JP2004523569A - 抗高血圧薬とコレステロール吸収阻害薬の併用療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量又は予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法及びアテローム性動脈硬化性疾患イベントを予防する方法を包含する。本発明は、また、治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬及び製薬上許容される担体を含む組成物も包含する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロール吸収阻害薬と組み合わせて１種以上の抗高血圧性化合物を含んでなる薬物の組み合せを包含する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は一般に無症状の状態であるが、動脈内の以上に高い圧力により、卒中、動脈瘤、心不全、心臓発作及び腎臓損傷などの危険性が増大する。高血圧である以外は健康である個体にとって、高血圧症は、収縮期圧（心臓が収縮したときの圧力）が平均して１４０ｍｍＨｇ以上であるか、拡張期圧（心臓が弛緩したときの圧力）が平均して９０ｍｍＨｇ以上であるか、又は、その両方であるとして定義されている。
【０００３】
動脈内の圧力は様々な手段により上昇し得る。一例としては、心臓はより大きな力でポンプとして働いて、毎秒より大量の液体を送り出すことができる。別の可能性としては、大きなな動脈がその正常な柔軟性を失って硬直し得、その結果、そのような動脈は心臓が血液を動脈内に送り出すときに拡張できない。従って、心臓の各鼓動により、血液は、正常な状態より狭い空間を無理に通ることとなり、圧力が上昇する。それが、動脈硬化症によって動脈壁が厚くなって硬直している高齢者において起こることである。神経による刺激や血液中のホルモンによる刺激の結果として小さな動脈（小動脈）が一時的に収縮するときにも、血圧は血管収縮により同様に上昇する。動脈内の圧力が上昇し得る第三番目の手段は、動脈系に加えられた多量の液体である。これは、腎臓が機能不全で、体内から塩と水分を充分に除去できないときに起こる。体内の血液の容量が増し、それによって血圧が上昇する。
【０００４】
高血圧症は、チアジド系利尿薬、アドレナリン遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII遮断薬、カルシウム拮抗薬、及び直接的な血管拡張薬などの種々の治療薬を用いて治療する。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁が厚くなって、伸縮性が小さくなっている疾患である。アテローム性動脈硬化症では、脂肪質の物質が動脈壁の内層に沈積する。アテローム性動脈硬化症は、脳、心臓、腎臓、及び生命維持に必要な別の器官の動脈、並びに、腕及び脚の動脈を襲い得る。アテローム性動脈硬化症が脳に血液を供給する動脈（頸動脈）で発現した場合は卒中が起こり得、アテローム性動脈硬化症が心臓に血液を供給する動脈（冠動脈）で発現した場合は心臓発作が起こり得る。アテローム性動脈硬化症を患っている動脈は伸縮性を失い、アテローム（動脈の内層における斑状の肥厚化）が増大して動脈が狭くなる。時間の経過に伴ってアテロームが脆くなって破裂する場合がある。破裂したアテローム内に血液が入り込んで当該アテロームを肥大化することがあり、それにより動脈がさらに狭くなる。破裂したアテロームは、また、内部に含んでいた脂肪質物質をまき散らして、凝血塊（血栓）の形成を誘発し得る。そのような凝血塊は動脈をさらに狭くするか若しくは塞いでしまうこともあり得、又は、凝血塊は分離して下流に流れていき、そこで閉塞を引き起こすこともあり得る（塞栓症）。
【０００６】
コレステロールやトリグリセリドなどの脂肪質物質の濃度は、種々の薬物を用いて制御することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬はコレステロールの合成を遮断し、血流からの低密度リポタンパク質の除去を促進する。フィブリックアシッド（fibric acid）誘導体は、おそらく脂肪分解を増進することにより、血中脂肪の濃度を低下させる。リポタンパク質合成阻害薬は、超低密度リポタンパク質の生成速度を低下させる。胆汁酸吸収体は、腸内で胆汁と結合して、血流中からの低密度リポタンパク質の除去を促進する。レニンアンジオテンシン系阻害薬もまたアテローム斑の形成を低減し得る。コレステロール吸収阻害薬は、コレステロールの腸管吸収を阻害する。
【０００７】
臨床研究により、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に属する化合物が冠動脈と頸動脈におけるアテローム性動脈硬化症の病変の進行を遅くすることが示されている。シンバスタチン及びプラバスタチンも、冠状動脈性心疾患イベントのリスクを低減することが示されており、シンバスタチンの場合には、冠動脈死のリスク及び総死亡率が著しく低減されることが大規模臨床試験４Ｓ（Scandinavian Simvastatin Survival Study）によって示されている。この試験により、脳血管性イベントの低減に関する証拠も示された。シンバスタチンを用いてコレステロールを低下させることにより、心血管性イベントについてのいずれかのリスクファクター（例えば、高血圧）を有する患者が救命の利益を受けることができるということが、最も最近の試験の一つである大規模臨床試験ＨＰＳ（Heart Protection Study）（www.hpsinfo.org 又は http://www.ctsu.ox.ac.uk/ 〜 hps/ を参照されたい）によって示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明では、アテローム性動脈硬化性イベントを予防し、高血圧症、アテローム性動脈硬化症並びに高血圧症とアテローム性動脈硬化症を伴う関連状態及び／又は高血圧症とアテローム性動脈硬化症の結果として起こる関連状態を治療するために、コレステロール吸収阻害薬と１種以上の抗高血圧性化合物を組み合わせて投与する。上記方法は、患者を抗高血圧性化合物とコレステロール低下薬で治療することに代わる有利な代替手段である。それは、コレステロール吸収阻害薬は、コレステロール合成を阻害する化合物を使用する場合とは異なって、治療中に滴定する必要がないし、また、肝機能テストを必要としないからである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、治療又は予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた、治療又は予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物、特に１種又は２種の抗高血圧性化合物からなる、新規な医薬併用療法を提供する。
【００１０】
本発明の薬物の組み合せは、高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現を予防するか又は発現のリスクを低減する方法において使用することができる。
【００１１】
本発明の薬物の組み合せは、高血圧症、アテローム性動脈硬化症及び／又は、例えば、高コレステロール血症、上昇した血清低密度リポタンパク質−コレステロール、高トリグリセリド血症及び複合型高脂血症などの異常脂肪血状態（dyslipidemic conditions）を治療するのにも使用することができ、当該治療は、治療を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる。本発明は、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールに関して許容できる範囲内又は「正常な」範囲内の血清コレステロール濃度を有する高血圧症患者及び異常脂肪血状態を有する高血圧症患者の治療（予防的治療も含む）を包含する。
【００１２】
本発明は、さらに、医薬製剤及び医薬組成物並びに本発明の薬物の組み合せのためのキットも提供する。本発明のさらなる目的は、以下に示す詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の又は続いて起こる発現を予防するか又は発現のリスクを低減する方法を提供する。そのような患者は、投与時にすでにアテローム性動脈硬化性疾患に罹患している場合もあるし、又は、アテローム性動脈硬化性疾患が発症するリスクを有し得る。本発明は、また、高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高血圧症患者においてアテローム性動脈硬化症が発症するのを予防するか又は発症するリスクを低減する方法も提供する。
【００１４】
さらに、治療を必要とする高血圧症患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法も提供される。本発明は、さらに、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を患者に投与することを含んでなる、治療を必要とする患者における高血圧症とアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
【００１５】
本発明は、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を患者に投与することを含んでなる、高コレステロール血症、上昇した血清ＬＤＬ−コレステロール濃度、低血清ＨＤＬ−コレステロール濃度、高トリグリセリド血症、複合型高脂血症及びそれらが複合したものからなる群から選択される異常脂肪血状態を有している高血圧症患者において脂質を管理する方法も包含する。特に、本発明は、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を患者に投与することを含んでなる、高血圧症患者における高コレステロール血症の治療方法、高脂血症の治療方法、高トリグリセリド血症の治療方法、ＬＤＬ−コレステロール濃度を下げる方法及び／又はＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇させる方法である。
【００１６】
本発明は、また、処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高コレステロール血症を患っているか又は患っていない高血圧症患者においてすでに臨床的に顕性になっているアテローム性動脈硬化性疾患の進行を協力作用的に停止させるか又は遅らせる方法も提供する。本発明は、また、処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高コレステロール血症を患っているか又は患っていない高血圧症患者において炎症を抑制することによりプラーク形成を低減する方法でもある。
【００１７】
本発明の薬物の組み合せは、また、腎疾患の進行を停止させるか又は遅らせるのにも使用することができるし、さらに、患者の血清コレステロール濃度又は血圧のレベルに関係なく、腎機能に障害のある糖尿病患者、特にII型糖尿病患者における末期の腎不全を予防するか又は末期の腎不全のリスクを低減するのに使用することもできる。例えば、治療対象となる糖尿病患者は、正常血圧であっても高血圧であってもよい。同様に、治療対象となる糖尿病患者は、血中のコレステロール濃度が正常であっても高コレステロール血症であってもよく、又は、血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が正常であっても上昇していてもよい。
【００１８】
本発明の薬物の組み合せは、個々の患者の医療上の必要性に応じて、上記した状態の１つの状態又は上記した状態の任意の組み合せを治療及び／又は予防するために使用することができる。
【００１９】
本発明の１つのクラスにおいては、抗高血圧性化合物は、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬からなる群から選択される。上記クラスの１つのサブクラスにおいては、抗高血圧性化合物は、利尿薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びそれらの組み合せから選択される。このサブクラスの１つのグループにおいては、アンジオテンシンII受容体拮抗薬はロサルタンカリウムであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドである。
【００２０】
本発明の別のクラスにおいては、コレステロール吸収阻害薬は、ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬である。このクラスの１つのサブクラスでは、ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬は、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）、及びそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される。
【００２１】
本明細書を通して、用語「１種以上の抗高血圧性化合物」の意味には、単一の抗高血圧性化合物、又は、それぞれが異なったクラスの抗高血圧薬から選択し得る２種の抗高血圧性化合物（例えば、利尿薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬）が包含される。
【００２２】
アテローム性動脈硬化症には、関連する医学分野で診療している医者によって認識され理解されている血管の疾患及び状態が包含される。アテローム性動脈硬化性の心血管疾患、冠状動脈性心疾患（冠状動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患及び末梢血管疾患は全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って、用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」に包含される。治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物からなる上記組み合せは、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント若しくは間欠性跛行を予防するために投与し得るか、又は、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント若しくは間欠性跛行の発現又は（潜在性がある場合は）それらの再発のリスクを低減させるために投与し得る。冠状動脈性心疾患イベントには、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）死、致命的な及び致命的でない心筋梗塞（即ち、心臓発作）及び冠状動脈の血管再生処置が包含されることが意図されている。脳血管性イベントには、致命的な及び致命的でない虚血性又は出血性の卒中（脳血管障害としても知られている）及び一過性脳虚血発作が包含されることが意図されている。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で使用する用語「アテローム性動脈硬化性疾患イベント」には、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント及び間欠性跛行が包含されることが意図されている。以前に致命的ではないアテローム性動脈硬化性疾患イベントの１種以上を経験したことのある人はそのようなイベントが再発する潜在性を有する人である。
【００２３】
本発明の併用療法の治療対象となる人には、アテローム性動脈硬化性疾患が発現するリスクがあるか又はアテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクのある人、並びに、既にアテローム性動脈硬化性疾患に罹患している高血圧症患者及びアテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクがある高血圧症患者が含まれる。このグループに含まれる人は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール濃度及び低ＨＤＬ−コレステロール濃度などの脂質異常を有するか又は有さない高血圧症の人である。高血圧であると確認される人は、収縮期圧と拡張期圧の測定によって上昇した血圧が示される人（非限定的な例としては、例えば、血圧が１４０／９０ｍｍＨｇを超える人）、又は、既に抗高血圧薬による薬物治療を受けている人である。高血圧症の診断は熟練した臨床医の範囲内であり、そのような臨床医は、診断を確定させるとき、個々の患者の関連する全ての医学的要因を考慮に入れる。
【００２４】
アテローム性動脈硬化性疾患が発現するリスクがあるか又はアテローム性動脈硬化性疾患イベント（特に、ＣＨＤ及びＣＨＤイベント）のリスクのある人を確定するための公表されている指針は、「the Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA, 2001; 285 pp.2486-2497」（本明細書では、ＡＴＰ III と称する）中に見いだすことができる。ＡＴＰ III は参照によりその全体を本明細書に組み入れる。ＡＴＰ III には、ＣＨＤのリスクを有するか若しくは既に確定したＣＨＤに罹患しているか、又は、ＣＨＤと同等のリスク（「リスク等価症（risk equivalents）」を伴う状態にある人の脂質治療の指針も提供されている。ＣＨＤリスク等価症は、ＡＴＰ III に概説されており、糖尿病；２０％を超えるＣＨＤの１０年リスクを与える多様なリスクファクター；及び、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤及び症候性頸動脈疾患などのアテローム性動脈硬化性疾患の非ＣＨＤ臨床形態を包含する。
【００２５】
