硬化する骨セメントのような医用材料に用いることもできる。

リシノール酸−乳酸共重合体と過酸化ベンゾイル混合溶液を４５℃で５時間および１０時間反応させた後のＵＶスペクトルを反応前の溶液のＵＶスペクトルと比較したチャートである。

Claims

リシノール酸と乳酸との共重縮合生成物よりなる反応性の生分解性共重合ポリエステル。
共重合ポリエステル中のリシノール酸単位の含有率が１０モル％以上６０モル％以下である請求項１のポリエステル。
数平均分子量が３，０００ないし１０，０００またはそれ以上である請求項１または２のポリエステル。
乳酸はＬ−乳酸である請求項１ないし３のいずれかのポリエステル。
請求項１ないし４のいずれかのポリエステルを含む医用材料。
請求項１ないし４のいずれかのポリエステルを含む反応性医用材料。