JP2004528365A - 骨再吸収症および骨粗しょう症の処置または予防におけるビスホスホネートの吸入投与方法 - Google Patents
骨再吸収症および骨粗しょう症の処置または予防におけるビスホスホネートの吸入投与方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は吸入用剤型としたビスホスホネートを投与することによる、閉経後婦人の骨粗しょう症、ページェット病および過カルシウム血症を含むヒトでの骨疾患の処置および予防に関する。また本発明は骨疾患の処置および予防に適する吸入用医薬組成物に関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は吸入用剤型のビスホスホネートの投与による閉経後婦人の骨粗しょう症、ページェット病および過カルシウム血症を含む、ヒトでの骨疾患の処置および予防に関する。本発明はまた骨疾患の処置および予防に適する吸入用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビスホスホネートはこの技術分野では骨再吸収阻害剤として知られている。ビスホスホネートの例には、アレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸；チルドロネート、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホナト酸；パミドロネート、(３−アミノ-ヒドロキシプロピリデン)ビスホスホン酸；エチドロネート、(１−ヒドロキシエチリデン)ビスホスホン酸；レシドロネート、１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジニル)エチリデンビスホスホン酸；ゾレドロネート、２−(イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ビスホスホン酸；および前記化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。
【０００３】
ビスホスホネートおよびその医薬的に許容される塩は、たとえば骨粗しょう症などのような骨疾患の処置および予防に有用である。特に、ビスホスホネートは尿路結石症の処置に有用であり、また骨再吸収を阻害することができる。ビスホスホネートはまた骨粗しょう症に罹患している婦人で非椎骨骨折の危険率を低下させるために有用であり、また高カルシウム血症およびページェット病の治療剤として有用である。
【０００４】
前記病状に対する最近の処置法はビスホスホン酸の医薬的有効量をたとえば錠剤などのような経口剤の剤型で投与することからなる。ビスホスホネートは脈管内法で投与してもよい。ビスホスホネートの利点として骨重量および骨密度に対する効果が観察される。しかしながら、経口投与用剤型および脈管内投与用剤型の生物学的利用能は著しく低い。場合によっては生物学的利用能が１％以下の例もある。従ってビスホスホネートの生物学的利用能が実質的に増大するビスホスホネートの投与経路を見出すことは好ましい。それに加えて、経口薬剤型のビスホスホネート遊離酸、たとえば４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸などは種類によっては胃を刺激することがあり、それ故これらのビスホスホネートは胃腸にこのような問題を起こさない経路で投与するのが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１はラットにアレンドロネート２５０μｇを呼吸器官内投与した後の毎分血中分解率(ＤＰＭ)をプロットした図である。
【図２】図２はラットにアレンドロネート２５０μｇを静脈投与した後の毎分血中分解率(ＤＰＭ)をプロットした図である。
【図３】図３はｐＨ６.８の燐酸塩および０.１Ｎ−ＨＣｌ中においてアレンドロネートのビーズ製剤が示す時間当り薬剤放出量百分率の図である。
【図４】図４はｐＨ６.８の燐酸塩および０.１Ｎ−ＨＣｌ中において腸溶性ポリマーでコーティングしたアレンドロネートのビーズ製剤が示す時間当り薬剤放出量百分率の図である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明によってビスホスホン酸またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を吸入によって呼吸器官中に直接的に投与すると、経口投与または静脈内投与と比較して高い生物学的利用能を示し、ビスホスホネートの経口投与に伴う胃腸に現れる副作用を避けられることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、吸入用剤型のビスホスホネートの投与によって閉経後婦人での骨粗しょう症の処置および予防、尿路結石の処置、および骨再吸収の阻害に関する。本発明はまた閉経後婦人での骨粗しょう症の処置および予防、尿路結石の処置および骨再吸収の阻害に適する吸入用組成物に関する。
