JP2004531567A - 薬剤 - Google Patents
薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004531567A JP2004531567A JP2002592909A JP2002592909A JP2004531567A JP 2004531567 A JP2004531567 A JP 2004531567A JP 2002592909 A JP2002592909 A JP 2002592909A JP 2002592909 A JP2002592909 A JP 2002592909A JP 2004531567 A JP2004531567 A JP 2004531567A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lipoic acid
- thiol
- effector
- medicament
- diabetes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 11
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 85
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims abstract description 85
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims abstract description 84
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims abstract description 37
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- -1 thiol disulfide Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 43
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 43
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 claims description 34
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 claims description 33
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 28
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 28
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 19
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 18
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 59
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 57
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 21
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 7
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 5-chloromethylfluorescein diacetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(CCl)=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 IPJDHSYCSQAODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 3
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 3
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 3
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 230000007775 late Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010063907 Glutathione Reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 102100036442 Glutathione reductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010032774 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000007351 Interleukin-2 Receptor alpha Subunit Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000012871 acute dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical group 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002445 liver protective agent Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
【課題】糖尿病の治療におけるチオールジスルフィド状態の安定性を改善するため糖尿病によって生じた機能喪失の回復のためのチオール反応物質を含む新規で有用な薬剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、糖尿病を治療するためのα-リポ酸と共にグルタチオン代謝のエフェクターを含む薬剤に関する。この薬剤は、チオールジスルフィド状態又は例えば、糖尿病において発生するチオールジスルフィドの障害を、同時に、別個に、又は一時的に段階的態様で治療することができる。
【選択図】図１
【解決手段】本発明は、糖尿病を治療するためのα-リポ酸と共にグルタチオン代謝のエフェクターを含む薬剤に関する。この薬剤は、チオールジスルフィド状態又は例えば、糖尿病において発生するチオールジスルフィドの障害を、同時に、別個に、又は一時的に段階的態様で治療することができる。
【選択図】図１
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞チオール状態のかく乱ないし破壊およびその関連の病気を治療するグルタチオン代謝のエフェクターとα−リポ酸との結合の用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
チオールジスルフィド状態の正確な調整は、生化学的代謝の最も重要な基本的要件の一つである。このような系統における主な調整要素は、トリペプチドグルタチオンであり、これは、高い細胞密度（１０ｍM以上）を減少した状態に下げるものである。
【０００３】
グルタチオンに加えて、細胞内、特に、細胞膜結合形態のチオールグループを担持するプロテイングループが、各細胞のチオールジスルフィド状態のための追加の重要な要素である。
【０００４】
ジスルフィドのかく乱（破壊）と酵素の種々の分類によって調整されるチオールグループの形成との代謝は、チオールの種々の生化学的機能、特に、全体の細胞保護機構および浄化機構と同様に、プログラム細胞死を含む細胞発育工程および分化工程の結果、任意の正常の細胞機能には本質的なことである。
【０００５】
このようなシステムのかく乱（破壊）およびチオールの密度の変化は、分離の場合のみに局所的に限定されたままの細胞機能の深刻なかく乱をもたらし、且つ一般的に全体の有機体に逆効果を与えることになる。
【０００６】
かく乱チオールジスルフィド状態が痛みのある慢性病に含まれることが幾つかの実験において証明されてきた。
【０００７】
例えば、パーキンソン病の如き神経変性病において、チオール代謝の著しい変化があることが、ある神経細胞において実証されてきた（Brain Res Rev (ブレイン レス 改訂) １９９７；２５：３３５-３５８）。
【０００８】
この代謝のかく乱の結果、主に、病気の兆候または症状に対応し得る基本的中枢部、神経節の機能が損なわれた領域に、神経細胞の死滅が増大するという明確な指摘がある（Ann Neurol (アン ニューロル) １９９４；３６：３４８-３５５）。
【０００９】
グルタチオンの値が減少することおよび細胞内のグルタチオンの容量が減少することは、血管障害の状態、即ち、血管の内壁に位置する内皮細胞に動脈硬化を生じ、心臓発作になることが判った（Med Sci Res (メド サイエンス 研究) １９９８；２６：１０５−１０６）。
【００１０】
肺組織の変質を含む肺疾患は、組織のグルタチオン不足に密接に関連している。この形式の肺線維症において、病気の重症度は、チオール不足と平行して生ずる（Clin Chim Acta （クリン チム 議事録） １９９７；２６５：１１３-１１９）。
【００１１】
成人の急性呼吸困難の例を用いて実証された、重症の炎症性の肺の病気は、関連する炎症細胞（顆粒球）のチオール代謝の無調節によって生ずる（Chest（チェスト）１９９６；１０９：１６３-１６６）。
【００１２】
著者自身の試験に基づいて、慢性呼吸器閉塞性換気障害病を持つ喫煙者および患者における気管支系（肺胞マクロファージ）の免疫応答性防禦細胞が、著しい細胞チオール不足を表わしている。従って、細胞チオール状態のかく乱の重症度は、肺機能を制限してしまうことに直接関係している（Free Radic BiolMed (フリー ラデイック バイオ医学) ２０００；２９：１１６０-１１６５）。
【００１３】
ウイルス感染のグルタチオン代謝の意義に関する広範囲な調査では、ウイルスの再生に対抗するグルタチオンの耐ウイルス機能と同様に、細胞防禦不全に基づき細胞がチオール不足になるという予測を行うことはできなかった（Proc Natl Acad Sci USA(プロック ネイテル アカデミー サイエンス 米国) １９９７；９４：１９６７-１９７２）。
【００１４】
著者自身の試験は、特に、細胞チオールジスルフィド代謝が、血液透析又は腹膜透析の形態で、腎臓機能が著しく制限され、これによって行われる腎臓交換治療の下で、きわめてかく乱されるというものであった。このかく乱は、特に、腹膜マクロファージ又はリンパ球の活動の食作用能力など、通常の細胞機能の大幅な喪失をもたらす。白血細胞顆粒球、リンパ球、および単球から成る人体細胞免疫系統は、チオール代謝におけるかく乱に感応的に反応する系統を示している。
【００１５】
ある最少の変更、特に、細胞グルタチオンが損失すると、細胞、プログラム細胞死（アポトーシス）の自己かく乱（破壊）のためのカスケード状プログラムを起こす（ＦＡＳＥＢ Ｊ(エフ、エー、エス、イー、ビー ジェー) １９９８；１２：４７９-４８６）。この場合に、チオールジスルフィド代謝は、有機体が生存できるように、無傷の免疫系統の主な切り換え機構として作用する。
【００１６】
更に、最近、慢性の腎臓病（Ren Fail (レン フェイル) １９９８；２０：１１７-１２４）、貧血（Ｂr J Haematol (ハーメトル) １９９５；９１：８１１-８１９）、早産新生児（Pediatr Pulmonolペデイエータ パルモノル １９９５；２０：１６０-１６６）、騒音によって生ずる聴覚喪失（Brain Res (ブレイン レス) １９９８；７８４：８２-９０）、内臓炎症病（Gut (ガト) １９９８；４２：４８５-４９２）および特に、（糖尿病；クリニカルおよび実験の代謝 １９９８；４７（８）：９９３-９９７）における損傷チオール代謝について参考にすることが増えつつある。
【００１７】
糖尿病の症状およびこれに関連する代謝のかく乱における実験が全体のグルタチオン溜まり（プール）の完全な減少と共に、減少したグルタチオンの消費におけるレドックス（酸化還元）の移動（シフト）を実証してきた（Free Radic BiolMed (フリー ラデイック バイオ 医学) １９９８；２４：６９９-７０４）。チオールジスルフィド状態のかく乱の役割に関する上述の文献の概略においては、１型又は２型の糖尿病である主要な病気の結果、含有するＳＨの不足が生ずるにも拘わらず、チオール代謝の無調節が病気を引き起こす少なくとも一つの因子であると考えられてきた。
【００１８】
