JP2004504445A

JP2004504445A - Composition and film for capsule production

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Publication number: JP2004504445A
Application number: JP2002513447A
Authority: JP
Inventors: ハウン，ハイヨン; シュミット，ロバート
Original assignee: ユニオン・カーバイド・ケミカルズ・アンド・プラスティックス・テクノロジー・コーポレイション
Priority date: 2000-07-21
Filing date: 2001-04-17
Publication date: 2004-02-12
Also published as: EP1305011A1; KR20030023709A; CA2416257A1; WO2002007711A1; BR0112599A; MXPA03000624A; AU2001255429A1

Abstract

カプセルの製造においてゼラチンベースのフィルムに置換わるのに適した新規のポリ（アルキレンオキシド）含有組成物及びそれから作られたフィルムが開示されている。Novel poly (alkylene oxide) -containing compositions and films made therefrom are disclosed that are suitable for replacing gelatin-based films in the manufacture of capsules.

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、軟質又は硬質シェルカプセルの製造においてゼラチン含有フィルムに置換わるのに適した特性をもつ可とう性フィルムへと成形可能なアルキレンオキシド重合体含有組成物に関する。本発明はさらに、かかるアルキレンオキシド含有重合体フィルムを形成するための方法及びロータリー式ダイマシンといったような従来の封入機器上での軟質シェルカプセルの製造におけるかかるフィルムの使用にも関する。
【０００２】
発明の背景
ゼチラン含有組成物から作られたフィルムは一般に、カプセル、特に医薬、農業及びその他の利用分野におけるさまざまな液体又は固体成分の送達のための軟質カプセルの製造において一般に使用される。かかるフィルムは、一般に強靱かつ加工性を有するため、カプセル製造における使用に適している。しかしながら、ゼラチンは、動物の骨及び結合組織由来のコラーゲンの加水分解によって生成されるタンパク質材料である。ゼラチンが動物供給源由来であることから、バッチ間で製品の品質に一貫性の欠如が見られることが多い。ゼチランの物理的及び化学的特性は、コラーゲンの供給源、粗供給原料のレンダリング及び精製方法及び存在しうる不純物及び添加物の化学的種類もしくは性質に関係がある。カプセル充てん材料からの微量のアルデヒド不純物及び／又はアルデヒド分解生成物がゼラチンと反応し架橋し不良なカプセルの原因となる可能性がある。さらに、ゼラチンといったような動物由来の材料の使用は、動物起源の疾病の潜在的伝播に関する懸念に起因して規制上再検討されているところであり、体内摂取されるべきゼラチンベースのカプセルの受入れに対しては一般の人々の間で抵抗がある。
【０００３】
従って、カプセル、特にそれが人間により摂取される医薬その他の利用分野で使用するためのカプセルの製造におけるゼラチンベースのフィルムに置換わるものとして使用可能な非動物性供給源に由来する新しいフィルム形成組成物に対するニーズが存在する。
【０００４】
先行技術は、カプセルの製造においてゼチラン組成物を置換するための数多くの研究努力について開示している。例えば、米国特許第．４，７３８，７２４号及び５，７５６，０３６号及びＰＣＴ公報ＷＯ９８／２７１５１号では、でんぷん及びセルロース組成物が開示されている。米国特許第３，１６４，５６０号は、伸長性及び可とう性を改善するため、フィルム形成組成物内のゼチランの一部分をポリ（アルキレンオキシド）樹脂で置換することを開示している。米国特許第４，７７４，０９２号及び５，９６５，１５０号は、ポリ（アルキレンオキシド）組成物からカプセルを作るための研究努力について開示している。ＰＣＴ公報第９７／３５５３７号は、中でもポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、セルロース及びでんぷんを含めたさまざまな非ゼラチン材料からのカプセルの製造について開示している。ＰＣＴ公報ＷＯ９９／４０１５６号は、重合体混合物に相溶性をもたせるために水が用いられる異なる分子量のポリ（アルキレンオキシド）重合体の混合物を含有する組成物からのカプセルの製造について開示している。これらの先行技術による研究努力のいずれも、カプセルの商業的製造においてゼチランフィルムを良好に置換するのに必要とされる物理的及び機械的特性の全てを有するフィルムを結果としてもたらすことはなかった。
【０００５】
発明の要約
本発明に従うと、カプセルの製造においてゼチランフィルムに置換わることのできるポリ（アルキレンオキシド）重合体を含有する組成物から作られた薄い可とう性フィルムが提供される。本発明のポリ（アルキレンオキシド）重合体含有フィルムは、ポリ（アルキレンオキシド）重合体成分を適切な量の水及び場合により可塑化剤及び／又はその他の構成成分と配合し、カプセルシェルの形成のために特に適した薄い可とう性フィルムを押出し成形その他の方法で成形することによって調製される。本発明の組成物は標準的に、例えば、ＡＳＴＭ　Ｄ８８２−９７に従った機械的引張り試験により決定された場合に１００％の歪みで２５０ｐｓｉ未満の応力及び以下で記述されているＨＨ押込み試験により決定された場合に８未満の押込み指数を有する、所望の範囲内の機械的特性をもつフィルムを生み出す。本発明のポリ（アルキレンオキシド）重合体含有フィルムは、医薬、農業及びその他の利用分野向けのカプセルの製造のための既知の方法及び器具において使用することができる。
【０００６】
発明の詳細な説明
カプセルの製造において有用なフィルムを形成するのに適した本発明の組成物には、以下のものが含まれる：
（ａ）重合体成分重量に基づいて少なくとも約３０重量％のポリ（アルキレンオキシド）を含有する、組成物の合計重量に基づいて約４９〜約８５重量％の重合体成分；
（ｂ）約１４〜約５０重量％の水；
（ｃ）１〜約３０重量％の可塑化剤成分。
【０００７】
これらの組成物は、押出し成形といったような既知の手段によって本発明のフィルムの形に成形され得る。
【０００８】
カプセルの調製に適した本発明の薄く容易に伸長可能なフィルムは、
（ａ）重合体成分重量に基づいて少なくとも約３０重量％のポリ（アルキレンオキシド）を含有する、フィルムの合計重量に基づいて約４９〜約８５重量％の重合体成分；
（ｂ）約１４〜約５０重量％の水；
（ｄ）１〜約３０重量％の可塑化剤成分、
を含み、ＡＳＴＭ　Ｄ８８２−９７に従った機械的引張り試験により決定された場合に、１００％の歪みで２５０ｐｓｉ未満の応力及び本明細書に記述されているＨＨ押込み試験により決定された場合に８未満の押込み指数を有する。
【０００９】
本発明のフィルムを得るために使用されるポリ（アルキレンオキシド）重合体は、１分子あたり約２〜５個の炭素原子を含むアルキレンオキシド単量体、例えばエチレンオキシド又はプロピレンオキシドならびにそれらの共重合体及び誘導体から調製される。所望の分子量をもつ重合体は、アルキレンオキシド単量体の重合から直接的に得られ、又は異なる分子量のポリ（アルキレンオキシド）重合体を配合することによって得ることができる。本明細書で使用する「分子量」という語は、数平均分子量を意味する。当業者にとっては、ゲル透過クロマトグラフィ、光散乱技術及びレオロジー測定技術といったような数平均分子量決定方法が知られている。本明細書中で用いられる分子量は、レオロジー測定により決定されたものである。本発明において有用なこれらのアルキレンオキシド重合体は水溶性があり、約１００，０００〜８，０００，０００ｇ／モルの分子量を有する。
【００１０】
好ましくは、本発明のフィルムを得るために用いられるポリ（アルキレンオキシド）重合体は、エチレンオキシド重合体を含む。エチレンオキシド重合体には、例えば、エチレンオキシドの単独重合体及び、エチレンオキシドと単数又は複数種の重合性コモノマーとの共重合体が含まれる。特定のコモノマーは、本発明にとってさほど重要ではなく、水溶性又は水分散性が維持されることを条件として、例えばアルキル、シクロアルキル、芳香族、アルケン（アルキレンとも呼ばれる）又は有枝アルキル又はアルケン基といったような炭化水素置換基を含有することができる。本発明において有用なエチレンオキシド重合体を調製する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｈｅｌｍｕｔｅｔａｌ．，に対する米国特許第２，９６９，４０３号、Ｂａｉｌｅｙｅｔａｌ．，に対する３，０３７，９４３号、Ｂａｉｌｅｙｅｔａｌ．，に対する３，１６７，５１９号、Ｇｏｅｋｅｅｔａｌに対する４，１９３，８９２号及びＧｏｅｋｅｅｔａｌに対する４，２６７，３０９号を参照のこと。本発明において有用なポリ（アルキレンオキシド）重合体は、例えばＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙの子会社であるＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＯＬＹＯＸ（商標）水溶性樹脂という商標名で市販されている。これらのエチレンオキシドの単独重合体は、約１００，０００〜８，０００，０００ｇ／モルの分子量を有する。
【００１１】
単一の分子量等級のポリ（アルキレンオキシド）重合体又は２つ以上の等級のかかる重合体の適切な割合での配合物を使用することができる。本発明のフィルムを調製する上で使用するために選ばれるポリ（アルキレンオキシド）の分子量は、主として、製造されるべきカプセルのタイプ及び意図されたその用途により決定される。一般に、重合体の分子量は、それから作られたカプセルが意図された用途において存在する流体環境内で溶解するのに必要とする時間に基づいて選択される。例えば、軟質ゼラチンカプセルに類似した胃腸環境内での急速な溶解特性をもつフィルムを得るためには、ポリ（アルキレンオキシド）重合体成分は、通常、２００，０００〜４００，０００ｇ／モルの範囲内の分子量を有することになり、一方、より緩慢に溶解するカプセルには、さらに高い分子量の重合体が適切である。
【００１２】