例えば、ＡＴＰ III により推奨されているように、目標となるＬＤＬ−コレステロール濃度は、ＣＨＤ又はＣＨＤリスク等価症の患者に対して１００ｍｇ／ｄＬ未満であり、２つ以上のリスクファクターを有する患者に対しては１３０ｍｇ／ｄＬ未満であり、リスクファクターを有さないか又はリスクファクターを１つしか有さない患者に対しては１６０ｍｇ／ｄＬである。標準的なアテローム性動脈硬化性疾患のリスクファクターは、関連する医学分野で診療している平均的な医者には知られており、ＡＴＰ III に概説されている。そのような公知のリスクファクターには、高血圧症、煙草喫煙、糖尿病、上昇した濃度の総コレステロール、上昇した濃度のＬＤＬ−コレステロール（２００ｍｇ／ｄＬ以上）、低濃度のＨＤＬ−コレステロール（４０ｍｇ／ｄＬ未満）、及び早発の冠状動脈性心疾患の家族歴などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
上記したリスクファクターの１つ以上を有すると確認された人は、アテローム性動脈硬化性疾患、特にＣＨＤが発現するリスクを有すると考えられる人のグループに含まれることが意図されている。上記したリスクファクターの１つ以上を有すると確認された人及び既にアテローム性動脈硬化症に罹患している人は、アテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクを有すると考えられる人のグループに含まれることが意図されている。
【００２７】
しかしながら、本発明の組み合せ薬物療法の抗アテローム性動脈硬化症に関する利益は、ＡＴＰ III に記載されている治療指針によって限定されない。本発明は、さらに、高血圧症患者が高血圧以外のいずれかのＣＨＤリスクファクターをさらに有しているかいないかに関わりなく、そのような高血圧症患者の高血圧を管理するのに加えて、アテローム性動脈硬化症の発症のリスクを低減し、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現のリスクを低減するために、本発明の組み合せ薬物療法で高血圧症患者を治療することを包含する。例えば、血中コレステロールが正常であり及び／又は血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が正常である高血圧症患者を本発明の組み合せ薬物療法で治療することは、高コレステロール血症を患っており及び／又は上昇したＬＤＬ−コレステロール濃度を有する高血圧症患者を治療するのと同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
用語「高コレステロール血症（hypercholesterolemia）」及びその派生語（即ち、高コレステロール血症の（hypercholesterolemic））は、本明細書においては、上昇した血清総コレステロール濃度、即ち、２００ｍｇ／ｄＬ以上の濃度を意味することが意図されている。用語「血中コレステロールが正常である（normocholesterolemic）」は、本明細書においては、正常な血清総コレステロール濃度、即ち、２００ｍｇ／ｄＬ未満の濃度を意味することが意図されている。所与の患者が正常な血清ＬＤＬ−コレステロール濃度を有しているか又は上昇した血清ＬＤＬ−コレステロール濃度を有しているかについては、ＬＤＬ−コレステロールの目標値やＡＴＰ III に記載されているリスクファクターを参照することなどを含む個々の患者に影響する種々の要因に基づいて、熟練した臨床医が決定することができる。ＡＴＰ III に記載されている情報は、厳密な規則ではなく、何が「正常」であるのかについて、及び、何を根拠に、個々の患者について脂質濃度に関して治療を行い得るのかについて、臨床医が決定するのを援助するための指針として使用することが意図されていることについて注意することは重要である。さらに、そのような指針は時間の経過と共に更新されてきており、将来においても、新しい臨床転帰のデータが得られるにつれて更新され続けるであろう。
【００２９】
抗高血圧性化合物に関しては、その投与に関する情報と共に、医家向け医薬品便覧（Physician's Desk reference, Edition 53 (1999)）で確認される。抗高血圧性化合物には、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬などがある。用語「抗高血圧性化合物」には、その意味の中に、血圧低下性利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬若しくはアンジオテンシンII受容体拮抗薬又はこれら化合物の任意の組み合せ、例えば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬と利尿薬の組み合せなどが包含される。利尿薬には、ヒドロクロロチアジド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、スピロノラクトン、エタクリン酸、トルセミド、フロセミド、ヒドロフルメチアジド及びクロルタリドンなどがあるが、これらに限定されない。
【００３０】
ベータアドレナリン遮断薬には、塩酸ソタロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、硫酸ペンブトロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、塩酸アセブトロール及びフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されない。カルシウムチャンネル遮断薬には、ニフェジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、イスラジピン、ニモジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン及び塩酸ベプリジルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３１】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬には、塩酸クアニプリル（quanipril hydrochloride）、ラミプリル、カプトプリル、塩酸ベナゼプリル、トランドラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル及びマレイン酸エナラプリルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３２】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬には、カンデサルタンシレキセチル（（＋／−）−ｌ−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート；米国特許第 5,703,110 号及び米国特許第 5,196,444 号）、エプロサルタン（３−［１−（４−カルボキシフェニルメチル）−２−ｎ−ブチル−イミダゾール−５−イル］−（２−チエニルメチル）−２−プロペン酸；米国特許第 5,185,351 号及び米国特許第 5,650,650 号）、イルベサルタン（２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン；米国特許第 5,270,317 号及び米国特許第 5,352,788 号）、ロサルタン（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール，カリウム塩；米国特許第 5,138,069 号、米国特許第 5,153,197 号及び米国特許第 5,128,355 号）、タソサルタン（５，８−ジヒドロ−２，４−ジメチル−８−［（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５ーイル）［１，１’−ビフェニル］４−イル）メチル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；米国特許第 5,149,699 号）、テルミサルタン（４’−［（１，４−ジメチル−２’−プロピル−（２，６’−ビ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール）−ｌ’−イル）］−［ｌ，Ｉ’−ビフェニル］−２−カルボン酸；米国特許第 5,591,762 号）、バルサルタン（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］バリン；米国特許第 5,399,578 号）、及び、ＥＸＰ−３１３７（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸；米国特許第 5,138,069 号、米国特許第 5,153,197 号及び米国特許第 5,128,355 号）などがあるが、これらに限定されない。これらの特許の内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００３３】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬には、さらに、３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４’［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル］−ｌ，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）［ｌ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、ジカリウム２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−スルホニル］（１，１’−ビフェニル）４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−カルボキシレート、メチル−２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボキシレート、５−［（３，５−ジブチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）［ｌ，１’−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン Ｄ，Ｌリシン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾール カリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸 エチルエステルカリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−ｌ−カルボン酸，７−メチル−２ｎ−プロピル−３−［［２’１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−２−キノリニル］ナトリウムベンゾエート、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ｌＨ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２’−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸 ジカリウム塩、及び２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−カルボン酸 １−エトキシカルボニルオキシエチルエステルなどがある。
【００３４】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、さらに、欧州特許出願：EP 475,206、EP 497,150、EP 539,086、EP 539,713、EP 535,463、EP 535,465、EP 542,059、EP 497,121、EP 535,420、EP 407,342、EP 415,886、EP 424,317、EP 435,827、EP 433,983、EP 475,898、EP 490,820、EP 528,762、EP 324,377、EP 323,841、EP 420,237、EP 500,297、EP 426,021、EP 480,204、EP 429,257、EP 430,709、EP 434,249、EP 446,062、EP 505,954、EP 524,217、EP 514,197、EP 514,198、EP 514,193、EP 514,192、EP 450,566、EP 468,372、EP 485,929、EP 503,162、EP 533,058、EP 467,207、EP 399,731、EP 399,732、EP 412,848、EP 453,210、EP 456,442、EP 470,794、EP 470,795、EP 495,626、EP 495,627、EP 499,414、EP 499,416、EP 499,415、EP 511,791、EP 516,392、EP 520,723、EP 520,724、EP 539,066、EP 438,869、EP 505,893、EP 530,702、EP 400,835、EP 400,974、EP 401,030、EP 407,102、EP 411,766、EP 409,332、EP 412,594、EP 419,048、EP 480,659、EP 481,614、EP 490,587、EP 467,715、EP 479,479、EP 502,725、EP 503,838、EP 505,098、EP 505,111、EP 513,979、EP 507,594、EP 510,812、EP 511,767、EP 512,675、EP 512,676、EP 512,870、EP 517,357、EP 537,937、EP 534,706、EP 527,534、EP 540,356、EP 461,040、EP 540,039、EP 465,368、EP 498,723、EP 498,722、EP 498,721、EP 515,265、EP 503,785、EP 501,892、EP 519,831、EP 532,410、EP 498,361、EP 432,737、EP 504,888、EP 508,393、EP 508,445、EP 403,159、EP 403,158、EP 425,211、EP 427,463、EP 437,103、EP 481,448、EP 488,532、EP 501,269、EP 500,409、EP 540,400、EP 005,528、EP 028,834、EP 028,833、EP 411,507、EP 425,921、EP 430,300、EP 434,038、EP 442,473、EP 443,568、EP 445,811、EP 459,136、EP 483,683、EP 518,033、EP 520,423、EP 531,876、EP 531,874、EP 392,317、EP 468,470、EP 470,543、EP 502,314、EP 529,253、EP 543,263、EP 540,209、EP 449,699、EP 465,323、EP 521,768 及び EP 415,594 にも記載されている。前記欧州特許出願は参照により本明細書に組み入れる。
【００３５】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、さらに、ＰＣＴ特許出願: WO 92/14468、WO 93/08171、WO 93/08169、WO 91/00277、WO 91/00281、WO 91/14367、WO 92/00067、WO 92/00977、WO 92/20342、WO 93/04045、WO 93/04046、WO 91/15206、WO 92/14714、WO 92/09600、WO 92/16552、WO 93/05025、WO 93/03018、WO 91/07404、WO 92/02508、WO 92/13853、WO 91/19697、WO 91/11909、WO 91/12001、WO 91/11999、WO 91/15209、WO 91/15479、WO 92/20687、WO 92/20662、WO 92/20661、WO 93/01177、WO 91/17771、WO 91/14679、WO 91/13063、WO 92/13564、WO 91/17148、WO 91/18888、WO 91/19715、WO 92/02257、WO 92/04335、WO 92/05161、WO 92/07852、WO 92/15577、WO 93/03033、WO 91/16313、WO 92/00068、WO 92/02510、WO 92/09278、WO 92/10179、WO 92/10180、WO 92/10186、WO 92/10181、WO 92/10097、WO 92/10183、WO 92/10182、WO 92/10187、WO 92/10184、WO 92/10188、WO 92/10180、WO 92/10185、WO 92/20651、WO 93/03722、WO 93/06828、WO 93/03040、WO 92/19211、WO 92/22533、WO 92/06081、WO 92/05784、WO 93/00341、WO 92/04343、WO 92/04059、及び WO 92/05044 にも記載されている。前記ＰＣＴ特許出願は参照により本明細書に組み入れる。