【０００８】
本発明のビスホスホネートの例には、アレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸；チルドロネート、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸；パミドロネート、(３−アミノヒドロキシプロピリデン)ビスホスホン酸；エチドロネート、(１−ヒドロキシエチリデン)ビスホスホン酸；レシドロネート、１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジニル)エチリデンビスホスホン酸；ゾレドロネート、２−(イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ビスホスホン酸；および前記化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。
【０００９】
前記ビスホスホン酸の医薬的に許容される塩にはアルカリ金属塩(たとえばＮａ、Ｋ塩など)、アルカリ土類金属塩(たとえばＣａなど)、たとえばＨＣｌなどのような無機酸の塩、およびたとえばクエン酸およびアミノ酸などのような有機酸の塩などが含まれる。ナトリウム塩の形が好適である。アレンドロネートを使用する時には、一ナトリウム塩三水和物が最も好適である。別の態様においては、アレンドロネートは無水型で投与してもよい。
【００１０】
本発明のビスホスホネート製剤は吸入用剤型で呼吸器官内に直接的に投与される。ビスホスホネート化合物は吸入投与のために本技術分野で採用されるいかなる方法および剤型によって投与してもよい。このような方法には計量投与剤(metered dose)、噴霧器、呼吸活性化または粉末などが含まれる。
【００１１】
一態様において投与経路は粉末型である。本活性成分は粒径１から１０μｍ、好ましくは２〜８μｍの粉末として使用できる。医薬的目的のためには大きな粒子は容器のバルブや開口部を塞ぐ可能性があるから本粉末の粒径は望ましくは直径を１００μｍ以上にはしない。好ましくは粉砕した固体微粉の粒径は物理学的理由から直径２５μｍまたはそれ以下、好ましくは直径約１０μｍまたはそれ以下とする。最も好ましくは吸入療法用粉末の粒径は２から１０μｍの範囲内とする。
【００１２】
製品の使用目的に起因するものでない限り粒径の下限は存在しない。本粉剤が固体の薬剤である場合には、粒径の下限は容易に体内の器官内に吸収または器官表面に残留する粒径である。直径約０．５μｍまたはそれ以下の粒子を吸入投与する時には、粒子は患者から吐き出される傾向がある。
【００１３】
本薬剤の濃度は所望の用量に依存するが、一般には０．０１から５重量％の範囲内である。吸入用剤型の薬剤の好適な日用量は５０〜１００μｇであって、吸入用組成物の投与は毎日１回または１週間１回のスケジュールになろう。しかしながら、正確な治療用の用量は被投与者の年齢、体重、性別および病状；疾患の性質と重症度、その他の因子に依存する。通常の熟練した医師または臨床医はどの患者にも必要な薬剤の有効量を容易に決定して処方することができる。
【００１４】
本発明の別な態様にはプロペラント中またはプロペラントと溶媒との混合物中に懸濁または分散した活性成分を含む粉末エアロゾル製剤が含まれる。
【００１５】
一般にこのプロペラントは所望の蒸気圧および製剤の安定性を与えるように選択された液体クロロフルオロカーボン(ＣＦＣｓ)の混合物からなる。プロペラント１１、１２ および１１４は吸入投与用のエアロゾル製剤の中で最も広く使用されているプロペラントである。通常使用する別なプロペラントにはプロペラント１１３、１４２ｂ、１５２ａ、１２４およびジメチルエーテルが含まれる。１,１,１,２−テトラフルオロエタン化合物も医薬用エアロゾル製剤に通常使用されるプロペラントである。このプロペラントは吸入用組成物全体の中に４０から９０重量％で含まれる。
【００１６】
本吸入用組成物は分散剤およびたとえば塩化メチレン、エタノールまたは燐酸緩衝液(ＰＢＳ)などのような溶剤も含んでいてもよい。界面活性剤も分散剤として使用されてきた。そのような界面活性剤にはソルビタントリオレエート、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチンまたはたとえばコーン油、オリーブ油、綿実油およびヒマワリ実油などのような天然由来の油が含まれ、懸濁した粒子を凝集させないために有用である。界面活性剤は一般に全製剤の５重量％を超えない量で存在させる。これは普通、界面活性剤とビホスホネートとの重量比１：１００から１０：１で存在させるが、製剤中の薬剤濃度が非常に低い場合には界面活性剤はこの重量比を超えてもよい。
【００１７】
この態様における本発明の粉末吸入用組成物には、たとえば本化合物粒子間に滑りを与え、ならびに吸入装置のバルブ部品との間を潤滑するイソプロピルミリステートまたは軽鉱油その他の物質のような潤滑剤が含まれ得る。
【００１８】