本発明のフィルムを形成することができる組成物のポリ（アルキレンオキシド）含有重合体成分は、所望の特性を達成するべくさらなる重合体を含むことができる。このようなその他の重合体には、例えば、天然に産する及び合成の中性、カチオン性及びアニオン性重合体、例えば多糖類及びその誘導体、ヒアルロン酸、他の架橋ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリカプロラクトン、ポリ酢酸ビニル及びポリカルボン酸、ポリアクリル酸及びポリ酢酸ビニルが含まれる。多糖類には、天然に産する、生合成された、及び誘導体化された炭水化物重合体及びそれらの混合物が含まれる。かかる材料は、グリコシド結合により結合された単糖類単位から成る高分子量の重合体を包含する。これらの材料は、例えば、全でんぷん及びセルロース系統群；ペクチン；キトサン；キチン；寒天及びカラゲナンといったような海草製品；アルギン酸塩；グアーガム、アラビアゴム及びトラガカントといったような天然ガム；キサンタンといったような生物由来のガムなどを含むことができる。一般的な多糖類としては、例えば、化学綿、コットンリンター、ウッドパルプ、アルカリセルロースなどといったようなセルロースエーテルの調製のために従来利用されるセルロース系材料が含まれる。かかる材料は市販されている。多糖類の分子量は標準的に１モルあたり約１０，０００〜２，０００，０００グラムの範囲内にある。好ましくは、多糖類は、例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシド又はブチレンオキシドといったようなアルキレンオキシドと多糖類を反応させることによりエーテル化されるか又は、当業者にとって既知の技術によりその他の形で誘導体化される。
【００１３】
本発明のフィルム形成組成物中でかかるその他の重合体が使用される場合、これらは標準的に、重合体成分の全重量に基づき、約７０重量％未満、より標準的には約１０〜４０重量％の量で存在する。特に、重合体成分が少なくとも約５０重量％のポリ（エチレンオキシド）を含有する場合に、優れた結果が得られた。
【００１４】
相反する指示のないかぎり、本発明のフィルム形成組成物のさまざまな成分の重量百分率は、重合体成分、水、可塑剤及び以下で記述するその他の成分を含めた組成物の合計重量に基づいている。
【００１５】
本発明のフィルムを形成するために用いられるポリ（アルキレンオキシド）重合体含有組成物は、フィルム形成組成物の合計重量に基づいて約１４〜約５０重量％、より好ましくは約２０〜約３５重量％の量の水を含有する。一般により分子量の高いポリ（アルキレンオキシド）重合体は、低分子量のポリ（アルキレンオキシド）重合体に比べて同じ可とう性を達成するためにさらに大量の水を必要とする。水は、例えば押出し成形により、本発明のフィルムを形成するために組成物が使用される場合に、内部可塑剤として有効であるために充分な量で存在すべきである。カプセル製造で使用する場合、それらをゼチランベースのフィルムに置き換わるのに適したものにするために必要な物理的及び機械的特性を得る目的で、本発明の完成したフィルムの含水量を約１４重量％より高く維持するよう注意を払わなくてはならない。
【００１６】
慣習的に可塑剤として使用される化合物も同様に、本発明のフィルムを形成する組成物中に有利にも含ませることができる。かかる可塑剤は、フィルムをより柔軟かつ延性あるものにするべくそのフィルムの特性を修正し、また、フィルムの含水量を維持するのに役立ち、こうして封入工程の間にフィルムの可とう性及び封止性が増強されると考えられる。本発明において可塑剤として特に有用である化合物は、ポリ（アルキレンオキシド）と水素結合を形成する能力をもつ。かかる化合物の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールなどといった多価アルコール、カルボン酸及び、アジピン酸、トリエチルシトレートを含めたそれらの誘導体及びグルコース、フルクトース、キシロースなどといった糖類が含まれる。全ての可塑剤は単独で又はその混合物の形で使用可能である。可塑剤化合物は、本発明のフィルム形成組成物中に、１〜約４０重量％、好ましくは約５〜約３０重量％の量で存在し得る。
【００１７】
その他の充分に認知された成分も、本発明のフィルム形成組成物中に存在し得る。かかるその他の成分には、例えば、安定剤、保存剤、酸化防止剤、着色剤、風味剤、乳白剤、加工助剤、充てん材などが含まれる。単数又は複数種のかかるその他の成分及びいずれかの特定の利用分野のために使用される量は、当業者の技能範囲内に充分入るものである。
【００１８】
本発明のフィルムは、従来のフィルム形成法、好ましくは押出し成形法により、従来の器具を用いて調製可能である。標準的には、フィルムを形成するに先立ち、選択された分子量をもつポリ（アルキレンオキシド）を含有する重合体成分はまず第１に水そして場合により可塑剤及びその他の何らかの成分と、Ｈｅｎｃｈｅｌミキサー、Ｖ配合機又はＨｏｂａｒｔミキサーといったような従来のミキサー内で均質に配合される。好ましくは、押出し機には、さまざまな成分が別々に添加され、固体成分は、計量フィーダーを用いて添加され、液体成分は、計量ポンプを用いて添加され、押出し機内部で均質な混合物へと形成される。配合組成物の含水量は、過度の押出しトルクを回避するのに充分なものでなくてはならなが、その形状を維持するのに充分な引張強さが欠如したフィルムを生成するほど大きくてはならない。フィルム生産及び輸送中の過度の水損失を避けるように用心しなければならない。例えば、押出し成形中、押出し機及びダイの温度は、過度の水蒸発を防ぐために水の沸点より低く保たれる。本発明のフィルムを押出し成形する上で利用すべき技術及び条件は、当業者には直ちに明らかとなり、本明細書に引用して取り込む米国特許第３，９４１，８６５号の中で記述されている。
【００１９】
本発明のフィルムは、容易に伸長可能であり、大部分の利用分野について、約５〜約５０ミルの厚みを有することになる。本発明のフィルムは、好ましくは自己封止式である。すなわち、フィルムは、溶媒和の必要なく、高い温度又は圧力或いはその両方を援用して相互に封止可能であるべきである。
【００２０】
本発明のポリ（アルキレンオキシド）含有フィルムのための好ましい用途は、軟質カプセルの製造にある。きわめて有利には、本発明のフィルムは、軟質シェルカプセルの製造においてゼチランベースのフィルムを置換することができる。一般に、軟質シェルカプセルは、単一の作業でそれらが形成、充てん及び封止されるロータリーダイプロセスによって調製され得る。かかるプロセスの一例が、ＰＣＴ国際公報ＷＯ９７／３５５３７の中で記述されている。本発明のポリ（アルキレンオキシド）含有フィルムは室温でさえ迅速に水を放出することから、かかるフィルムから調製されたカプセルは、迅速に乾燥でき、かくして、エネルギーを制約し生産時間を短縮する。本発明のフィルムから作られたカプセルシェルは、フィルムの組成に応じて標準的に０〜約５％の非常に低い含水量をもち、すぐれた機械的強度を提供しながら比較的多湿な条件下でさえ、吸湿に耐える。かくして、本発明のフィルムは、湿度感応性材料を封止するために理想的であり、外部圧力下でのカプセル形状の維持、胃腸液内での優れた可溶性及び長期貯蔵安定性を含めたカプセルのその他の標準的必要条件を満たしている。
【００２１】
本発明のフィルムは、固体又は液体の形で広範囲の物質を封入するために使用可能である。当業者であれば、本発明のフィルムから調製されたカプセルがさまざまな産業的及び個人的ケアの用途をもつということを認識するだろう。例えば、人間及び動物に対し薬学的活性剤を経口送達するために該カプセルを使用することができる。かかる利用分野のためには、液体充てん材料は、例えば、ポリ（エチレングリコール）、植物油、レシチン、鉱油などを含む、ゼラチンカプセル内で用いられる担体といったような生理学的に受容可能な担体を含む。さらに、カプセルは、個人的ケアの利用分野、例えば、油、ビタミン、タンパク質、重合体及びその他の個人的ケア用構成成分を送達するためにヘアケア及びスキンケア製剤において使用することもできる。カプセルは、例えば、バスオイルビーズ、フレグランス及び時間放出型構成成分を提供するためにも使用可能である。さらにカプセルは、ペイントボール及びその他のリクレーション製品の製造においても使用可能である。その上、カプセルは、例えばインク、触媒、重合開始剤、酵素などの送達といったようなさまざまな工業的用途でも利用できる。カプセルのサイズ及び形状そして適切な充てん材料及び活性成分の選択及び量に関する詳細は、当業者により決定可能であり、本発明の重要な部分ではない。
【００２２】
軟質シェルカプセルを形成するためのフィルムの加工性は、引張り試験及び「ＨＨ押込み試験」によって決定できる。引張り試験においては、「応力」が或る種の歪みを達成するのに必要とされる単位面積あたりの力であるポンド／平方インチ（ｐｓｉ）単位で表わした尺度であり、ＡＳＴＭ　Ｄ８８２−９７の手順に従って決定される。「歪み」は、伸張された後のフィルム片の長さから休止時の試験対象フィルム片の長さを減じその数を休止時のフィルム片の長さで除することによって決定される。かくして、１００％の歪みは、フィルム片がその休止時の長さの２倍の長さまで伸張された時に達成される。本明細書で記述され使用されている「ＨＨ押込み試験」は、半分のカプセル形状まで変形するフィルムの能力を測定する。この試験は、ＴＡ−ＸＴ２テクスチャ分析装置（ＳｔａｂｌｅＭｉｃｒｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｈａｓｌｅｍｅｒｅ，ｕｋ）を用いて実施される。試験対象のフィルム片は、合わせてボルト留めされた２枚のプレートの間に設置される。各プレートは、直径約０．６インチのフィルム標本の円形断面を露出する穴をその中心に有している。０．５インチの直径をもつ円筒形ロッド及び半径６．４ｍｍの丸味のある先端部を含むプローブが、フィルムの露生された断面を押すように位置づけされる。押込み指数は、プローブが或る速度で移動しているときにある距離だけプローブを移動させるのに必要とされるポンド単位の力の量を表わす。プローブが走行する距離は、プローブがフィルム内で行なう押込みの深さを表わしている。本発明のフィルムを規定する目的で、押込み指数は、２５ミルの厚みに形成されたフィルム標本を用いてプローブが１ｍｍ／秒の速度で移動し６．４ｍｍの距離を走行している状態で決定される。本発明の必要条件を満たすためには、標準的な軟質シェルカプセル封入機上で使用するのに適したフィルム標本は、８未満の押込み指数値をもたなくてはならない。
【００２３】
以下の例は、例示を目的として提供されており、特許請求の範囲を制限することを意図したものではない。例において使用されるポリ（アルキレンオキシド）重合体の分子量は、レオロジー測定によって決定される。引張り及び伸び試験は、特に指示の無いかぎり、ＡＳＴＭ方法第Ｄ８８２−９７に適合する手順を用いて室温で行なわれた。構成成分の濃度は、特に指示の無いかぎり重量パーセントで示されている。
【００２４】
例１
Ｈｅｎｓｈｅｌミキサーに対し、３００，０００の分子量をもつ２５００ｇのポリ（エチレンオキシド）（ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製ＰＯＬＹＯＸ　ＷＳＲ　Ｎ−７５０）を添加した。その後、ゆっくりとグリセリン（８３０ｇ）を添加し、その間細かい粒子が得られるまで混合物を配合した。混合物に対し水（１４２７ｇ）を噴霧し、さらに１０分間配合を続けた。その後、上述の混合物を、１０〜１５ｒｐｍのスクリュー速度で一軸スクリュー押出機（ＢｒａｂｅｎｄｅｒＰＬ２０００）を用いて幅２インチのスロットダイを通して押出した。押出し機及びダイの中の全てのゾーンの温度は、約９０℃に維持した。押出されたフィルムを一対のニップローラを通してスロットダイから引き出し、次に巻取ロール上で回収した。
【００２５】
押出されたばかりのフィルムを、２５℃で５０％の相対湿度の制御された条件下で、循環空気を伴うインキュベータ内に入れた。フィルム内の含水量を決定するべく異なる時間的間隔で標本を採取した。表１に示されている結果は、ポリ（エチレンオキシド）ベースのフィルムが直ちに水分を喪失することを表わしている。
【００２６】
【表１】