【００３６】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、さらに、ＵＳ特許：US 5,104,877、US 5,187,168、US 5,149,699、US 5,185,340、US 4,880,804、US 5,138069、US 4,916,129、US 5,153,197、US 5,173,494、US 5,137,906、US 5,155,126、US 5,140,037、US 5,137,902、US 5,157,026、US 5,053,329、US 5,132,216、US 5,057,522、US 5,066,586、US 5,089,626、US 5,049,565、US 5,087,702、US 5,124,335、US 5,102,880、US 5,128,327、US 5,151,435、US 5,202,322、US 5,187,159、US 5,198,438、US 5,182,288、US 5,036,048、US 5,140,036、US 5,087,634、US 5,196,537、US 5,153,347、US 5,191,086、US 5,190,942、US 5,177,097、US 5,212,177、US 5,208,234、US 5,208,235、US 5,212,195、US 5,130,439、US 5,045,540、US 5,041,152、及び US 5,210,204 にも記載されている。前記ＵＳ特許は参照により本明細書に組み入れる。
【００３７】
コレステロール吸収阻害薬は、コレステロールの腸管腔から小腸壁の腸細胞（enterocytes）中への移動を遮断する。この遮断は、血清コレステロール濃度を低下させる上でのこれら化合物の主要な作用様式である。これらの化合物は、主として、アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害、トリグリセリドの合成阻害、ＭＴＰの阻害、胆汁酸の捕捉及び転写モジュレーション（例えば、核ホルモンの作動薬又は拮抗薬など）などの作用メカニズムにより血清コレステロール濃度を低下させる化合物とは異なっている。
【００３８】
コレステロール吸収阻害薬は、米国特許第 5,846,966 号、米国特許第 5,631,365 号、米国特許第 5,767,115 号、米国特許第 6,133,001 号、米国特許第 5,886,171 号、米国特許第 5,856,473 号、米国特許第 5,756,470 号、米国特許第 5,739,321 号、米国特許第 5,919,672 号、WO 00/63703、WO/0060107、WO 00/38725、WO 00/34240、WO 00/20623、WO 97/45406、WO 97/16424、WO 97/16455、及び WO 95/08532 に記載されている。前記特許の内容全体は参照により本明細書に組み入れる。コレステロール吸収阻害薬の例はエゼチマイブである。エゼチマイブは、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであり、以下のように表される。
【００３９】
【化１】
【００４０】
ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬のさらなる例は、特に、米国特許第 5,767,115 号のカラム３９第５４〜６１行及びカラム４０第１〜５１行に記載されており（前記記載は、参照により本明細書に組み入れる）、また、カラム２第２０〜６３行で定義されている以下の式で表されている（前記式と定義は参照により本明細書に組み入れる）。
【００４１】
【化２】
【００４２】
本発明の範囲内にあるこれらのコレステロール吸収阻害薬及び別のコレステロール吸収阻害薬は、米国特許第 5,767,115 号のカラム１９第４７〜６５行（カラム１９第４７〜６５行の記載は参照により本明細書に組み入れる）に記載されている高脂血症のハムスターを用いる抗高脂血症性化合物のアッセイによって確認することができる。当該アッセイでは、ハムスターに制御されたコレステロール食餌を与え、試験化合物を１週間投与する。血漿脂質を分析して、データを対照に対する脂質の減少（％）として記録する。
【００４３】
本発明で使用する化合物は１つ以上のキラル中心を有し得、従って、当該化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生じ得る。そのような異性体形態及びそれらの混合物は全て本発明の範囲内である。さらに、本発明にかかる化合物においては、結晶形態の中に多形として存在し得るものがあり、それら自体、本発明の範囲内である。さらに、本発明にかかる化合物の中には、水又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物及び水和物並びに無水の組成物は、本発明の範囲内に包含される。本明細書中に記載されている化合物の中には、オレフィン性二重結合を含み得る化合物があるが、それらは、別段の規定が無い限り、ＥとＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００４４】
本明細書において、用語「製薬上許容される塩」は、一般に、遊離の酸を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させることにより調製される、本発明で使用する化合物の非毒性の塩を意味し、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、金、銀、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成される塩、並びに、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オミシン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味する。塩の形成に適する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、並びに、当業者に知られている別の鉱酸及びカルボン酸などがある。製薬上許容されるエステルとしては、Ｃ１−４アルキルエステル、及びフェニル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノで置換されているＣ１−４アルキルエステルなどがあるが、これらに限定されない。本明細書における「Ｃ１−４アルキル」としては、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪族鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルなどがある。本明細書に記載されている化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたとき、薬物の形態を放出するように分解して当該薬物の治療効力を改善し得るプロドラッグとして作用し得る。
【００４５】
コレステロール吸収阻害薬と組み合わせた１種以上の抗高血圧性化合物からなる本発明の医薬の組み合せには、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の両方を含有する単一医薬製剤のみではなく、それぞれ別々の医薬製剤に入った各化合物を投与することも包含される。別々の製剤を使用する場合は、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬は本質的に同時に投与することができる。即ち、一緒に又は時間をずらして別々に（即ち、順次に）投与することができる。本発明の医薬の組み合せは、これら全ての投薬方法を包含するものと理解される。このような様々な方法による投与は、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の有益な医薬としての効果が患者によって実質的に同時に実感される限りにおいて、本発明にとって適している。そのような有益な効果は、各活性薬物の目標とする血中濃度が実質的に同時に維持されるときに好ましくは達成される。上記抗高血圧性化合物と上記コレステロール吸収阻害薬は、１日１回のスケジュールで一緒に同時に投与するのが好ましい。しかしながら、様々な投与スケジュール、例えば、抗高血圧性化合物を１日当たり１回、２回又は３回以上投与し、コレステロール吸収阻害薬を１日当たり１回、２回又は３回以上投与することなども本発明に包含される。抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の両方を含む単一の経口投与用製剤が好ましい。単一製剤は患者にとって便利であり、このことは、特に、冠状動脈性心疾患に既に罹患しており複合的な薬物療法が必要であり得る患者にとって考慮すべき重要なことである。
【００４６】
用語「患者」には、本明細書に記載されているいずれかの用途に対してコレステロール吸収阻害薬と組み合わせて１種以上の抗高血圧性化合物の投与を受ける哺乳動物、特にヒトが包含される。本発明の薬物の組み合せの患者への投与には、自己投与と患者への別の人による投与の両方が包含される。
【００４７】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている、組織、器官、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こす薬物又は医薬の量を意味することが意図されている。用語「予防有効量」は、組織、器官、動物又はヒトにおいて予防されることが研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている、生物学的又は医学的イベントの発現を防ぐか又は発現のリスクを低減する医薬の量を意味することが意図されている。
【００４８】
コレステロール吸収阻害薬と組み合わせて１種以上の抗高血圧性化合物を用いる投与計画は、患者の型、種、年齢、体重、性及び病状；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び用いる特定の化合物又はその塩若しくはエステルなどの様々な要因に応じて選択する。併用療法では、２種類の異なった活性化合物を一緒に使用するので、それらを一緒にすることにより得られる個々の化合物の効力と相互に作用する効果についても考慮に入れなくてはならない。これらの要因を考慮に入れることは、患者の病状の進行を妨げるか、止めるか又は阻止するのに必要な治療する上で有効な又は予防する上で有効な投与量を決定するために、通常の熟練した臨床医が行う範囲内のことである。
【００４９】
本発明の方法で使用するための１種以上の抗高血圧性化合物の有効な量には、単回投与若しくは分割投与又は徐放性形態で、１日当たりの投与量として、約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの活性成分、例えば、０．１、１．０、２．５、５、１０、１２．５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１２０、２００、３００、３６０、４００、４８０又は６００ｍｇの活性成分が包含される。例えば、ロサルタンカリウムの１日当たりの投与量は、２５、５０又は１００ｍｇなどであることができる。さらなる例として、ヒドロクロロチアジドと組み合わせたロサルタンの１日当たりの投与量は、１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドと５０ｍｇのロサルタン、又は、２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと１００ｍｇのロサルタンなどであることができる。
【００５０】
本発明の方法で使用するためのコレステロール吸収阻害剤の有効な量には、１日当たりの投与量として、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇが包含される。従って、平均的な体重７０ｋｇに対しては、コレステロール吸収阻害剤の投与量は、単回投与若しくは分割投与又は徐放性形態で、１日当たり、約７ｍｇ〜約２１００ｍｇの薬物、例えば、１日当たり、１０、２０、４０、１００及び２００ｍｇの薬物である。さらなる例として、エゼチマイブの１日当たりの投与量は１０ｍｇである。この投与計画は、最適の治療反応が得られるように調節し得る。
【００５１】
例えば、１日当たり１回の投与で投与される本発明の薬物の組み合せは、約７ｍｇ〜約２１００ｍｇのコレステロール吸収阻害薬と組み合せた約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの抗高血圧性化合物であり得る。特定の例として、当該薬剤は、１００ｍｇのコレステロール吸収阻害薬と組み合せた１００ｍｇの抗高血圧性化合物から構成され得る。
【００５２】
各活性薬物の投与量は、特定の化合物の効力を含む上記した要因に応じて様々な値であり得る。本発明の組み合せ薬物からなる治療薬は、例えば１日当たり１回〜４回の分割投与でも投与し得るが、各活性薬物を１日当たり１回投与するのが好ましく、１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を１日当たり１回の経口単位投与形態として組み合わせるのが最も好ましい。
【００５３】
本発明の組み合せ治療薬は、患者の血圧及びコレステロールとトリグリセリドの濃度を制御するため、並びに、高血圧とアテローム性動脈硬化性疾患の治療及び予防についての長期にわたる利益を得るために、常習的に投与することができる。本発明の薬物の組み合せは、実際に投与する必要が認められたときにも投与することができる。
【００５４】
上記抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬にさらに別の活性物質を組み合せて、単一製剤中で用いることもできるし、一緒に又は順次に投与することを可能とする別々の製剤として患者に投与することもできる。さらに追加する１種以上の別の活性物質は、本発明の組み合せ治療薬と一緒に投与し得る。使用可能な追加される別の活性物質の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンテターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬としても知られている）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えば、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬及びＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害薬；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸捕捉薬；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集阻害薬、例えば、糖タンパク質 IIb/IIIa フィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖薬活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬、例えば、一般にグリタゾン系と呼ばれている化合物（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなど）、及び、チアゾリジンジオン系として知られている構造を有する化合物のクラスに含まれるもの、及び、チアゾリジンジオンの構造を有するクラスに入らないＰＰＡＲγ作動薬；ＰＰＡＲα作動薬、例えば、クロフィブレート（clofibrate）、微粉化フェノフィブレート（micronized fenofibrate）を包含するフェノフィブレート、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）；ＰＰＡＲ二重α／γ作動薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）及びその製薬上許容される塩、例えば、ＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸又はその製薬上許容される塩若しくはエステル、例えば、ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化性ビタミン類、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びベータカロチン；エンドセリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子の発現を増強する物質；阻害薬と作動薬を包含するＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロン酸ナトリウム；及び、ロフェコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などがあるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明は、また、１種以上の抗高血圧性化合物、特に、１種又は２種の抗高血圧性化合物、及び、コレステロール吸収阻害薬を治療有効量で含み、さらに、製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明の組成物の１つのクラスにおいては、１種以上の抗高血圧性化合物は、ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド、及びそれらの組み合せから選択される。本発明の組成物の１つのサブクラスにおいては、コレステロール吸収阻害薬は、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン並びにそれらの製薬上許容される塩及びエステルからなる群から選択される。好ましくは、コレステロール吸収阻害薬は、エゼチマイブである。
【００５６】
本発明の併用療法で用いる活性化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤及び乳濁液などの経口投与用形態で投与することができる。本発明には、経口用の急速放出医薬製剤と時間制御放出医薬製剤の両方が包含され、さらに、腸溶製剤も包含される。経口用の時間制御放出医薬製剤の特別の例が米国特許第 5,366,738 号に記載されている。経口製剤が好ましい。そのような医薬組成物は製薬技術分野の通常の当業者には知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA を参照されたい。
【００５７】