特に、膵臓のβ-細胞の過酷な誘発破壊を検査することによって説得力のある例が提供されてきた（Diabet Med (糖尿病 医学) ２０００；１７：１７１-１８０）。
【００１９】
この病気が幾つかの免疫学的かく乱によって達成されることも知られている。
確認されてきた主な因子は、感染に対する患者の感応性を著しく高め、リンパ球およびマクロファージの機能的かく乱に関連する免疫制御のサイトカインの不均衡さである（Horm Metab Res (ホーム 代謝 研究) １９９８；３０：５２６-５３０）。
【００２０】
従って、かく乱されたチオール代謝を補正することは、幾つかの異なる遺伝子病の治療における基礎的な治療として、特に糖尿病の症状下で、本質的に重要なことになる。
【００２１】
糖尿性の多発神経障害の状態で知覚障害によって生じた神経麻痺の治療のために神経防禦物質の形態にあるα-リポ酸が比較的成功して用いられてきた（Diabetologica (糖尿病論理) １９９５；３８：１４２５-１４３３、Diabetes Res Clin Pract (糖尿病 研究 医学治療) １９９５；２９：１９-２６、Diab Care (糖尿病 治療) １９９９；２２：１２９６-１３０１、Drug Metab Rev (薬物 代謝 研究) １９９７；２９：１０２５-１０５４、ＤＥ４３４３５９２Ｃ２）。ＤＥ４４４７５９９Ｃ２およびＥＰ０５３０４４６Ｂ１は、また、耳鳴りおよび卒中性の難聴を含むことに加えて、ニューロン（神経）かく乱にα-リポ酸を用いることを開示している。
【００２２】
この場合に、耐細胞作用機構は、糖依存プロテインの改善あるいは緩和（プロテイン解糖）の影響、神経麻痺のケトン生成の減少および最終的にα-リポ酸およびその代謝の耐酸機能に基づいている（Free Radic BiolMed (フリー ラデイック バイオ 医学) １９９５；１９：２２７-２５０）。
【００２３】
この細胞防護機能は、本質的に不飽和の脂肪酸の酸化変質を防ぐ観点から特に実証されてきた。神経防禦剤として、α-リポ酸の用途に加えて脂質過酸化反応を抑制することは、種々の中毒および肝臓病の治療において、肝臓を防護する薬剤として適用する根拠を示している（Bio chemistry (バイオ 化学) １９９８；３７：１３５７-１３６４）。
【００２４】
α-リポ酸がＨＩＶウイルスの再生をその成長の異なる段階で抑制し、従って、ＡＩＤＳ病の進行に対抗することができることが知られてきた。しかし、これらの実験結果は、ある制限された程度のみの医学的研究に適用されてきた（ＦＥＢＳ-Lett (エフ、イー、ビー、エス レット) １９９６；３９４：９-１３）。このことは、膵臓のインシュリン生成島細胞のための物質の耐炎症機能を検出することが本質的なことである（Agents Actions (用剤の作用) １９９３；３８：６０-６５）。
【００２５】
ＥＰ０８１２５９０Ａ２およびＥＰ０４２７２４７Ｂ１は、神経防護、鎮痛および炎症病の治療の薬剤として、α-リポ酸の用途を開示している。
【００２６】
α-リポ酸の耐酸化特性は、金属イオンでキレートを形成してラジカルを直接減少する能力に基づき、更には、強力な分解剤としてのその機能に基づいている。細胞内レベルについてのこの分解能力を達成するため、分解状態にあるα-リポ酸は、ジヒドロリポ酸の形態で存在しなければならない。分解によりα-リポ酸が、ジヒドロリポ酸のジチオール形態にその一部で遷移することは、分解等価物を消滅させ、これによってこの処理は、特に、酵素グルタチオン分解剤によって触媒化される（Gen Pharmacol (ゲン ファーマコル) １９９７；２９：３１５-３３１）。この処理は、明らかに、チオール回復について物質の不十分な作用を生じさせる。
【００２７】
アンブロキソール、即ち、トランス-４-（２-アミノ-３、５-ジブロモベンジルアミノ）-シクロヘキサン塩酸塩が、肺および気管支病の治療における去痰薬として種々の形態で扱われている（ＷＯ９６３３７０４、ＧＢ２２３９２４２、ＷＯ０１０５３７８）。高尿酸血の治療の用途もまたＤＥ３５３０７６１から知られている。粘液溶解薬としてのアンブロキソールの作用は、気管支細胞による界面活性剤の生成の活性化および特に自由基を減少する能力に基づいている（Respir Med (改良医学) １９９８；９２：６０９-２３）。これらの特性に基づいた物質の耐酸化活性は、主に、肺細胞について（Pharmacol (ファーマコル) １９９９；５９：１３５-１４１）、また、炎症機構の状態においても証明された（Inflamm Res (炎症研究) １９９９；４８：８６-９３）。高投与量でのアンブロキソールの用途を通して、グルタチオン代謝を調節する酵素が直接影響されてペルオキシドの過酸化物処理がインビトロ（体外）抑制され得ることが知られている（Arch Vet Pol (アーチ ベット ポル)１９９２；３２：５７-６６）。
【００２８】
アンギオテンシン変換酵素の抑制剤（アンギオテンシン変換酵素抑制剤、ＡＣＥ抑制剤）が広範囲の心臓血管病の治療において大きな成功を収めて用いられてきた。血圧を下げる効果の機構は、アンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの変換の抑制に基づいている。ＡＣＥ抑制剤は、また、グルタチオン代謝のエフェクターとして記載されている。心臓血管や血管病の治療におけるこの種の効果の研究（J Cardiovasc Pharmacol (ジェー、心臓血管ファーマコル) ２０００；３６：５０３-５０９）に加えて、一般の調整原理が評価されてきた（クリン ネフロール １９９７；４７：２４３-２４７）。この場合における評価の効果は、エナラプリル（１−{Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシルカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル}−Ｌ−プロリン）の如きＳＨフリーのＡＣＥ抑制剤のカプトプリル（−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロピン）のようなＳＨグループを担持するＡＣＥ抑制剤の効果であった。エナラプリルは、耐酸化的にラジカル（基）の阻止体として直接反応するが、ＳＨフリー（無シ）のＡＣＥ抑制剤は、本質的にそのようにすることはできない。両方のグループに共通の可能性は、グルタチオンレダクターゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ、同様に、スーパーオキシドジスムターゼの調節によってグルタチオンレドックスサイクルへの影響である（Am J, PhysiolRegulatory integrative Comp . Physiol (エイエム ジェー，フジオル レギュレートリ インテグレーチブ カンパニー. 生理学) ２０００；２７８：５７２-５７７）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
従って、本発明の目的は、糖尿病の治療におけるチオールジスルフィド状態の安定性を改善するためおよび糖尿病によって生じた機能喪失を回復するためのチオール反応物質を含む新規で有用な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、上記目的が、本発明に従って請求項１に記載された特徴を有する薬剤によって達成され得ることを教示しており、請求項１３乃至１５は、薬剤の製造のための活性剤の用途を述べている。従属の請求項は、夫々、本発明の有効な改良を述べている。
【００３１】
本発明によれば、グルタチオン代謝のエフェクターは、α-リポ酸、その塩および/又はそのプロドラグと共に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は、本発明に従って用いられたα-リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターとの結合あるいは組み合わせを適用した結果、免疫細胞の主に分解されたチオール状態の標準化が形成されることを教示している。α-リポ酸とエフェクターとの結合のチオール安定作用は、α-リポ酸又はそのエフェクターの個別のチオール安定作用に適切に勝るばかりでなく、それより勝る追加の効果が見出された。これによって、チオール状態の回復は、細胞内チオールおよび膜結合ＳＨグループの両方を備え、従って、複合バイオ調整が形成される。この現象は、グルタチオン代謝が、一方では、発生するフリーラジカルを媒介的に減少し、他方では、ジスルフィドから分解形態にα-リポ酸の変質のための分解等価物の利用可能性を増大し、従って、チオールジスルフィド状態についてのα-リポ酸の合成誘導効果を高めるという事実に基づいている。
【００３３】
グルタチオン代謝のエフェクターとα-リポ酸との結合のチオール増大効果が、主にチオール欠乏免疫細胞でのみ生じることが明らかになった。チオールジスルフィド状態の任意の変更を持たない健康な免疫細胞は、ＳＨ密度の更なる増大に反応しない。
【００３４】
免疫細胞のチオール状態の回復は、機能因子の標準化によって達成された。特に、この現象は、Ｔ-リンパ球の活性の状態における免疫変調効果に関連した。
【００３５】
本発明に従って用いられた上記エフェクターとα-リポ酸との結合は、透析を必要とする患者の腹膜マクロファージの如き付随的な免疫細胞のチオールジスルフィド状態を安定させることが証明された。α-リポ酸/アンブロキソール又はα-リポ酸/ＡＣＥ抑制剤で処理する前では、高グルコ−ス腹膜透析液からの腹膜マクロファージは、欠乏チオール状態に加えて、その食作用機能をほぼ完全に喪失し、更には、患者の高感染率を発生させる分化およびサイトカイン合成の深刻なかく乱（破壊）を有している。
【００３６】
これら機能の喪失は、本発明によるエフェクターとα-リポ酸との結合によって減少された。
【００３７】
本発明の薬剤は、特に、糖尿病、更には、免疫細胞のチオールジスルフィド状態のかく乱がある他の医学的症状の治療に適している。
【００３８】
本発明に従って用いられたエフェクターとα-リポ酸との結合調剤（製剤）は、薬理の通常の形態あるいは点滴の形態、更には予防的および治療的に投与される。有効な投与量は、ケースバイケースによって決定されなければならない。人間の患者に施す投与量は、好ましくは、３０ｍｇ/ｄと１２００ｍｇ/ｄとの間、特定の選択で、２００ｍｇ/ｄと６００ｍｇ/ｄとの間で与えられる。
【００３９】
一つの例において、アンブロキソールは、次の一般式Iを有する。
【式Ｉ】
【００４０】
【００４１】
このアンブロキソールの塩およびプロドラグは、グルタチオン代謝のエフェクターとして用いられる。人体の医薬に施すアンブロキソールの投与量は、好ましくは、７．５ｍｇ/ｄと９０ｍｇ/ｄとの間、特定の選択で、６０ｍｇ/ｄと７５ｍｇ/ｄ
との間で与えられる。
【００４２】
追加例において、アンギオテンシン変換酵素の抑制剤（ＡＣＥ抑制剤）は、グルタチオン代謝のエフェクターとして用いられる。この場合に、人体医薬に施す好ましい投与量は、０．２ｍｇ/ｄと２０ｍｇ/ｄとの間である。
【００４３】
例えば、次の化合物をＡＣＥ抑制剤として用いることができる。
Ａ）以下の式IIを有する
１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（カプトプリル）
【式ＩＩ】
【００４４】
【００４５】
Ｂ）以下の式IIIを有する
１−{Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル}−Ｌ−プロリン（エナラプリル）
【式ＩＩＩ】
【００４６】
【００４７】
Ｃ）以下の式IVを有する
（２Ｓ、３ａＳ，６ａＳ）−１−{（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−アラニル}オクタハイドロシクロペンタ［ｂ］−ピロ−ル−２−カルボン酸（ラミプリル）
【式ＩＶ】
【００４８】
【００４９】
従って、この薬剤は、経口および/又は非経口で投与され得る。
【００５０】
この薬剤は、また、通常の添加剤を含むことができる。このような添加剤は、例えば、液状溶媒、安定剤、停止剤、分散剤および湿潤剤である。この薬剤は、任意の所望の調合で作ることができる。例として、許容できる調合の形態は、溶液、粒体、粉体、エマルジョン、錠剤および/又は被覆錠剤等から成る。
【００５１】
本発明によれば、糖尿病の治療における免疫細胞チオールジスルフィド状態のかく乱を治療するための薬剤を製造するのにα-リポ酸、その塩および/又はそのプロドラグと共にグルタチオン代謝のエフェクターが用いられる。
【００５２】
同様に、α-リポ酸、塩および/又はプロドラグと共にグルタチオン代謝のエフェクターを、免疫を調整し、防禦を増大し、炎症を抑制する治療の薬剤を製造するために用いることができる。
【００５３】
このためエフェクターとα-リポ酸との結合調剤は単一の調剤又は別個の調剤にすることができる。