【００２７】
押出されたフィルムの機械的特性は、フィルム内に残留する水分のさまざまな量で測定された。含水量及び機械的特性は、縦方向について表２に、横方向について表３に示されている。
【００２８】
【表２】

【００２９】
【表３】

【００３０】
例２
ＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ−７５０、グリセリン及び水の混合物を、低温（フィード２５〜４５℃、バレル５０〜９０℃、ダイ８０〜１１０℃）で作動するＢｒａｂｅｎｄｅｒ（商標）円錐２軸スクリュー押出し機（ＣＴＳＥ−Ｖ型）上で押出した。押出したフィルムを、例１に記述されているのと同じ要領で回収した。スクリュー速度は２０〜５０ｒｐｍであり、トルクは、〜２０００ｍｇであった。固体ＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ−７５０粉末を、Ｋ−Ｔｒｏｎ容量供給装置Ｋ２ＭＶ−７２０型を伴う押出し機の中に計量供給し、水及びグリセリンを含有する液体をＭａｓｔｅｒＦｌｅｘぜん動ポンプＰＭ−７７９１４型を伴う押出し機の中に計量した。組成物がＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ−７５０／グリセリンを４：１の比率で含むように、固体及び液体の両方の添加速度を制御し、仕上った押出しフィルム内の含水量は約３０ｗｔ％であった。
【００３１】
さまざまな含水量レベルでの押出しフィルムの機械的特性は、表４（縦方向）及び表５（横方向）に示されている。
【００３２】
【表４】

【００３３】
【表５】

【００３４】
軟質シェルカプセルを作る上で押出しフィルムの加工性を評価するために、押込み試験も実施した。この試験は、フィルムの伸長性及び弾性を測定するために本明細書にて前述した手順に従って、ＴＡ−ＸＴ２テクスチャ分析装置（ＳｔａｂｌｅＭｉｃｒｏＳｙｓｔｅｍｓ，Ｈａｓｌｅｍｅｒｅ，ＵＫ）で実施した。
【００３５】
【表６】

【００３６】
例３
Ｈｅｎｓｃｈｅｌミキサーに、１１５０ｇのＰＯＬＹＯＸＮ−７５０及び１６５ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＪＦグレード、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ）を添加した。グリセリン（２６５ｇ）をゆっくり添加し、その間、細かい粒体が得られるまで混合物を配合した。混合物に対し水（６７５ｇ）を噴霧し、さらに１０分間配合を続けた。上述の混合物を、一軸スクリュー押出機（ＢｒａｂｅｎｄｅｒＰＬ２０００）で押出し、例１で記述した通りにフィルムを回収した。さまざまな含水量レベルでの押出しフィルムの機械的特性は、表６（縦方向）及び表７（横方向）に提示されている。
【００３７】
【表７】

【００３８】
【表８】

【００３９】
例４
１０：１の比率のＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ−７５０及びキシロースをまず最初に、乳鉢と乳棒で２分間混合した。その後、合計３５ｗｔ％を提供するのに充分な量でゆっくりと混合物の中に水を添加し、さらに１０分間混合を続行した。パン生地状の混合物（〜２０ｇ）を、８０℃及び１０ＲＰＭで作動するＢｒａｂｅｎｄｅｒヘッドのミキサー（Ｄ５１、Ｎｏ．５０７）に移した。５分間の混合の後、高温混合物のアリコートを取り出し、２枚のアルミニウムプレート間に置き、２０００ＰＳＩ及び９０℃で油圧プレス上でプレスした。２分間プレスした後、金型からフィルムを解放し、プラスチック袋に入れて封止した。さまざまな含水量レベルでの圧縮フィルムの機械的特性は、表８に示されている。
【００４０】
【表９】

例５
２００，０００ｇ／ｇｍｏｌの分子量をもつポリ（エチレンオキシド）（ＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ−８０）及びグリセリンを重量比５：１で、まず最初に乳鉢と乳棒で２分間混合した。その後、合計２０ｗｔ％を提供するのに充分な量でゆっくりと混合物の中に水を添加し、さらに１０分間混合を続行した。パン生地状の混合物（〜２０ｇ）を、８０℃及び１０ＲＰＭで作動するＢｒａｂｅｎｄｅｒヘッドのミキサー（Ｄ５１、Ｎｏ．５０７）に移した。５分間の混合の後、高温混合物のアリコートを取り出し、２枚のアルミニウムプレート間に置き、２０００ＰＳＩ及び９０℃で油圧プレス上でプレスした。２分間プレスした後、金型からフィルムを解放し、プラスチック袋に入れて封止した。圧縮フィルムの機械的特性は、表９に提示されている。
【００４１】
【表１０】