本発明の方法においては、活性物質は、一般に、意図された投与形態（即ち、経口用の、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤及びシロップ剤など）に関して、慣用の製薬実務に調和するように適切に選択された、適切な製薬用の希釈剤、賦形剤又は担体（全体語を用いて本明細書では「担体」物質と称する）と混合して投与される。
【００５８】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、活性な薬物成分を、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、改質糖（modified sugars）、変性澱粉、メチルセルロースとその誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールと別の還元糖と非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（steric acid）、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル及びステアリン酸カルシウムなどの非毒性の製薬上許容される不活性な担体と組み合せることができる。液体形態で経口投与するためには、薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などの非毒性の製薬上許容される不活性な担体と組み合せることができる。さらに、望ましい場合又は必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤並びに着色剤及び着香剤を本発明の混合物に組み入れることもできる。上記投与形態を安定させるために、酸化防止剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定化剤を添加することもできる。その他の適切な成分としては、ゼラチン、甘味料、天然ゴムと合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸塩など）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び蝋状物などがある。
【００５９】
上記活性薬物は、小型単ラメラ小胞、大型単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【００６０】
活性薬物は、個人用の担体としてモノクローナル抗体を用いて、それに当該化合物分子を結合させて送達することもできる。活性薬物は、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンなどを挙げることができる。さらに、活性薬物は、薬物の制御放出を可能とするのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなどに結合させることができる。本発明の方法の活性物質は分割投与（例えば、１日に２回又は３回）で投与することもできるが、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の各々を１日に１回投与するのが好ましい。その際、前記両物質を単一の医薬組成物に入れて１日１回投与するのが最も好ましい。
【００６１】
本発明には、１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の各々の治療有効量又は予防有効量を製薬上許容される担体と組み合わせることを含んでなる医薬組成物の調製方法、及び、１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の各々の治療有効量又は予防有効量を製薬上許容される担体と組み合わせることにより調製された医薬組成物も包含される。
【００６２】
本発明には、さらに、治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を製薬上許容される担体と一緒に１つの容器内に含み、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬を製薬上許容される担体と一緒に別の容器内に含むキットも包含される。本明細書において使用されている用語「キット」には、本発明の薬物の組み合わせの抗高血圧性成分とコレステロール吸収阻害薬成分を各々別の経口投与単位中に、好ましくは、各々別の１日１回投与用の経口投与単位中に含んでいる、薬物の組み合わせからなる治療薬の１日分又は２日分以上を患者に提供するように設計された個装が包含される。従って、それらは、当該キットでの予定されている治療日数に応じて、キット内における抗高血圧薬とコレステロール吸収阻害薬の各々の１個又は複数個の投与単位であり得る。「投与単位」は、錠剤又はカプセル剤などの、患者に定められた量の薬物を送達する医薬製剤を意味することが意図されている。
【００６３】
特に、そのようなキットは、等しい数の抗高血圧性化合物投与単位とコレステロール吸収阻害薬投与単位がキット中に入っているような具合に、１つ以上の経口用投与単位に入れられた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物と１つ以上の別の経口用投与単位に入れられた治療有効量のコレステロール吸収阻害薬から構成されている。いずれのキットにおいても、全ての抗高血圧性化合物投与単位に関して同一の抗高血圧性化合物又は化合物の組み合わせを使用し得るし、同様に、いずれのキットにおいても、全てのコレステロール吸収阻害薬投与単位に関して同一のコレステロール吸収阻害薬を使用し得る。
【００６４】
本発明のキットの１つのクラスにおいては、抗高血圧性化合物経口用投与単位は、ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド、及びそれらの組み合せから選択される１種以上の化合物から構成される。本発明のキットの第２のクラスにおいては、コレステロール吸収阻害薬経口用投与単位は、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン並びにそれらの製薬上許容される塩及びエステルからなる群から選択される化合物から構成される。前記キットの１つのサブクラスにおいては、抗高血圧性化合物経口用投与単位はロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド、及びそれらの組み合せから選択される１種以上の化合物から構成され、コレステロール吸収阻害薬経口用投与単位はエゼチマイブから構成される。
【００６５】
上記キット用の個装は、様々な様式で設計及び製造することができる。一つの非限定的な例としてはブリスターパッケージを挙げることができ、当該ブリスターパッケージは、ロサルタン錠又はロサルタン／ヒドロクロロチアジド錠の列と、同じブリスターカード上に平行して並んでいるエゼチマイブの列を含んでおり、２種類の錠剤の各々はそれぞれのブリスターバブル内にあり、１日当たり１組の錠剤（即ち、抗高血圧性錠剤１錠とコレステロール吸収阻害薬錠剤１錠）を服用することを使用者に示すカレンダー又は同様のタイプの表示が当該カード上に付いている。
【００６６】
治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬は、本明細書中に記載されている医学的状態のいずれかを治療又は予防するのに有用な医薬を調製するために、本明細書中に記載されている投与量で一緒に使用することができる。例えば、上記医薬は、高血圧症を治療するのに有用であり得、アテローム性動脈硬化性疾患の発現を予防するか又はアテローム性動脈硬化性疾患の発現のリスクを低減するのに有用であり得、すでに臨床的に顕性になっているアテローム性動脈硬化性疾患の進行を停止させるか又は遅らせるのに有用であり得、及び、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の又は続いて起こる発現を予防するか又は発現のリスクを低減するのに有用であり得る。
【００６７】
本発明には、また、高血圧症を治療し及び／又はアテローム性動脈硬化性疾患の進行を停止させるか又は遅らせるために、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と一緒に使用するための医薬を製造するための治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物の使用も包含される。さらに、本発明には、アテローム性動脈硬化性疾患の発現を予防するか又は発現のリスクを低減するために、又は、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現若しくは再発を予防するか又は発現若しくは再発のリスクを低減するために、又は、本明細書中に記載されている腎疾患の進行を遅らせるために、予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と一緒に使用するための医薬を製造するための治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物の使用も包含される。
【００６８】
１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬から構成される本発明の医薬又は薬物の組み合わせは、上記したような１種以上の別のさらなる活性物質と一緒に調製してもよい。
【実施例１】
【００６９】
高血圧症の患者に１日当たり１００ｍｇのロサルタンカリウムを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例２】
【００７０】
高血圧症の患者に１日当たり５０ｍｇのロサルタンカリウムを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例３】
【００７１】
高血圧症の患者に５０ｍｇのロサルタンカリウムと１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含有する錠剤を毎日２回投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例４】
【００７２】
高血圧症の患者に１日当たり１０ｍｇのマレイン酸エナラプリルを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例５】
【００７３】
高血圧症の患者に１日当たり２０ｍｇのマレイン酸エナラプリルを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例６】
【００７４】
高血圧症の患者に１日当たり６０ｍｇのマレイン酸チモロールを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例７】
【００７５】
高血圧症で上昇した総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬを超える濃度）の患者に実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例８】
【００７６】
血圧は正常であるが上昇した総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬを超える濃度）の患者に実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例９】
【００７７】
高血圧症であるが正常な総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度）の患者に実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例１０】
【００７８】
高血圧症であるが正常な総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度）を有し、以下のリスクファクター、即ち、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、煙草喫煙、上昇した濃度のＬＤＬ−コレステロール、低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール、及び早発の冠状動脈性心疾患の家族歴のいずれも有さない患者に、実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例１１】
【００７９】
高血圧症であるが正常な総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度）を有し、以下のリスクファクター、即ち、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、煙草喫煙、上昇した濃度のＬＤＬ−コレステロール、低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール、早発の冠状動脈性心疾患の家族歴、４５歳以上の年齢の男性であること、及び、５５歳以上の年齢の女性であることのいずれも有さない患者に、実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【００８０】
本発明についてその特定の実施態様に関して説明し例示してきたが、当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正及び置換が可能であることを理解するであろう。例えば、上記で示されている本発明で使用される活性剤に対する適応症のいずれかに対して、治療を受ける患者によって反応性が変動する結果として、上記で記載されている特定の投与量以外の有効な投与量も適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的反応も、選択した特定の活性化合物又は製薬用担体の有無に従って又はそれらに応じて、さらに、製剤のタイプ及び用いた投与様式に従って又はそれらに応じて、変化し得る。結果におけるそのような期待される変動又は差異は、本発明の目的及び実践に従って予想されるものである。従って、本発明は以下に示す特許請求の範囲によって定義されるものであり、当該特許請求の範囲は合理的に広く解釈されるものとする。
【０００１】
本発明は、コレステロール吸収阻害薬と組み合わせて１種以上の抗高血圧性化合物を含んでなる薬物の組み合せを包含する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧は一般に無症状の状態であるが、動脈内の以上に高い圧力により、卒中、動脈瘤、心不全、心臓発作及び腎臓損傷などの危険性が増大する。高血圧である以外は健康である個体にとって、高血圧症は、収縮期圧（心臓が収縮したときの圧力）が平均して１４０ｍｍＨｇ以上であるか、拡張期圧（心臓が弛緩したときの圧力）が平均して９０ｍｍＨｇ以上であるか、又は、その両方であるとして定義されている。
【０００３】
動脈内の圧力は様々な手段により上昇し得る。一例としては、心臓はより大きな力でポンプとして働いて、毎秒より大量の液体を送り出すことができる。別の可能性としては、大きなな動脈がその正常な柔軟性を失って硬直し得、その結果、そのような動脈は心臓が血液を動脈内に送り出すときに拡張できない。従って、心臓の各鼓動により、血液は、正常な状態より狭い空間を無理に通ることとなり、圧力が上昇する。それが、動脈硬化症によって動脈壁が厚くなって硬直している高齢者において起こることである。神経による刺激や血液中のホルモンによる刺激の結果として小さな動脈（小動脈）が一時的に収縮するときにも、血圧は血管収縮により同様に上昇する。動脈内の圧力が上昇し得る第三番目の手段は、動脈系に加えられた多量の液体である。これは、腎臓が機能不全で、体内から塩と水分を充分に除去できないときに起こる。体内の血液の容量が増し、それによって血圧が上昇する。
【０００４】
高血圧症は、チアジド系利尿薬、アドレナリン遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII遮断薬、カルシウム拮抗薬、及び直接的な血管拡張薬などの種々の治療薬を用いて治療する。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁が厚くなって、伸縮性が小さくなっている疾患である。アテローム性動脈硬化症では、脂肪質の物質が動脈壁の内層に沈積する。アテローム性動脈硬化症は、脳、心臓、腎臓、及び生命維持に必要な別の器官の動脈、並びに、腕及び脚の動脈を襲い得る。アテローム性動脈硬化症が脳に血液を供給する動脈（頸動脈）で発現した場合は卒中が起こり得、アテローム性動脈硬化症が心臓に血液を供給する動脈（冠動脈）で発現した場合は心臓発作が起こり得る。アテローム性動脈硬化症を患っている動脈は伸縮性を失い、アテローム（動脈の内層における斑状の肥厚化）が増大して動脈が狭くなる。時間の経過に伴ってアテロームが脆くなって破裂する場合がある。破裂したアテローム内に血液が入り込んで当該アテロームを肥大化することがあり、それにより動脈がさらに狭くなる。破裂したアテロームは、また、内部に含んでいた脂肪質物質をまき散らして、凝血塊（血栓）の形成を誘発し得る。そのような凝血塊は動脈をさらに狭くするか若しくは塞いでしまうこともあり得、又は、凝血塊は分離して下流に流れていき、そこで閉塞を引き起こすこともあり得る（塞栓症）。
【０００６】
コレステロールやトリグリセリドなどの脂肪質物質の濃度は、種々の薬物を用いて制御することができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬はコレステロールの合成を遮断し、血流からの低密度リポタンパク質の除去を促進する。フィブリックアシッド（fibric acid）誘導体は、おそらく脂肪分解を増進することにより、血中脂肪の濃度を低下させる。リポタンパク質合成阻害薬は、超低密度リポタンパク質の生成速度を低下させる。胆汁酸吸収体は、腸内で胆汁と結合して、血流中からの低密度リポタンパク質の除去を促進する。レニンアンジオテンシン系阻害薬もまたアテローム斑の形成を低減し得る。コレステロール吸収阻害薬は、コレステロールの腸管吸収を阻害する。
