JP2004508407A

JP2004508407A - クレアチンエステル代替栄養素化合物及び調合物

Info

Publication number: JP2004508407A
Application number: JP2002526385A
Authority: JP
Inventors: ヴェナーストロム，ジョナサン，エル; ミラー，ドナルド，ダブリュー
Original assignee: ボード・オブ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ネブラスカ
Priority date: 2000-09-14
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2021-09-14
Also published as: CA2420562C; DE60129032T2; DE60129032D1; DK1324760T3; EP1324760A1; NZ524510A; EP1324760B1; AU2001290939B2; ES2288990T3; KR100868592B1; MXPA03002068A; NO20030937D0; ATE365036T1; JP5180421B2; CA2420562A1; WO2002022135A1; KR20030029994A; NO20030937L; EP1324760A4; AU9093901A

Abstract

本発明は、動物にクレアチンを提供する方法を記載するものであり、この方法は、動物にクレアチンエステルを受容させることを含む。クレアチンエステルは、動物によって変更されてクレアチンを生成するのに適している。

Description

この出願は３５ＵＳＣ１１９条の下に、２０００年９月１４日に出願された米国仮出願６０／２３２９６９の優先権を主張するが、この出願はここでの参照によって本明細書に完全に取り入れられる。
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は概してクレアチンの分野に関し、より詳細には、クレアチンエステルによる代替栄養素化合物及び調合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
クレアチンは、ほとんどの脊椎動物の肝臓で自然に産生される内生栄養素である。クレアチンの用途は、筋肉の質量及び筋肉の機能を増大するサプリメントとしての使用、及び神経筋疾患の治療といった新規用途への使用など、多岐に渡る。
【０００３】
通常、クレアチンは特定のレセプタによって筋細胞中に取り込まれ、クレアチンキナーゼによってクレアチンリン酸に変換される。骨格筋や心筋などの筋細胞は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）への変換によって放出される細胞エネルギーを利用して機能する。筋細胞中のクレアチンリン酸の量は、筋肉が活動状態から回復し、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を再生するのに必要な時間の量を決定する。クレアチンリン酸は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の再生及び筋肉の持続的使用に必要な、迅速に利用可能なリン酸塩源である。
【０００４】
例えば、筋肉を拡張及び収縮させるのに使用されるエネルギーは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）から提供される。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、リン酸塩ラジカルを切り離すことによって筋肉で代謝され、筋肉の収縮に必要なエネルギーを放出する。アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）は、この代謝の副生物として生成される。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の最も一般的な源は、グリコーゲン及びクレアチンリン酸由来のものである。クレアチンリン酸は、グリコーゲンを利用した際に通常得られるよりも高い速度でアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を再合成できるため、手頃なリン酸塩源として好ましい。そのため、筋肉中のクレアチン量の増加によって、筋肉のクレアチンリン酸保有量が増加し、また筋肉の機能及び筋肉質量が増大されることが立証されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、クレアチンそのものは、水溶液にほとんど溶解しない。またクレアチンは、胃腸（ＧＩ）管から十分には吸収されず、その吸収率は１〜１４％であると概算されている。従って現在の製品では、有効となるように投与される多量のクレアチン、典型的には５ｇ又はより多くが必要である。またこのような高い投与量では、鼓脹、胃腸（ＧＩ）障害、下痢などの副作用がある。
【０００６】
そのため、クレアチンの吸収性を向上させるための、改善された手法の提供が望まれている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明は、クレアチンエステル代替栄養素及び調合物に向けられている。本発明の第１の側面では、動物にクレアチンを提供する方法が、動物にクレアチンエステルを受容させることからなる。クレアチンエステルは、動物によって変更されるのに適し、クレアチンを生成する。
【０００８】
本発明の第２の側面においては、食品サプリメントが、動物によって変更されてクレアチンを生成するのに適したクレアチンエステルを含む。本発明の第３の側面では、動物にクレアチンを提供する方法が、動物にクレアチンエステル誘導体を受容させることからなる。クレアチンエステル誘導体は、動物の代替栄養素として作用するのに適している。
【０００９】
本発明の第４の側面においては、材料組成物は以下の物質を含む。
【００１０】
【化２】

【００１１】
式中、Ｒはエステルである。
【００１２】
本発明の第５の側面では、クレアチン代替栄養素を生成する方法が、酸性環境中で水和形態のクレアチンとアルコールを反応させることからなり、クレアチンエステル代替栄養素を含む生成物が生成される。
【００１３】
以上の概略的な説明と以下の詳細な説明は、いずれも例示及び説明のみを目的としており、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものでないことが理解されよう。本明細書に組み入れられてその一部を構成する添付図面は、本発明の実施態様を例示したものであり、詳細な説明と共に、本発明の原理を説明するのに資する。
【００１４】
添付の図面を参照することにより、当業者には本発明の多数の利点がより良く理解されるであろう。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の現時点での好ましい実施態様を詳細に参照する。本発明の実施例は添付の図面で示される。
【００１６】
さて図１から図５を全体的に参照すると、本発明の代表的な実施態様が示されている。クレアチン、つまりＮ−アミノイミノメチル−Ｎ−メチルグリシンは、肝臓及び腎臓で産生される内生栄養素である。典型的にはクレアチンは、アルギニンのグアニジン部分がグリシンへ移動し、次いでメチル化してクレアチンとなることによって生成される。クレアチンは以下の式で示され得る。
【００１７】
【化３】