【００５４】
本発明に係る、α-リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターとの結合の用途は、実施例と添付図面を参照して以下に詳細に述べられる。
【発明の実施例】
【００５５】
実施例１
人体の末梢免疫細胞の細胞チオール状態についての影響
健康なドナー（９人）から周囲の免疫細胞をその周囲の血液から採取した。一人のドナーについて、全体の免疫細胞のうち、単核細胞の大きな破片が、約９０％の相対パーセントのリンパ球を正確に表し、単核細胞の１０％は単球によって表された。
【００５６】
得られた単核細胞は、３７度Ｃの温度、９８％の相対湿度、５％の相対空気-ＣＯ２量のガス化培養キャビネット内で特別の細胞培養媒体に吸収されて培養された。主要な不活性免疫細胞の代謝は、マイトジェン活性剤（０．５μg/mlフィトヘムアグルチニン）によって活性化された。チオール欠乏免疫細胞のチオール状態についての本発明によって用いられた結合の影響を試験するため、これらの細胞は、人工的にチオール消滅された。この処理は、チオール欠乏媒体（ＲＰＭＩ１６０３）における培養によって証明された方法を用いて行われた。完全な媒体（ＲＰＭＩ）１６４０）を用いる比較培養剤が、培養状態の下で、最良の可能性のある通常の値を形成するために用いられた。
【００５７】
単一の細胞レベルについての細胞内チオール量の決定は、フロー細胞蛍光分析における５-クロメチルフルオレセインジアセテート（ＣＭＦＤＡ）を用いて行われた。
【００５８】
従って、主に、非フルオロ遺伝子（ＣＭＦＤＡ）は、細胞によって抵抗なく吸収される。クロルメチルグループによって、細胞原形質チオールグループへの結合が生じる。非特定の細胞エステラーゼによるアセテートグループの破壊後、結合された新しい細胞膜であるこの複合物は、放出波長λem＝５２０nmを有する励起波長λex＝４９０nmでフルオロ遺伝子になる。試料（１０、０００細胞）の中間の蛍光強度は、細胞内チオールグループの濃度（密度）に直接比例する。
【００５９】
膜結合チオールグループの発現は、また、フロー細胞蛍光分析を用いて決定された。この場合に、クロロメチルテトラメチルローダミン（ＣＭＴＭＲ）が、膜のポテンシャルを阻止し、且つ細胞の拡散能力を抑制する状態の下にチオール共役として用いられた。細胞膜に結合された蛍光色素分子の蛍光強度は、同様に、細胞面上のチオールグループの数に比例する。
【００６０】
図１は、リンパ球の細胞内チオール発現におけるα-リポ酸とアンブロキソールとの結合およびα-リポ酸とエナラプリル（図１b）との結合効果を示す。
【００６１】
以下の表１は、α-リポ酸とカプトプリルとの結合の結果を示す。データは、同時に解析された各校正粒子（ビード）に対する細胞蛍光強度の比率として提示されている。上記それぞれの結合の活性濃度は、個々の化合物の濃度と同一である。
【００６２】
【表１】
【００６３】
周囲の免疫細胞は、１０-２０％のチオール分解を誘発するため標準（制御１６０４）またはチオール欠乏状態（１６０３）の下に、４日間に亘って培養された。図１aに示したように、治療の４８時間後に開始するアンブロキソールをα-リポ酸と結合して添加することは、細胞内のチオール欠乏の全補償を行うことになる。α-リポ酸、非ＳＨ-ＡＣＥ抑制剤カプトプリルおよびＳＨ担持ＡＣＥ抑制剤カプトプリルの結合を用いると、これらの効果は、更にきわめて増大し、２４時間後に顕在化させることができた。
【００６４】
α-リポ酸のみの場合またはエフェクターの個々の適用を伴う場合のいずれかを用いてチオール欠乏の完全な補償を達成することはできなかった。
【００６５】
細胞膜結合チオールの発現に関する本発明による結合の影響のこの実験的な評価で得られた結果は、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図２a）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（図２b)として図２に示されている。
【００６６】
以下の表２は、α-リポ酸とカプトプリルとの結合の結果を示す。
【００６７】
【表２】
【００６８】
α-リポ酸とアンブロキソールとの結合を用いる治療において、膜結合チオール現出における著しい改善が４８時間後に再度もう一回生じた。この場合に、個々の物質の添加は、いつでも顕著な効果をもたなかったことが特に注目すべきである。α-リポ酸とそれぞれのＡＣＥ抑制剤との結合を添加すると、エナラプリルおよびカプトプリルの両方の超添加効果が生じた。
実施例２
人体周囲のＴリンパ球の細胞活性状態の影響
実施例１について述べられた培養実験において、人体のＴリンパ球は、１．０μg/mlのフィトヘムアグルチニンで模擬実験され、７２時間の培養時間において、細胞活性の特定のマーカーは、単クローン性抗体によって細胞蛍光分析を用いて量的に検出された。Ｔ-リンパ球の活性マーカーであるＣＤ６９（早期の活性抗原）、ＣＤ２５（中期の活性抗原）、およびＣＤ７１（後期の活性抗原）についての本発明に係る結合の影響が測定された。図３は、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図３a）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（図３b）のＴ-リンパ球の活性インデックスについての効果を示している。通常のＴ-リンパ球（活性インデックス=１．０）と比較して、チオール欠乏細胞では、細胞機能のかく乱を示す活性の明らかな減少（分解）が生ずる。α-リポ酸の添加後、細胞活性のわずかな改善の周知の効果が生じたが、これは、通常の制御グループから任意の顕著な相違を起した場合でない。アンブロキソールは、３つの活性マーカーの一つに任意の影響を与えない。ＡＣＥ抑制剤エナプリルは、ＣＤ２５抗原の効果の場合にのみにおいてα-リポ酸と等価である。他方、α-リポ酸とアンブロキソール、α-リポ酸とエナラプリルの両方の結合を用いると、通常の範囲のＴ細胞活性インデックスに顕著な増大が生じた。この効果は、早期、中間、後期の活性マーカーにおいて観察された。従って、結論されることは、グルタチオン代謝のα-リポ酸およびエフェクターの結合使用によって達成された細胞チオール状態の標準化が細胞機能の回復によって行われたことである。
【００６９】
実施例３
腎臓交換治療の状態における腹膜マクロファージの細胞チオール状態についての影響
腹膜マクロファージは、高度の不十分な腎臓を有する患者の腹膜透析の廃液から分離され、細胞培養媒体に吸収され、３７℃、９８％の相対湿度、７．５％の相対空気-ＣＯ２含有量のガス化培養キャビネット内で培養された。腹膜マクロファージのチオール状態についての本発明によって用いられた結合剤の影響を評価するために、α-リポ酸、グルタチオン代謝のアンブロキソール、又はＡＣＥ抑制剤エナラプリルおよびα-リポ酸/アンブロキソール、又はα-リポ酸/エナラプリルのエフェクターで個々の破片又は断片が処理されたが、追加の破片が非処理として管理維持された。細胞チオール状態は、実施例１で述べられた測定方法を用いて決定された。
【００７０】
図４は、１４日間（n＝１２）に亘る活動時間におけるα-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図４a）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（図４b）の効果を示している。
【００７１】
個々の物質が添加されたとき、α-リポ酸が用いられた場合のみ、細胞チオールの出現の増大が再び生じたが、アンブロキソールおよびＡＣＥ抑制剤は効果を持たなかった。他方、７２時間後に開始するα-リポ酸とアンブロキソールとの結合では、細胞チオール出現の著しい増大があり、これは、治療の４日後、超添加効果を達成し、３つの因子によって開始から、即ち、制御日を超えた８日後、最大になった（図４a）。α-リポ酸とＡＣＥ抑制剤との結合（図４b）では、これと同様であったが、著しく短い作用時間で再度、細胞チオール効果が生じた。この場合に、超添加効果の最大には、治療の４８〜７２時間のみの後に到達した。図５は、上述した実験系統における腹膜マクロファージの膜耐性チオール出現についてのα-リポ酸、エナラプリルの結合（図５b）の効果を示している。チオールの膜の出現は、クロルメチル蛍光色素派生物に結合後、標本（３０００細胞/測定）の中間の蛍光強度（ｍfi）に基づいて決定された。細胞内チオールの結果と比較すると、この場合には、α-リポ酸の添加におけるそれ自体の明白な効果（これは治療の４日後に消失したが）がある。これに対して、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図５a）又はα-リポ酸とＡＣＥ抑止剤との結合（図５b）を適用すると、膜結合チオールの出現の主により顕著な超添加増大と観察期間に亘る安定化がもたらされた。
【００７２】
実施例４
腹膜マクロファージの食作用能力の影響
食作用の容量は、腹膜マクロファージにその元の機能についての特徴を与えることを可能にさせるように、ある測定値として選択された。
【００７３】
腹膜マクロファージは、実施例３に述べられた方法に類似した方法を用いて分離され、培養された。
【００７４】
この食作用容量は、単一の細胞レベルについての細胞蛍光によって決定された。従って、マクロファージは、蛍光色素マークのバクテリアによって共通培養された。限定された期間中、吸収されたバクテリアの数は、マクロファージの蛍光強度によって量的に決定され、その食作用容量のための測定値として用いられた。
【００７５】
６日の治療時間後、腹膜マクロファージの食作用容量に対する本発明の結合の影響は、以下の表３に提示されている。
【００７６】
【表３】
【００７７】
α-リポ酸、アンブロキソールおよびエナプリルでの培養後、食作用の割合は、１．８５（α-リポ酸）、１．３５（アンブロキソール）および１．５３（エナラプリル）の因数までの未治療制御の場合よりも高かった。他方、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合が用いられたとき、３．７の因数まで食作用に増大が生じた。
【００７８】
α-リポ酸とＡＣＥ抑制剤との結合が用いられたとき、４．６（エナラプリル）および４．３（カプトプリル）の因数までの増大があった。
【００７９】
更に、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（r＝０．７９；p＜０．０１）、α-リポ酸とカプトプリルとの結合（r＝０．８６；p＜０．０１）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（r＝０．８２;ｐ＜０．０１）のために、食作用の割合と腹膜マクロファージの細胞内チオール容量との間に、ある直接の相互関係が確立された。
【００８０】
実施例５
腹膜マクロファージの分化、活性およびサイトカイン合成の程度についての影響
腹膜マクロファージは、腎臓交換治療中の患者から実施例３に述べられた方法を用いて分離され、本発明に係る、α-リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターとの結合の存在において培養された。培養の６日後、腹膜マクロファージの分化の程度が細胞表面の抗原ＣＤ１５およびＣＤ１１cの出現によって決定され、且つ細胞活性の程度が、活性抗原ＣＤ６９乃至ＣＤ１５の陽性細胞およびＣＤ１１ｃの陽性細胞の共通の出現によって蛍光分析を用いて決定された。その結果が次の表４に示されている。
【００８１】
【表４】
【００８２】
成熟したマーカーＣＤ１５およびＣＤ１１cがα-リポ酸とアンブロキソールとの結合を用いてきわめて増大し、また、α-リポ酸とＡＣＥ抑制剤との結合によって著しく増大した。更に、それぞれの細胞集団における活性抗原ＣＤ６９およびＣＤ７１に著しい増大があった。単一の物質の適用は、効果なく、腹膜マクロファージの分化および活性にわずかな効果のみがあった。
【００８３】
同時に、この実験アプローチにおいて、細胞培養残余物が集められ、その残余物に含まれた腹膜マクロファージによって合成され且つ分泌されたサイトカインインターロイキン-６（ＩＬ-６）およびインターロイキン-１受容体抑制因子（ＩＬ-１ra）が決定された。その分析が、標準の測定システムを有する酵素免疫学的検定技術を用いて行われた。
【００８４】
α-リポ酸とアンブロキソールとの結合およびα-リポ酸と異種のＡＣＥ抑制剤との結合の存在においてＩＬ-６合成の顕著な減少あるいは分解があった。同様に、この効果は、個々の物質によって達成された分解の合計を超えて顕著に生じた。これらの状態下のＩＬ-１raの合成は、著しく誘発された。この場合にもまた、α-リポ酸とアンブロキソール又はＡＣＥ抑制剤との結合の超添加効果があった。
【００８５】
実施例６
透析モデルにおける腹膜マクロファージのチオール回復の安定性についての影響