【０００７】
臨床研究により、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に属する化合物が冠動脈と頸動脈におけるアテローム性動脈硬化症の病変の進行を遅くすることが示されている。シンバスタチン及びプラバスタチンも、冠状動脈性心疾患イベントのリスクを低減することが示されており、シンバスタチンの場合には、冠動脈死のリスク及び総死亡率が著しく低減されることが大規模臨床試験４Ｓ（Scandinavian Simvastatin Survival Study）によって示されている。この試験により、脳血管性イベントの低減に関する証拠も示された。シンバスタチンを用いてコレステロールを低下させることにより、心血管性イベントについてのいずれかのリスクファクター（例えば、高血圧）を有する患者が救命の利益を受けることができるということが、最も最近の試験の一つである大規模臨床試験ＨＰＳ（Heart Protection Study）（www.hpsinfo.org 又は http://www.ctsu.ox.ac.uk/ 〜 hps/ を参照されたい）によって示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明では、アテローム性動脈硬化性イベントを予防し、高血圧症、アテローム性動脈硬化症並びに高血圧症とアテローム性動脈硬化症を伴う関連状態及び／又は高血圧症とアテローム性動脈硬化症の結果として起こる関連状態を治療するために、コレステロール吸収阻害薬と１種以上の抗高血圧性化合物を組み合わせて投与する。上記方法は、患者を抗高血圧性化合物とコレステロール低下薬で治療することに代わる有利な代替手段である。それは、コレステロール吸収阻害薬は、コレステロール合成を阻害する化合物を使用する場合とは異なって、治療中に滴定する必要がないし、また、肝機能テストを必要としないからである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、治療又は予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた、治療又は予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物、特に１種又は２種の抗高血圧性化合物からなる、新規な医薬併用療法を提供する。
【００１０】
本発明の薬物の組み合せは、高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現を予防するか又は発現のリスクを低減する方法において使用することができる。
【００１１】
本発明の薬物の組み合せは、高血圧症、アテローム性動脈硬化症及び／又は、例えば、高コレステロール血症、上昇した血清低密度リポタンパク質−コレステロール、高トリグリセリド血症及び複合型高脂血症などの異常脂肪血状態（dyslipidemic conditions）を治療するのにも使用することができ、当該治療は、治療を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる。本発明は、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロール及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）−コレステロールに関して許容できる範囲内又は「正常な」範囲内の血清コレステロール濃度を有する高血圧症患者及び異常脂肪血状態を有する高血圧症患者の治療（予防的治療も含む）を包含する。
【００１２】
本発明は、さらに、医薬製剤及び医薬組成物並びに本発明の薬物の組み合せのためのキットも提供する。本発明のさらなる目的は、以下に示す詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の又は続いて起こる発現を予防するか又は発現のリスクを低減する方法を提供する。そのような患者は、投与時にすでにアテローム性動脈硬化性疾患に罹患している場合もあるし、又は、アテローム性動脈硬化性疾患が発症するリスクを有し得る。本発明は、また、高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高血圧症患者においてアテローム性動脈硬化症が発症するのを予防するか又は発症するリスクを低減する方法も提供する。
【００１４】
さらに、治療を必要とする高血圧症患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法も提供される。本発明は、さらに、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を患者に投与することを含んでなる、治療を必要とする患者における高血圧症とアテローム性動脈硬化症を治療する方法である。
【００１５】
本発明は、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を患者に投与することを含んでなる、高コレステロール血症、上昇した血清ＬＤＬ−コレステロール濃度、低血清ＨＤＬ−コレステロール濃度、高トリグリセリド血症、複合型高脂血症及びそれらが複合したものからなる群から選択される異常脂肪血状態を有している高血圧症患者において脂質を管理する方法も包含する。特に、本発明は、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を患者に投与することを含んでなる、高血圧症患者における高コレステロール血症の治療方法、高脂血症の治療方法、高トリグリセリド血症の治療方法、ＬＤＬ−コレステロール濃度を下げる方法及び／又はＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇させる方法である。
【００１６】
本発明は、また、処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高コレステロール血症を患っているか又は患っていない高血圧症患者においてすでに臨床的に顕性になっているアテローム性動脈硬化性疾患の進行を協力作用的に停止させるか又は遅らせる方法も提供する。本発明は、また、処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、高コレステロール血症を患っているか又は患っていない高血圧症患者において炎症を抑制することによりプラーク形成を低減する方法でもある。
【００１７】
本発明の薬物の組み合せは、また、腎疾患の進行を停止させるか又は遅らせるのにも使用することができるし、さらに、患者の血清コレステロール濃度又は血圧のレベルに関係なく、腎機能に障害のある糖尿病患者、特にII型糖尿病患者における末期の腎不全を予防するか又は末期の腎不全のリスクを低減するのに使用することもできる。例えば、治療対象となる糖尿病患者は、正常血圧であっても高血圧であってもよい。同様に、治療対象となる糖尿病患者は、血中のコレステロール濃度が正常であっても高コレステロール血症であってもよく、又は、血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が正常であっても上昇していてもよい。
【００１８】
本発明の薬物の組み合せは、個々の患者の医療上の必要性に応じて、上記した状態の１つの状態又は上記した状態の任意の組み合せを治療及び／又は予防するために使用することができる。
【００１９】
本発明の１つのクラスにおいては、抗高血圧性化合物は、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬からなる群から選択される。上記クラスの１つのサブクラスにおいては、抗高血圧性化合物は、利尿薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬及びそれらの組み合せから選択される。このサブクラスの１つのグループにおいては、アンジオテンシンII受容体拮抗薬はロサルタンカリウムであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドである。
【００２０】
本発明の別のクラスにおいては、コレステロール吸収阻害薬は、ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬である。このクラスの１つのサブクラスでは、ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬は、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン）、及びそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される。
【００２１】
本明細書を通して、用語「１種以上の抗高血圧性化合物」の意味には、単一の抗高血圧性化合物、又は、それぞれが異なったクラスの抗高血圧薬から選択し得る２種の抗高血圧性化合物（例えば、利尿薬とアンジオテンシンII受容体拮抗薬）が包含される。
【００２２】
アテローム性動脈硬化症には、関連する医学分野で診療している医者によって認識され理解されている血管の疾患及び状態が包含される。アテローム性動脈硬化性の心血管疾患、冠状動脈性心疾患（冠状動脈疾患又は虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患及び末梢血管疾患は全てアテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、従って、用語「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム性動脈硬化性疾患」に包含される。治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物からなる上記組み合せは、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント若しくは間欠性跛行を予防するために投与し得るか、又は、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント若しくは間欠性跛行の発現又は（潜在性がある場合は）それらの再発のリスクを低減させるために投与し得る。冠状動脈性心疾患イベントには、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）死、致命的な及び致命的でない心筋梗塞（即ち、心臓発作）及び冠状動脈の血管再生処置が包含されることが意図されている。脳血管性イベントには、致命的な及び致命的でない虚血性又は出血性の卒中（脳血管障害としても知られている）及び一過性脳虚血発作が包含されることが意図されている。間欠性跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で使用する用語「アテローム性動脈硬化性疾患イベント」には、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント及び間欠性跛行が包含されることが意図されている。以前に致命的ではないアテローム性動脈硬化性疾患イベントの１種以上を経験したことのある人はそのようなイベントが再発する潜在性を有する人である。
【００２３】
本発明の併用療法の治療対象となる人には、アテローム性動脈硬化性疾患が発現するリスクがあるか又はアテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクのある人、並びに、既にアテローム性動脈硬化性疾患に罹患している高血圧症患者及びアテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクがある高血圧症患者が含まれる。このグループに含まれる人は、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、上昇したＬＤＬ−コレステロール濃度及び低ＨＤＬ−コレステロール濃度などの脂質異常を有するか又は有さない高血圧症の人である。高血圧であると確認される人は、収縮期圧と拡張期圧の測定によって上昇した血圧が示される人（非限定的な例としては、例えば、血圧が１４０／９０ｍｍＨｇを超える人）、又は、既に抗高血圧薬による薬物治療を受けている人である。高血圧症の診断は熟練した臨床医の範囲内であり、そのような臨床医は、診断を確定させるとき、個々の患者の関連する全ての医学的要因を考慮に入れる。
【００２４】
アテローム性動脈硬化性疾患が発現するリスクがあるか又はアテローム性動脈硬化性疾患イベント（特に、ＣＨＤ及びＣＨＤイベント）のリスクのある人を確定するための公表されている指針は、「the Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA, 2001; 285 pp.2486-2497」（本明細書では、ＡＴＰ III と称する）中に見いだすことができる。ＡＴＰ III は参照によりその全体を本明細書に組み入れる。ＡＴＰ III には、ＣＨＤのリスクを有するか若しくは既に確定したＣＨＤに罹患しているか、又は、ＣＨＤと同等のリスク（「リスク等価症（risk equivalents）」を伴う状態にある人の脂質治療の指針も提供されている。ＣＨＤリスク等価症は、ＡＴＰ III に概説されており、糖尿病；２０％を超えるＣＨＤの１０年リスクを与える多様なリスクファクター；及び、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤及び症候性頸動脈疾患などのアテローム性動脈硬化性疾患の非ＣＨＤ臨床形態を包含する。
【００２５】
例えば、ＡＴＰ III により推奨されているように、目標となるＬＤＬ−コレステロール濃度は、ＣＨＤ又はＣＨＤリスク等価症の患者に対して１００ｍｇ／ｄＬ未満であり、２つ以上のリスクファクターを有する患者に対しては１３０ｍｇ／ｄＬ未満であり、リスクファクターを有さないか又はリスクファクターを１つしか有さない患者に対しては１６０ｍｇ／ｄＬである。標準的なアテローム性動脈硬化性疾患のリスクファクターは、関連する医学分野で診療している平均的な医者には知られており、ＡＴＰ III に概説されている。そのような公知のリスクファクターには、高血圧症、煙草喫煙、糖尿病、上昇した濃度の総コレステロール、上昇した濃度のＬＤＬ−コレステロール（２００ｍｇ／ｄＬ以上）、低濃度のＨＤＬ−コレステロール（４０ｍｇ／ｄＬ未満）、及び早発の冠状動脈性心疾患の家族歴などが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
上記したリスクファクターの１つ以上を有すると確認された人は、アテローム性動脈硬化性疾患、特にＣＨＤが発現するリスクを有すると考えられる人のグループに含まれることが意図されている。上記したリスクファクターの１つ以上を有すると確認された人及び既にアテローム性動脈硬化症に罹患している人は、アテローム性動脈硬化性疾患イベントのリスクを有すると考えられる人のグループに含まれることが意図されている。
【００２７】
しかしながら、本発明の組み合せ薬物療法の抗アテローム性動脈硬化症に関する利益は、ＡＴＰ III に記載されている治療指針によって限定されない。本発明は、さらに、高血圧症患者が高血圧以外のいずれかのＣＨＤリスクファクターをさらに有しているかいないかに関わりなく、そのような高血圧症患者の高血圧を管理するのに加えて、アテローム性動脈硬化症の発症のリスクを低減し、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現のリスクを低減するために、本発明の組み合せ薬物療法で高血圧症患者を治療することを包含する。例えば、血中コレステロールが正常であり及び／又は血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が正常である高血圧症患者を本発明の組み合せ薬物療法で治療することは、高コレステロール血症を患っており及び／又は上昇したＬＤＬ−コレステロール濃度を有する高血圧症患者を治療するのと同様に本発明の範囲内に含まれる。
【００２８】
用語「高コレステロール血症（hypercholesterolemia）」及びその派生語（即ち、高コレステロール血症の（hypercholesterolemic））は、本明細書においては、上昇した血清総コレステロール濃度、即ち、２００ｍｇ／ｄＬ以上の濃度を意味することが意図されている。用語「血中コレステロールが正常である（normocholesterolemic）」は、本明細書においては、正常な血清総コレステロール濃度、即ち、２００ｍｇ／ｄＬ未満の濃度を意味することが意図されている。所与の患者が正常な血清ＬＤＬ−コレステロール濃度を有しているか又は上昇した血清ＬＤＬ−コレステロール濃度を有しているかについては、ＬＤＬ−コレステロールの目標値やＡＴＰ III に記載されているリスクファクターを参照することなどを含む個々の患者に影響する種々の要因に基づいて、熟練した臨床医が決定することができる。ＡＴＰ III に記載されている情報は、厳密な規則ではなく、何が「正常」であるのかについて、及び、何を根拠に、個々の患者について脂質濃度に関して治療を行い得るのかについて、臨床医が決定するのを援助するための指針として使用することが意図されていることについて注意することは重要である。さらに、そのような指針は時間の経過と共に更新されてきており、将来においても、新しい臨床転帰のデータが得られるにつれて更新され続けるであろう。
【００２９】
抗高血圧性化合物に関しては、その投与に関する情報と共に、医家向け医薬品便覧（Physician's Desk reference, Edition 53 (1999)）で確認される。抗高血圧性化合物には、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬などがある。用語「抗高血圧性化合物」には、その意味の中に、血圧低下性利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬若しくはアンジオテンシンII受容体拮抗薬又はこれら化合物の任意の組み合せ、例えば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬と利尿薬の組み合せなどが包含される。利尿薬には、ヒドロクロロチアジド、ジクロロフェナミド（dichlorophenamide）、スピロノラクトン、エタクリン酸、トルセミド、フロセミド、ヒドロフルメチアジド及びクロルタリドンなどがあるが、これらに限定されない。