【００４２】
例６
１０：１の重量／重量比率のＰＯＬＹＯＸＷＳＲＮ−８０及びキシロースをまず最初に、乳鉢と乳棒で２分間混合した。その後、合計３５％の含水量を提供するのに充分な量でゆっくりと混合物の中に水を添加し、さらに１０分間混合を続行した。パン生地状の混合物（〜２０ｇ）を、８０℃及び１０ＲＰＭで作動するＢｒａｂｅｎｄｅｒヘッドのミキサー（Ｄ５１、Ｎｏ．５０７）に移した。５分間の混合の後、高温混合物のアリコートを取り出し、２枚のアルミニウムプレート間に置き、２０００ＰＳＩ及び９０℃で油圧プレス上でプレスした。２分間プレスした後、金型からフィルムを解放し、プラスチック袋に入れて封止した。さまざまな含水量レベルでの圧縮フィルムの機械的特性は、表１０に示されている。
【００４３】
【表１１】

【００４４】
例７
楕円体形のカプセルを、封入ロータリーダイの作用をシミュレートする小さな金型上で前出の例のフィルムから調製した。含水量が２０％未満であった場合には封止直接に穏やかにフィルムを加熱し、含水量が約３０％であった場合いかなる加熱も必要とされなかった。結果として得られたカプセルは、強い封止力を有していた。仕上った（乾燥）カプセルは、外観が不透明で、平滑な表面と強い継目を有していた。これらは、外部力の下で充分にその形状を保持していた。カプセルに、植物油又はポリ（エチレン）グリコールを充てんした。これらのカプセルは、０．１ＮのＨＣｌ（１０００ｍＬ）内で３７℃で撹拌する（５０ｒｐｍ）ことにより、米国薬局方、２４ｒｅｖ．；米国薬局方協会；ロックヴィル、ＭＤ、２０００、ｐ１９４１〜１９４２により規定されている溶解試験において、３０分以内で破断した。一般にカプセルは、より高い可塑剤含有量及びより薄いシェルで、より速く溶解する。崩壊試験の結果が、表１１に提示されている。
【００４５】
【表１２】