本発明に従って用いられたチオール回復の腹膜マクロファージの結合は、６日後、この試験システムから抽出され、１４日の期間に亘って透析モデルにおいて培養された。この目的のため腹膜マクロファージは、一日３回、各時間６０分間で、コラーゲンIVで被覆され且つ通常の高グルコース透析溶液に接触しておかれたマトリックスに適用された。この場合に、このモデルは、結合された高血糖性/浸透応力を起こすように用いられた。図６は、作用時間における腹膜マクロファージの内細胞チオール出現についてのα-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図６a）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（図６b）の効果を示している。チオールの膜の出現は、クロメチル蛍光色素派生物に結合後、標本（３０００細胞/測定）の中間の蛍光強度（mfi）に基づいて決定された。この透析モデルで処理されなかった主要なチオール回復制御では、最初の４日内に細胞内チオール濃度における直線状の実際の減少があったが、α-リポ酸とアンブロキソール、α-リポ酸とエナラプリルの結合添加が、主に回復レベルでの一定の細胞内チオール状態を生じさせた。ここで、また、α-リポ酸の単独の効果があり、これは、簡単にいえば、透析モデルにおいて約４日後、結合剤のような効果として、約５０％だけであった。
【００８６】
同様な結果が、図７に示された膜結合チオールの出現の曲線で明らかである。ここで再び、主なチオール回復によって得られた量が、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図７a）又はα-リポ酸とＡＣＥ抑制剤との結合（図７b）の用途によって一定に保持されているが、個々の物質の添加によって、仲介物（α-リポ酸）のみの又は重要でないものの（アンブロキソール、エナラプリル）効果が見られた。
【００８７】
６日（n＝１０）の処理後、腹膜マクロファージのサイトカイン合成についてのα-リポ酸および細胞グルタチオン代謝のエフェクターの効果が次の表５に示されている。
【００８８】
【表５】
【００８９】
全体に、これらの試験は、α-リポ酸とグルタチオン代謝アンブロキソールおよびＡＣＥ抑制剤のエフェクターとの結合の適用が、異なる細胞システムの主に、大規模に損傷したチオール状態を安定にすることを明らかにしている。この標準化の結果、このような処理なく達成されなかった主要な細胞免疫機能の再設定が可能である。
【００９０】
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【０００１】
本発明は、細胞チオール状態のかく乱ないし破壊およびその関連の病気を治療するグルタチオン代謝のエフェクターとα−リポ酸との結合の用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
チオールジスルフィド状態の正確な調整は、生化学的代謝の最も重要な基本的要件の一つである。このような系統における主な調整要素は、トリペプチドグルタチオンであり、これは、高い細胞密度（１０ｍM以上）を減少した状態に下げるものである。
【０００３】
グルタチオンに加えて、細胞内、特に、細胞膜結合形態のチオールグループを担持するプロテイングループが、各細胞のチオールジスルフィド状態のための追加の重要な要素である。
【０００４】
ジスルフィドのかく乱（破壊）と酵素の種々の分類によって調整されるチオールグループの形成との代謝は、チオールの種々の生化学的機能、特に、全体の細胞保護機構および浄化機構と同様に、プログラム細胞死を含む細胞発育工程および分化工程の結果、任意の正常の細胞機能には本質的なことである。
【０００５】
このようなシステムのかく乱（破壊）およびチオールの密度の変化は、分離の場合のみに局所的に限定されたままの細胞機能の深刻なかく乱をもたらし、且つ一般的に全体の有機体に逆効果を与えることになる。
【０００６】
かく乱チオールジスルフィド状態が痛みのある慢性病に含まれることが幾つかの実験において証明されてきた。
【０００７】
例えば、パーキンソン病の如き神経変性病において、チオール代謝の著しい変化があることが、ある神経細胞において実証されてきた（Brain Res Rev (ブレイン レス 改訂) １９９７；２５：３３５-３５８）。
【０００８】
この代謝のかく乱の結果、主に、病気の兆候または症状に対応し得る基本的中枢部、神経節の機能が損なわれた領域に、神経細胞の死滅が増大するという明確な指摘がある（Ann Neurol (アン ニューロル) １９９４；３６：３４８-３５５）。
【０００９】
グルタチオンの値が減少することおよび細胞内のグルタチオンの容量が減少することは、血管障害の状態、即ち、血管の内壁に位置する内皮細胞に動脈硬化を生じ、心臓発作になることが判った（Med Sci Res (メド サイエンス 研究) １９９８；２６：１０５−１０６）。
【００１０】
肺組織の変質を含む肺疾患は、組織のグルタチオン不足に密接に関連している。この形式の肺線維症において、病気の重症度は、チオール不足と平行して生ずる（Clin Chim Acta （クリン チム 議事録） １９９７；２６５：１１３-１１９）。
【００１１】
成人の急性呼吸困難の例を用いて実証された、重症の炎症性の肺の病気は、関連する炎症細胞（顆粒球）のチオール代謝の無調節によって生ずる（Chest（チェスト）１９９６；１０９：１６３-１６６）。
【００１２】
著者自身の試験に基づいて、慢性呼吸器閉塞性換気障害病を持つ喫煙者および患者における気管支系（肺胞マクロファージ）の免疫応答性防禦細胞が、著しい細胞チオール不足を表わしている。従って、細胞チオール状態のかく乱の重症度は、肺機能を制限してしまうことに直接関係している（Free Radic BiolMed (フリー ラデイック バイオ医学) ２０００；２９：１１６０-１１６５）。
【００１３】
ウイルス感染のグルタチオン代謝の意義に関する広範囲な調査では、ウイルスの再生に対抗するグルタチオンの耐ウイルス機能と同様に、細胞防禦不全に基づき細胞がチオール不足になるという予測を行うことはできなかった（Proc Natl Acad Sci USA(プロック ネイテル アカデミー サイエンス 米国) １９９７；９４：１９６７-１９７２）。
【００１４】
著者自身の試験は、特に、細胞チオールジスルフィド代謝が、血液透析又は腹膜透析の形態で、腎臓機能が著しく制限され、これによって行われる腎臓交換治療の下で、きわめてかく乱されるというものであった。このかく乱は、特に、腹膜マクロファージ又はリンパ球の活動の食作用能力など、通常の細胞機能の大幅な喪失をもたらす。白血細胞顆粒球、リンパ球、および単球から成る人体細胞免疫系統は、チオール代謝におけるかく乱に感応的に反応する系統を示している。
【００１５】
ある最少の変更、特に、細胞グルタチオンが損失すると、細胞、プログラム細胞死（アポトーシス）の自己かく乱（破壊）のためのカスケード状プログラムを起こす（ＦＡＳＥＢ Ｊ(エフ、エー、エス、イー、ビー ジェー) １９９８；１２：４７９-４８６）。この場合に、チオールジスルフィド代謝は、有機体が生存できるように、無傷の免疫系統の主な切り換え機構として作用する。
【００１６】
更に、最近、慢性の腎臓病（Ren Fail (レン フェイル) １９９８；２０：１１７-１２４）、貧血（Ｂr J Haematol (ハーメトル) １９９５；９１：８１１-８１９）、早産新生児（Pediatr Pulmonolペデイエータ パルモノル １９９５；２０：１６０-１６６）、騒音によって生ずる聴覚喪失（Brain Res (ブレイン レス) １９９８；７８４：８２-９０）、内臓炎症病（Gut (ガト) １９９８；４２：４８５-４９２）および特に、（糖尿病；クリニカルおよび実験の代謝 １９９８；４７（８）：９９３-９９７）における損傷チオール代謝について参考にすることが増えつつある。
【００１７】
糖尿病の症状およびこれに関連する代謝のかく乱における実験が全体のグルタチオン溜まり（プール）の完全な減少と共に、減少したグルタチオンの消費におけるレドックス（酸化還元）の移動（シフト）を実証してきた（Free Radic BiolMed (フリー ラデイック バイオ 医学) １９９８；２４：６９９-７０４）。チオールジスルフィド状態のかく乱の役割に関する上述の文献の概略においては、１型又は２型の糖尿病である主要な病気の結果、含有するＳＨの不足が生ずるにも拘わらず、チオール代謝の無調節が病気を引き起こす少なくとも一つの因子であると考えられてきた。
【００１８】
特に、膵臓のβ-細胞の過酷な誘発破壊を検査することによって説得力のある例が提供されてきた（Diabet Med (糖尿病 医学) ２０００；１７：１７１-１８０）。
【００１９】
この病気が幾つかの免疫学的かく乱によって達成されることも知られている。
確認されてきた主な因子は、感染に対する患者の感応性を著しく高め、リンパ球およびマクロファージの機能的かく乱に関連する免疫制御のサイトカインの不均衡さである（Horm Metab Res (ホーム 代謝 研究) １９９８；３０：５２６-５３０）。
【００２０】
従って、かく乱されたチオール代謝を補正することは、幾つかの異なる遺伝子病の治療における基礎的な治療として、特に糖尿病の症状下で、本質的に重要なことになる。
【００２１】
糖尿性の多発神経障害の状態で知覚障害によって生じた神経麻痺の治療のために神経防禦物質の形態にあるα-リポ酸が比較的成功して用いられてきた（Diabetologica (糖尿病論理) １９９５；３８：１４２５-１４３３、Diabetes Res Clin Pract (糖尿病 研究 医学治療) １９９５；２９：１９-２６、Diab Care (糖尿病 治療) １９９９；２２：１２９６-１３０１、Drug Metab Rev (薬物 代謝 研究) １９９７；２９：１０２５-１０５４、ＤＥ４３４３５９２Ｃ２）。ＤＥ４４４７５９９Ｃ２およびＥＰ０５３０４４６Ｂ１は、また、耳鳴りおよび卒中性の難聴を含むことに加えて、ニューロン（神経）かく乱にα-リポ酸を用いることを開示している。
【００２２】
この場合に、耐細胞作用機構は、糖依存プロテインの改善あるいは緩和（プロテイン解糖）の影響、神経麻痺のケトン生成の減少および最終的にα-リポ酸およびその代謝の耐酸機能に基づいている（Free Radic BiolMed (フリー ラデイック バイオ 医学) １９９５；１９：２２７-２５０）。
【００２３】
この細胞防護機能は、本質的に不飽和の脂肪酸の酸化変質を防ぐ観点から特に実証されてきた。神経防禦剤として、α-リポ酸の用途に加えて脂質過酸化反応を抑制することは、種々の中毒および肝臓病の治療において、肝臓を防護する薬剤として適用する根拠を示している（Bio chemistry (バイオ 化学) １９９８；３７：１３５７-１３６４）。
【００２４】
α-リポ酸がＨＩＶウイルスの再生をその成長の異なる段階で抑制し、従って、ＡＩＤＳ病の進行に対抗することができることが知られてきた。しかし、これらの実験結果は、ある制限された程度のみの医学的研究に適用されてきた（ＦＥＢＳ-Lett (エフ、イー、ビー、エス レット) １９９６；３９４：９-１３）。このことは、膵臓のインシュリン生成島細胞のための物質の耐炎症機能を検出することが本質的なことである（Agents Actions (用剤の作用) １９９３；３８：６０-６５）。
【００２５】
ＥＰ０８１２５９０Ａ２およびＥＰ０４２７２４７Ｂ１は、神経防護、鎮痛および炎症病の治療の薬剤として、α-リポ酸の用途を開示している。
【００２６】
α-リポ酸の耐酸化特性は、金属イオンでキレートを形成してラジカルを直接減少する能力に基づき、更には、強力な分解剤としてのその機能に基づいている。細胞内レベルについてのこの分解能力を達成するため、分解状態にあるα-リポ酸は、ジヒドロリポ酸の形態で存在しなければならない。分解によりα-リポ酸が、ジヒドロリポ酸のジチオール形態にその一部で遷移することは、分解等価物を消滅させ、これによってこの処理は、特に、酵素グルタチオン分解剤によって触媒化される（Gen Pharmacol (ゲン ファーマコル) １９９７；２９：３１５-３３１）。この処理は、明らかに、チオール回復について物質の不十分な作用を生じさせる。
【００２７】
アンブロキソール、即ち、トランス-４-（２-アミノ-３、５-ジブロモベンジルアミノ）-シクロヘキサン塩酸塩が、肺および気管支病の治療における去痰薬として種々の形態で扱われている（ＷＯ９６３３７０４、ＧＢ２２３９２４２、ＷＯ０１０５３７８）。高尿酸血の治療の用途もまたＤＥ３５３０７６１から知られている。粘液溶解薬としてのアンブロキソールの作用は、気管支細胞による界面活性剤の生成の活性化および特に自由基を減少する能力に基づいている（Respir Med (改良医学) １９９８；９２：６０９-２３）。これらの特性に基づいた物質の耐酸化活性は、主に、肺細胞について（Pharmacol (ファーマコル) １９９９；５９：１３５-１４１）、また、炎症機構の状態においても証明された（Inflamm Res (炎症研究) １９９９；４８：８６-９３）。高投与量でのアンブロキソールの用途を通して、グルタチオン代謝を調節する酵素が直接影響されてペルオキシドの過酸化物処理がインビトロ（体外）抑制され得ることが知られている（Arch Vet Pol (アーチ ベット ポル)１９９２；３２：５７-６６）。