【００１８】
クレアチンリン酸は体内で産生され、以下の式で示され得る。
【００１９】
【化４】

【００２０】
クレアチンは、クレアチンキナーゼ酵素によってクレアチンリン酸に変換される。クレアチンリン酸は、そのリン酸塩をアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）に伝達して、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の再生を達成する。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は次いで、エネルギー源として筋肉によって利用される。かくして、クレアチンの吸収性を向上させるための調合物及び方法を提供することによって、筋肉のクレアチンリン酸レベルは増大し、それによって様々な治療用途の可能性がもたらされる。
【００２１】
実験室での研究では、クレアチン一水和物の水溶性及び分配係数が、それぞれ１５．６±２．１ｍｇ／ｍＬ及び０．０１５±０．００７であることが示されている。クレアチンの経口的な生体利用性の低さは、図１Ａに示されるように、その低い親油性とそれに伴う膜透過性の乏しさだけでなく、胃の酸性環境中での迅速なクレアチニンへの変換に起因するものであろう。
【００２２】
１〜２という胃のｐＨ範囲では、クレアチンとクレアチニン間の平衡は右側に傾いており、クレアチニン／クレアチンの比は３０又はそれを上回る。Ｅｄｇａｒ，Ｇ．及びＳｈｉｖｅｒ，Ｈ．Ｅ．のＴｈｅＥｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍＢｅｔｗｅｅｎＣｒｅａｔｉｎｅａｎｄＣｒｅａｔｉｎｉｎｅｉｎＡｑｕｅｏｕｓＳｏｌｕｔｉｏｎ．ＴｈｅＥｆｆｅｃｔｏｆＨｙｄｒｏｇｅｎＩｏｎ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２５年、４７，１１７９−１１８８を参照されたい。この文献は全体として、ここでの参照によって本明細書に取り入れられる。
【００２３】
さて図１Ｂを参照すると、クレアチンエステルの代謝を示す本発明の実施態様が示されている。クレアチンエステルを提供することで、比較的不溶性の双性イオン性のクレアチンと比較してより水溶性の化合物が提供され、また増大した親油性によって、より良好な膜透過性が得られる。
【００２４】
例えば、エステル化によって、クレアチンのカルボン酸官能基をマスキングすることで、胃でのクレアチニンの生成が妨げられ、結果としてクレアチンエステルが、それが吸収される腸へと効率的に伝達され得る。クレアチン一水和物を含む標準的なサプリメントは、胃でクレアチニンへと実質的な変換を受ける。これは、腸におけるクレアチンの低い吸収性と相俟って、筋細胞へ到達するクレアチンの量を低減させる。
【００２５】
対照的に、クレアチンエステルは胃でクレアチニンに変換されないため、より迅速に腸で吸収される。その結果、血中クレアチン濃度は高くなり、より多くのクレアチンを筋肉で利用できるようになる。このため、クレアチンエステルの腸吸収率は、クレアチン一水和物で見られる場合よりはるかに大きくなる。クレアチンエステルのさらなる利点は、クレアチンエステル化合物が腸組織から血流中に移動する際に、クレアチンエステル化合物そのものは生物学的に非活性だが、腸細胞及び血液の両方に存在するエステラーゼ酵素がクレアチンエステルのエステル結合を切断して、生物学的に活性なクレアチンへ変換することである。言い換えると、増大された溶解性や透過性といったクレアチンエステルの利点は、その伝達に際して維持されるが、必要な場合には、クレアチンは生物学的に活性な形態に変換可能であるということである。
【００２６】
クレアチン一水和物と比べると、クレアチンエステル化合物を含むサプリメントによって得られる、増大したクレアチンの血中レベルは、標的組織（即ち、筋肉）での増大された反応性をもたらすと期待される。しかして、クレアチンエステルの増大された安定性及び改善された吸収率によって、クレアチン一水和物のサプリメントで得られるものより高い血中クレアチンレベルが得られる。一旦血中に入ると、クレアチンは筋細胞へと運ばれ、そこでクレアチンリン酸に変換されて、筋肉が機能する際に細胞によって消費される。
【００２７】
以下は、クレアチンの補助に関して応答性を有しうる様々な病気の状態について、簡単に大要を述べたものである。以下で提示される病気の状態がは、筋肉だけではなく、神経細胞や上皮細胞も含む、多様な細胞中においてクレアチンを増大させることに関連していることに留意すべきである。
＜パーキンソン氏病＞
パーキンソン氏病は、脳内のドーパミンレベルを激減させる。エネルギーの減損が、ドーパミン作動性ニューロンの喪失に役割を果たしていると考えられる。ラットを用いた研究では、クレアチンを補助した食餌を２週間与えた場合、補助しなかった齧歯類でのドーパミン減少が７０％であったのと比較して、脳ドーパミンはわずか１０％しか減少しなかったことが示されている。ＭａｔｔｈｅｗｓＲＴ、ＦｅｒｒａｎｔｅＲＪ、ＫｌｉｖｅｎｙｉＰ、ＹａｎｇＬ、ＫｌｅｉｎＡＭ、ＭｕｅｌｌｅｒＧ、Ｋａｄｄｕｒａｈ−ＤａｏｕｋＲ及びＢｅａｌＭＦのＣｒｅａｔｉｎｅａｎｄｃｙｃｌｏｃｒｅａｔｉｎｅａｔｔｅｎｕａｔｅＭＰＴＰｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ、ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ１５７：１４２−１４９、１９９９年を参照されたい。この文献は全体をここでの参照によって本明細書に組み入れる。これらの予備臨床研究は、クレアチン補助食（ダイエタリーサプリメント）が、病気の発症を遅らせ、重篤性を減じる好ましい治療効果を有することを示唆している。
＜ハンティントン氏病＞
エネルギー生成における変調が、ハンティントン氏病患者の脳の病変の進行に影響を与える場合がある。クレアチンを補助した食餌を２週間の与えられたラットは、ハンティントン氏病に見られるエネルギー代謝変化を擬態する、３−ニトロプロピオン酸の作用を受けた場合に、より良好に反応した。クレアチンを与えられた動物は、補助食を与えられなかった動物と比較して、病変容積が８３％になった（Ｍａｔｔｈｅｗｓ等、１９９９年）。
＜ミトコンドリア病＞
クレアチン補助食を与えることにより、ＧＰ３Ａ遺伝子導入マウス（筋萎縮性側索硬化症のモデル）の寿命は２６日まで延びた。様々な神経筋疾患を有する患者に関する研究でも又、クレアチンを補助することが有用であった。ＫｌｉｖｅｎｙｉＰ、ＦｅｒｒａｎｔｅＲＪ、ＭａｔｔｈｅｗｓＲＴ、ＢｏｇｄａｎｏｖＭＢ、ＫｌｅｉｎＡＭ、ＡｎｄｒｅａｓｓｅｎＯＡ、ＭｕｅｌｌｅｒＧ、ＷｅｒｍｅｒＭ、Ｋａｄｄｕｒａｈ−ＤａｏｕｋＲ及びＢｅａｌＭＦのＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｒｅａｔｉｎｅｉｎａｔｒａｎｓｇｅｎｉｃａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃｌａｔｅｒａｌｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、ＮａｔＭｅｄ５：３４７−３５０、１９９９年を参照されたい。この文献はその全体をここでの参照によって本明細書に組み入れる。クレアチンの短期試験（１０ｇ／日を５日間と５ｇ／日を５〜７日間）後に、これらの患者には高密度強度測定の増大が見られた。クレアチンの補助はまた、これらの患者の体重を増大した。
＜卒中＞