【００３０】
ベータアドレナリン遮断薬には、塩酸ソタロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ベタキソロール、硫酸ペンブトロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、塩酸アセブトロール及びフマル酸ビソプロロールなどがあるが、これらに限定されない。カルシウムチャンネル遮断薬には、ニフェジピン、塩酸ベラパミル、塩酸ジルチアゼム、イスラジピン、ニモジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン及び塩酸ベプリジルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３１】
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬には、塩酸クアニプリル（quanipril hydrochloride）、ラミプリル、カプトプリル、塩酸ベナゼプリル、トランドラプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、塩酸モエキシプリル及びマレイン酸エナラプリルなどがあるが、これらに限定されない。
【００３２】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬には、カンデサルタンシレキセチル（（＋／−）−ｌ−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート；米国特許第 5,703,110 号及び米国特許第 5,196,444 号）、エプロサルタン（３−［１−（４−カルボキシフェニルメチル）−２−ｎ−ブチル−イミダゾール−５−イル］−（２−チエニルメチル）−２−プロペン酸；米国特許第 5,185,351 号及び米国特許第 5,650,650 号）、イルベサルタン（２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン；米国特許第 5,270,317 号及び米国特許第 5,352,788 号）、ロサルタン（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール，カリウム塩；米国特許第 5,138,069 号、米国特許第 5,153,197 号及び米国特許第 5,128,355 号）、タソサルタン（５，８−ジヒドロ−２，４−ジメチル−８−［（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５ーイル）［１，１’−ビフェニル］４−イル）メチル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；米国特許第 5,149,699 号）、テルミサルタン（４’−［（１，４−ジメチル−２’−プロピル−（２，６’−ビ−ｌＨ−ベンゾイミダゾール）−ｌ’−イル）］−［ｌ，Ｉ’−ビフェニル］−２−カルボン酸；米国特許第 5,591,762 号）、バルサルタン（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］バリン；米国特許第 5,399,578 号）、及び、ＥＸＰ−３１３７（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸；米国特許第 5,138,069 号、米国特許第 5,153,197 号及び米国特許第 5,128,355 号）などがあるが、これらに限定されない。これらの特許の内容は、参照により本明細書に組み入れる。
【００３３】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬には、さらに、３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４’［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル］−ｌ，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、３−［（２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）［ｌ，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、ジカリウム２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−スルホニル］（１，１’−ビフェニル）４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−カルボキシレート、メチル−２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボキシレート、５−［（３，５−ジブチル−ｌＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）［ｌ，１’−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン Ｄ，Ｌリシン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２’−（５−テトラゾリル）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾール カリウム塩、２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸 エチルエステルカリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル）シクロペンタン−ｌ−カルボン酸，７−メチル−２ｎ−プロピル−３−［［２’１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル−２−キノリニル］ナトリウムベンゾエート、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ｌＨ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン−９−オン、４−［１−［２’−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン、２−［５−エチル−３−［２−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸 ジカリウム塩、及び２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−ｌＨ−イミダゾール−５−カルボン酸 １−エトキシカルボニルオキシエチルエステルなどがある。
【００３４】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、さらに、欧州特許出願：EP 475,206、EP 497,150、EP 539,086、EP 539,713、EP 535,463、EP 535,465、EP 542,059、EP 497,121、EP 535,420、EP 407,342、EP 415,886、EP 424,317、EP 435,827、EP 433,983、EP 475,898、EP 490,820、EP 528,762、EP 324,377、EP 323,841、EP 420,237、EP 500,297、EP 426,021、EP 480,204、EP 429,257、EP 430,709、EP 434,249、EP 446,062、EP 505,954、EP 524,217、EP 514,197、EP 514,198、EP 514,193、EP 514,192、EP 450,566、EP 468,372、EP 485,929、EP 503,162、EP 533,058、EP 467,207、EP 399,731、EP 399,732、EP 412,848、EP 453,210、EP 456,442、EP 470,794、EP 470,795、EP 495,626、EP 495,627、EP 499,414、EP 499,416、EP 499,415、EP 511,791、EP 516,392、EP 520,723、EP 520,724、EP 539,066、EP 438,869、EP 505,893、EP 530,702、EP 400,835、EP 400,974、EP 401,030、EP 407,102、EP 411,766、EP 409,332、EP 412,594、EP 419,048、EP 480,659、EP 481,614、EP 490,587、EP 467,715、EP 479,479、EP 502,725、EP 503,838、EP 505,098、EP 505,111、EP 513,979、EP 507,594、EP 510,812、EP 511,767、EP 512,675、EP 512,676、EP 512,870、EP 517,357、EP 537,937、EP 534,706、EP 527,534、EP 540,356、EP 461,040、EP 540,039、EP 465,368、EP 498,723、EP 498,722、EP 498,721、EP 515,265、EP 503,785、EP 501,892、EP 519,831、EP 532,410、EP 498,361、EP 432,737、EP 504,888、EP 508,393、EP 508,445、EP 403,159、EP 403,158、EP 425,211、EP 427,463、EP 437,103、EP 481,448、EP 488,532、EP 501,269、EP 500,409、EP 540,400、EP 005,528、EP 028,834、EP 028,833、EP 411,507、EP 425,921、EP 430,300、EP 434,038、EP 442,473、EP 443,568、EP 445,811、EP 459,136、EP 483,683、EP 518,033、EP 520,423、EP 531,876、EP 531,874、EP 392,317、EP 468,470、EP 470,543、EP 502,314、EP 529,253、EP 543,263、EP 540,209、EP 449,699、EP 465,323、EP 521,768 及び EP 415,594 にも記載されている。前記欧州特許出願は参照により本明細書に組み入れる。
【００３５】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、さらに、ＰＣＴ特許出願: WO 92/14468、WO 93/08171、WO 93/08169、WO 91/00277、WO 91/00281、WO 91/14367、WO 92/00067、WO 92/00977、WO 92/20342、WO 93/04045、WO 93/04046、WO 91/15206、WO 92/14714、WO 92/09600、WO 92/16552、WO 93/05025、WO 93/03018、WO 91/07404、WO 92/02508、WO 92/13853、WO 91/19697、WO 91/11909、WO 91/12001、WO 91/11999、WO 91/15209、WO 91/15479、WO 92/20687、WO 92/20662、WO 92/20661、WO 93/01177、WO 91/17771、WO 91/14679、WO 91/13063、WO 92/13564、WO 91/17148、WO 91/18888、WO 91/19715、WO 92/02257、WO 92/04335、WO 92/05161、WO 92/07852、WO 92/15577、WO 93/03033、WO 91/16313、WO 92/00068、WO 92/02510、WO 92/09278、WO 92/10179、WO 92/10180、WO 92/10186、WO 92/10181、WO 92/10097、WO 92/10183、WO 92/10182、WO 92/10187、WO 92/10184、WO 92/10188、WO 92/10180、WO 92/10185、WO 92/20651、WO 93/03722、WO 93/06828、WO 93/03040、WO 92/19211、WO 92/22533、WO 92/06081、WO 92/05784、WO 93/00341、WO 92/04343、WO 92/04059、及び WO 92/05044 にも記載されている。前記ＰＣＴ特許出願は参照により本明細書に組み入れる。
【００３６】
アンジオテンシンII受容体拮抗薬は、さらに、ＵＳ特許：US 5,104,877、US 5,187,168、US 5,149,699、US 5,185,340、US 4,880,804、US 5,138069、US 4,916,129、US 5,153,197、US 5,173,494、US 5,137,906、US 5,155,126、US 5,140,037、US 5,137,902、US 5,157,026、US 5,053,329、US 5,132,216、US 5,057,522、US 5,066,586、US 5,089,626、US 5,049,565、US 5,087,702、US 5,124,335、US 5,102,880、US 5,128,327、US 5,151,435、US 5,202,322、US 5,187,159、US 5,198,438、US 5,182,288、US 5,036,048、US 5,140,036、US 5,087,634、US 5,196,537、US 5,153,347、US 5,191,086、US 5,190,942、US 5,177,097、US 5,212,177、US 5,208,234、US 5,208,235、US 5,212,195、US 5,130,439、US 5,045,540、US 5,041,152、及び US 5,210,204 にも記載されている。前記ＵＳ特許は参照により本明細書に組み入れる。
【００３７】
コレステロール吸収阻害薬は、コレステロールの腸管腔から小腸壁の腸細胞（enterocytes）中への移動を遮断する。この遮断は、血清コレステロール濃度を低下させる上でのこれら化合物の主要な作用様式である。これらの化合物は、主として、アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害、トリグリセリドの合成阻害、ＭＴＰの阻害、胆汁酸の捕捉及び転写モジュレーション（例えば、核ホルモンの作動薬又は拮抗薬など）などの作用メカニズムにより血清コレステロール濃度を低下させる化合物とは異なっている。
【００３８】
コレステロール吸収阻害薬は、米国特許第 5,846,966 号、米国特許第 5,631,365 号、米国特許第 5,767,115 号、米国特許第 6,133,001 号、米国特許第 5,886,171 号、米国特許第 5,856,473 号、米国特許第 5,756,470 号、米国特許第 5,739,321 号、米国特許第 5,919,672 号、WO 00/63703、WO/0060107、WO 00/38725、WO 00/34240、WO 00/20623、WO 97/45406、WO 97/16424、WO 97/16455、及び WO 95/08532 に記載されている。前記特許の内容全体は参照により本明細書に組み入れる。コレステロール吸収阻害薬の例はエゼチマイブである。エゼチマイブは、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンであり、以下のように表される。
【００３９】
【化１】
ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬のさらなる例は、特に、米国特許第 5,767,115 号のカラム３９第５４〜６１行及びカラム４０第１〜５１行に記載されており（前記記載は、参照により本明細書に組み入れる）、また、カラム２第２０〜６３行で定義されている以下の式で表されている（前記式と定義は参照により本明細書に組み入れる）。
【００４１】
【化２】
本発明の範囲内にあるこれらのコレステロール吸収阻害薬及び別のコレステロール吸収阻害薬は、米国特許第 5,767,115 号のカラム１９第４７〜６５行（カラム１９第４７〜６５行の記載は参照により本明細書に組み入れる）に記載されている高脂血症のハムスターを用いる抗高脂血症性化合物のアッセイによって確認することができる。当該アッセイでは、ハムスターに制御されたコレステロール食餌を与え、試験化合物を１週間投与する。血漿脂質を分析して、データを対照に対する脂質の減少（％）として記録する。
【００４３】
本発明で使用する化合物は１つ以上のキラル中心を有し得、従って、当該化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマー又はエナンチオマーとして生じ得る。そのような異性体形態及びそれらの混合物は全て本発明の範囲内である。さらに、本発明にかかる化合物においては、結晶形態の中に多形として存在し得るものがあり、それら自体、本発明の範囲内である。さらに、本発明にかかる化合物の中には、水又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物及び水和物並びに無水の組成物は、本発明の範囲内に包含される。本明細書中に記載されている化合物の中には、オレフィン性二重結合を含み得る化合物があるが、それらは、別段の規定が無い限り、ＥとＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００４４】