【００２８】
アンギオテンシン変換酵素の抑制剤（アンギオテンシン変換酵素抑制剤、ＡＣＥ抑制剤）が広範囲の心臓血管病の治療において大きな成功を収めて用いられてきた。血圧を下げる効果の機構は、アンギオテンシンIのアンギオテンシンIIへの変換の抑制に基づいている。ＡＣＥ抑制剤は、また、グルタチオン代謝のエフェクターとして記載されている。心臓血管や血管病の治療におけるこの種の効果の研究（J Cardiovasc Pharmacol (ジェー、心臓血管ファーマコル) ２０００；３６：５０３-５０９）に加えて、一般の調整原理が評価されてきた（クリン ネフロール １９９７；４７：２４３-２４７）。この場合における評価の効果は、エナラプリル（１−{Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシルカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル}−Ｌ−プロリン）の如きＳＨフリーのＡＣＥ抑制剤のカプトプリル（−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロピン）のようなＳＨグループを担持するＡＣＥ抑制剤の効果であった。エナラプリルは、耐酸化的にラジカル（基）の阻止体として直接反応するが、ＳＨフリー（無シ）のＡＣＥ抑制剤は、本質的にそのようにすることはできない。両方のグループに共通の可能性は、グルタチオンレダクターゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ、同様に、スーパーオキシドジスムターゼの調節によってグルタチオンレドックスサイクルへの影響である（Am J, PhysiolRegulatory integrative Comp . Physiol (エイエム ジェー，フジオル レギュレートリ インテグレーチブ カンパニー. 生理学) ２０００；２７８：５７２-５７７）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
従って、本発明の目的は、糖尿病の治療におけるチオールジスルフィド状態の安定性を改善するためおよび糖尿病によって生じた機能喪失を回復するためのチオール反応物質を含む新規で有用な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明は、上記目的が、本発明に従って請求項１に記載された特徴を有する薬剤によって達成され得ることを教示しており、請求項１３乃至１５は、薬剤の製造のための活性剤の用途を述べている。従属の請求項は、夫々、本発明の有効な改良を述べている。
【００３１】
本発明によれば、グルタチオン代謝のエフェクターは、α-リポ酸、その塩および/又はそのプロドラグと共に用いられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
本発明は、本発明に従って用いられたα-リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターとの結合あるいは組み合わせを適用した結果、免疫細胞の主に分解されたチオール状態の標準化が形成されることを教示している。α-リポ酸とエフェクターとの結合のチオール安定作用は、α-リポ酸又はそのエフェクターの個別のチオール安定作用に適切に勝るばかりでなく、それより勝る追加の効果が見出された。これによって、チオール状態の回復は、細胞内チオールおよび膜結合ＳＨグループの両方を備え、従って、複合バイオ調整が形成される。この現象は、グルタチオン代謝が、一方では、発生するフリーラジカルを媒介的に減少し、他方では、ジスルフィドから分解形態にα-リポ酸の変質のための分解等価物の利用可能性を増大し、従って、チオールジスルフィド状態についてのα-リポ酸の合成誘導効果を高めるという事実に基づいている。
【００３３】
グルタチオン代謝のエフェクターとα-リポ酸との結合のチオール増大効果が、主にチオール欠乏免疫細胞でのみ生じることが明らかになった。チオールジスルフィド状態の任意の変更を持たない健康な免疫細胞は、ＳＨ密度の更なる増大に反応しない。
【００３４】
免疫細胞のチオール状態の回復は、機能因子の標準化によって達成された。特に、この現象は、Ｔ-リンパ球の活性の状態における免疫変調効果に関連した。
【００３５】
本発明に従って用いられた上記エフェクターとα-リポ酸との結合は、透析を必要とする患者の腹膜マクロファージの如き付随的な免疫細胞のチオールジスルフィド状態を安定させることが証明された。α-リポ酸/アンブロキソール又はα-リポ酸/ＡＣＥ抑制剤で処理する前では、高グルコ−ス腹膜透析液からの腹膜マクロファージは、欠乏チオール状態に加えて、その食作用機能をほぼ完全に喪失し、更には、患者の高感染率を発生させる分化およびサイトカイン合成の深刻なかく乱（破壊）を有している。
【００３６】
これら機能の喪失は、本発明によるエフェクターとα-リポ酸との結合によって減少された。
【００３７】
本発明の薬剤は、特に、糖尿病、更には、免疫細胞のチオールジスルフィド状態のかく乱がある他の医学的症状の治療に適している。
【００３８】
本発明に従って用いられたエフェクターとα-リポ酸との結合調剤（製剤）は、薬理の通常の形態あるいは点滴の形態、更には予防的および治療的に投与される。有効な投与量は、ケースバイケースによって決定されなければならない。人間の患者に施す投与量は、好ましくは、３０ｍｇ/ｄと１２００ｍｇ/ｄとの間、特定の選択で、２００ｍｇ/ｄと６００ｍｇ/ｄとの間で与えられる。
【００３９】
一つの例において、アンブロキソールは、次の一般式Iを有する。
【式Ｉ】
【００４０】
このアンブロキソールの塩およびプロドラグは、グルタチオン代謝のエフェクターとして用いられる。人体の医薬に施すアンブロキソールの投与量は、好ましくは、７．５ｍｇ/ｄと９０ｍｇ/ｄとの間、特定の選択で、６０ｍｇ/ｄと７５ｍｇ/ｄ
との間で与えられる。
【００４２】
追加例において、アンギオテンシン変換酵素の抑制剤（ＡＣＥ抑制剤）は、グルタチオン代謝のエフェクターとして用いられる。この場合に、人体医薬に施す好ましい投与量は、０．２ｍｇ/ｄと２０ｍｇ/ｄとの間である。
【００４３】
例えば、次の化合物をＡＣＥ抑制剤として用いることができる。
Ａ）以下の式IIを有する
１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（カプトプリル）
【式ＩＩ】
【００４４】
Ｂ）以下の式IIIを有する
１−{Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル}−Ｌ−プロリン（エナラプリル）
【式ＩＩＩ】
【００４６】
Ｃ）以下の式IVを有する
（２Ｓ、３ａＳ，６ａＳ）−１−{（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−アラニル}オクタハイドロシクロペンタ［ｂ］−ピロ−ル−２−カルボン酸（ラミプリル）
【式ＩＶ】
【００４８】
従って、この薬剤は、経口および/又は非経口で投与され得る。
【００５０】
この薬剤は、また、通常の添加剤を含むことができる。このような添加剤は、例えば、液状溶媒、安定剤、停止剤、分散剤および湿潤剤である。この薬剤は、任意の所望の調合で作ることができる。例として、許容できる調合の形態は、溶液、粒体、粉体、エマルジョン、錠剤および/又は被覆錠剤等から成る。
【００５１】
本発明によれば、糖尿病の治療における免疫細胞チオールジスルフィド状態のかく乱を治療するための薬剤を製造するのにα-リポ酸、その塩および/又はそのプロドラグと共にグルタチオン代謝のエフェクターが用いられる。
【００５２】
同様に、α-リポ酸、塩および/又はプロドラグと共にグルタチオン代謝のエフェクターを、免疫を調整し、防禦を増大し、炎症を抑制する治療の薬剤を製造するために用いることができる。
【００５３】
このためエフェクターとα-リポ酸との結合調剤は単一の調剤又は別個の調剤にすることができる。
【００５４】
本発明に係る、α-リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターとの結合の用途は、実施例と添付図面を参照して以下に詳細に述べられる。
【発明の実施例】
【００５５】
実施例１
人体の末梢免疫細胞の細胞チオール状態についての影響
健康なドナー（９人）から周囲の免疫細胞をその周囲の血液から採取した。一人のドナーについて、全体の免疫細胞のうち、単核細胞の大きな破片が、約９０％の相対パーセントのリンパ球を正確に表し、単核細胞の１０％は単球によって表された。
【００５６】
得られた単核細胞は、３７度Ｃの温度、９８％の相対湿度、５％の相対空気-ＣＯ２量のガス化培養キャビネット内で特別の細胞培養媒体に吸収されて培養された。主要な不活性免疫細胞の代謝は、マイトジェン活性剤（０．５μg/mlフィトヘムアグルチニン）によって活性化された。チオール欠乏免疫細胞のチオール状態についての本発明によって用いられた結合の影響を試験するため、これらの細胞は、人工的にチオール消滅された。この処理は、チオール欠乏媒体（ＲＰＭＩ１６０３）における培養によって証明された方法を用いて行われた。完全な媒体（ＲＰＭＩ）１６４０）を用いる比較培養剤が、培養状態の下で、最良の可能性のある通常の値を形成するために用いられた。
【００５７】
単一の細胞レベルについての細胞内チオール量の決定は、フロー細胞蛍光分析における５-クロメチルフルオレセインジアセテート（ＣＭＦＤＡ）を用いて行われた。
【００５８】
従って、主に、非フルオロ遺伝子（ＣＭＦＤＡ）は、細胞によって抵抗なく吸収される。クロルメチルグループによって、細胞原形質チオールグループへの結合が生じる。非特定の細胞エステラーゼによるアセテートグループの破壊後、結合された新しい細胞膜であるこの複合物は、放出波長λem＝５２０nmを有する励起波長λex＝４９０nmでフルオロ遺伝子になる。試料（１０、０００細胞）の中間の蛍光強度は、細胞内チオールグループの濃度（密度）に直接比例する。
【００５９】
膜結合チオールグループの発現は、また、フロー細胞蛍光分析を用いて決定された。この場合に、クロロメチルテトラメチルローダミン（ＣＭＴＭＲ）が、膜のポテンシャルを阻止し、且つ細胞の拡散能力を抑制する状態の下にチオール共役として用いられた。細胞膜に結合された蛍光色素分子の蛍光強度は、同様に、細胞面上のチオールグループの数に比例する。
【００６０】
図１は、リンパ球の細胞内チオール発現におけるα-リポ酸とアンブロキソールとの結合およびα-リポ酸とエナラプリル（図１b）との結合効果を示す。
【００６１】
以下の表１は、α-リポ酸とカプトプリルとの結合の結果を示す。データは、同時に解析された各校正粒子（ビード）に対する細胞蛍光強度の比率として提示されている。上記それぞれの結合の活性濃度は、個々の化合物の濃度と同一である。
【００６２】
【表１】
周囲の免疫細胞は、１０-２０％のチオール分解を誘発するため標準（制御１６０４）またはチオール欠乏状態（１６０３）の下に、４日間に亘って培養された。図１aに示したように、治療の４８時間後に開始するアンブロキソールをα-リポ酸と結合して添加することは、細胞内のチオール欠乏の全補償を行うことになる。α-リポ酸、非ＳＨ-ＡＣＥ抑制剤カプトプリルおよびＳＨ担持ＡＣＥ抑制剤カプトプリルの結合を用いると、これらの効果は、更にきわめて増大し、２４時間後に顕在化させることができた。
【００６４】
α-リポ酸のみの場合またはエフェクターの個々の適用を伴う場合のいずれかを用いてチオール欠乏の完全な補償を達成することはできなかった。
【００６５】
細胞膜結合チオールの発現に関する本発明による結合の影響のこの実験的な評価で得られた結果は、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図２a）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（図２b)として図２に示されている。
【００６６】
以下の表２は、α-リポ酸とカプトプリルとの結合の結果を示す。
【００６７】
【表２】
α-リポ酸とアンブロキソールとの結合を用いる治療において、膜結合チオール現出における著しい改善が４８時間後に再度もう一回生じた。この場合に、個々の物質の添加は、いつでも顕著な効果をもたなかったことが特に注目すべきである。α-リポ酸とそれぞれのＡＣＥ抑制剤との結合を添加すると、エナラプリルおよびカプトプリルの両方の超添加効果が生じた。