クレアチンはまた、卒中などの低酸素症及び虚血性脳障害の患者にも有用であろう。クレアチンは、低酸素症による脳幹及び海馬の損傷を低減させることが示されている。ＢａｌｅｓｔｒｉｎｏＭ、ＲｅｂａｕｄｏＲ及びＬｕｎａｒｄｉＧのＥｘｏｇｅｎｏｕｓｃｒｅａｔｉｎｅｄｅｌａｙｓａｎｏｘｉｃｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｓｆｒｏｍｈｙｐｏｘｉｃｄａｍａｇｅ：Ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ、ＢｒａｉｎＲｅｓ８１６：１２４−１３０、１９９９年、及びＤｅｃｈｅｎｔＰ、ＰｏｕｗｅｌｓＰＪ、ＷｉｌｋｅｎＢ、ＨａｎｅｆｅｌｄＦ及びＦｒａｈｍＪのＩｎｃｒｅａｓｅｏｆｔｏｔａｌｃｒｅａｔｉｎｅｉｎｈｕｍａｎｂｒａｉｎａｆｔｅｒｏｒａｌｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｃｒｅａｔｉｎｅ−ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ、ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌ２７７：Ｒ６９８−Ｒ７０４、１９９９年を参照されたい。これら文献はその全体がここでの参照によって本明細書に組み込まれる。この神経保護は、ＡＴＰの消耗を防ぐことに基づくものであろう。研究によって、クレアチンをヒトに補うことで、脳のクレアチンレベルが増加することが示唆されている。ＷｉｃｋＭ、ＦｕｊｉｍｏｒｉＨ、ＭｉｃｈａｅｌｉｓＴ及びＦｒａｈｍＪのＢｒａｉｎｗａｔｅｒｄｉｆｆｕｓｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｃｒｅａｔｉｎｅ−ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄｒａｔｓｄｕｒｉｎｇｔｒａｎｓｉｅｎｔｇｌｏｂａｌｉｓｃｈｅｍｉａ、ＭａｇｎＲｅｓｏｎＭｅｄ４２：７９８−８０２、１９９９年、ＭｉｃｈａｅｌｉｓＴ、ＷｉｃｋＭ、ＦｕｊｉｍｏｒｉＨ、ＭａｔｓｕｍｕｒａＡ及びＦｒａｈｍＪのＰｒｏｔｏｎＭＲＳｏｆｏｒａｌｃｒｅａｔｉｎｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓ．Ｃｅｒｅｂｒａｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓａｎｄｉｓｃｈｅｍｉｃｃｈａｌｌｅｎｇｅ、ＮＭＲＢｉｏｍｅｄ１２：３０９−３１４、１９９９年、及びＭａｌｃｏｎＣ、Ｋａｄｄｕｒａｈ−ＤａｏｕｋＲ及びＢｅａｌＭのＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｃｒｅａｔｉｎｅａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔＮＭＤＡａｎｄｍａｌｏｎａｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙ、ＢｒａｉｎＲｅｓ８６０：１９５−１９８、２０００年を参照されたい。これらの文献はその全体が、ここでの参照によって本明細書に組み入れられる。脳の高いクレアチンレベルにより、虚血性脳障害に対する保護が与えられる。
＜筋疾患＞
様々な筋ジストロフィーを患う患者に８週間クレアチンを補助した場合、強度で３％の増加、及び神経筋症状スコアで１０％の改善が見られた。短期間のクレアチン補助はまた、リウマチ様関節炎の患者の痛みの強度を改善したが、身体機能は変化させなかった。ＦｌｅｂｅｒＳ、ＳｋｌａｄａｌＤ、ＷｙｓｓＭ、ＫｒｅｍｓｅｒＣ、ＫｏｌｌｅｒＡ及びＳｐｅｒｌＷのＯｒａｌｃｒｅａｔｉｎｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｉｎＤｕｃｈｅｎｎｅｍｕｓｃｕｌａｒｄｙｓｔｒｏｐｈｙ：ＡＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄ３１ＰＭａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙｓｔｕｄｙ、ＮｅｕｒｏｌＲｅｓ２２：１４５−１５０、２０００年を参照されたい。この文献はその全体がここでの参照によって本明細書に組み入れられる。マッカードル症候群の患者にクレアチンを与えた場合、改善が見られた。改善は、筋肉の痛みの頻度の低減及び運動機能と強度の向上などであった。運動機能の増大は、虚血性期間中にもまた見られた。ＷｉｌｌｅｒＢ、ＳｔｕｃｋｉＧ、ＨｏｐｐｅｒｌｅｒＨ、ＢｒｕｈｌｍａｎｎＰ及びＫｒａｈｅｎｂｕｈｌＳのＥｆｆｅｃｔｓｏｆｃｒｅａｔｉｎｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｎｍｕｓｃｌｅｗｅａｋｎｅｓｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ３９：２９３−２９８、２０００年を参照されたい。この文献はその全体がここでの参照によって本明細書に組み入れられる。
＜心臓病＞
ＡＴＰを再生するための、即時且つ迅速に入手可能なリン酸塩源としての役割をクレアチンが有することから、クレアチンの補助は心臓病に好ましい影響を与えるであろう。鬱血性の心不全を有する患者において、クレアチンを補助することにより、強度及び持久力で測定して運動機能の増大がもたらされた。ＧｏｒｄｏｎＡ、ＨｕｌｔｍａｎＥ、ＫａｉｊｓｅｒＬ、ＫｒｉｓｔｊａｎｓｓｏｎＳ、ＲｏｌｆＣＪ、ＮｙｑｕｉｓｔＯ及びＳｙｌｖｅｎＣのＣｒｅａｔｉｎｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｓｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｃｒｅａｔｉｎｅｐｈｏｓｐｈａｔｅａｎｄｍｕｓｃｌｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＲｅｓ３０：４１３−４１８、１９９５年を参照されたい。この文献はその全体がここでの参照によって本明細書に組み入れられる。心血管系疾患の処置における関連をさらに考慮すると、クレアチンの補助はヒトのコレステロール値とトリグリセライド値を低下させうると報告されている。ＥａｒｎｅｓｔＣＰ、ＡｌｍａｄａＡＬ及びＭｉｔｃｈｅｌｌＴＬのＨｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｃａｐｉｌｌａｒｙｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ−ｐｕｒｅｃｒｅａｔｉｎｅｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅｒｅｄｕｅｃｅｓｂｌｏｏｄｌｉｐｉｄｓｉｎｍｅｎａｎｄｗｏｍｅｎ、ＣｌｉｎＳｃｉ（Ｃｏｌｃｈ）、９１：１１３−１１８、１９９６年を参照されたい。この文献はその全体がここでの参照によって本明細書に組み入れられる。
＜加齢による二次的な筋肉疲労＞
年齢６０歳を超える成人についての調査により、クレアチンの補助は筋肉疲労を遅延させ得るが、体組織や強度には影響しないことが示唆されている（ＲａｗｓｏｎとＣｌａｒｋｓｏｎ、２０００年）。ＲａｗｓｏｎＥＳとＣｌａｒｋｓｏｎＰＭのＡｃｕｔｅｃｒｅａｔｉｎｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｉｎｏｌｄｅｒｍｅｎ、ＩｎｔＪＳｐｏｒｔＭｅｄ２１：７１−７５、２０００年を参照されたい。この文献はその全体がここでの参照によって本明細書に組み入れられる。多くの治療検討研究と同様に、これらの予備実験は短期間（即ち、３０日以下）で実施されており、筋肉質量及び筋肉強度に対するクレアチン補助の効果は完全には例証されていないと思われる。中高年について観察された効果は完全ではないが、これら初期の報告は、この増大する階層に対する健康に関する利点が約束されたものであることを示唆している。
【００２８】
図１Ｃを参照すると、エステル結合の付着による酸の部分の変更により、クレアチンの代替栄養素誘導体が作られる、本発明の例示的な実施態様が示されている。エステル結合の付着１０４によって酸の部分が変更されることにより、クレアチン１０２が変化する。例えばクレアチンは、以下の式を有するクレアチンエチルエステル１０６に変換される。
【００２９】
【化５】

【００３０】
クレアチンエステルは、増大された水溶性、増大された胃腸（ＧＩ）管からの吸収とこれに由来する生物学利用性、及び特に液剤についての増大した安定性という利点を有する。生物学的利用性が増大されることにより、少量の投与量の利用で大きな効果を得ることが可能となるため、消化器系への副作用が少なくなる。さらに、より様々な調合物が実現可能である。例えば、生成物をブドウ糖及び／又はリン酸塩と共に錠剤やカプセルの形態にして、使用を容易にし、有効なものとすることができる。
【００３１】
一旦、生成物が摂取１０８されると、腸管内腔、上皮細胞及び血液中に見出されるエステラーゼ１１０によって、体内で生成物が代謝され、活性化される。エステラーゼは、生成物をクレアチン１１４とアルコール１１６に変換する。かくして本発明は、筋肉が通常利用できるクレアチン量を補助し、それによってクレアチンリン酸のレベルを増大し、筋肉が機能できるようになる前に必要な回復時間を低減できる。さらに、エタノール、グリセリン、ベンジルアルコール、第３級ブチルアルコールなどの生成されたアルコールは、比較的無害である。ＴｈｅＭｅｒｋＩｎｄｅｘ（１９９６年）のＢｕｄａｖａｒｉ，Ｓ．（Ｅｄ．）（米国ニュージャージ州、ホワイトハウスステーション、ＭｅｒｃｋａｎｄＣｏ．，Ｉｎｃ．）を参照されたい。この文献はその全体がここでの参照によって本明細書に組み入れられる。例えば、ベンジルアルコールは薬剤の保存剤として使用される。
【００３２】
溶解性及び透過性は、生物が利用できる化合物の量に関する２つの重要な因子であり、生物学的利用性としても知られている。溶解性は、溶解し得る化合物の量を意味し、その場合に透過性は、化合物が膜、細胞壁などのバリアを通り抜ける能力を意味する。溶解性の見地からは、クレアチンエチルエステルはクレアチンよりも相当大きな溶解性を有する。生理的緩衝液（ＰＢＳ）を利用することにより、実験室での分析では、クレアチン一水和物には、おおよそ１０ｍｇ／ｍｌという溶解限度があることが示されている。そのような結果を得るのにさえ、試料の多大の撹拌と、試料の３７℃までの短時間の加熱を行わなければならなかったことから、これはあまりにも寛大な値である。しかしながら、クレアチンエチルエステルは、室温のＰＢＳに容易に溶解し、その溶解度は２００ｍｇ／ｍｌを超える。
【００３３】
透過性については、実験室での分析で、クレアチン一水和物とクレアチンエチルエステルとを、ＭＤＣＫ単一層で比較した。ＭＤＣＫは、イヌの腎臓上皮細胞系であり、薬物透過性を評価するための試験管内モデルとして使用されている。ＭＤＣＫの単一層において、クレアチン一水和物は、１時間かけておおよそ１０％の透過流束が認められた。換言すれば、ＭＤＣＫの単一層の一方に加えられたクレアチン一水和物の当初の量の１０％が、６０分の時間内に他方の側へと透過したということである。クレアチンエチルエステルの場合、その透過性は非常に高く、１時間で平均おおよそ２０％の透過流束であった。腸内吸収の試験管モデルとして使用され得るＣａｃｏ−２単一層においても、同様の結果が得られると予想される。従って、本発明のクレアチンエステルは、増大された溶解性及び膜透過性の両方において、予期せぬ効果を有し、そのため、以下の表及び図１Ｄに示されるように、大きな生物学的利用性を有する。
【００３４】
【表１】