本発明の吸入用製剤は医薬化合物の投与用に当技術分野で採用されているいかなる在来型吸入装置に入れても投与することもできる。
【００１９】
別の態様では、このビスホスホネートを当技術分野で知られているいかなる吸入用の剤型によっても呼吸器官内に投与することもできる。
【００２０】
本発明の方法および組成物においては、活性成分を典型的には適切な医薬用希釈剤、添加剤または担体と混合して投与する。その上、所望であるか必要である時には適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も活性成分と不活性な担体物質との混合物中に包含させることもできる。適当な結合剤には澱粉、ゼラチン、たとえばブドウ糖、無水乳糖、自由流動乳糖、ベータ乳糖およびコーンスウィートナなどのような天然起源の糖類；たとえばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、クロスカルマロースナトリウム、その他の天然または合成ゴムを含んでいてもよい。この用量剤型中に使用する潤滑剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、その他が含まれる。
【００２１】
吸入装置を使用する時に肺に進入しなかった薬剤は、胃に到達することがある。そこでは薬剤が酸型に変換される。酸型のアレンドロネートは重篤な食道毒性を有することが知られている。これを回避するためにはアレンドロネート粒子を腸溶性ポリマーでコーティングして薬剤が小腸に到達するまで薬剤を放出しないようにすることができる。この薬剤が小腸に放出された後には逆流によって食道に戻ることはないと思われる。本発明の別の態様では、活性成分アレンドロネートをたとえばシュレテリック(sureteric)、酢酸セルロースフタレート、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アクアコートＥＣＤ３０、シェラックおよびゼインなどを含む腸溶性ポリマーでコーティングすることができる。
【００２２】
本発明を以下の実施例によって説明するが、この実施例は単なる例示であって本発明の範囲を限定する意図で記載されたものではない。
【実施例】
【００２３】
１４Ｃ−アレンドロネート・ナトリウムはケムシンサイエンスラボラトリーズ(Chemsyn Science Laboratories)から入手し、−８０℃で保管した。使用直前に、溶液をＰＢＳで希釈して投与用液剤を作製した。
【００２４】
米国ペンシルバニア州ピッツバーグ市スコッツデールのヒルトップ社(Hilltop, Scottsdale, Pittsburg, PA)製カテーテルを頚静脈および大腿静脈に装着したスプラーク−ドーリーラットを使用した。各ラットの体重は２５０ｇから３００ｇの間であった。
【００２５】
実施例１
この実施例では１４Ｃ−アレンドロネートの呼吸器官内投与(ｉ．t．)および静脈内投与(ｉ．ｖ．)後に観察される薬動力学的パラメータを評価した。ラット１６匹を無作為に選択して二群(ｎ＝８匹／群、雄４匹、雌４匹／群)に分けた。各ラットに１４Ｃ−アレンドロネート２５０μｇ(２４．５μＣｉ／動物)をｉ．t．投与またはｉ．ｖ．投与した。両群とも各ラットの頚静脈または腕頭静脈から投与前(投与の２時間前から０．２５時間前)および投与後０．５、1、２、２．５、３、４、８、１２および１６時間目に血液標本(〜０．１５ｍＬ)を採取した。全血標本を約−２０℃で凍結貯蔵した後、液体シンチレーション法によってその放射能を計測した。
【００２６】
表１ 群の割付
【表１】
【００２７】
ｉ．ｔ．投与群の各ラットを約５分間イソフルラン麻酔薬(３．０から５．０％イソフルラン含有酸素)で麻酔した。ビュレットスタンド二個の間に渡したゴム製バンドに上顎を吊るして各ラットを垂直に保持した。口から気管分岐部の直上まで挿入したガバージュニードルを用いて呼吸器官内点滴用の尖っていないステンレス鋼製針でｉ．ｔ．用量を投与した。
ｉ．ｖ．投与群の各ラットも同様に麻酔した。
【００２８】
表２ 投与量
【表２】
【００２９】
両群とも頚静脈または腕頭静脈から投与前(投与の２時間前から０．２５時間前まで)および投与後０．５、1、２、２．５、３、４、８、１２および１６時間目に血液標本を採取した。全血標本はシンチレーションカウンターで１４Ｃ−アレンドロネートについて分析して最高血中濃度(Ｃｍａｘ)、最高血中濃度到達時間(Ｔｍａｘ)、血中濃度時間曲線下面積(ＡＵＣ)、および末端半減期(ｔ１ / ２)を算出した。この結果を表３に示す。
【００３０】
表３ 呼吸器官内投与(ＩＴ)または静脈内投与(ＩＶ)後のラットにおけるアレンドロネートの薬動力学
【表３】
【００３１】
アレンドロネートの平均Ｃｍａｘ(呼吸器官内投与後)は９５０１ＤＰＭ／標本であり、平均Ｔｍａｘは０．５時間であった。アレンドロネートｉ．ｔ．投与の生物学的利用能はアレンドロネートｉ．ｖ．投与の１１４％であった。
【００３２】
血中濃度対時間曲線を図１および図２に示す。ｉ．ｔ．投与群ラットの３匹には肺臓投与ではなく胃内投与を行った。このラットの結果は図１の下部に破線で示す。