実施例２
人体周囲のＴリンパ球の細胞活性状態の影響
実施例１について述べられた培養実験において、人体のＴリンパ球は、１．０μg/mlのフィトヘムアグルチニンで模擬実験され、７２時間の培養時間において、細胞活性の特定のマーカーは、単クローン性抗体によって細胞蛍光分析を用いて量的に検出された。Ｔ-リンパ球の活性マーカーであるＣＤ６９（早期の活性抗原）、ＣＤ２５（中期の活性抗原）、およびＣＤ７１（後期の活性抗原）についての本発明に係る結合の影響が測定された。図３は、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図３a）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（図３b）のＴ-リンパ球の活性インデックスについての効果を示している。通常のＴ-リンパ球（活性インデックス=１．０）と比較して、チオール欠乏細胞では、細胞機能のかく乱を示す活性の明らかな減少（分解）が生ずる。α-リポ酸の添加後、細胞活性のわずかな改善の周知の効果が生じたが、これは、通常の制御グループから任意の顕著な相違を起した場合でない。アンブロキソールは、３つの活性マーカーの一つに任意の影響を与えない。ＡＣＥ抑制剤エナプリルは、ＣＤ２５抗原の効果の場合にのみにおいてα-リポ酸と等価である。他方、α-リポ酸とアンブロキソール、α-リポ酸とエナラプリルの両方の結合を用いると、通常の範囲のＴ細胞活性インデックスに顕著な増大が生じた。この効果は、早期、中間、後期の活性マーカーにおいて観察された。従って、結論されることは、グルタチオン代謝のα-リポ酸およびエフェクターの結合使用によって達成された細胞チオール状態の標準化が細胞機能の回復によって行われたことである。
【００６９】
実施例３
腎臓交換治療の状態における腹膜マクロファージの細胞チオール状態についての影響
腹膜マクロファージは、高度の不十分な腎臓を有する患者の腹膜透析の廃液から分離され、細胞培養媒体に吸収され、３７℃、９８％の相対湿度、７．５％の相対空気-ＣＯ２含有量のガス化培養キャビネット内で培養された。腹膜マクロファージのチオール状態についての本発明によって用いられた結合剤の影響を評価するために、α-リポ酸、グルタチオン代謝のアンブロキソール、又はＡＣＥ抑制剤エナラプリルおよびα-リポ酸/アンブロキソール、又はα-リポ酸/エナラプリルのエフェクターで個々の破片又は断片が処理されたが、追加の破片が非処理として管理維持された。細胞チオール状態は、実施例１で述べられた測定方法を用いて決定された。
【００７０】
図４は、１４日間（n＝１２）に亘る活動時間におけるα-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図４a）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（図４b）の効果を示している。
【００７１】
個々の物質が添加されたとき、α-リポ酸が用いられた場合のみ、細胞チオールの出現の増大が再び生じたが、アンブロキソールおよびＡＣＥ抑制剤は効果を持たなかった。他方、７２時間後に開始するα-リポ酸とアンブロキソールとの結合では、細胞チオール出現の著しい増大があり、これは、治療の４日後、超添加効果を達成し、３つの因子によって開始から、即ち、制御日を超えた８日後、最大になった（図４a）。α-リポ酸とＡＣＥ抑制剤との結合（図４b）では、これと同様であったが、著しく短い作用時間で再度、細胞チオール効果が生じた。この場合に、超添加効果の最大には、治療の４８〜７２時間のみの後に到達した。図５は、上述した実験系統における腹膜マクロファージの膜耐性チオール出現についてのα-リポ酸、エナラプリルの結合（図５b）の効果を示している。チオールの膜の出現は、クロルメチル蛍光色素派生物に結合後、標本（３０００細胞/測定）の中間の蛍光強度（ｍfi）に基づいて決定された。細胞内チオールの結果と比較すると、この場合には、α-リポ酸の添加におけるそれ自体の明白な効果（これは治療の４日後に消失したが）がある。これに対して、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図５a）又はα-リポ酸とＡＣＥ抑止剤との結合（図５b）を適用すると、膜結合チオールの出現の主により顕著な超添加増大と観察期間に亘る安定化がもたらされた。
【００７２】
実施例４
腹膜マクロファージの食作用能力の影響
食作用の容量は、腹膜マクロファージにその元の機能についての特徴を与えることを可能にさせるように、ある測定値として選択された。
【００７３】
腹膜マクロファージは、実施例３に述べられた方法に類似した方法を用いて分離され、培養された。
【００７４】
この食作用容量は、単一の細胞レベルについての細胞蛍光によって決定された。従って、マクロファージは、蛍光色素マークのバクテリアによって共通培養された。限定された期間中、吸収されたバクテリアの数は、マクロファージの蛍光強度によって量的に決定され、その食作用容量のための測定値として用いられた。
【００７５】
６日の治療時間後、腹膜マクロファージの食作用容量に対する本発明の結合の影響は、以下の表３に提示されている。
【００７６】
【表３】
α-リポ酸、アンブロキソールおよびエナプリルでの培養後、食作用の割合は、１．８５（α-リポ酸）、１．３５（アンブロキソール）および１．５３（エナラプリル）の因数までの未治療制御の場合よりも高かった。他方、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合が用いられたとき、３．７の因数まで食作用に増大が生じた。
【００７８】
α-リポ酸とＡＣＥ抑制剤との結合が用いられたとき、４．６（エナラプリル）および４．３（カプトプリル）の因数までの増大があった。
【００７９】
更に、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（r＝０．７９；p＜０．０１）、α-リポ酸とカプトプリルとの結合（r＝０．８６；p＜０．０１）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（r＝０．８２;ｐ＜０．０１）のために、食作用の割合と腹膜マクロファージの細胞内チオール容量との間に、ある直接の相互関係が確立された。
【００８０】
実施例５
腹膜マクロファージの分化、活性およびサイトカイン合成の程度についての影響
腹膜マクロファージは、腎臓交換治療中の患者から実施例３に述べられた方法を用いて分離され、本発明に係る、α-リポ酸とグルタチオン代謝のエフェクターとの結合の存在において培養された。培養の６日後、腹膜マクロファージの分化の程度が細胞表面の抗原ＣＤ１５およびＣＤ１１cの出現によって決定され、且つ細胞活性の程度が、活性抗原ＣＤ６９乃至ＣＤ１５の陽性細胞およびＣＤ１１ｃの陽性細胞の共通の出現によって蛍光分析を用いて決定された。その結果が次の表４に示されている。
【００８１】
【表４】
成熟したマーカーＣＤ１５およびＣＤ１１cがα-リポ酸とアンブロキソールとの結合を用いてきわめて増大し、また、α-リポ酸とＡＣＥ抑制剤との結合によって著しく増大した。更に、それぞれの細胞集団における活性抗原ＣＤ６９およびＣＤ７１に著しい増大があった。単一の物質の適用は、効果なく、腹膜マクロファージの分化および活性にわずかな効果のみがあった。
【００８３】
同時に、この実験アプローチにおいて、細胞培養残余物が集められ、その残余物に含まれた腹膜マクロファージによって合成され且つ分泌されたサイトカインインターロイキン-６（ＩＬ-６）およびインターロイキン-１受容体抑制因子（ＩＬ-１ra）が決定された。その分析が、標準の測定システムを有する酵素免疫学的検定技術を用いて行われた。
【００８４】
α-リポ酸とアンブロキソールとの結合およびα-リポ酸と異種のＡＣＥ抑制剤との結合の存在においてＩＬ-６合成の顕著な減少あるいは分解があった。同様に、この効果は、個々の物質によって達成された分解の合計を超えて顕著に生じた。これらの状態下のＩＬ-１raの合成は、著しく誘発された。この場合にもまた、α-リポ酸とアンブロキソール又はＡＣＥ抑制剤との結合の超添加効果があった。
【００８５】
実施例６
透析モデルにおける腹膜マクロファージのチオール回復の安定性についての影響
本発明に従って用いられたチオール回復の腹膜マクロファージの結合は、６日後、この試験システムから抽出され、１４日の期間に亘って透析モデルにおいて培養された。この目的のため腹膜マクロファージは、一日３回、各時間６０分間で、コラーゲンIVで被覆され且つ通常の高グルコース透析溶液に接触しておかれたマトリックスに適用された。この場合に、このモデルは、結合された高血糖性/浸透応力を起こすように用いられた。図６は、作用時間における腹膜マクロファージの内細胞チオール出現についてのα-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図６a）およびα-リポ酸とエナラプリルとの結合（図６b）の効果を示している。チオールの膜の出現は、クロメチル蛍光色素派生物に結合後、標本（３０００細胞/測定）の中間の蛍光強度（mfi）に基づいて決定された。この透析モデルで処理されなかった主要なチオール回復制御では、最初の４日内に細胞内チオール濃度における直線状の実際の減少があったが、α-リポ酸とアンブロキソール、α-リポ酸とエナラプリルの結合添加が、主に回復レベルでの一定の細胞内チオール状態を生じさせた。ここで、また、α-リポ酸の単独の効果があり、これは、簡単にいえば、透析モデルにおいて約４日後、結合剤のような効果として、約５０％だけであった。
【００８６】
同様な結果が、図７に示された膜結合チオールの出現の曲線で明らかである。ここで再び、主なチオール回復によって得られた量が、α-リポ酸とアンブロキソールとの結合（図７a）又はα-リポ酸とＡＣＥ抑制剤との結合（図７b）の用途によって一定に保持されているが、個々の物質の添加によって、仲介物（α-リポ酸）のみの又は重要でないものの（アンブロキソール、エナラプリル）効果が見られた。
【００８７】
６日（n＝１０）の処理後、腹膜マクロファージのサイトカイン合成についてのα-リポ酸および細胞グルタチオン代謝のエフェクターの効果が次の表５に示されている。
【００８８】
【表５】
全体に、これらの試験は、α-リポ酸とグルタチオン代謝アンブロキソールおよびＡＣＥ抑制剤のエフェクターとの結合の適用が、異なる細胞システムの主に、大規模に損傷したチオール状態を安定にすることを明らかにしている。この標準化の結果、このような処理なく達成されなかった主要な細胞免疫機能の再設定が可能である。
【００９０】
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
Claims (17)
- 糖尿病の治療において、チオールジスルフィド状態のかく乱を同時治療、個別治療又は一時的段階治療するための結合製剤として、α−リポ酸、その塩および／又はそのプロドラッグと共に、グルタチオン代謝のエフェクターを含有する薬剤。
- 人間の患者に施すα−リポ酸、その塩および／又はそのプロドラッグの投与量は、３０ｍｇ/ｄと１２００ｍｇ/ｄとの間、好ましく、２００ｍｇ/ｄと６００ｍｇ/ｄとの間である請求項１記載の薬剤。
- エフェクターとして、一般式Iを有するアンブロキソール、その塩および／又はそのプロドラッグが用いられる請求項１又は２に記載の薬剤。
- 人間の患者に施すために用いられるアンブロキソール、塩および／又はプロドラッグの投与量は、７．５ｍｇ/ｄと９０ｍｇ/ｄとの間、好ましくは、６０ｍｇ/ｄと５ｍｇ/ｄとの間である請求項３記載の薬剤。
- アンギオテンション変換酵素（ＡＣＥ）抑止剤が、エフェクターとして用いられる請求項１又は２記載の薬剤。
- 人間の患者に施す前記ＡＣＥ抑止剤の投与量は、０．２ｍｇ/ｄと２０ｍｇ/ｄとの間である請求項５記載の薬剤。
- 使用されるＡＣＥ抑止剤は、式IIを有する１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン（カプトプリル）である請求項１乃至６のいずれか一つに記載の薬剤。
- 使用されるＡＣＥ抑止剤は、式IIIを有する１−{Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル}−Ｌ−プロリン（エナラプリル）である請求項１乃至７のいずれか一つに記載の薬剤。
- 使用されるＡＣＥ抑止剤は、式IVを有する（２Ｓ、３ａＳ，６ａＳ）−１−{（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−アラニル}オクタハイドロシクロペンタ［ｂ］−ピロ−ル−２−カルボン酸（ラミプリル）である請求項１乃至８のいずれか一つに記載の薬剤。
- 経口又は非経口で投与される請求項１乃至９のいずれか一つに記載の薬剤。
- 液状溶媒、安定剤、停止、分散および湿潤剤から成るグループから選択された追加の添加剤を含む請求項１乃至１０のいずれか一つに記載の薬剤。