[0001]
Field of the invention
The present invention relates to alkylene oxide polymer-containing compositions that can be formed into flexible films having properties suitable for replacing gelatin-containing films in the manufacture of soft or hard shell capsules. The invention further relates to a method for forming such alkylene oxide-containing polymer films and the use of such films in the manufacture of soft shell capsules on conventional encapsulation equipment, such as a rotary die machine.
[0002]
Background of the Invention
Films made from the zetirane-containing compositions are commonly used in the manufacture of capsules, especially soft capsules for the delivery of various liquid or solid ingredients in pharmaceutical, agricultural and other applications. Such films are generally tough and workable and are therefore suitable for use in capsule manufacturing. However, gelatin is a protein material produced by the hydrolysis of collagen from animal bones and connective tissue. Because gelatin is derived from animal sources, there is often a lack of consistency in product quality between batches. The physical and chemical properties of zetirane are related to the source of the collagen, the method of rendering and purifying the crude feedstock and the chemical type or nature of any impurities and additives that may be present. Minor amounts of aldehyde impurities and / or aldehyde degradation products from the capsule filling material can react with gelatin and crosslink, causing poor capsules. In addition, the use of animal-derived materials, such as gelatin, is being reviewed regulatoryly due to concerns about the potential transmission of diseases of animal origin, and has led to the acceptance of gelatin-based capsules to be ingested. There is resistance among the general public.
[0003]
Accordingly, new film-forming compositions derived from non-animal sources that can be used as a replacement for gelatin-based films in the manufacture of capsules, especially capsules for use in pharmaceuticals and other applications for human consumption. There is a need for things.
[0004]
The prior art discloses a number of research efforts to replace zetirane compositions in the manufacture of capsules. For example, U.S. Pat. 4,738,724 and 5,756,036 and PCT Publication WO 98/27151 disclose starch and cellulose compositions. U.S. Pat. No. 3,164,560 discloses substituting a portion of a zetirane in a film-forming composition with a poly (alkylene oxide) resin to improve stretchability and flexibility. U.S. Patent Nos. 4,774,092 and 5,965,150 disclose research efforts to make capsules from poly (alkylene oxide) compositions. PCT Publication No. 97/35537 discloses the production of capsules from various non-gelatin materials, including poly (ethylene oxide), polyvinyl alcohol, cellulose and starch, among others. PCT publication WO 99/40156 discloses the production of capsules from compositions containing a mixture of poly (alkylene oxide) polymers of different molecular weights, wherein water is used to make the polymer mixture compatible. None of these prior art research efforts have resulted in films having all of the physical and mechanical properties required to successfully replace zetiran films in commercial production of capsules. .
[0005]
Summary of the Invention
In accordance with the present invention, there is provided a thin flexible film made from a composition containing a poly (alkylene oxide) polymer that can be substituted for a zetiran film in the manufacture of capsules. The poly (alkylene oxide) polymer-containing film of the present invention comprises blending the poly (alkylene oxide) polymer component with an appropriate amount of water and optionally a plasticizer and / or other components to form a capsule shell. It is prepared by extruding or otherwise forming a thin flexible film that is particularly suitable for. The compositions of the present invention are typically determined by, for example, a stress of less than 250 psi at 100% strain and a HH indentation test described below, as determined by a mechanical tensile test according to ASTM D882-97. Produces a film with mechanical properties in the desired range having an indentation index of less than 8 when applied. The poly (alkylene oxide) polymer containing films of the present invention can be used in known methods and devices for the manufacture of capsules for pharmaceutical, agricultural and other applications.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Compositions of the present invention suitable for forming a film useful in the manufacture of capsules include the following:
(A) from about 49 to about 85% by weight of the polymer component, based on the total weight of the composition, containing at least about 30% by weight of the poly (alkylene oxide) based on the weight of the polymer component;
(B) about 14 to about 50% by weight of water;
(C) 1 to about 30% by weight of a plasticizer component.
[0007]
These compositions can be formed into films of the present invention by known means, such as by extrusion.
[0008]
Thin, easily extensible films of the present invention suitable for preparing capsules include:
(A) from about 49 to about 85% by weight of the polymer component, based on the total weight of the film, containing at least about 30% by weight of the poly (alkylene oxide) based on the weight of the polymer component;
(B) about 14 to about 50% by weight of water;
(D) 1 to about 30% by weight of a plasticizer component;
And a stress of less than 250 psi at 100% strain and less than 8 as determined by the HH indentation test described herein as determined by a mechanical tensile test according to ASTM D882-97. Has an indentation index of
[0009]
The poly (alkylene oxide) polymers used to obtain the films of the present invention are alkylene oxide monomers containing from about 2 to 5 carbon atoms per molecule, such as ethylene oxide or propylene oxide and copolymers thereof. And derivatives. Polymers having the desired molecular weight can be obtained directly from the polymerization of alkylene oxide monomers, or can be obtained by blending poly (alkylene oxide) polymers of different molecular weights. The term "molecular weight" as used herein means number average molecular weight. Those skilled in the art are aware of number average molecular weight determination methods such as gel permeation chromatography, light scattering techniques and rheology measurement techniques. Molecular weight as used herein is determined by rheological measurements. These alkylene oxide polymers useful in the present invention are water soluble and have a molecular weight of about 100,000 to 8,000,000 g / mol.
[0010]
Preferably, the poly (alkylene oxide) polymer used to obtain the film of the present invention comprises an ethylene oxide polymer. Examples of the ethylene oxide polymer include a homopolymer of ethylene oxide and a copolymer of ethylene oxide and one or more kinds of polymerizable comonomers. Certain comonomers are not critical to the invention and may be, for example, alkyl, cycloalkyl, aromatic, alkene (also referred to as alkylene) or branched alkyl or alkene groups, provided water solubility or water dispersibility is maintained. And the like. Methods for preparing ethylene oxide polymers useful in the present invention are well-known in the art. See, for example, Helmut et al. U.S. Pat. No. 2,969,403 to Bailey et al. No. 3,037,943 to Bailey et al. See, 3,167,519 to Goeke et al, 4,193,892 to Goeke et al and 4,267,309 to Goeke et al. Poly (alkylene oxide) polymers useful in the present invention are commercially available, for example, from Union Carbide Corporation, a subsidiary of Dow Chemical Company, under the trade name POLYOX ™ water-soluble resin. These ethylene oxide homopolymers have a molecular weight of about 100,000 to 8,000,000 g / mol.
[0011]
Single molecular weight grade poly (alkylene oxide) polymers or blends of two or more grades of such polymers in appropriate proportions can be used. The molecular weight of the poly (alkylene oxide) chosen for use in preparing the films of the present invention is determined primarily by the type of capsule to be produced and its intended use. Generally, the molecular weight of the polymer is selected based on the time required for the capsules made therefrom to dissolve in the fluid environment present in the intended application. For example, to obtain a film with rapid dissolution characteristics in a gastrointestinal environment similar to a soft gelatin capsule, the poly (alkylene oxide) polymer component is typically in the range of 200,000 to 400,000 g / mol. For capsules that dissolve more slowly, higher molecular weight polymers are suitable.
[0012]
The poly (alkylene oxide) -containing polymer component of the composition capable of forming the films of the present invention can include additional polymers to achieve desired properties. Such other polymers include, for example, naturally occurring and synthetic neutral, cationic and anionic polymers such as polysaccharides and derivatives thereof, hyaluronic acid, other crosslinked polyalkylene oxides, polyvinylpyrrolidone, Includes polycaprolactone, polyvinyl acetate and polycarboxylic acids, polyacrylic acid and polyvinyl acetate. Polysaccharides include naturally occurring, biosynthetic, and derivatized carbohydrate polymers and mixtures thereof. Such materials include high molecular weight polymers consisting of monosaccharide units linked by glycosidic bonds. These materials are, for example, whole starch and cellulose families; pectin; chitosan; chitin; agar and seaweed products such as carrageenan; alginate; natural gums such as guar gum, gum arabic and tragacanth; Gum and the like. Common polysaccharides include, for example, cellulosic materials conventionally used for the preparation of cellulose ethers, such as synthetic cotton, cotton linter, wood pulp, alkali cellulose and the like. Such materials are commercially available. The molecular weight of the polysaccharide is typically in the range of about 10,000 to 2,000,000 grams per mole. Preferably, the polysaccharide is etherified by reacting the polysaccharide with an alkylene oxide such as, for example, ethylene oxide, propylene oxide or butylene oxide, or otherwise derivatized by techniques known to those skilled in the art. .
[0013]
When such other polymers are used in the film-forming compositions of the present invention, they are typically less than about 70% by weight, more typically about 10-40% by weight, based on the total weight of the polymer components. It is present in an amount of weight percent. In particular, excellent results have been obtained when the polymer component contains at least about 50% by weight of poly (ethylene oxide).
[0014]
Unless indicated to the contrary, the weight percentages of the various components of the film-forming composition of the present invention are based on the total weight of the composition, including the polymer components, water, plasticizer and other components described below. I have.
[0015]
The poly (alkylene oxide) polymer-containing composition used to form the film of the present invention comprises from about 14 to about 50% by weight, more preferably from about 20 to about 35% by weight, based on the total weight of the film-forming composition. % Of water. In general, higher molecular weight poly (alkylene oxide) polymers require more water to achieve the same flexibility than lower molecular weight poly (alkylene oxide) polymers. Water should be present in an amount sufficient to be effective as an internal plasticizer when the composition is used to form a film of the invention, for example by extrusion. When used in capsule manufacturing, the water content of the finished films of the present invention is reduced to about 14% by weight in order to obtain the physical and mechanical properties necessary to make them suitable for replacing zetirane-based films. Care must be taken to keep it higher.
[0016]
Compounds conventionally used as plasticizers can likewise advantageously be included in the film-forming compositions of the present invention. Such plasticizers modify the properties of the film to make it more flexible and ductile, and also help to maintain the water content of the film, and thus the flexibility and sealing of the film during the encapsulation process. It is believed that the retentivity is enhanced. Compounds that are particularly useful as plasticizers in the present invention have the ability to form hydrogen bonds with poly (alkylene oxide). Examples of such compounds include polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, sorbitol, etc., carboxylic acids and their derivatives including adipic acid, triethyl citrate and sugars such as glucose, fructose, xylose and the like. All plasticizers can be used alone or in a mixture thereof. The plasticizer compound may be present in the film forming composition of the present invention in an amount of 1 to about 40% by weight, preferably about 5 to about 30% by weight.
[0017]
Other well-recognized components may also be present in the film-forming compositions of the present invention. Such other components include, for example, stabilizers, preservatives, antioxidants, colorants, flavors, opacifiers, processing aids, fillers, and the like. The amount used for one or more such other ingredients and any particular field of use is well within the skill of the artisan.
[0018]
The films of the present invention can be prepared by conventional film forming methods, preferably by extrusion, using conventional equipment. Typically, prior to forming the film, the polymer component containing the poly (alkylene oxide) having the selected molecular weight is firstly mixed with water and optionally a plasticizer and any other components, a Henchel mixer, It is blended homogeneously in a conventional mixer such as a V blender or Hobart mixer. Preferably, the extruder is charged with the various components separately, the solid component is added using a metering feeder, and the liquid component is added using a metering pump to form a homogeneous mixture inside the extruder. It is formed. The water content of the compounded composition must be sufficient to avoid excessive extrusion torque, but large enough to produce a film lacking sufficient tensile strength to maintain its shape. Not be. Care must be taken to avoid excessive water loss during film production and transport. For example, during extrusion, extruder and die temperatures are kept below the boiling point of water to prevent excessive water evaporation. Techniques and conditions to be employed in extruding the films of the present invention will be readily apparent to those skilled in the art and are described in US Pat. No. 3,941,865, which is incorporated herein by reference. .
[0019]
The films of the present invention are easily extensible and will have a thickness of about 5 to about 50 mils for most applications. The films of the present invention are preferably self-sealing. That is, the films should be sealable to one another with the need for solvation and with the aid of elevated temperature and / or pressure.
[0020]
A preferred use for the poly (alkylene oxide) containing films of the present invention is in the manufacture of soft capsules. Very advantageously, the films of the invention can replace zetirane-based films in the production of soft shell capsules. Generally, soft shell capsules can be prepared by a rotary die process in which they are formed, filled, and sealed in a single operation. One example of such a process is described in PCT International Publication WO 97/35537. Because the poly (alkylene oxide) -containing films of the present invention release water rapidly even at room temperature, capsules prepared from such films can be dried quickly, thus limiting energy and reducing production time. Capsule shells made from the films of the present invention have a very low water content, typically from 0 to about 5%, depending on the composition of the film, and provide excellent mechanical strength while maintaining relatively humid conditions. Even resist moisture absorption. Thus, the films of the present invention are ideal for sealing moisture-sensitive materials, capsules that maintain capsule shape under external pressure, have excellent solubility in gastrointestinal fluids and long term storage stability. Meets the other standard requirements of
[0021]
The films of the present invention can be used to encapsulate a wide range of substances in solid or liquid form. One skilled in the art will recognize that capsules prepared from the films of the present invention have a variety of industrial and personal care applications. For example, the capsules can be used for oral delivery of pharmaceutically active agents to humans and animals. For such applications, the liquid filler material comprises a physiologically acceptable carrier, such as a carrier used in gelatin capsules, including, for example, poly (ethylene glycol), vegetable oils, lecithin, mineral oil, and the like. In addition, the capsules can be used in personal care applications, such as hair care and skin care formulations to deliver oils, vitamins, proteins, polymers and other personal care components. Capsules can also be used, for example, to provide bath oil beads, fragrances and time release components. In addition, capsules can be used in the manufacture of paintball and other recreational products. Moreover, the capsules can be used in a variety of industrial applications such as, for example, delivery of inks, catalysts, polymerization initiators, enzymes, and the like. Details regarding the size and shape of the capsules and the selection and amount of appropriate fillers and active ingredients can be determined by those skilled in the art and are not a critical part of the present invention.
[0022]
The processability of the film to form a soft shell capsule can be determined by a tensile test and an "HH indentation test". In the tensile test, "stress" is a measure in pounds per square inch (psi), the force per unit area required to achieve some strain, and is a measure of ASTM @ D882-97. Determined according to the procedure. "Strain" is determined by subtracting the length of the film piece at rest from the length of the film piece after stretching and dividing the number by the length of the film piece at rest. Thus, 100% strain is achieved when the piece of film is stretched to twice its resting length. The "HH indentation test" described and used herein measures the ability of a film to deform to half capsule shape. This test is performed using a TA-XT2 texture analyzer (Stable Micro Systems, Haslemere, uk). The film piece to be tested is placed between two plates bolted together. Each plate has a hole in its center exposing a circular cross section of a film specimen about 0.6 inches in diameter. A probe including a cylindrical rod having a diameter of 0.5 inches and a rounded tip with a radius of 6.4 mm is positioned to push the exposed cross section of the film. The indentation index represents the amount of force in pounds required to move the probe a certain distance when the probe is moving at a certain speed. The distance traveled by the probe represents the depth of the indentation the probe makes in the film. For the purpose of defining the film of the present invention, the indentation index is determined with a probe moving at a speed of 1 mm / sec and traveling a distance of 6.4 mm using a film specimen formed to a thickness of 25 mils. Is done. In order to meet the requirements of the present invention, a film specimen suitable for use on a standard soft shell encapsulator must have an indentation index value of less than 8.
[0023]
The following examples are provided for illustrative purposes and are not intended to limit the scope of the claims. The molecular weight of the poly (alkylene oxide) polymer used in the examples is determined by rheological measurements. Tensile and elongation tests were performed at room temperature using procedures compatible with ASTM method D882-97 unless otherwise indicated. Constituent concentrations are given in weight percent unless otherwise indicated.
[0024]
Example 1
2500 g of poly (ethylene oxide) having a molecular weight of 300,000 (POLYOX @ WSR @ N-750 from Union Carbide Corporation) was added to the Henshel mixer. Thereafter, glycerin (830 g) was slowly added, during which the mixture was compounded until fine particles were obtained. The mixture was sprayed with water (1427 g) and compounding continued for an additional 10 minutes. Thereafter, the above mixture was extruded through a 2 inch wide slot die using a single screw extruder (Brabender PL2000) at a screw speed of 10-15 rpm. The temperature of all zones in the extruder and die was maintained at about 90C. The extruded film was pulled out of the slot die through a pair of nip rollers, and then collected on a take-up roll.
[0025]
The extruded film was placed in an incubator with circulating air under controlled conditions of 25 ° C. and 50% relative humidity. Specimens were taken at different time intervals to determine the water content in the film. The results shown in Table 1 show that the poly (ethylene oxide) based film immediately loses moisture.
[0026]
[Table 1]

[0027]
The mechanical properties of the extruded film were measured at various amounts of moisture remaining in the film. The water content and mechanical properties are shown in Table 2 for the machine direction and Table 3 for the machine direction.
[0028]
[Table 2]

[0029]
[Table 3]

[0030]
Example 2
POLYOX WSR N-750, a mixture of glycerin and water, is fed to a Brabender ™ conical twin screw extruder (CTSE-V) operating at low temperature (feed 25-45 ° C, barrel 50-90 ° C, die 80-110 ° C) (Mold). The extruded film was recovered in the same manner as described in Example 1. The screw speed was 20-50 rpm and the torque was ２０００2000 mg. The solid POLYOX WSR N-750 powder is metered into an extruder with a K-Tron volume feeder model K2MV-720 and the liquid containing water and glycerin is extruded with a Master Flex peristaltic pump PM-77914. Weighed in. The addition rate of both solid and liquid was controlled so that the composition contained POLYOX WSR N-750 / glycerin in a ratio of 4: 1 and the water content in the finished extruded film was about 30 wt%.
[0031]
The mechanical properties of the extruded films at various moisture levels are shown in Table 4 (longitudinal) and Table 5 (transverse).
[0032]
[Table 4]

[0033]
[Table 5]

[0034]
An indentation test was also performed to evaluate the processability of the extruded film in making a soft shell capsule. This test was performed on a TA-XT2 texture analyzer (Stable Micro Systems, Haslemere, UK) according to the procedure described herein above to measure the elongation and elasticity of the film.
[0035]
[Table 6]

[0036]
Example 3
To a Henschel mixer, 1150 g of POLYOXN-750 and 165 g of hydroxypropylcellulose (JF grade, Hercules) were added. Glycerin (265 g) was added slowly while the mixture was compounded until fine granules were obtained. The mixture was sprayed with water (675 g) and compounding continued for another 10 minutes. The above mixture was extruded on a single screw extruder (Brabender PL2000) and the film was recovered as described in Example 1. The mechanical properties of the extruded films at various moisture levels are presented in Table 6 (longitudinal) and Table 7 (transverse).
[0037]
[Table 7]

[0038]
[Table 8]

[0039]
Example 4
POLYOX WSR N-750 and xylose in a 10: 1 ratio were first mixed in a mortar and pestle for 2 minutes. Thereafter, water was slowly added to the mixture in an amount sufficient to provide a total of 35 wt%, and mixing was continued for another 10 minutes. The doughy mixture (〜20 g) was transferred to a Brabender head mixer (D51, No. 507) operating at 80 ° C. and 10 RPM. After 5 minutes of mixing, an aliquot of the hot mixture was removed, placed between two aluminum plates and pressed on a hydraulic press at 2000 PSI and 90 ° C. After pressing for 2 minutes, the film was released from the mold and sealed in a plastic bag. The mechanical properties of the compressed films at various moisture levels are shown in Table 8.
[0040]
[Table 9]

Example 5
Poly (ethylene oxide) having a molecular weight of 200,000 g / gmol (POLYOX WSR N-80) and glycerin were mixed at a weight ratio of 5: 1 in a mortar and pestle first for 2 minutes. Thereafter, water was slowly added to the mixture in an amount sufficient to provide a total of 20 wt%, and mixing was continued for another 10 minutes. The doughy mixture (〜20 g) was transferred to a Brabender head mixer (D51, No. 507) operating at 80 ° C. and 10 RPM. After 5 minutes of mixing, an aliquot of the hot mixture was removed, placed between two aluminum plates and pressed on a hydraulic press at 2000 PSI and 90 ° C. After pressing for 2 minutes, the film was released from the mold and sealed in a plastic bag. The mechanical properties of the compressed film are provided in Table 9.
[0041]
[Table 10]

[0042]
Example 6
POLYOX WSR N-80 and xylose in a 10: 1 weight / weight ratio were first mixed in a mortar and pestle for 2 minutes. Thereafter, water was slowly added to the mixture in an amount sufficient to provide a total water content of 35%, and mixing was continued for an additional 10 minutes. The doughy mixture (〜20 g) was transferred to a Brabender head mixer (D51, No. 507) operating at 80 ° C. and 10 RPM. After 5 minutes of mixing, an aliquot of the hot mixture was removed, placed between two aluminum plates and pressed on a hydraulic press at 2000 PSI and 90 ° C. After pressing for 2 minutes, the film was released from the mold and sealed in a plastic bag. The mechanical properties of the compressed films at various moisture levels are shown in Table 10.
[0043]
[Table 11]

[0044]
Example 7
Ellipsoidal capsules were prepared from the film of the previous example on a small mold that simulated the action of an encapsulated rotary die. If the water content was less than 20%, the film was gently heated directly to the seal, and if the water content was about 30%, no heating was required. The resulting capsule had a strong sealing force. The finished (dry) capsule was opaque in appearance, had a smooth surface and strong seams. They retained their shape well under external forces. Capsules were filled with vegetable oil or poly (ethylene) glycol. These capsules are stirred at 37 ° C. (50 rpm) in 0.1 N HCl (1000 mL) by the United States Pharmacopeia, 24 rev. Broken within 30 minutes in a dissolution test as defined by the American Pharmacopoeia Association; Rockville, MD, 2000, pp 1941-1942. Generally, capsules dissolve faster with higher plasticizer content and thinner shells. The results of the disintegration test are provided in Table 11.
[0045]
[Table 12]

Claims

In a composition suitable for forming a film useful in the manufacture of capsules:
(A) from about 49 to about 85% by weight of the polymer component, based on the total weight of the composition, containing at least about 30% by weight of the poly (alkylene oxide) based on the weight of the polymer component;
(B) about 14 to about 50% by weight of water;
(C) 1 to about 40% by weight of a plasticizer component;
A composition comprising:

The composition of claim 1, wherein the poly (alkylene oxide) is one or more poly (ethylene oxide) having a molecular weight of about 100,000 to about 8,000,000 g / gmol.

The composition of claim 1, wherein the polymer component contains at least about 50% by weight of poly (ethylene oxide) based on the total weight of the polymer component.

The composition of claim 3, wherein the poly (ethylene oxide) has a molecular weight of about 200,000 to about 400,000 g / gmol.

5. The composition of claim 4, wherein said water is present in an amount of about 14 to about 35% by weight and said plasticizer is present in an amount of about 1 to about 30% by weight.

The composition according to claim 5, wherein the plasticizer is a polyhydric alcohol, a carboxylic acid or a derivative thereof, a sugar, or a mixture thereof.

In a thin, easily stretchable film suitable for capsule preparation:
(A) from about 49 to about 85% by weight of the polymer component, based on the total weight of the film, containing at least about 30% by weight of the poly (alkylene oxide) based on the weight of the polymer component;
(B) about 14 to about 50% by weight of water;
(D) 1 to about 40% by weight of a plasticizer component;
A stress of less than 250 psi at 100% strain as determined according to ASTM D882-97 and less than 8 as determined by the HH indentation test described herein. Film with indentation index.

The film of claim 7, wherein the poly (alkylene oxide) is one or more poly (ethylene oxide) having a molecular weight of about 100,000 to about 8,000,000 g / gmol.

The film of claim 7, wherein the polymer component contains at least about 50% by weight of poly (ethylene oxide) based on the total weight of the polymer component.

The film of claim 9, wherein the poly (ethylene oxide) has a molecular weight of about 200,000 to about 400,000 g / gmol.

The film of claim 10, wherein the water is present in an amount of about 14 to about 30% by weight and the plasticizer is present in an amount of about 1 to about 30% by weight.

The film according to claim 11, wherein the plasticizer is a polyhydric alcohol, a carboxylic acid or a derivative thereof, a sugar, or a mixture thereof.

The film according to claim 7, wherein the film automatically seals when heat and / or pressure is applied.

The film of claim 7, having a thickness of about 5 to about 50 mils.

In a method of forming a film suitable for use in the manufacture of capsules:
(A) (i) from about 49 to about 85% by weight of the polymer component, based on the total weight of the composition, containing at least about 30% by weight of the poly (alkylene oxide) based on the weight of the polymer component;
(Ii) about 14 to about 50% by weight of water;
(Iii) from 0 to about 50% by weight of a plasticizer component;
And (b) a stress of less than 250 psi at 100% strain as determined according to ASTM D882-97 and 8 as determined by the HH indentation test described herein. Forming a film having an indentation index of less than
A method comprising:

A capsule prepared from the film of claim 7.