【００３３】
図１および図２のデータはアレンドロネートが肺から迅速かつ完全に吸収されることを示す。それ故、肺に直接的に投与されたアレンドロネートの生物学的利用能は１００％であることが期待される。しかしながら、吸入装置を使用すると肺に送達できる薬剤の量は３０〜７０％の間で変動する。
【００３４】
実施例２
次の実施例ではメタクリル酸共重合体を含む腸溶性ポリマーであるユードラギットＬ−３０Ｄ−５５でアレンドロネートをコーティングした。次の製剤を製造した。
【表４】
【００３５】
【表５】
【００３６】
非コーティングアレンドロネートビーズ製剤は次のようにして製造した。ポビドンとアレンドロネート・ナトリウムとを精製水に溶解して溶液を製造した。タルクを精製水に懸濁して懸濁液を製造した。この溶液と懸濁液とを混合した。このポビドン、アレンドロネート・ナトリウムおよびタルクの懸濁液をＮｕ−パレリス(Ｎｕ−Ｐａｒｅｌｉｓ)に噴霧した。非コーティングアレンドロネートビーズ製剤を篩過した。
【００３７】
コーティングしたアレンドロネートビーズ製剤は次のようにして製造した。ユードラジットとクエン酸トリエチルを混合して第一の懸濁液を製造した。タルクと精製水を混合して第二の懸濁液を製造した。両懸濁液を混合した。ユードラジット、クエン酸トリエチル及びタルクを含有する懸濁液を非コーティングアレンドロネートビーズ製剤に噴霧した。出来上がったコーティングしたアレンドロネートビーズ製剤を篩過した。
【００３８】
出来上がったアレンドロネート腸溶性コーティングビーズ製剤を非コーティングビーズ製剤とともに時間の関数として溶解試験を行った。溶解試験の結果、非コーティングアレンドロネートビーズ製剤は０．１Ｎ−ＨＣｌおよびｐＨ６．８の燐酸緩衝液中で薬剤放出することを示した。腸溶性コーティングしたアレンドロネートビーズ製剤は０．１Ｎ−ＨＣｌ中では２時間薬剤を放出しなかったが、ｐＨ６．８の燐酸緩衝液中では非コーティングビーズ製剤と類似の薬剤放出を示した。図３および図４に溶解試験のグラフを示す。この結果はアレンドロネートが０．１Ｎ−ＨＣｌ中では薬剤放出を停止し、またｐＨ６．８の燐酸緩衝液中では薬剤放出を起こすように腸溶性コーティングをすることができることを示す。
【０００１】
本発明は吸入用剤型のビスホスホネートの投与による閉経後婦人の骨粗しょう症、ページェット病および過カルシウム血症を含む、ヒトでの骨疾患の処置および予防に関する。本発明はまた骨疾患の処置および予防に適する吸入用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビスホスホネートはこの技術分野では骨再吸収阻害剤として知られている。ビスホスホネートの例には、アレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸；チルドロネート、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホナト酸；パミドロネート、(３−アミノ-ヒドロキシプロピリデン)ビスホスホン酸；エチドロネート、(１−ヒドロキシエチリデン)ビスホスホン酸；レシドロネート、１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジニル)エチリデンビスホスホン酸；ゾレドロネート、２−(イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ビスホスホン酸；および前記化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。
【０００３】
ビスホスホネートおよびその医薬的に許容される塩は、たとえば骨粗しょう症などのような骨疾患の処置および予防に有用である。特に、ビスホスホネートは尿路結石症の処置に有用であり、また骨再吸収を阻害することができる。ビスホスホネートはまた骨粗しょう症に罹患している婦人で非椎骨骨折の危険率を低下させるために有用であり、また高カルシウム血症およびページェット病の治療剤として有用である。
【０００４】
前記病状に対する最近の処置法はビスホスホン酸の医薬的有効量をたとえば錠剤などのような経口剤の剤型で投与することからなる。ビスホスホネートは脈管内法で投与してもよい。ビスホスホネートの利点として骨重量および骨密度に対する効果が観察される。しかしながら、経口投与用剤型および脈管内投与用剤型の生物学的利用能は著しく低い。場合によっては生物学的利用能が１％以下の例もある。従ってビスホスホネートの生物学的利用能が実質的に増大するビスホスホネートの投与経路を見出すことは好ましい。それに加えて、経口薬剤型のビスホスホネート遊離酸、たとえば４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸などは種類によっては胃を刺激することがあり、それ故これらのビスホスホネートは胃腸にこのような問題を起こさない経路で投与するのが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１はラットにアレンドロネート２５０μｇを呼吸器官内投与した後の毎分血中分解率(ＤＰＭ)をプロットした図である。