- 溶液、粒体、粉体、エマルジョン、錠剤及び/又は被覆錠剤の形態にある請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の薬剤。
- 糖尿病の治療におけるチオールジスルフィド状態のかく乱を治療する薬剤を製造するため、α−リポ酸、塩および／又はプロドラッグと共にグルタチオン代謝の少なくとも一つのエフェクターの用途。
- 糖尿病の治療の状況において、免疫を調節し及び/又は防禦を増大する結合物質の形態の薬剤を製造するためα−リポ酸、塩および／又はプロドラッグと共にグルタチオン代謝の少なくとも一つのエフェクターの用途。
- 糖尿病の治療の状況において炎症を抑制する薬剤を製造するためα−リポ酸、塩および／又はプロドラッグと共にグルタチオン代謝の少なくとも一つのエフェクターの用途。
- グルタチオン代謝のエフェクターとα−リポ酸、塩および／又はプロドラッグとは、単一の調剤である請求項１３乃至１５の少なくとも一つに記載の用途。
- グルタチオン代謝のエフェクターとα−リポ酸、塩および／又はプロドラッグとは、別個の調剤である請求項１３乃至１５の少なくとも一つに記載の用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10125882.8 | 2001-05-28 | ||
| DE10125882A DE10125882B4 (de) | 2001-05-28 | 2001-05-28 | Arzneimittel enthaltend Ambroxol, dessen Salze und/oder Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure im Rahmen der Behandlung des Diabetes mellitus |
| PCT/EP2002/005811 WO2002096398A2 (de) | 2001-05-28 | 2002-05-27 | Arzneimittel enthaltend einen effektor des glutathionmetabolismus zussammen mit $g(a)-liponsäure im rahmen der behandlung des diabetes mellitus |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004531567A true JP2004531567A (ja) | 2004-10-14 |
| JP2004531567A5 JP2004531567A5 (ja) | 2009-08-20 |
| JP4746258B2 JP4746258B2 (ja) | 2011-08-10 |
Family
ID=7686361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002592909A Expired - Fee Related JP4746258B2 (ja) | 2001-05-28 | 2002-05-27 | 薬剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7429614B2 (ja) |
| EP (2) | EP1392288B1 (ja) |
| JP (1) | JP4746258B2 (ja) |
| AT (2) | ATE303145T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002344178A1 (ja) |
| DE (3) | DE10125882B4 (ja) |
| ES (2) | ES2322257T3 (ja) |
| PT (1) | PT1529529E (ja) |
| WO (1) | WO2002096398A2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012510511A (ja) * | 2008-12-01 | 2012-05-10 | インヴアスク セラピューテイックス インコーポレイテッド | レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤及びリポ酸化合物を含有する組成物、並びに、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患の治療のためのそれらの使用 |
| JP2012515211A (ja) * | 2009-01-14 | 2012-07-05 | ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド | 動物において肝および免疫機能を向上させるための方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10303229B4 (de) * | 2003-01-28 | 2007-07-26 | Keyneurotek Ag | Ambroxol und Inhibitoren des Angiotensin Converting-Enzyms (ACE) umfassende Arzneimittel Arzneimittel-Zubereitung und ihre Verwendung zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen |
| DE10360954B3 (de) * | 2003-12-23 | 2005-08-18 | Esparma Gmbh | Verwendung von Silibinin, dessen Salzen und/oder dessen Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| CN101107012A (zh) * | 2004-11-24 | 2008-01-16 | 希尔氏宠物营养品公司 | 改进动物异生素物质肝清除率的方法 |
| US20100099751A1 (en) * | 2008-10-21 | 2010-04-22 | Al-Mulla Fahd | Method of treating diabetes-related vascular complications |
| CN113244265B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-07-14 | 武汉广行科学研究有限公司 | 配体修饰的硫化锌纳米粒子、制备方法及其在治疗中的应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06135832A (ja) * | 1992-06-05 | 1994-05-17 | Asta Medica Ag | 医薬の相乗的組成物およびその製造方法 |
| JPH07206676A (ja) * | 1993-12-21 | 1995-08-08 | Asta Medica Ag | 糖尿病の治療用薬剤 |
| WO1999004782A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Therapeutic and dietary compositions containing essential fatty acids and bioactive disulphides |
| JP2000309543A (ja) * | 1999-04-28 | 2000-11-07 | Ajinomoto Co Inc | 抗糖尿病剤 |
| JP4245926B2 (ja) * | 2001-05-28 | 2009-04-02 | ゼルム−ヴェルク ベルンブルク アクチエンゲゼルシャフト | α−リポ酸と一緒にグルタチオン代謝のエフェクターを含有する腎臓代償療法の分野における医薬品 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2115589T3 (es) * | 1989-11-09 | 1998-07-01 | Asta Medica Ag | Medicamento que contiene acido r-alfa-liponico o acido s-alfa-liponico como sustancia activa. |
| DE4420102A1 (de) * | 1994-06-09 | 1995-12-14 | Asta Medica Ag | Arzneimittelkombinationen aus alpha-Liponsäure und herz-kreislaufaktiven Substanzen |
| AU751701B2 (en) * | 1997-12-23 | 2002-08-22 | Warner-Lambert Company | Ace inhibitor-MMP inhibitor combinations |
| DE19806354B4 (de) * | 1998-02-10 | 2004-09-16 | Bdd Group Holding Ag | Verwendung von α-Liponsäure oder deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von LDL-Hypercholesterinämie |
-
2001
- 2001-05-28 DE DE10125882A patent/DE10125882B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-27 DE DE50204093T patent/DE50204093D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 WO PCT/EP2002/005811 patent/WO2002096398A2/de not_active Ceased
- 2002-05-27 PT PT04027492T patent/PT1529529E/pt unknown
- 2002-05-27 AT AT02774028T patent/ATE303145T1/de active
- 2002-05-27 ES ES04027492T patent/ES2322257T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 DE DE50213511T patent/DE50213511D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 EP EP02774028A patent/EP1392288B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 ES ES02774028T patent/ES2247377T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-27 JP JP2002592909A patent/JP4746258B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-27 AT AT04027492T patent/ATE429911T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 AU AU2002344178A patent/AU2002344178A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-27 US US10/478,174 patent/US7429614B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-27 EP EP04027492A patent/EP1529529B1/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06135832A (ja) * | 1992-06-05 | 1994-05-17 | Asta Medica Ag | 医薬の相乗的組成物およびその製造方法 |
| JPH07206676A (ja) * | 1993-12-21 | 1995-08-08 | Asta Medica Ag | 糖尿病の治療用薬剤 |
| WO1999004782A1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-02-04 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Therapeutic and dietary compositions containing essential fatty acids and bioactive disulphides |