【００３５】
これまではクレアチンエチルエステル化合物を開示したが、広範囲にわたる様々なクレアチンエステル化合物及びそれらの塩が、本発明の思想及び範囲を逸脱することなく、本発明で考慮されていることは明らかであり、それらの例が、図２Ａ、図２Ｂ、図２Ｃ、図２Ｄ、図２Ｅ、図２Ｆ、図２Ｇ、図２Ｈ、図２Ｉ、図２Ｊ、図２Ｋ、図２Ｌ、図２Ｍ及び図２Ｎに示されている。例えば、モノクレアチングリセリン、ジクレアチングリセリン、トリクレアチングリセリンなどは、本発明の代替栄養素として利用することができ、トリクレアチングリセリンの式は以下の通りである。
【００３６】
【化６】

【００３７】
代替栄養素として使用するのに適したクレアチンエステル化合物の別の例には、クレアチンリン酸エステルが含まれ、その式は以下の通りである。
【００３８】
【化７】

【００３９】
かくして本発明は、クレアチン自体よりも増大された溶解性及び透過性を有する代替栄養素として使用される、多数のクレアチンエステル誘導体を提供する。本発明のクレアチン代替栄養素の利点は、運動競技の挙行に関する分野、筋肉機能低下／筋肉の質量喪失に関連した疾患を有する患者をターゲットとする治療の分野、家畜／動物飼料製品の分野などで有用であろう。
【００４０】
さて図３及び図４を全体に見ると、本発明の例示的な実施態様が例示されており、そこではクレアチンのエステル誘導体の製造が示されている。クレアチンエステルは、水和形態のクレアチン又は無水クレアチンと様々なアルコールとを、酸性環境中で反応させることによって生成され得る。このような条件下で、様々なエステルプロクレアチン化合物が、一般的には白色沈殿物として生成され得る。得られたクレアチンエステルはさらに、高温下にアルコールで溶媒和し、その後冷却してエステルプロクレアチン化合物を生成することによって精製されうる。最初の沈殿物が一般的に純粋であるため、最終的な再結晶化ステップは必要ではないであろう。しかしながら、そのような余分なステップは、クレアチン代替栄養素を最も純粋な形態で得ることを確実にするのに有用であろう。
【００４１】
例えば、図３で示されるように、クレアチン一水和物は、周囲温度で塩酸雰囲気下に、乾燥エチルアルコール中で溶媒和され得る。得られたクレアチンエステル化合物は、周囲温度で固体である。機能上必要な訳ではないが、得られたクレアチンエステルを、高温でエチルアルコールを用いてさらに精製し、固体反応生成物中に含まれる可能性のある不純物から分離して、クレアチンエチルエステルを溶媒和することができる。溶媒和されたクレアチンエチルエステルを冷却することにより、精製したクレアチンエチルエステルが得られる。本発明の思想及び範囲を逸脱することなく、無水クレアチンもまた利用され得ることは明らかである。
【００４２】
クレアチンエチルエステルの調合について開示したが、本発明の思想及び範囲を逸脱することなく、類似の反応系を用いて様々なクレアチンエチルエステルを生成し得ることは明らかであろう。Ｄｏｘ．，Ａ．Ｗ．；Ｙｏｄｅｒ，Ｌ．のＥｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＣｒｅａｔｉｎｅ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９２２年、６７、６７１−６７３を参照されたい。この文献はここでの参照によって本明細書に組み入れられる。例えば、本発明の思想及び範囲を逸脱することなく、図４に示されるような方法及びプロセス（Ｘは脱離基を含み得る）など、多様なクレアチンエステルの製造法が考えられる。クレアチン一水和物の使用が開示されているが、本発明によれば、様々なクレアチン含有出発化合物が考慮されるものであり、クレアチン一水和物は単にその入手性の故に開示されているに過ぎない。
【００４３】
さて図５を参照すると、本発明の実施態様が示されている。この態様では、無水クレアチンを、周囲温度で塩酸雰囲気下に乾燥ベンジルアルコールで溶媒和することにより、クレアチンエステルを製造している。得られたクレアチンベンジルエステルは、周囲温度において白色固体である。機能上必要な訳ではないが、得られたクレアチンベンジルエステルを、高温でエチルアルコールを用いてさらに精製し、存在し得る不純物から分離して、クレアチンベンジルエステルを溶媒和することができる。溶媒和されたクレアチンベンジルエステルをその後冷却すると、精製したクレアチンベンジルエステルが得られる。先に述べたように、初期沈殿物が比較的純粋なため、最終的な再結晶化ステップは必要ではないであろう。しかしながら、化合物が最も純粋な形態で得られるのを確実にするには、こうした余分な精製ステップは有益であろう。
【００４４】
前述のように、クレアチンエステルはまた、無水クレアチンからエステル化法を用いて合成でき、クレアチンエステル塩酸塩として分離することができる。例えば、無水クレアチンを室温で塩酸エタノールで処理することにより、クレアチンエチルエステル塩酸塩を合成することができる。Ｄｏｘ．，Ａ．Ｗ．；Ｙｏｄｅｒ，Ｌ．のＥｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＣｒｅａｔｉｎｅ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９２２年、６７、６７１−６７３を参照されたい。この文献はここでの参照によって本明細書に組み入れられる。
【００４５】
【化８】