本明細書において、用語「製薬上許容される塩」は、一般に、遊離の酸を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させることにより調製される、本発明で使用する化合物の非毒性の塩を意味し、特に、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、金、銀、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成される塩、並びに、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オミシン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、モルホリン、２，４，４−トリメチル−２−ペンタミン及びトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味する。塩の形成に適する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、並びに、当業者に知られている別の鉱酸及びカルボン酸などがある。製薬上許容されるエステルとしては、Ｃ１−４アルキルエステル、及びフェニル、ジメチルアミノ又はアセチルアミノで置換されているＣ１−４アルキルエステルなどがあるが、これらに限定されない。本明細書における「Ｃ１−４アルキル」としては、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の脂肪族鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルなどがある。本明細書に記載されている化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されたとき、薬物の形態を放出するように分解して当該薬物の治療効力を改善し得るプロドラッグとして作用し得る。
【００４５】
コレステロール吸収阻害薬と組み合わせた１種以上の抗高血圧性化合物からなる本発明の医薬の組み合せには、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の両方を含有する単一医薬製剤のみではなく、それぞれ別々の医薬製剤に入った各化合物を投与することも包含される。別々の製剤を使用する場合は、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬は本質的に同時に投与することができる。即ち、一緒に又は時間をずらして別々に（即ち、順次に）投与することができる。本発明の医薬の組み合せは、これら全ての投薬方法を包含するものと理解される。このような様々な方法による投与は、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の有益な医薬としての効果が患者によって実質的に同時に実感される限りにおいて、本発明にとって適している。そのような有益な効果は、各活性薬物の目標とする血中濃度が実質的に同時に維持されるときに好ましくは達成される。上記抗高血圧性化合物と上記コレステロール吸収阻害薬は、１日１回のスケジュールで一緒に同時に投与するのが好ましい。しかしながら、様々な投与スケジュール、例えば、抗高血圧性化合物を１日当たり１回、２回又は３回以上投与し、コレステロール吸収阻害薬を１日当たり１回、２回又は３回以上投与することなども本発明に包含される。抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の両方を含む単一の経口投与用製剤が好ましい。単一製剤は患者にとって便利であり、このことは、特に、冠状動脈性心疾患に既に罹患しており複合的な薬物療法が必要であり得る患者にとって考慮すべき重要なことである。
【００４６】
用語「患者」には、本明細書に記載されているいずれかの用途に対してコレステロール吸収阻害薬と組み合わせて１種以上の抗高血圧性化合物の投与を受ける哺乳動物、特にヒトが包含される。本発明の薬物の組み合せの患者への投与には、自己投与と患者への別の人による投与の両方が包含される。
【００４７】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている、組織、器官、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き起こす薬物又は医薬の量を意味することが意図されている。用語「予防有効量」は、組織、器官、動物又はヒトにおいて予防されることが研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている、生物学的又は医学的イベントの発現を防ぐか又は発現のリスクを低減する医薬の量を意味することが意図されている。
【００４８】
コレステロール吸収阻害薬と組み合わせて１種以上の抗高血圧性化合物を用いる投与計画は、患者の型、種、年齢、体重、性及び病状；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎機能及び肝機能；及び用いる特定の化合物又はその塩若しくはエステルなどの様々な要因に応じて選択する。併用療法では、２種類の異なった活性化合物を一緒に使用するので、それらを一緒にすることにより得られる個々の化合物の効力と相互に作用する効果についても考慮に入れなくてはならない。これらの要因を考慮に入れることは、患者の病状の進行を妨げるか、止めるか又は阻止するのに必要な治療する上で有効な又は予防する上で有効な投与量を決定するために、通常の熟練した臨床医が行う範囲内のことである。
【００４９】
本発明の方法で使用するための１種以上の抗高血圧性化合物の有効な量には、単回投与若しくは分割投与又は徐放性形態で、１日当たりの投与量として、約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの活性成分、例えば、０．１、１．０、２．５、５、１０、１２．５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、８０、１００、１２０、２００、３００、３６０、４００、４８０又は６００ｍｇの活性成分が包含される。例えば、ロサルタンカリウムの１日当たりの投与量は、２５、５０又は１００ｍｇなどであることができる。さらなる例として、ヒドロクロロチアジドと組み合わせたロサルタンの１日当たりの投与量は、１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドと５０ｍｇのロサルタン、又は、２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと１００ｍｇのロサルタンなどであることができる。
【００５０】
本発明の方法で使用するためのコレステロール吸収阻害剤の有効な量には、１日当たりの投与量として、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇが包含される。従って、平均的な体重７０ｋｇに対しては、コレステロール吸収阻害剤の投与量は、単回投与若しくは分割投与又は徐放性形態で、１日当たり、約７ｍｇ〜約２１００ｍｇの薬物、例えば、１日当たり、１０、２０、４０、１００及び２００ｍｇの薬物である。さらなる例として、エゼチマイブの１日当たりの投与量は１０ｍｇである。この投与計画は、最適の治療反応が得られるように調節し得る。
【００５１】
例えば、１日当たり１回の投与で投与される本発明の薬物の組み合せは、約７ｍｇ〜約２１００ｍｇのコレステロール吸収阻害薬と組み合せた約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの抗高血圧性化合物であり得る。特定の例として、当該薬剤は、１００ｍｇのコレステロール吸収阻害薬と組み合せた１００ｍｇの抗高血圧性化合物から構成され得る。
【００５２】
各活性薬物の投与量は、特定の化合物の効力を含む上記した要因に応じて様々な値であり得る。本発明の組み合せ薬物からなる治療薬は、例えば１日当たり１回〜４回の分割投与でも投与し得るが、各活性薬物を１日当たり１回投与するのが好ましく、１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を１日当たり１回の経口単位投与形態として組み合わせるのが最も好ましい。
【００５３】
本発明の組み合せ治療薬は、患者の血圧及びコレステロールとトリグリセリドの濃度を制御するため、並びに、高血圧とアテローム性動脈硬化性疾患の治療及び予防についての長期にわたる利益を得るために、常習的に投与することができる。本発明の薬物の組み合せは、実際に投与する必要が認められたときにも投与することができる。
【００５４】
上記抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬にさらに別の活性物質を組み合せて、単一製剤中で用いることもできるし、一緒に又は順次に投与することを可能とする別々の製剤として患者に投与することもできる。さらに追加する１種以上の別の活性物質は、本発明の組み合せ治療薬と一緒に投与し得る。使用可能な追加される別の活性物質の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンテターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬としても知られている）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、例えば、ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬及びＡＣＡＴ−１とＡＣＡＴ−２の二重阻害薬；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸捕捉薬；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；血小板凝集阻害薬、例えば、糖タンパク質 IIb/IIIa フィブリノーゲン受容体拮抗薬及びアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖薬活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作動薬、例えば、一般にグリタゾン系と呼ばれている化合物（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾンなど）、及び、チアゾリジンジオン系として知られている構造を有する化合物のクラスに含まれるもの、及び、チアゾリジンジオンの構造を有するクラスに入らないＰＰＡＲγ作動薬；ＰＰＡＲα作動薬、例えば、クロフィブレート（clofibrate）、微粉化フェノフィブレート（micronized fenofibrate）を包含するフェノフィブレート、ゲムフィブロジル（gemfibrozil）；ＰＰＡＲ二重α／γ作動薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）及びその製薬上許容される塩、例えば、ＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸又はその製薬上許容される塩若しくはエステル、例えば、ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩；抗酸化性ビタミン類、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ及びベータカロチン；エンドセリン拮抗薬；ＡＢＣ１遺伝子の発現を増強する物質；阻害薬と作動薬を包含するＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物、例えば、アレンドロン酸ナトリウム；及び、ロフェコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などがあるが、これらに限定されない。
【００５５】
本発明は、また、１種以上の抗高血圧性化合物、特に、１種又は２種の抗高血圧性化合物、及び、コレステロール吸収阻害薬を治療有効量で含み、さらに、製薬上許容される担体を含む医薬組成物である。本発明の組成物の１つのクラスにおいては、１種以上の抗高血圧性化合物は、ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド、及びそれらの組み合せから選択される。本発明の組成物の１つのサブクラスにおいては、コレステロール吸収阻害薬は、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン並びにそれらの製薬上許容される塩及びエステルからなる群から選択される。好ましくは、コレステロール吸収阻害薬は、エゼチマイブである。
【００５６】
本発明の併用療法で用いる活性化合物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤及び乳濁液などの経口投与用形態で投与することができる。本発明には、経口用の急速放出医薬製剤と時間制御放出医薬製剤の両方が包含され、さらに、腸溶製剤も包含される。経口用の時間制御放出医薬製剤の特別の例が米国特許第 5,366,738 号に記載されている。経口製剤が好ましい。そのような医薬組成物は製薬技術分野の通常の当業者には知られている。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA を参照されたい。
【００５７】
本発明の方法においては、活性物質は、一般に、意図された投与形態（即ち、経口用の、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤及びシロップ剤など）に関して、慣用の製薬実務に調和するように適切に選択された、適切な製薬用の希釈剤、賦形剤又は担体（全体語を用いて本明細書では「担体」物質と称する）と混合して投与される。
【００５８】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、活性な薬物成分を、ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、改質糖（modified sugars）、変性澱粉、メチルセルロースとその誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールと別の還元糖と非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（steric acid）、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル及びステアリン酸カルシウムなどの非毒性の製薬上許容される不活性な担体と組み合せることができる。液体形態で経口投与するためには、薬物成分を、エタノール、グリセロール及び水などの非毒性の製薬上許容される不活性な担体と組み合せることができる。さらに、望ましい場合又は必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤並びに着色剤及び着香剤を本発明の混合物に組み入れることもできる。上記投与形態を安定させるために、酸化防止剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定化剤を添加することもできる。その他の適切な成分としては、ゼラチン、甘味料、天然ゴムと合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸塩など）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び蝋状物などがある。
【００５９】
上記活性薬物は、小型単ラメラ小胞、大型単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成させることができる。
【００６０】
活性薬物は、個人用の担体としてモノクローナル抗体を用いて、それに当該化合物分子を結合させて送達することもできる。活性薬物は、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノール、又は、パルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンなどを挙げることができる。さらに、活性薬物は、薬物の制御放出を可能とするのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなどに結合させることができる。本発明の方法の活性物質は分割投与（例えば、１日に２回又は３回）で投与することもできるが、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の各々を１日に１回投与するのが好ましい。その際、前記両物質を単一の医薬組成物に入れて１日１回投与するのが最も好ましい。
【００６１】
本発明には、１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の各々の治療有効量又は予防有効量を製薬上許容される担体と組み合わせることを含んでなる医薬組成物の調製方法、及び、１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬の各々の治療有効量又は予防有効量を製薬上許容される担体と組み合わせることにより調製された医薬組成物も包含される。
【００６２】
本発明には、さらに、治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を製薬上許容される担体と一緒に１つの容器内に含み、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬を製薬上許容される担体と一緒に別の容器内に含むキットも包含される。本明細書において使用されている用語「キット」には、本発明の薬物の組み合わせの抗高血圧性成分とコレステロール吸収阻害薬成分を各々別の経口投与単位中に、好ましくは、各々別の１日１回投与用の経口投与単位中に含んでいる、薬物の組み合わせからなる治療薬の１日分又は２日分以上を患者に提供するように設計された個装が包含される。従って、それらは、当該キットでの予定されている治療日数に応じて、キット内における抗高血圧薬とコレステロール吸収阻害薬の各々の１個又は複数個の投与単位であり得る。「投与単位」は、錠剤又はカプセル剤などの、患者に定められた量の薬物を送達する医薬製剤を意味することが意図されている。