【図２】図２はラットにアレンドロネート２５０μｇを静脈投与した後の毎分血中分解率(ＤＰＭ)をプロットした図である。
【図３】図３はｐＨ６.８の燐酸塩および０.１Ｎ−ＨＣｌ中においてアレンドロネートのビーズ製剤が示す時間当り薬剤放出量百分率の図である。
【図４】図４はｐＨ６.８の燐酸塩および０.１Ｎ−ＨＣｌ中において腸溶性ポリマーでコーティングしたアレンドロネートのビーズ製剤が示す時間当り薬剤放出量百分率の図である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明によってビスホスホン酸またはその医薬的に許容される塩の医薬的有効量を吸入によって呼吸器官中に直接的に投与すると、経口投与または静脈内投与と比較して高い生物学的利用能を示し、ビスホスホネートの経口投与に伴う胃腸に現れる副作用を避けられることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は、吸入用剤型のビスホスホネートの投与によって閉経後婦人での骨粗しょう症の処置および予防、尿路結石の処置、および骨再吸収の阻害に関する。本発明はまた閉経後婦人での骨粗しょう症の処置および予防、尿路結石の処置および骨再吸収の阻害に適する吸入用組成物に関する。
【０００８】
本発明のビスホスホネートの例には、アレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸；チルドロネート、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸；パミドロネート、(３−アミノヒドロキシプロピリデン)ビスホスホン酸；エチドロネート、(１−ヒドロキシエチリデン)ビスホスホン酸；レシドロネート、１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジニル)エチリデンビスホスホン酸；ゾレドロネート、２−(イミダゾール−１−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ビスホスホン酸；および前記化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。
【０００９】
前記ビスホスホン酸の医薬的に許容される塩にはアルカリ金属塩(たとえばＮａ、Ｋ塩など)、アルカリ土類金属塩(たとえばＣａなど)、たとえばＨＣｌなどのような無機酸の塩、およびたとえばクエン酸およびアミノ酸などのような有機酸の塩などが含まれる。ナトリウム塩の形が好適である。アレンドロネートを使用する時には、一ナトリウム塩三水和物が最も好適である。別の態様においては、アレンドロネートは無水型で投与してもよい。
【００１０】
本発明のビスホスホネート製剤は吸入用剤型で呼吸器官内に直接的に投与される。ビスホスホネート化合物は吸入投与のために本技術分野で採用されるいかなる方法および剤型によって投与してもよい。このような方法には計量投与剤(metered dose)、噴霧器、呼吸活性化または粉末などが含まれる。
【００１１】
一態様において投与経路は粉末型である。本活性成分は粒径１から１０μｍ、好ましくは２〜８μｍの粉末として使用できる。医薬的目的のためには大きな粒子は容器のバルブや開口部を塞ぐ可能性があるから本粉末の粒径は望ましくは直径を１００μｍ以上にはしない。好ましくは粉砕した固体微粉の粒径は物理学的理由から直径２５μｍまたはそれ以下、好ましくは直径約１０μｍまたはそれ以下とする。最も好ましくは吸入療法用粉末の粒径は２から１０μｍの範囲内とする。
【００１２】
製品の使用目的に起因するものでない限り粒径の下限は存在しない。本粉剤が固体の薬剤である場合には、粒径の下限は容易に体内の器官内に吸収または器官表面に残留する粒径である。直径約０．５μｍまたはそれ以下の粒子を吸入投与する時には、粒子は患者から吐き出される傾向がある。
【００１３】
本薬剤の濃度は所望の用量に依存するが、一般には０．０１から５重量％の範囲内である。吸入用剤型の薬剤の好適な日用量は５０〜１００μｇであって、吸入用組成物の投与は毎日１回または１週間１回のスケジュールになろう。しかしながら、正確な治療用の用量は被投与者の年齢、体重、性別および病状；疾患の性質と重症度、その他の因子に依存する。通常の熟練した医師または臨床医はどの患者にも必要な薬剤の有効量を容易に決定して処方することができる。
【００１４】
本発明の別な態様にはプロペラント中またはプロペラントと溶媒との混合物中に懸濁または分散した活性成分を含む粉末エアロゾル製剤が含まれる。
【００１５】