| JP2000309543A (ja) * | 1999-04-28 | 2000-11-07 | Ajinomoto Co Inc | 抗糖尿病剤 |
| JP4245926B2 (ja) * | 2001-05-28 | 2009-04-02 | ゼルム−ヴェルク ベルンブルク アクチエンゲゼルシャフト | α−リポ酸と一緒にグルタチオン代謝のエフェクターを含有する腎臓代償療法の分野における医薬品 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JPN6008066640, Ａ． Ｇｉｌｌｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．, "Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｂｒｏｘｏｌ ｉｎ Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ", Ｌｕｎｇ, 1997, Ｖｏｌ． １７５， Ｎｏ． ４, ｐｐ． ２３５−２４２ * |
| JPN6008066642, Ａ． Ｇｉｌｌｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．, "Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−ａｃｅｔｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ａｍｂｒｏｘｏｌ ｉｎ ａｎｔｉ−ｏｘｉｄａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ", Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ, 199804, Ｖｏｌ． ９２， Ｎｏ． ４, ｐｐ． ６０９−６２３ * |
| JPN6008066645, Ｓ． Ｊａｂｌｏｎｋａ ｅｔ ａｌ．, "Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ａｍｂｒｏｘｏｌ ｏｎ ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｉｎ ｄｏｇｓ ａｆｔｅｒ ｐｕｌｍｏｎｅｃｔｏｍｙ", Ａｒｃｈｉｖｕｍ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｉｕｍ Ｐｏｌｏｎｉｃｕｍ, 1992, Ｖｏｌ． ３２， Ｎｏ． １−２, ｐｐ． ５７−６６ * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012510511A (ja) * | 2008-12-01 | 2012-05-10 | インヴアスク セラピューテイックス インコーポレイテッド | レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系阻害剤及びリポ酸化合物を含有する組成物、並びに、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系に関連した疾患の治療のためのそれらの使用 |
| JP2012515211A (ja) * | 2009-01-14 | 2012-07-05 | ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド | 動物において肝および免疫機能を向上させるための方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002096398A3 (de) | 2003-02-27 |
| AU2002344178A1 (en) | 2002-12-09 |
| WO2002096398A2 (de) | 2002-12-05 |
| JP4746258B2 (ja) | 2011-08-10 |
| EP1529529B1 (de) | 2009-04-29 |
| DE10125882B4 (de) | 2007-03-29 |
| PT1529529E (pt) | 2009-05-11 |
| US20040138311A1 (en) | 2004-07-15 |
| DE50204093D1 (de) | 2005-10-06 |
| EP1392288B1 (de) | 2005-08-31 |
| DE50213511D1 (de) | 2009-06-10 |
| US7429614B2 (en) | 2008-09-30 |
| ES2322257T3 (es) | 2009-06-18 |
| EP1529529A1 (de) | 2005-05-11 |
| ATE429911T1 (de) | 2009-05-15 |
| ATE303145T1 (de) | 2005-09-15 |
| EP1392288A2 (de) | 2004-03-03 |
| ES2247377T3 (es) | 2006-03-01 |
| DE10125882A1 (de) | 2002-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dikici et al. | Investigation of oxidative stress and some antioxidants in patients with acute and chronic viral hepatitis B and the effect of interferon-α treatment | |
| CZ20031167A3 (cs) | Prostředky a způsoby pro snižování plasmatického lipoproteinu(a) a rizika kardiovaskulárních onemocnění | |
| JP4746258B2 (ja) | 薬剤 | |
| JP4245926B2 (ja) | α−リポ酸と一緒にグルタチオン代謝のエフェクターを含有する腎臓代償療法の分野における医薬品 | |
| Follman et al. | Prediction of the effects of renal impairment on clearance for organic cation drugs that undergo renal secretion: a simulation-based study | |
| CA2455246C (en) | Drug preparation comprising .alpha.-lipoic acid, ambroxol and/or inhibitors of the angiotensin-converting enzyme (ace) and its use for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| RU2291696C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для регенерации цирротической печени | |
| BRPI0620637A2 (pt) | uso de compostos na preparação de medicamentos para a prevenção ou o tratamento de nefropatia diabética, complicação de desordem renal e dislipidemia, redução dos nìveis de lipìdeos e ácido úrico no soro, e aumento do clearance de creatinina e da função renal | |
| JP4813183B2 (ja) | Ａｂｃａ１安定化剤 | |
| HK1063606B (en) | Medicament containing an effector of the glutathione metabolism together with alpha-lipoic acid for use in kidney replacement therapy | |
| CA3197810A1 (en) | Methods and compositions for treating fibrotic diseases | |
| WO1998051313A1 (fr) | Remedes contre les yeux secs | |
| US20040132635A1 (en) | Method for prevention and treatment of kidney diseases | |
| CN115919831B (zh) | 苯甲酸酯类化合物在抑制尿酸转运体蛋白1的活性及制备治疗高尿酸血症的药物中的应用 | |
| US20070212339A1 (en) | Use Of At Least One Effector Of Glutathione Metabolism Together With Alpha-Lipoic Acid For The Treatment Of Chronically Obstructive Lung Diseases | |
| JP4348254B2 (ja) | 肝硬変進展抑制用食品及び薬剤 | |
| TW202327566A (zh) | 包含藻褐素及小分子褐藻醣膠之組合物用於製備治療或改善慢性腎病之醫藥品的用途及包含藻褐素、小分子褐藻醣膠及左旋肉鹼之組合物及包含其的醫藥品 | |
| JP2010513219A (ja) | 腎臓の疾患、糖尿病性腎症及び脂質代謝異常の治療 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050517 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090106 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090403 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090410 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090430 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090512 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090605 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090612 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090701 |
|
| A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20090701 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090908 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091207 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091214 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100106 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100316 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100615 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110105 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110214 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110426 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110513 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140520 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |