JP2004339068A

JP2004339068A - 半月体形成性腎炎の予防又は治療剤

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Publication number: JP2004339068A
Application number: JP2003134157A
Authority: JP
Inventors: Minoru Sakazume; 実坂爪; Fumitake Shimojo; 文武下条; Daisuke Saga; 大介嵯峨
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-05-13
Filing date: 2003-05-13
Publication date: 2004-12-02

Abstract

【課題】半月体形成を抑制及び退縮させ、腎機能を改善する優れた効果を有する、半月体形成性腎炎の予防又は治療剤を提供する。
【解決手段】
【化１】

で表される２−〔ｐ−〔２−（ｐ−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。急速進行性糸球体腎炎の他、ループス腎炎、紫斑病性腎炎などの腎関連疾患に付随して半月体形成を呈する種々の腎疾患の予防又は治療に有用である。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、半月体形成性腎炎の予防又は治療剤に関するものである。
【０００２】
詳しくは、式
【０００３】
【化２】

【０００４】
で表される２−〔ｐ−〔２−（ｐ−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸〔一般名：ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、以下ベザフィブラートという〕またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、半月体形成性腎炎の予防又は治療剤に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】
半月体形成性腎炎は、腎臓の糸球体に半月体が形成され、場合により腎機能を喪失する疾患であり、代表的な疾患としては、急速進行性糸球体腎炎が挙げられる。これらの疾患に対しては、一般的に、副腎皮質ホルモン製剤（例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン）、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ミゾリビン、シクロホスファミド）、抗血小板薬（例えば、ジピリダモール）や抗凝固薬（例えば、ワルファリン）などの各種薬物を用いた多剤併用療法が施されている（例えば、非特許文献１〜８参照）。しかしながら、腎機能喪失の進行が速く、またその予後が悪いため、透析導入に至る場合も多く、再発の危険性もある。それ故、このような半月体形成性腎炎に奏効する新規な薬剤の早期開発が大いに嘱望されていた。
【０００６】
前記式（Ｉ）で表されるベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩はコレステロール低下作用を有し、高脂血症治療薬として有用な化合物であり、既に高脂血症治療において広範に使用されている。また、ベザフィブラートを糖尿病患者に投与した結果、糖尿病性腎症に対する有効性が示唆されている（非特許文献９参照）。しかしながら、ベザフィブラートが半月体形成性腎炎に対する効果について全く報告がなく、またベザフィブラートが半月体形成性腎炎に有効であることは何ら示唆されていない。
【０００７】
【非特許文献１】
平山智也、外５名，「臨床透析」，２００３年，第１９巻，第１号，ｐ．１０９−１１４
【非特許文献２】
吉村博、外３名，「日本小児腎不全学会雑誌」，１９９９年，第１９巻，ｐ．４５−４６
【非特許文献３】
ＫｏｂａｙａｓｈｉＭ．、外５名，「Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．」，２００１年，第５巻，第２号，ｐ．１２６−１３０
【非特許文献４】
大室博之、外１名，「血栓と循環」，２０００年，第８巻，第１号，ｐ．４３−４６
【非特許文献５】
頼岡徳在，「日本透析医学会雑誌」，２０００年，第３３巻，第２号，ｐ．９３−９５
【０００８】
【非特許文献６】
乾拓郎、外６名，「腎と透析」，１９８６年，第２１巻，第６号，ｐ．９１３−９１９
【非特許文献７】
大沢弘、外５名，「腎と透析」，１９８６年，第２１巻，第２号，ｐ．２９３−２９７
【非特許文献８】
吉村光弘、外４名，「医療」，１９９２年，第４６巻，第８号，ｐ．６５７−６６３
【非特許文献９】
山田正道、外４名，「動脈硬化」，１９９４年，第２１巻，第８号，ｐ．５７９−５８３
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、半月体形成性腎炎の予防又は治療に有用な新規な薬物を開発することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、半月体形成性腎炎の予防又は治療剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、前記式（Ｉ）で表されるベザフィブラートが、半月体形成を抑制し、または半月体を退縮させ、更には腎機能を改善する優れた効果を有するという知見を得、本発明を成すに至った。
【００１１】
更に詳細に説明すれば、本発明者らは、ラットを用いたｉｎｖｉｖｏ試験において、ベザフィブラートが抗糸球体基底膜抗体による半月体形成を有意に抑制することを確認した。更には、ラットを用いたｉｎｖｉｖｏ試験において、ベザフィブラートが抗糸球体基底膜抗体により形成した半月体を有意に退縮することを確認した。
【００１２】
また、本発明者らは、ラットを用いたｉｎｖｉｖｏ試験において、ベザフィブラートが尿蛋白／クレアチニン比を有意に低下させ、腎機能を顕著に改善することを確認した。
【００１３】
以上の通り、ベザフィブラートは、半月体形成を抑制し、又は半月体を退縮させることにより半月体形成性腎炎における病態を改善し、尿蛋白／クレアチニン比などの腎機能を回復させる優れた効果を有している。それ故、ベザフィブラートは半月体形成性腎炎の予防又は治療に有効である。本発明における半月体形成性腎炎としては、例えば、急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）が挙げられるが、その他には、ループス腎炎、紫斑病性腎炎、グットパスチェー症候群、ＩｇＡ腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、アミロイド腎症、ネフローゼ症候群などの腎関連疾患に付随して半月体形成を呈する種々の腎疾患が含まれる。また、半月体形成性腎炎の予防には、初発の発症予防に限らず、その再発予防も含まれる。
【００１４】
更に、ベザフィブラートは、既に高脂血症治療薬として繁用されており、長期連投においても重篤な副作用も示さず安全であることが確認されている。
【００１５】
上述の如く、前記式（Ｉ）で表されるベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩は、半月体形成性腎炎の予防又は治療薬として極めて有用な化合物である。従って、ベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有させ、適宜医薬品添加物と混合することにより、半月体形成性腎炎の予防又は治療剤として極めて有用な医薬組成物を製造することができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、種々の剤型にして経口的あるいは非経口的に投与されるが、経口投与剤としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤など、非経口投与剤としては、注射剤、座剤、貼付剤などを挙げることができる。
【００１７】
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤型に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤する事により製造する事ができる。
【００１８】
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。
【００１９】
錠剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とする。さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。
【００２０】
カプセル剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、あるいは又、常法により、顆粒あるいは細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。
【００２１】
更に、このような経口投与剤の場合は、治療方法に応じて速放性あるいは徐放性製剤とすることもできる。
【００２２】
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に使用する場合、有効成分の投与量は、患者の年齢、体重、疾患の程度、治療効果等によって適宜決定されるが、概ね、経口投与の場合、ベザフィブラート又はその薬理学的に許容される塩を、成人１日当たり、１００〜１０００ｍｇ、好ましくは４００〜６００ｍｇの範囲で１回若しくは数回に分けて投与する。また、症状に応じて、適宜パルス療法を実施したり、また用量を増減することができる。更には、現在使用されている、副腎皮質ホルモン製剤（例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン）、免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ミゾリビン、シクロホスファミド）、抗血小板薬（例えば、ジピリダモール）や抗凝固薬（例えば、ワルファリン）などの各種薬物を適宜併用しても構わない。
【００２３】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を以下の実施例により更に詳細に説明する。
【００２４】
【実施例】
実施例１
半月体形成に対する抑制効果確認試験
７週齢のラット（ＷｉｓｔａｒＫｙｏｔｏラット）に予め１日１３３ｍｇ／ｋｇ体重或いは４００ｍｇ／ｋｇ体重のベザフィブラートを２回に分けて胃管により７日間投与した。７日目にウサギ抗ラット糸球体基底膜血清（ラットの糸球体をコラゲナーゼ処理しウサギに免疫して得た血清）をラットの尾静脈より静注後、さらに７日間ベザフィブラートを投与した。上記抗血清静注後７日目に採血・採尿、腎臓を採取し、腎組織病変を観察した。この結果は表１の通りであり、ベザフィブラート添加群は、非添加群に対して有意に半月体形成率が低下していた。このように、ベザフィブラートは、半月体形成を有意に抑制することが確認できた。尚、半月体形成率は下記の式で算出した。
【００２５】
【数１】