一般にこのプロペラントは所望の蒸気圧および製剤の安定性を与えるように選択された液体クロロフルオロカーボン(ＣＦＣｓ)の混合物からなる。プロペラント１１、１２ および１１４は吸入投与用のエアロゾル製剤の中で最も広く使用されているプロペラントである。通常使用する別なプロペラントにはプロペラント１１３、１４２ｂ、１５２ａ、１２４およびジメチルエーテルが含まれる。１,１,１,２−テトラフルオロエタン化合物も医薬用エアロゾル製剤に通常使用されるプロペラントである。このプロペラントは吸入用組成物全体の中に４０から９０重量％で含まれる。
【００１６】
本吸入用組成物は分散剤およびたとえば塩化メチレン、エタノールまたは燐酸緩衝液(ＰＢＳ)などのような溶剤も含んでいてもよい。界面活性剤も分散剤として使用されてきた。そのような界面活性剤にはソルビタントリオレエート、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチンまたはたとえばコーン油、オリーブ油、綿実油およびヒマワリ実油などのような天然由来の油が含まれ、懸濁した粒子を凝集させないために有用である。界面活性剤は一般に全製剤の５重量％を超えない量で存在させる。これは普通、界面活性剤とビホスホネートとの重量比１：１００から１０：１で存在させるが、製剤中の薬剤濃度が非常に低い場合には界面活性剤はこの重量比を超えてもよい。
【００１７】
この態様における本発明の粉末吸入用組成物には、たとえば本化合物粒子間に滑りを与え、ならびに吸入装置のバルブ部品との間を潤滑するイソプロピルミリステートまたは軽鉱油その他の物質のような潤滑剤が含まれ得る。
【００１８】
本発明の吸入用製剤は医薬化合物の投与用に当技術分野で採用されているいかなる在来型吸入装置に入れても投与することもできる。
【００１９】
別の態様では、このビスホスホネートを当技術分野で知られているいかなる吸入用の剤型によっても呼吸器官内に投与することもできる。
【００２０】
本発明の方法および組成物においては、活性成分を典型的には適切な医薬用希釈剤、添加剤または担体と混合して投与する。その上、所望であるか必要である時には適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も活性成分と不活性な担体物質との混合物中に包含させることもできる。適当な結合剤には澱粉、ゼラチン、たとえばブドウ糖、無水乳糖、自由流動乳糖、ベータ乳糖およびコーンスウィートナなどのような天然起源の糖類；たとえばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、クロスカルマロースナトリウム、その他の天然または合成ゴムを含んでいてもよい。この用量剤型中に使用する潤滑剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、その他が含まれる。
【００２１】
吸入装置を使用する時に肺に進入しなかった薬剤は、胃に到達することがある。そこでは薬剤が酸型に変換される。酸型のアレンドロネートは重篤な食道毒性を有することが知られている。これを回避するためにはアレンドロネート粒子を腸溶性ポリマーでコーティングして薬剤が小腸に到達するまで薬剤を放出しないようにすることができる。この薬剤が小腸に放出された後には逆流によって食道に戻ることはないと思われる。本発明の別の態様では、活性成分アレンドロネートをたとえばシュレテリック(sureteric)、酢酸セルロースフタレート、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アクアコートＥＣＤ３０、シェラックおよびゼインなどを含む腸溶性ポリマーでコーティングすることができる。
【００２２】
本発明を以下の実施例によって説明するが、この実施例は単なる例示であって本発明の範囲を限定する意図で記載されたものではない。
【実施例】
【００２３】
１４Ｃ−アレンドロネート・ナトリウムはケムシンサイエンスラボラトリーズ(Chemsyn Science Laboratories)から入手し、−８０℃で保管した。使用直前に、溶液をＰＢＳで希釈して投与用液剤を作製した。
【００２４】
米国ペンシルバニア州ピッツバーグ市スコッツデールのヒルトップ社(Hilltop, Scottsdale, Pittsburg, PA)製カテーテルを頚静脈および大腿静脈に装着したスプラーク−ドーリーラットを使用した。各ラットの体重は２５０ｇから３００ｇの間であった。
【００２５】
実施例１
この実施例では１４Ｃ−アレンドロネートの呼吸器官内投与(ｉ．t．)および静脈内投与(ｉ．ｖ．)後に観察される薬動力学的パラメータを評価した。ラット１６匹を無作為に選択して二群(ｎ＝８匹／群、雄４匹、雌４匹／群)に分けた。各ラットに１４Ｃ−アレンドロネート２５０μｇ(２４．５μＣｉ／動物)をｉ．t．投与またはｉ．ｖ．投与した。両群とも各ラットの頚静脈または腕頭静脈から投与前(投与の２時間前から０．２５時間前)および投与後０．５、1、２、２．５、３、４、８、１２および１６時間目に血液標本(〜０．１５ｍＬ)を採取した。全血標本を約−２０℃で凍結貯蔵した後、液体シンチレーション法によってその放射能を計測した。
【００２６】