【００４６】
この方法を使用することにより、エタノールからの一回の再結晶化後、７４％の収率でクレアチンエステル塩酸塩が合成された。
【００４７】
【化９】

【００４８】
【化１０】

【００４９】
クレアチンエステル、クレアチンベンジルエステル塩酸塩及びクレアチンモノグレセレートエステル塩酸塩は、無水クレアチンを、過剰量の塩酸飽和ベンジルアルコールとグリセリンにそれぞれさらすことによって、同様にして得ることができる。クレアチンモノグレセレートエステル塩酸塩の立体異性体及び、図２Ｂ、図２Ｅ、図２Ｆ、図２Ｇ及び図２Ｊなどに示される化合物の立体異性体もまた、本発明で考慮されることは明らかであろう。
【００５０】
【化１１】

【００５１】
クレアチンｔ−ブチルエステル塩酸塩は、クレアチン酸塩化物を、ｔ−ブタノールと塩化亜鉛で処理することによって得ることができる。Ｒａｋ，Ｊ．；Ｌｕｂｋｏｗｓｋｉ，Ｊ．；Ｎｉｋｅｌ，Ｉ．；Ｐｒｚｕｂｕｌｓｋｉ，Ｊ．；Ｂｌａｚｅｊｏｗｓｋｉ，Ｊ．のＴｈｅｒｍａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＣｒｙｓｔａｌＬａｔｔｉｃｅＥｎｅｒｇｙ，ＭｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄＥｎｅｒｇｅｔｉｃｓｏｆｔｈｅＴｈｅｒｍａｌＤｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｓｏｆ２−ＡｍｉｎｏＡｃｉｄＥｓｔｅｒｓ、ＴｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａＡｃｔａ１７１、２５３−２７７、１９９０年、Ｙａｄａｖ，Ｊ．Ｓ．；Ｒｅｄｄｙ，Ｇ．Ｓ．；Ｓｒｉｎｉｖａｓ，Ｄ．；Ｈｉｌｍａｂｉｎｄｕ，Ｋ．のＺｉｎｃＰｒｏｍｏｔｅｄＭｉｌｄａｎｄＥｆｆｉｃｉｅｎｔＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＥｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＡｃｉｄＣｈｌｏｒｉｄｅｗｉｔｈＡｌｃｏｈｏｌｓ、ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍ．２８、２３３７−２３４２、１９９８年を参照されたい。クレアチンｔ−ブチルエステル塩酸塩はまた、無水クレアチンを、ｔ−ブタノール及び無水硫酸マグネシウム、及び触媒の硫酸で処理することによっても得られる。Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓ．Ｗ．；Ｈａｇｅｍａｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｗｒｉｇｈｔ，Ａ．Ｓ．ＭｃＣｌｕｒｅ，Ｌ．Ｄ．のＣｏｎｖｅｎｉｅｎｔＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｏｆｔ−Ｂｕｔａｎｏｌ、ＴｅｔｒａｈｅｄｅｒｏｎＬｅｔｔ．３８、７３４５−７３４８、１９９７年を参照されたい。これらの文献はその全体が、ここでの参照によって本明細書に組み入れられる。
【００５２】
【化１２】