【００２６】
【表１】

【００２７】
実施例２
半月体退縮に対する促進効果確認試験
７週齢のラット（ＷｉｓｔａｒＫｙｏｔｏラット）にウサギ抗ラット糸球体基底膜血清（ラットの糸球体をコラゲナーゼ処理しウサギに免疫して得た血清）をラットの尾静脈より静注し、２日後から５日間ベザフィブラートを４００ｍｇ／ｋｇ体重の用量にて投与した。上記抗血清静注７日目に腎臓を採取し、腎組織病変を観察した。この結果は表２の通りであり、ベザフィブラート添加群は、非添加群に対して有意に半月体形成率が低下していた。このように、ベザフィブラートは、半月体形成を有意に退縮することが確認できた。尚、半月体形成率は実施例１と同様にして算出した。
【００２８】
【表２】

【００２９】
実施例３
腎機能確認試験
Ｌｏｗｒｙ法や酵素法に従い、実施例１において採血・採尿した各試料中の尿蛋白含量（ｍｇ／ｄＬ）とクレアチニン含量（ｍｇ／ｄＬ）を測定し、尿蛋白／クレアチニン比を算出した。この結果は表３の通りであり、ベザフィブラート添加群は、非添加群と比較して有意に尿蛋白／クレアチニン比が改善された。このように、ベザフィブラートは、半月体形成性腎炎において腎機能を改善する優れた効果を有していることが確認できた。
【００３０】
【表３】

【００３１】
【発明の効果】
前記式（Ｉ）で表されるベザフィブラートまたはその薬理学的に許容される塩は、半月体形成を抑制し、または半月体を退縮させ、更には腎機能を改善する優れた効果を有する。それ故、当該化合物を有効成分とする本発明の医薬組成物は、半月体形成性腎炎の予防又は治療剤として供することができる。

Claims

式

で表される２−〔ｐ−〔２−（ｐ−クロロベンズアミド）エチル〕フェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、半月体形成性腎炎の予防又は治療剤。
半月体形成性腎炎が急速進行性糸球体腎炎である、請求項１記載の予防又は治療剤。