表１ 群の割付
【表１】
ｉ．ｔ．投与群の各ラットを約５分間イソフルラン麻酔薬(３．０から５．０％イソフルラン含有酸素)で麻酔した。ビュレットスタンド二個の間に渡したゴム製バンドに上顎を吊るして各ラットを垂直に保持した。口から気管分岐部の直上まで挿入したガバージュニードルを用いて呼吸器官内点滴用の尖っていないステンレス鋼製針でｉ．ｔ．用量を投与した。
ｉ．ｖ．投与群の各ラットも同様に麻酔した。
【００２８】
表２ 投与量
【表２】
両群とも頚静脈または腕頭静脈から投与前(投与の２時間前から０．２５時間前まで)および投与後０．５、1、２、２．５、３、４、８、１２および１６時間目に血液標本を採取した。全血標本はシンチレーションカウンターで１４Ｃ−アレンドロネートについて分析して最高血中濃度(Ｃｍａｘ)、最高血中濃度到達時間(Ｔｍａｘ)、血中濃度時間曲線下面積(ＡＵＣ)、および末端半減期(ｔ１ / ２)を算出した。この結果を表３に示す。
【００３０】
表３ 呼吸器官内投与(ＩＴ)または静脈内投与(ＩＶ)後のラットにおけるアレンドロネートの薬動力学
【表３】
アレンドロネートの平均Ｃｍａｘ(呼吸器官内投与後)は９５０１ＤＰＭ／標本であり、平均Ｔｍａｘは０．５時間であった。アレンドロネートｉ．ｔ．投与の生物学的利用能はアレンドロネートｉ．ｖ．投与の１１４％であった。
【００３２】
血中濃度対時間曲線を図１および図２に示す。ｉ．ｔ．投与群ラットの３匹には肺臓投与ではなく胃内投与を行った。このラットの結果は図１の下部に破線で示す。
【００３３】
図１および図２のデータはアレンドロネートが肺から迅速かつ完全に吸収されることを示す。それ故、肺に直接的に投与されたアレンドロネートの生物学的利用能は１００％であることが期待される。しかしながら、吸入装置を使用すると肺に送達できる薬剤の量は３０〜７０％の間で変動する。
【００３４】
実施例２
次の実施例ではメタクリル酸共重合体を含む腸溶性ポリマーであるユードラギットＬ−３０Ｄ−５５でアレンドロネートをコーティングした。次の製剤を製造した。
【表４】
【表５】
非コーティングアレンドロネートビーズ製剤は次のようにして製造した。ポビドンとアレンドロネート・ナトリウムとを精製水に溶解して溶液を製造した。タルクを精製水に懸濁して懸濁液を製造した。この溶液と懸濁液とを混合した。このポビドン、アレンドロネート・ナトリウムおよびタルクの懸濁液をＮｕ−パレリス(Ｎｕ−Ｐａｒｅｌｉｓ)に噴霧した。非コーティングアレンドロネートビーズ製剤を篩過した。
【００３７】
コーティングしたアレンドロネートビーズ製剤は次のようにして製造した。ユードラジットとクエン酸トリエチルを混合して第一の懸濁液を製造した。タルクと精製水を混合して第二の懸濁液を製造した。両懸濁液を混合した。ユードラジット、クエン酸トリエチル及びタルクを含有する懸濁液を非コーティングアレンドロネートビーズ製剤に噴霧した。出来上がったコーティングしたアレンドロネートビーズ製剤を篩過した。
【００３８】
出来上がったアレンドロネート腸溶性コーティングビーズ製剤を非コーティングビーズ製剤とともに時間の関数として溶解試験を行った。溶解試験の結果、非コーティングアレンドロネートビーズ製剤は０．１Ｎ−ＨＣｌおよびｐＨ６．８の燐酸緩衝液中で薬剤放出することを示した。腸溶性コーティングしたアレンドロネートビーズ製剤は０．１Ｎ−ＨＣｌ中では２時間薬剤を放出しなかったが、ｐＨ６．８の燐酸緩衝液中では非コーティングビーズ製剤と類似の薬剤放出を示した。図３および図４に溶解試験のグラフを示す。この結果はアレンドロネートが０．１Ｎ−ＨＣｌ中では薬剤放出を停止し、またｐＨ６．８の燐酸緩衝液中では薬剤放出を起こすように腸溶性コーティングをすることができることを示す。
Claims (15)
- 処置が必要なヒトの呼吸器官内に治療的有効量のビスホスホン酸、その医薬的に許容される塩またはその混合物を投与することを含む、処置が必要なヒトの骨再吸収症を処置または予防する方法。
- 治療的有効量のビスホスホン酸、その医薬的に許容される塩またはその混合物を呼吸器官内に投与することによって、閉経後婦人の骨粗しょう症を処置または予防する方法。
- ビスホスホン酸がアレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸；チルドロネート(tiludronate)、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホナト酸；パミドロネート、(３−アミノヒドロキシプロピリデン)ビスホスホン酸；エチドロネート、(１−ヒドロキシエチリデン)ビスホスホン酸；レシドロネート、１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジル)エチリデンビスホスホン酸；ゾレドロネート、２−(イミダゾール−1−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ビスホスホン酸；および前記化合物の医薬的に許容される塩から構成される群から選択される、処置が必要なヒトの骨再吸収症を処置または予防する請求項１に記載の方法。