【００５３】
ビスクレアチングリセレートエステル二塩酸塩エステルは、クレアチン酸塩化物を、半分のモル当量の無水グリセリンで処理することによって得ることができる。Ｒａｋ，Ｊ．；Ｌｕｂｋｏｗｓｋｉ，Ｊ．；Ｎｉｋｅｌ，Ｉ．；Ｐｒｚｕｂｕｌｓｋｉ，Ｊ．；Ｂｌａｚｅｊｏｗｓｋｉ，Ｊ．のＴｈｅｒｍａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＣｒｙｓｔａｌＬａｔｔｉｃｅＥｎｅｒｇｙ，ＭｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄＥｎｅｒｇｅｔｉｃｓｏｆｔｈｅＴｈｅｒｍａｌＤｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｓｏｆ２−ＡｍｉｎｏＡｃｉｄＥｓｔｅｒｓ、ＴｈｅｒｍｏｃｈｉｍｉｃａＡｃｔａ７１、２５３−２７７、１９９０年を参照されたい。この文献はその全体が、ここでの参照によって本明細書に組み入れられる。
【００５４】
これらの方法の代替方法としては、触媒のジフェニルアンモニウルムトリフレートと塩化トリメチルシリル（２０００年、Ｗａｋａｓｕｇｉ等）、あるいは、触媒のｔ−ブトキシカリウムと１当量の酢酸ｔ−ブチルを使用する、ＣＥ１のエステル交換反応が含まれる。Ｗａｋａｓｕｇｉ，Ｋ．；Ｍｉｓａｋｅ，Ｔ．；Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｔａｎａｂｅ，Ｙ．のＤｉｐｈｅｎｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｔｒｉｆｌａｔｅ（ＤＰＡＴ）：ＥｆｆｉｃｉｅｎｔＣａｔａｌｙｓｔｆｏｒＥｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＣａｒｂｏｘｙｌｉｃＡｃｉｄｓａｎｄＦｏｒＴｒａｎｓｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＣａｒｂｏｘｙｌｉｃＥｓｔｅｒｓＷｉｔｈＮｅａｒｌｙＥｑｕｉｍｏｌａｒＡｍｏｕｎｔｓｏｆＡｌｃｏｈｏｌｓ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．４４、５２４９−５２５２、２０００年を参照されたい。この文献はその全体がここでの参照によって本明細書に組み入れられる。
【００５５】
クレアチンモノグリセレートエステル塩酸塩、ビスクレアチングリセレートエステルジ塩酸塩などのクレアチンエステルの製造において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又は２，４，６−コリジンの存在下に、グリセリンの第一アルコール官能基をクレアチン酸塩化物で低温で選択的にエステル化することにより、部位選択の問題に対処することができる。Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｋ．；Ｋｕｒｉｈａｒａ，Ｈ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．のＡｎＥｘｔｒｅｍｅｌｙＳｉｍｐｌｅ，Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ，ａｎｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅＭｅｔｈｏｄｆｏｒＡｃｅｔｙｌａｔｉｎｇＰｒｉｍａｒｙＡｌｃｏｈｏｌｓｉｎｔｈｅＰｒｅｓｅｎｃｅｏｆＳｅｃｏｎｄａｒｙＡｌｃｏｈｏｌｓ、Ｊ．ＯｒｇＣｈｅｍ．５８、３７９１−３７９３、１９９３年を参照のこと。この文献はその全体がここでの参照によって本明細書に組み入れられる。
【００５６】
クレアチンエステルは、所望であれば、結晶化、フラッシュカラムクロマトグラフィーなどによって精製することができ、その構造と純度は、分析用ＨＰＬＣ、^１Ｈ及び^１３Ｃ　ＮＭＲ、ＩＲ、融点及び元素分析で確認できる。以下のデータは、化合物の核磁気共鳴分光分析によって得られたものである。
クレアチンエチルエステル塩酸塩
^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．１２（ｄｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、４．１０−４．１１（ｍ，４Ｈ）
クレアチンベンジルエステル塩酸塩
^１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．０３（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）
ここで開示した方法における特定の順序、あるいはステップの段階は、例示的な手法の例であることが理解されよう。設計上の優先度に基づいて、方法の特定の順序、あるいはステップの段階は、本発明の思想及び範囲内で再構成できることが理解されよう。本発明の方法に関する特許請求の範囲は、種々のステップの構成要素を例示的な順序で示したものであり、これらを特定の順序あるいは段階に制限することを意図したものではない。
【００５７】
本発明のクレアチンエステル代替栄養素化合物及び調合物、及びそれらに付随する利点の多くは、以上の記述から理解されるものと考えられる。また、本発明の思想及び範囲を逸脱することなく、あるいは本発明の実質的な利点の全てを犠牲にすることなく、構成要素の形態、構造及び配置について様々な変更をなし得ることは明らかであると考えられる。これまで記述してきた形態は、単に本発明の例示的な実施態様に過ぎない。本発明の特許請求の範囲は、そのような変更を網羅し、包含することを意図している。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
クレアチンのクレアチニンへの変換を示す図である。
【図１Ｂ】
クレアチン一水和物とクレアチンエステルのそれぞれの体内での処理を対比して示す、本発明の例示的な実施態様の図である。
【図１Ｃ】
クレアチン代替栄養素の誘導体が、エステル結合の付着による酸部分の変更によって生成されることを示す、本発明の例示的な実施態様の流れ図である。
【図１Ｄ】
クレアチンエチルエステルとクレアチン一水和物の溶解性及び分配係数を対比して示す、本発明の一実施態様の例示である。
【図２Ａ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｂ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｃ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｄ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｅ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｆ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｇ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｈ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｉ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｊ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｋ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｌ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｍ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図２Ｎ】
本発明の例示的な化合物を示す。
【図３】
酸性雰囲気下にクレアチン一水和物を乾燥エチルアルコールで溶媒和してクレアチンエチルエステル化合物を生成する、本発明の例示的な実施態様の図である。
【図４】
クレアチンエステル生成のための、追加の方法及びプロセスを示す、本発明の一実施態様の例である。
【図５】
酸性雰囲気下に無水クレアチンを乾燥ベンジルアルコールで溶媒和してクレアチンベンジルエステル化合物を生成する、本発明の例示的な実施態様を示す図である。