【００６３】
特に、そのようなキットは、等しい数の抗高血圧性化合物投与単位とコレステロール吸収阻害薬投与単位がキット中に入っているような具合に、１つ以上の経口用投与単位に入れられた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物と１つ以上の別の経口用投与単位に入れられた治療有効量のコレステロール吸収阻害薬から構成されている。いずれのキットにおいても、全ての抗高血圧性化合物投与単位に関して同一の抗高血圧性化合物又は化合物の組み合わせを使用し得るし、同様に、いずれのキットにおいても、全てのコレステロール吸収阻害薬投与単位に関して同一のコレステロール吸収阻害薬を使用し得る。
【００６４】
本発明のキットの１つのクラスにおいては、抗高血圧性化合物経口用投与単位は、ロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド、及びそれらの組み合せから選択される１種以上の化合物から構成される。本発明のキットの第２のクラスにおいては、コレステロール吸収阻害薬経口用投与単位は、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン及び１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン並びにそれらの製薬上許容される塩及びエステルからなる群から選択される化合物から構成される。前記キットの１つのサブクラスにおいては、抗高血圧性化合物経口用投与単位はロサルタンカリウム、ヒドロクロロチアジド、及びそれらの組み合せから選択される１種以上の化合物から構成され、コレステロール吸収阻害薬経口用投与単位はエゼチマイブから構成される。
【００６５】
上記キット用の個装は、様々な様式で設計及び製造することができる。一つの非限定的な例としてはブリスターパッケージを挙げることができ、当該ブリスターパッケージは、ロサルタン錠又はロサルタン／ヒドロクロロチアジド錠の列と、同じブリスターカード上に平行して並んでいるエゼチマイブの列を含んでおり、２種類の錠剤の各々はそれぞれのブリスターバブル内にあり、１日当たり１組の錠剤（即ち、抗高血圧性錠剤１錠とコレステロール吸収阻害薬錠剤１錠）を服用することを使用者に示すカレンダー又は同様のタイプの表示が当該カード上に付いている。
【００６６】
治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬は、本明細書中に記載されている医学的状態のいずれかを治療又は予防するのに有用な医薬を調製するために、本明細書中に記載されている投与量で一緒に使用することができる。例えば、上記医薬は、高血圧症を治療するのに有用であり得、アテローム性動脈硬化性疾患の発現を予防するか又はアテローム性動脈硬化性疾患の発現のリスクを低減するのに有用であり得、すでに臨床的に顕性になっているアテローム性動脈硬化性疾患の進行を停止させるか又は遅らせるのに有用であり得、及び、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの最初の又は続いて起こる発現を予防するか又は発現のリスクを低減するのに有用であり得る。
【００６７】
本発明には、また、高血圧症を治療し及び／又はアテローム性動脈硬化性疾患の進行を停止させるか又は遅らせるために、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と一緒に使用するための医薬を製造するための治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物の使用も包含される。さらに、本発明には、アテローム性動脈硬化性疾患の発現を予防するか又は発現のリスクを低減するために、又は、アテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現若しくは再発を予防するか又は発現若しくは再発のリスクを低減するために、又は、本明細書中に記載されている腎疾患の進行を遅らせるために、予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と一緒に使用するための医薬を製造するための治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物の使用も包含される。
【００６８】
１種以上の抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬から構成される本発明の医薬又は薬物の組み合わせは、上記したような１種以上の別のさらなる活性物質と一緒に調製してもよい。
【実施例１】
【００６９】
高血圧症の患者に１日当たり１００ｍｇのロサルタンカリウムを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例２】
【００７０】
高血圧症の患者に１日当たり５０ｍｇのロサルタンカリウムを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例３】
【００７１】
高血圧症の患者に５０ｍｇのロサルタンカリウムと１２．５ｍｇのヒドロクロロチアジドを含有する錠剤を毎日２回投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例４】
【００７２】
高血圧症の患者に１日当たり１０ｍｇのマレイン酸エナラプリルを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例５】
【００７３】
高血圧症の患者に１日当たり２０ｍｇのマレイン酸エナラプリルを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例６】
【００７４】
高血圧症の患者に１日当たり６０ｍｇのマレイン酸チモロールを投与する。前記患者は、毎日１０ｍｇのエゼチマイブも受ける。
【実施例７】
【００７５】
高血圧症で上昇した総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬを超える濃度）の患者に実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例８】
【００７６】
血圧は正常であるが上昇した総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬを超える濃度）の患者に実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例９】
【００７７】
高血圧症であるが正常な総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度）の患者に実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例１０】
【００７８】
高血圧症であるが正常な総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度）を有し、以下のリスクファクター、即ち、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、煙草喫煙、上昇した濃度のＬＤＬ−コレステロール、低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール、及び早発の冠状動脈性心疾患の家族歴のいずれも有さない患者に、実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【実施例１１】
【００７９】
高血圧症であるが正常な総コレステロール濃度（２００ｍｇ／ｄＬ以下の濃度）を有し、以下のリスクファクター、即ち、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、煙草喫煙、上昇した濃度のＬＤＬ−コレステロール、低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール、早発の冠状動脈性心疾患の家族歴、４５歳以上の年齢の男性であること、及び、５５歳以上の年齢の女性であることのいずれも有さない患者に、実施例１〜６に記載されている処置の１つに従って、抗高血圧性化合物とコレステロール吸収阻害薬を投与する。
【００８０】
本発明についてその特定の実施態様に関して説明し例示してきたが、当業者は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更、修正及び置換が可能であることを理解するであろう。例えば、上記で示されている本発明で使用される活性剤に対する適応症のいずれかに対して、治療を受ける患者によって反応性が変動する結果として、上記で記載されている特定の投与量以外の有効な投与量も適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的反応も、選択した特定の活性化合物又は製薬用担体の有無に従って又はそれらに応じて、さらに、製剤のタイプ及び用いた投与様式に従って又はそれらに応じて、変化し得る。結果におけるそのような期待される変動又は差異は、本発明の目的及び実践に従って予想されるものである。従って、本発明は以下に示す特許請求の範囲によって定義されるものであり、当該特許請求の範囲は合理的に広く解釈されるものとする。
Claims (39)
- 高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化性疾患イベントの発現を予防するか又は発現のリスクを低減する方法であって、当該高血圧症患者に、予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。
- 前記患者が高コレステロール血症を患っている、請求項１に記載の方法。
- 前記患者の血中コレステロール濃度が正常である、請求項１に記載の方法。
- 前記患者の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が上昇している、請求項１に記載の方法。
- 前記患者の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が正常である、請求項１に記載の方法。
- 前記高血圧症患者が糖尿病を患っておらず、且つ、アテローム性動脈硬化性疾患を患っていない、請求項１に記載の方法。
- 前記患者が、煙草喫煙；低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール；早発の冠状動脈性心疾患の家族歴；４５歳以上の男性であること；及び５５歳以上の女性であること；からなる群に含まれるどのリスクファクターも有していない、請求項６に記載の方法。
- 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１６０ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項７に記載の方法。
- 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１６０ｍｇ／ｄＬ以上である、請求項７に記載の方法。
- 前記患者が、高血圧症の他に、煙草喫煙；低濃度の血清ＨＤＬ−コレステロール；早発の冠状動脈性心疾患の家族歴；４５歳以上の男性であること；及び５５歳以上の女性であること；からなる群から選択される１つ以上のリスクファクターを有している、請求項６に記載の方法。
- 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１３０ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項１０に記載の方法。
- 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１３０ｍｇ／ｄＬ以上である、請求項１０に記載の方法。
- 前記患者が、糖尿病とアテローム性動脈硬化性疾患からなる群から選択される１つ以上の状態を有している、請求項１に記載の方法。
- 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１００ｍｇ／ｄＬ未満である、請求項１３に記載の方法。
- 前記患者の空腹時の血清ＬＤＬ−コレステロール濃度が１００ｍｇ／ｄＬ以上である、請求項１３に記載の方法。
- 前記アテローム性動脈硬化性疾患イベントが、冠状動脈性心疾患イベント、脳血管性イベント及び間欠性跛行からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記アテローム性動脈硬化性疾患イベントが、冠状動脈性心疾患死、心筋梗塞及び卒中から選択される、請求項１６に記載の方法。
- 前記１種以上の抗高血圧性化合物が、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びアンジオテンシンII受容体拮抗薬からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 前記１種以上の抗高血圧性化合物が、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬及びそれらの組み合せからからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
- 前記アンジオテンシンII受容体拮抗薬がロサルタンカリウムであり、利尿薬がヒドロクロロチアジドである、請求項１９に記載の方法。
- 前記コレステロール吸収阻害薬がヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬である、請求項１に記載の方法。
- 前記ヒドロキシで置換されているアゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬がエゼチマイブである、請求項２１に記載の方法。
- 前記１種以上の抗高血圧性化合物が、(a)ロサルタンカリウム、(b)ヒドロクロロチアジド及び(c)ロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジドからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
- 高血圧症患者においてアテローム性動脈硬化症が発症するのを予防するか又は発症するリスクを低減する方法であって、当該高血圧症患者に予防有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた予防有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。
- 高血圧症患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする高血圧症患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。
- アテローム性動脈硬化症と高血圧症を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。
- 高血圧症患者において脂質を管理する方法であって、そのような脂質の管理を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる前記方法。
- 前記患者が、高コレステロール血症、上昇した血清ＬＤＬ−コレステロール濃度、高トリグリセリド血症、複合型高脂血症及び低ＨＤＬ−コレステロール濃度からなる群から選択される異常脂肪血状態を有している、請求項２７に記載の方法。
- 前記患者がアテローム性動脈硬化症に罹患している、請求項２８に記載の方法。
- 高血圧症患者においてアテローム性動脈硬化性疾患の進行を低減する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
- 高血圧症患者においてプラーク形成を低減する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
- 腎機能に障害のある糖尿病患者における末期の腎不全を予防するか又は末期の腎不全のリスクを低減する方法であって、そのような処置を必要とする患者に治療有効量のコレステロール吸収阻害薬と組み合わせた治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
- 前記患者がII型糖尿病に罹患している、請求項３２に記載の方法。
- 治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物と治療有効量のコレステロール吸収阻害薬及び製薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 前記１種以上の抗高血圧性化合物が、(a)ロサルタンカリウム、(b)ヒドロクロロチアジド及び(c)ロサルタンカリウムとヒドロクロロチアジドからなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
- 前記コレステロール吸収阻害薬がエゼチマイブである、請求項３４に記載の組成物。
- 請求項２２の医薬組成物を調製する方法であって、１種以上の抗高血圧性化合物をコレステロール吸収阻害薬及び製薬上許容される担体と組み合わせることを含んでなる前記方法。
- 治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物と治療有効量のコレステロール吸収阻害薬及び製薬上許容される担体を組み合わせることにより調製された医薬組成物。
- 治療有効量の１種以上の抗高血圧性化合物を１つ以上の経口用投与単位中に含み、治療有効量のコレステロール吸収阻害薬を１つ以上の別の経口用投与単位中に含むキット。
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