- ビスホスホン酸がアレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、その医薬的に許容される塩およびその混合物である、処置が必要なヒトの骨再吸収症を処置または予防する請求項１に記載の方法。
- ビスホスホン酸がアレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸；チルドロネート(tiludronate)、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホナト酸；パミドロネート、(３−アミノヒドロキシプロピリデン)ビスホスホン酸；エチドロネート、(１−ヒドロキシエチリデン)ビスホスホン酸；レシドロネート、１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジル)エチリデンビスホスホン酸；ゾレドロネート、２−(イミダゾール−1−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ビスホスホン酸；および前記化合物の医薬的に許容される塩から構成される群から選択される、閉経後婦人の骨粗しょう症を処置または予防する請求項２に記載の方法。
- ビスホスホン酸がアレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、その医薬的に許容される塩およびその混合物である、閉経後婦人の骨粗しょう症を処置または予防する請求項２に記載の方法。
- ビスホスホン酸、その医薬的に許容される塩またはその混合物を含む、吸入用医薬組成物。
- 毎日の投与のためにビスホスホン酸５０〜１００μｇを含有する、請求項７に記載の吸入用医薬組成物。
- 以下のもの：
(ａ)ビスホスホン酸、その医薬的に許容される塩、またはその混合物、
(ｂ)プロペラント、
(ｃ)所望により潤滑剤、および
(ｄ)所望により界面活性剤
を含む、請求項７に記載の吸入用医薬組成物。 - ビスホスホスホン酸がアレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸；テルドロネート(teludronate)、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホナト酸；パミドロネート、(３−アミノヒドロキシプロピリデン)ビスホスホン酸；エチドロネート、(１−ヒドロキシエチリデン)ビスホスホン酸；レシドロネート、１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジル)エチリデンビスホスホン酸；ゾレドロネート、２−(イミダゾール−1−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ビスホスホン酸；および前記化合物の医薬的に許容される塩から構成される群から選択される、請求項７に記載の吸入用医薬組成物。
- ビスホスホン酸がアレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、その医薬的に許容される塩またはその混合物である、請求項７に記載の吸入用医薬組成物。
- ビスホスホン酸が腸溶性ポリマーでコーティングされている、請求項７に記載の吸入用医薬組成物。
- ビスホスホン酸がシュレテリック(sureteric)、酢酸セルロースフタレート、メタクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アクアコートＥＣＤ３０、シェラックおよびゼインから構成される群から選択される腸溶性ポリマーでコーティングされている、請求項１２に記載の吸入用医薬組成物。
- ビスホスホン酸がアレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸；テルドロネート、４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホナト酸；パミドロネート、(３−アミノヒドロキシプロピリデン)ビスホスホン酸；エチドロネート、(１−ヒドロキシエチリデン)ビスホスホン酸；レシドロネート、１−ヒドロキシ−２−(３−ピリジル)エチリデンビスホスホン酸；ゾレドロネート、２−(イミダゾール−1−イル)−１−ヒドロキシエタン−１,１−ビスホスホン酸；および前記化合物の医薬的に許容される塩から構成される群から選択される、請求項１２に記載の吸入用医薬組成物。
- ビスホスホン酸がアレンドロネート、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１,１−ビスホスホン酸、その医薬的に許容される塩またはその混合物である、請求項１２に記載の吸入用医薬組成物。
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