Claims

動物にクレアチンエステルを受容させることからなり、前記クレアチンエステルが、動物によって変更されてクレアチンを生成するのに適したものである、動物に対するクレアチンの提供方法。
前記クレアチンエステルが、前記動物が摂取できる固体形態に形成するのに適している、請求項１に記載の方法。
前記固体形態が、前記クレアチンエステルと、ブドウ糖及びリン酸塩の少なくとも１つからなる、請求項２に記載の方法。
前記固体形態が錠剤及びカプセルの少なくとも１つとして構成される、請求項２に記載の方法。
前記クレアチンエステルが液状での伝達に適している、請求項１に記載の方法。
前記クレアチンエステルが、水溶液及びエマルジョンの少なくとも１つからなる、請求項５に記載の方法。
前記クレアチンエステルが、クレアチンエチルエステル、クレアチンベンジルエステル、クレアチンリン酸エステル、モノクレアチングリセリン、ｔ−ブチルクレアチンエステル、ジクレアチングリセリン及びトリクレアチングリセリンの少なくとも１つからなる、請求項１に記載の方法。
前記クレアチンエステルが前記動物によって受容され、前記クレアチンエステルが前記動物によってクレアチンとアルコールに変わる、請求項１に記載の方法。
前記クレアチンエステルが前記動物によって変更され、エステラーゼによってクレアチンとアルコールに変わる、請求項８に記載の方法。
前記クレアチンエステルが、動物の腸管内腔、上皮細胞及び血液の少なくとも１つによってクレアチンに変わる、請求項８に記載の方法。
クレアチンエステルの生成をさらに含み、クレアチンの酸部分が変更されてエステル結合を与える、請求項１に記載の方法。
前記動物がヒト及び家畜からなる、請求項１に記載の方法。
動物によって変更されてクレアチンを生成するのに適したクレアチンエステルからなる、食品サプリメント。
前記クレアチンエステルが、前記動物が摂取できる固体形態に形成するのに適している、請求項１３に記載の食品サプリメント。
前記固体形態が、前記クレアチンエステルと、ブドウ糖及びリン酸塩の少なくとも１つからなる、請求項１４に記載の食品サプリメント。
前記固体形態が錠剤及びカプセルの少なくとも１つとして構成される、請求項１４に記載の食品サプリメント。
前記クレアチンエステルが液状での伝達に適している、請求項１３に記載の食品サプリメント。
前記クレアチンエステルが、水溶液及びエマルジョンの少なくとも１つからなる、請求項１７に記載の方法。
前記クレアチンエステルが、クレアチンエチルエステル、クレアチンベンジルエステル、クレアチンリン酸エステル、モノクレアチングリセリン、ｔ−ブチルクレアチンエステル、ジクレアチングリセリン及びトリクレアチングリセリンの少なくとも１つからなる、請求項１３に記載の食品サプリメント。
前記クレアチンエステルが前記動物によって受容され、前記クレアチンエステルが前記動物によってクレアチンとアルコールに変わる、請求項１３に記載の食品サプリメント。
前記クレアチンエステルが前記動物によって変更され、エステラーゼによってクレアチンとアルコールに変わる、請求項２０に記載の食品サプリメント。
前記クレアチンエステルが、前記動物の腸管内腔、上皮細胞及び血液の少なくとも１つによってクレアチンに変わる、請求項２０に記載の食品サプリメント。
クレアチンエステルの生成をさらに含み、クレアチンの酸部分が変更されてエステル結合を与える、請求項１３に記載の食品サプリメント。
前記動物が、ヒト及び家畜の少なくとも１つからなる、請求項１３に記載の食品サプリメント。
動物にクレアチンエステル誘導体を受容させることからなり、前記クレアチンエステル誘導体が、動物の代替栄養素として作用するのに適している、動物に対するクレアチンの提供方法。
前記クレアチンエステル誘導体が、前記動物の胃腸管内で代替栄養素として作用する、請求項２５に記載の方法。
前記代替栄養素が前記動物によって代謝されてクレアチンを生成する、請求項２５に記載の方法。
前記代替栄養素がエステラーゼによって代謝される、請求項２７に記載の方法。
前記代替栄養素が、腸管内腔、上皮細胞及び血液の少なくとも１つでエステラーゼによって代謝される、請求項２８に記載の方法。
前記代替栄養素が前記動物によって代謝されてアルコールを生成する、請求項２５に記載の方法。
前記クレアチンエステルが、動物が摂取できる固体形態に形成するのに適している、請求項２５に記載の方法。
前記固体形態が、前記クレアチンエステルと、ブドウ糖及びリン酸塩の少なくとも１つからなる、請求項３１に記載の方法。
前記固体形態が錠剤及びカプセルの少なくとも１つとして形成される、請求項３１に記載の方法。
前記クレアチンエステルが液状での伝達に適している、請求項２５に記載の方法。
前記クレアチンエステルが、水溶液及びエマルジョンの少なくとも１つからなる、請求項３４に記載の方法。
前記クレアチンエステルが、クレアチンエチルエステル、クレアチンベンジルエステル、クレアチンリン酸エステル、モノクレアチングリセリン、ｔ−ブチルクレアチンエステル、ジクレアチングリセリン及びトリクレアチングリセリンの少なくとも１つからなる、請求項２５に記載の方法。
前記クレアチンエステルが前記動物によって受容され、前記クレアチンエステルが前記動物によってクレアチンとアルコールに変わる、請求項２５に記載の方法。
前記クレアチンエステルが前記動物によって変更され、エステラーゼによってクレアチンとアルコールに変わる、請求項３７に記載の方法。
前記クレアチンエステルが、前記動物の腸管内腔、上皮細胞及び血液の少なくとも１つにおいてクレアチンに変わる、請求項３７に記載の方法。
クレアチンエステルの生成をさらに含み、クレアチンの酸部分が変更されてエステル結合を与える、請求項２５に記載の方法。
前記動物が、ヒト及び家畜からなる、請求項２５に記載の方法。
（式中、Ｒはエステルを示す）
からなる、材料組成物。
Ｒが、クレアチンベンジルエステル、クレアチンリン酸エステル、モノクレアチングリセリン、ｔ−ブチルクレアチンエステル、ジクレアチングリセリン及びトリクレアチングリセリンの少なくとも１つからなる材料成分を生成するエステルを示す、請求項４２に記載の材料組成物。
前記材料組成物が、動物に受容されるとクレアチンへ変換されるのに適している、請求項４２に記載の材料組成物。
前記動物に前記材料組成物が受容されると、クレアチンとアルコールが生成される、請求項４４に記載の材料組成物。
前記材料組成物の塩が生成される、請求項４２に記載の材料組成物。
無水クレアチン及びクレアチン水和物の少なくとも１つを、酸性環境中でアルコールと反応させることを含み、クレアチンエステル代替栄養素からなる生成物が生成される、クレアチン代替栄養素の製造方法。
前記クレアチン水和物がクレアチン一水和物からなる、請求項４７に記載の方法。
前記アルコールがエチルアルコール及びベンジルアルコールの少なくとも１つからなる、請求項４７に記載の方法。
前記酸性環境が、塩酸の存在下に達成される、請求項４７に記載の方法。
前記生成物を精製することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
前記生成物をアルコールで溶媒和し、次いで冷却して精製クレアチンエステルを生成することによって前記生成物が精製される、請求項５１に記載の方法。